Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma precargada.

 

 

 

Cada pluma precargada contiene 2 mg de exenatida. Después de la suspensión, cada pluma precargada proporciona una dosis de 2 mg en 0,65 ml.

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

 

 

Polvo y disolvente para suspensión inyectable de liberación prolongada.

 

Polvo: polvo de color blanco a blanquecino.

Disolvente: solución transparente, de incolora a amarillo pálido, a marrón pálido.

 

 

 

Bydureon está indicado en adultos, adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina basal, cuando el tratamiento utilizado, junto con la dieta y el ejercicio, no logran un adecuado control glucémico.

 

Para consultar los resultados de los estudios respecto a las combinaciones, los efectos en control glucémico y acontecimientos cardiovasculares y las poblaciones estudiadas, ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1.

 

 

 

Posología

La dosis recomendada es de 2 mg de exenatida una vez por semana.

 

Los pacientes que cambien de exenatida de liberación inmediata (Byetta) a la de liberación prolongada (Bydureon o Bydureon BCise) pueden experimentar aumentos transitorios de la glucemia, que generalmente mejoran durante las dos primeras semanas después de haber iniciado el tratamiento. Los pacientes que cambien entre los medicamentos con exenatida de liberación prolongada (Bydureon o Bydureon BCise) lo pueden hacer, sin que se espere ningún efecto relevante sobre la glucemia.

 

Cuando se añade exenatida de liberación prolongada a un tratamiento ya existente con metformina y/o tiazolidindiona, se puede continuar con la misma dosis de metformina y/o tiazolidindiona. Cuando se añade a un tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). La terapia de combinación con tiazolidindiona solo se estudió en pacientes adultos.

 

Exenatida de liberación prolongada debe administrarse una vez a la semana, el mismo día cada semana. En caso de ser necesario se puede cambiar el día de la administración semanal, siempre que la última dosis fuera administrada al menos tres días antes. Exenatida de liberación prolongada se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin comidas.

 

Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis habitual programada sea dentro de 3 días o más. A partir de ese momento, los pacientes pueden volver a la pauta habitual de una vez a la semana.

 

Si se olvida una dosis y la siguiente dosis habitual programada es 1 o 2 días después, el paciente no debe administrarse la dosis olvidada, sino volver a la administración de exenatida de liberación prolongada el próximo día de dosis habitual programado.

 

El uso de exenatida de liberación prolongada no requiere un control adicional por el propio paciente. Es necesario realizar autocontroles de la glucemia para ajustar la dosis de sulfonilurea y de insulina, en  particular cuando se inicia el tratamiento con exenatida de liberación prolongada y se reduce la insulina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis de insulina.

 

Si una vez suspendido el tratamiento con exenatida de liberación prolongada se inicia un tratamiento hipoglucemiante diferente, se debe tener en cuenta la liberación prolongada del producto (ver sección 5.2).

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis basado en la edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta la función renal del paciente, dado que generalmente ésta empeora con la edad (ver Insuficiencia renal)  (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

 

El uso de exenatida de liberación prolongada no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se requiere un ajuste de la dosis para adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores. No hay datos disponibles para niños menores de 10 años de edad (ver las secciones las 5.1 y 5.2).

 

Forma de administración

Vía subcutánea

Exenatida de liberación prolongada se administra por el propio paciente. Cada pluma solo puede ser usada por una persona solamente y una única vez.

 

Antes de iniciar la administración de exenatida de liberación prolongada, se recomienda encarecidamente que los profesionales sanitarios formen a los pacientes y cuidadores. Se deben seguir cuidadosamente las “Instrucciones para el usuario” incluidas en el envase.

 

Cada dosis debe ser administrada en el abdomen, en el muslo o en la parte superior posterior del brazo, mediante una inyección subcutánea, inmediatamente después de la suspensión del polvo en el disolvente.

 

Cuando se usa con insulina, la exenatida de liberación prolongada y la insulina se deben administrar como dos inyecciones separadas.

 

Para consultar las instrucciones de suspensión del medicamento antes de la administración, ver  sección 6.6 e “Instrucciones para el usuario”.

 

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

 

Exenatida de liberación prolongada no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

 

La exenatida de liberación prolongada no sustituye a la insulina. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes después de una interrupción rápida o reducción de la dosis de insulina (ver sección 4.2).

 

Exenatida de liberación prolongada no debe ser administrado mediante inyección intravenosa o intramuscular.

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, dosis únicas de exenatida de liberación inmediata aumentaron la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales, por lo que exenatida de liberación prolongada no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia  renal terminal o insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min).

 

Se han notificado casos poco frecuentes de alteración de la función renal con exenatida, incluyendo aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar a la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o que estaban recibiendo medicamentos que se sabe que pueden afectar a la función renal/al estado de hidratación. Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de enzimas convertidoras de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal alterada mediante tratamiento de apoyo y la suspensión de los medicamentos potencialmente causantes, incluido exenatida.

 

Enfermedad gastrointestinal grave

No se ha estudiado exenatida de liberación prolongada en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está frecuentemente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no se recomienda el uso de exenatida de liberación prolongada en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

 

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de agonistas del receptor de GLP-1 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En estudios clínicos de exenatida de liberación prolongada, la pancreatitis aguda ocurrió en 0,3% de los pacientes. Se han notificado, de forma espontánea, casos de pancreatitis aguda con exenatida de liberación prolongada. Se ha observado la resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con exenatida de liberación prolongada; si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con exenatida de liberación prolongada no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

 

Medicamentos concomitantes

No se ha estudiado el uso concomitante de exenatida de liberación prolongada con derivados de D-fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otros agonistas del receptor de GLP-1. El uso concomitante de exenatida de liberación prolongada y de liberación inmediata no ha sido estudiado y no se recomienda.

 

Falta de eficacia por anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) en pacientes pediátricos

 

Los pacientes pediátricos son posiblemente más propensos a desarrollar títulos elevados de ADA que los adultos (ver sección 4.8). Los pacientes con títulos de anticuerpos más altos pueden tener una respuesta HbA1c atenuada.

 

No se dispone de tests comerciales de anticuerpos antifármaco, pero si no se logra el control glucémico deseado a pesar del cumplimiento confirmado por el paciente, independientemente del motivo de la falta de eficacia, los médicos deben considerar una terapia antidiabética alternativa.

 

Interacción con warfarina

Se han notificado, de forma espontánea, casos de aumento del INR (Razón Normalizada Internacional), algunas veces asociados con sangrado, con el uso concomitante de warfarina y  exenatida (ver sección 4.5).

 

Hipoglucemia

En estudios clínicos, el riesgo de hipoglucemia aumentó cuando se utilizó exenatida de liberación prolongada en combinación con una sulfonilurea. Además, en los ensayos clínicos, los pacientes en terapia combinada con una sulfonilurea y con insuficiencia renal leve presentaron un aumento en la incidencia de hipoglucemia en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea.

 

Pérdida de peso rápida

Se han notificado casos de pérdida de peso rápida en pacientes tratados con exenatida, a un ritmo >1,5 kg a la semana. Una pérdida de peso tan rápida puede tener consecuencias perjudiciales. Los pacientes con pérdida de peso rápida se deben monitorizar por sus signos y síntomas de colelitiasis.

 

Suspensión del tratamiento

El efecto de exenatida de liberación prolongada puede continuar tras la suspensión, ya que los niveles plasmáticos de exenatida disminuyen durante 10 semanas. La elección de otros medicamentos y la selección de la dosis debe hacerse teniendo esto en cuenta, ya que las reacciones adversas pueden continuar y la eficacia puede persistir, al menos parcialmente, hasta que los niveles de exenatida disminuyan.

 

Excipientes

Contenido en sodio: Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

 

Sulfonilureas

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de sulfonilurea, debido al incremento del riesgo de hipoglucemia asociado con la terapia con sulfonilureas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Vaciado gástrico

Los resultados de un estudio utilizando paracetamol como marcador del vaciado gástrico sugieren que el efecto de exenatida de liberación prolongada para enlentecer el vaciado gástrico es leve y no se espera que cause reducciones clínicamente significativas en el grado y la velocidad de absorción de medicamentos concomitantes administrados por vía oral. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis de medicamentos sensibles a un retraso del vaciado gástrico.

 

Cuando se administraron comprimidos de 1.000 mg de paracetamol, con o sin comida, después de  14 semanas de tratamiento con exenatida de liberación prolongada, no se observaron cambios significativos en el AUC del paracetamol en comparación con el periodo control. La Cmax del paracetamol disminuyó un 16% (en ayunas) y un 5% (después de comer) y el tmax aumentó de aproximadamente 1 hora en el período control a 1,4 horas (en ayunas) y 1,3 horas (después de comer).

 

Los siguientes estudios de interacción se han llevado a cabo utilizando 10 µg de exenatida de  liberación inmediata, pero no exenatida de liberación prolongada:

 

Warfarina

Cuando se administró warfarina 35 min después de exenatida de liberación inmediata, se observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Se ha notificado, de forma espontánea, un aumento del INR durante el uso concomitante de warfarina y exenatida de liberación prolongada. Se debe vigilar el INR al inicio del tratamiento con exenatida de liberación prolongada en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados del cumarol (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa:

Al administrar exenatida de liberación inmediata concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40% y 28% respectivamente, y el tmax se retrasó aproximadamente 4 h en comparación con la administración de lovastatina sola. En los estudios clínicos controlados con placebo de 30-semanas con exenatida de liberación inmediata, el uso concomitante de exenatida y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver sección 5.1). No se requiere un ajuste predeterminado de la dosis, sin embargo se debe vigilar adecuadamente el perfil lipídico.

 

Digoxina y lisinopril

En los estudios de interacción del efecto de exenatida de liberación inmediata sobre digoxina y lisinopril no se observaron efectos clínicamente relevantes en la Cmax o en el AUC, sin embargo se observó un retraso de aproximadamente 2 horas en el tmax.

 

Etinil estradiol y levonorgestrel

La administración de una combinación de anticonceptivos orales (30 µg de etinil estradiol y 150 µg de levonorgestrel) una hora antes de exenatida de liberación inmediata no alteró el AUC, ni la Cmax o la Cmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de los anticonceptivos orales 35 minutos después de exenatida no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol de un 45%, una reducción de la Cmax de levonorgestrel de un 27-41% y un retraso en el tmax de 2-4 h debido a un retraso en el vaciado gástrico. La reducción en la Cmax es de escasa relevancia clínica y no es necesario un ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

 

Población pediátrica

Los estudios de interacciones con exenatida se han realizado sólo en adultos.

 

 

 

Mujeres en edad fértil

Debido al largo perido de eliminación de exenatida de liberación prolongada, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con exenatida de liberación prolongada. Se debe suspender este medicamento al menos 3 meses antes de un embarazo planeado.

 

Embarazo

No existen datos suficientes relativos al uso de exenatida de liberación prolongada en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar exenatida de liberación prolongada durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

 

Lactancia

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. exenatida de liberación prolongada no debe utilizarse durante la lactancia.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en seres humanos.

 

 

 

La influencia de exenatida de liberación prolongada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Cuando se utiliza exenatida de liberación prolongada en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en adultos fueron principalmente gastrointestinales (náuseas que fue la reacción más frecuente, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó con el tiempo y diarrea). Además, se dieron reacciones en el lugar de la inyección (prurito, nódulos, eritema), hipoglucemia (con una sulfonilurea) y dolor de cabeza. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida de liberación prolongada fueron de intensidad leve a moderada.

 

 

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1, más abajo, se indica la frecuencia de las reacciones adversas de exenatida de liberación prolongada identificada en los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas en adultos (no observadas en estudios clínicos, frecuencia no conocida).

 

En los estudios clínicos en adultos con exenatida de liberación prolongada, los tratamientos de base incluyeron dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, una combinación de medicamentos hipoglucemiantes orales o una insulina basal.

 

Las reacciones se enumeran a continuación según la terminología MedDRA, según clasificación por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1: Reacciones adversas de exenatida de liberación prolongada identificadas a partir de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en adultos

 

Clasificación por órganos y sistemas/ términos de las reacciones adversas	Frecuencia de aparición
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Rara	Muy rara	No conocida
Trastornos del sistema linfático y de la sangre
Trombocitopenia inducida por el fármaco						X4
Trastornos hepatobiliares
Colecistitis			X6
Colelitiasis			X6
Trastornos del sistema inmunológico
Reacción anafiláctica				X1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipoglucemia (con una sulfonilurea)	X1
Hipoglucemia (con insulina)		X2,3
Disminución del apetito		X1
Deshidratación			X1
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea		X1
Mareos		X1
Disgeusia			X1
Somnolencia			X1
Trastornos gastrointestinales
Obstrucción intestinal			X1
Pancreatitis aguda (ver sección 4.4).			X1
Náuseas	X1
Vómitos		X1
Diarrea	X1
Dispepsia		X1
Dolor abdominal		X1
Enfermedad por reflujo gastroesofágico		X1
Distensión abdominal		X1
Eructación			X1
Estreñimiento		X1
Flatulencia		X1
Vaciado gástrico retardado			X5
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción macular y papular						X4
Prurito y/o urticaria		X1
Edema angioneurótico						X4
Abscesos y celulitis en el lugar de la inyección						X4
Hiperhidrosis			X1
Alopecia			X1
Trastornos renales y urinarios
Alteración de la función renal, que incluye insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal y aumento de la creatinina sérica (ver sección 4.4).			X1
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Prurito en el lugar de la inyección		X1
Fatiga		X1
Eritema en el lugar de la inyección		X1
Erupción en el lugar de la inyección			X1
Astenia		X1
Sensación de nerviosismo				X1
Exploraciones complementarias
Aumento de la razón normalizada internacional (ver sección 4.4).						X4

1 Frecuencia basada en doce estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n = 2.868 total, (pacientes tratados con sulfonilurea n= 1.002).

2 Basados en los acontecimientos hipoglucémicos que 1. Dan lugar a pérdida de consciencia, epilepsia o coma que se resuelve tras la administración de glucagón o glucosa O 2. Requiere asistencia externa para resolverse debido a una alteración de la consciencia o comportamiento y presenta un valor de glucosa <54 mg/dl (3 mmol/l) O 3. Dan lugar a síntomas consistentes con una hipoglucemia con glucosa concomitante de <54 mg/dl (3 mmol/l) antes del tratamiento.

3 Frecuencia notificada en el periodo de tratamiento controlado de 28 semanas del estudio de exenatida de liberación prolongada añadida a insulina glargina (N=231).

4 Frecuencia basada en los datos de las notificaciones espontáneas de exenatida de liberación prolongada (denominador desconocido).

5 Frecuencia basada en dieciséis estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n total = 4.086.

6 Frecuencia basada en estudios de eficacia y seguridad completados con BYDUREON (n=3560 total); incluye los estudios DURATION 7 y DURATION 8.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trombocitopenia inducida por el fármaco

En el periodo poscomercialización se ha notificado en adultos trombocitopenia inducida por el fármaco (DITP, por sus siglas en inglés) con anticuerpos antiplaquetarios exenatida-dependientes. La DITP es una reacción inmunitaria causada por anticuerpos reactivos a plaquetas fármaco- dependientes. Estos anticuerpos producen la destrucción de plaquetas en presencia del fármaco sensibilizante.

 

Hipoglucemia

La incidencia de hipoglucemia aumentó cuando se utilizó exenatida de liberación prolongada en adultos en combinación con una sulfonilurea (24,0% frente a 5,4%) (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se puede considerar una reducción en la dosis de la sulfonilurea (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Exenatida de liberación prolongada mostró una incidencia significativamente menor de episodios de hipoglucemia que insulina basal en pacientes en tratamiento concomitante con metformina (3% frente a 19%) y en pacientes en tratamiento concomitante con metformina y una sulfonilurea (20% frente a 42%).

 

En los 12 estudios con exenatida de liberación prolongada, la mayoría de los episodios de hipoglucemia (99,9% n=649) fueron menores y remitieron con la administración oral de carbohidratos.

Un paciente notificó una hipoglucemia mayor, ya que tuvo valores de glucosa en sangre bajos  (2,2 mmol/l) y necesitó asistencia con un tratamiento oral de carbohidratos que resolvió el acontecimiento.

 

Cuando se añadió exenatida de liberación prolongada a insulina basal, no fue necesario un ajuste de la  dosis inicial de insulina. La exenatida de liberación prolongada en combinación con insulina basal no mostró diferencias clínicamente significativas sobre la incidencia de episodios hipoglucémicos en comparación con insulina. No hubo ningún episodio de hipoglucemia grave en el grupo con exenatida de liberación prolongada con insulina.

 

Náuseas

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en adultos fue náuseas. En general, el 20% de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada notificaron al menos un episodio de náuseas en comparación con el 34% de los pacientes con exenatida de liberación inmediata. La mayoría de los episodios de náuseas fueron de leves a moderados. Al continuar con el tratamiento, disminuyó la frecuencia de las náuseas en la mayoría de los pacientes que inicialmente las presentaron.

 

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos durante el estudio clínico controlado de 30 semanas fue del 6% en pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y del 5% en pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata. Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en ambos grupos de tratamiento fue náuseas y vómitos. Los abandonos debidos a náuseas o vómitos ocurrieron cada uno en < 1% de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y en el 1% de los pacientes tratados con exenatida de liberación inmediata.

 

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante la fase de 6 meses controlada de los estudios las reacciones en el lugar de la inyección en adultos se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada frente a los pacientes tratados con comparador (16% frente a un rango del 2-7%). En general, estas reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y normalmente no provocaron el abandono de los estudios. Los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar los síntomas mientras continuen con el tratamiento. Las siguientes inyecciones deberían hacerse cada semana en un lugar de inyección diferente. En experiencias tras la comercialización, se han notificado casos de abscesos y celulitis en el lugar de la inyección.

 

En los estudios clínicos se obvervaron muy frecuentemente pequeños nódulos subcutáneos en el lugar de la inyección, en concordancia con las propiedades conocidas de las formulaciones de microsferas del polímero poli (D, L-lactida-co-glicolida). La mayoría de los nódulos individuales fueron asintomáticos, no interfirieron con la participación en el ensayo y se resolvieron entre las 4 y las 8 semanas.

 

Inmunogenicidad

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos basados en proteínas y péptidos, tras el tratamiento con exenatida de liberación prolongada los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a exenatida. En la mayoría de los pacientes que desarrollan anticuerpos, los títulos de anticuerpos disminuyen con el tiempo.

 

La presencia de anticuerpos (títulos altos o bajos) no es predictiva del control glucémico para un  paciente concreto.

 

En estudios clínicos con exenatida de liberación prolongada en adultos, aproximadamente el 45% de los pacientes desarrollaron títulos bajos de anticuerpos frente a exenatida en el momento de la evaluación del estudio. En conjunto, el porcentaje de pacientes con anticuerpos positivos fue uniforme a lo largo de los estudios clínicos. En general, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue comparable al observado en aquellos pacientes sin títulos de anticuerpos. Por término medio, el 12% de los pacientes en los estudios de fase 3 tuvieron títulos más altos de anticuerpos. En una proporción de éstos no existió respuesta glucémica a exenatida de liberación prolongada al final del periodo controlado de los estudios; el 2,6% de los pacientes mostraron una ausencia de mejoría de la glucosa con títulos más altos de anticuerpos mientras que el 1,6% no mostraron una mejoría de la glucosa en pacientes con anticuerpos negativos.

 

Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de la inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la misma frecuencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos frente a exenatida.

 

Para los pacientes adultos tratados con exenatida de liberación prolongada, la incidencia de reacciones en el lugar de la inyección potencialmente inmunogénicas (la más frecuente prurito con o sin eritema) fue del 9% durante el estudio de 30 semanas y los dos estudios de 26 semanas. Estas reacciones fueron  observadas con menor frecuencia en pacientes con anticuerpos negativos (4%) en comparación con pacientes con anticuerpos positivos (13%), con una mayor incidencia en aquellos con títulos altos de anticuerpos.

 

El examen de las muestras con anticuerpos positivos no reveló reactividad cruzada significativa con  péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

 

Pérdida de peso rápida

En un estudio de 30 semanas en adultos, aproximadamente un 3% (n=4/148) de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada experimentaron al menos un periodo de pérdida de peso rápida (pérdida de peso corporal documentada entre dos visitas consecutivas del estudio superior a

1,5 kg/semana).

 

Aumento de la frecuencia cardíaca

En los estudios clínicos agrupados con exenatida de liberación prolongada en adultos, se observó un aumento medio de la frecuencia cardiaca (FC) de 2,6 latidos por minuto (lpm) desde el valor inicial (74 lpm). Un quince por ciento de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm; aproximadamente del 5% al 10% de los sujetos en los otros grupos de tratamiento presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm.

 

Población pediátrica

El perfil de seguridad de exenatida en un estudio clínico con adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores (ver sección 5.1) fue similar al observado en los estudios en adultos.

 

En el estudio pediátrico no hubo eventos mayores de hipoglucemia.

 

Durante el período de tratamiento doble ciego de 24 semanas, un paciente (1,7%) en el grupo de exenatida de liberación prolongada y un paciente (4,3%) en el grupo de placebo tuvieron hipoglucemia menor (definida como un evento de hipoglucemia no mayor que tuvo síntomas consistentes con hipoglucemia y un valor de glucosa inferior a 3 mmol/l [54 mg/dl] antes de tratar el episodio). Ambos pacientes estaban recibiendo insulina como terapia de base.

 

Se notificaron por el investigador otros eventos de hipoglucemia, episodios que no cumplieron con los criterios de mayor ni de menor, en 8 pacientes (13,6%) y 1 paciente (4,3%) en los grupos de exenatida de liberación prolongada y placebo, respectivamente. De estos, 6 pacientes del grupo de exenatida de liberación prolongada y 1 paciente del grupo de placebo recibían insulina como tratamiento de base.

 

En el estudio pediátrico, el título máximo de anticuerpos obtenido en cualquier momento durante el estudio fue bajo (<625) para aproximadamente el 30% de los pacientes y alto (≥625) para aproximadamente el 63% de los pacientes. El porcentaje de pacientes con títulos de anticuerpos positivos alcanzó su punto máximo aproximadamente en la semana 12. A medida que el estudio continuaba hasta la semana 52, el porcentaje de pacientes con títulos altos había disminuido (31%) y el porcentaje de pacientes con títulos bajos (40%) había aumentado. Los pacientes con títulos más altos de anticuerpos pueden tener una respuesta de HbA1c atenuada (ver sección 4.4).

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

Los efectos de sobredosis con exenatida (de acuerdo con los ensayos clínicos con exenatida de liberación inmediata) incluyeron náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, análogos al péptido similar al glucagón (GLP-1), código ATC: A10BJ01.

 

Mecanismo de acción

Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado in vitro que exenatida se une y activa el receptor conocido de GLP-1 humano, su mecanismo de acción está mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

 

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina decrece. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina y/o una tiazolidindiona, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina y/o una tiazolidindiona, lo que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección 4.4).

 

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Concentraciones menores de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

 

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

 

Se ha visto que la administración de exenatida reduce la ingesta de comida, debido a una disminución del apetito y a un aumento de la saciedad.

 

Efectos farmacodinámicos

Exenatida mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de los efectos mantenidos de disminución de las concentraciones de glucosa, tanto postprandial como en ayunas. A  diferencia del GLP-1 nativo, exenatida de liberación prolongada tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para la administración semanal.

 

Un estudio farmacodinámico con exenatida en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de la secreción de insulina y una mejoría de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

 

Eficacia clínica y seguridad

A continuación se presentan los resultados de los ensayos clínicos a largo plazo con exenatida de liberación prolongada, estos estudios incluyeron 1.356 sujetos adultos tratados con exenatida de liberación prolongada, 52% hombres y 48% mujeres, 230 sujetos (7%) eran ≥ 65 años.

 

Además, un estudio de resultados cardiovasculares, doble ciego, controlado con placebo, añadido al tratamiento habitual (EXSCEL), reclutó 14.752 sujetos adultos con diabetes tipo 2 con cualquier nivel de riesgo CV.

 

Control glucémico

En dos estudios en adultos, se ha comparado exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana con exenatida de liberación inmediata 5 µg administrada dos veces al día durante 4 semanas seguido de exenatida de liberación inmediata 10 µg administrada dos veces al día. Un estudio fue de 24 semanas de duración (n=252) y el otro de 30 semanas (n=295) seguido de una extensión abierta donde todos los pacientes fueron tratados con exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana durante 7 años más (n=258). En ambos estudios, la disminución de la HbA1c fue evidente en ambos grupos de tratamiento ya en la primera medida postratamiento de la HbA1c (Semana 4 o 6).

 

Exenatida de liberación prolongada mostró una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron exenatida de liberación inmediata (Tabla 2).

 

En ambos estudios se observó un efecto clínicamente relevante sobre la HbA1c en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y exenatida de liberación inmediata, independientemente de los tratamientos antidiabéticos previos.

 

En los dos estudios, el número de sujetos que lograron una reducción clínica y estadísticamente  significativa de la HbA1c de ≤ 7% ó < 7% fue superior en exenatida de liberación prolongada en comparación con exenatida de liberación inmediata (p <0,05 y p ≤0,0001, respectivamente).

 

Tanto con exenatida de liberación prolongada como con la de liberación inmediata, los pacientes lograron una reducción del peso en comparación con el valor basal, aunque la diferencia entre ambas  ramas de tratamiento no fue significativa.

 

En la extensión del estudio no controlada, los pacientes evaluables que cambiaron de exenatida de liberación inmediata a exenatida de liberación prolongada en la Semana 30 (n=121), lograron la misma mejoría en la HbA1c de -2,0% en la Semana 52 comparado con los valores iniciales que los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada. Para todos los pacientes que completaron la extensión del estudio no controlada de 7 años (n=122 de 258 pacientes incluidos en la fase de extensión), la HbA1c aumento gradualmente con el tiempo desde la Semana 52 en adelante, pero se mantuvo reducida a los 7 años comparado con los valores iniciales (-1,5%). La pérdida de peso fue constante en estos pacientes durante los 7 años.

 

Tabla 2: Resultados de dos estudios con exenatida de liberación prolongada frente a liberación inmediata en combinación con dieta y ejercicio solamente, con metformina y/o una sulfonilurea y metformina y/o tiazolidindiona (pacientes por intención de tratar)

 

Estudio de 24 semanas	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Exenatida de liberación inmediata 10 µg
N	129	123
HbA1c media (%)
Basal	8,5	8,4
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-1,6 (±0,1)**	-0,9 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,67 (-0,94; -0,39)**
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	58	30
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) (± EE)	-1,4 (±0,2)	-0,3 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	97	94
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-2,3 (±0,4)	-1,4 (±0,4)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,95 (-1,91; 0,01
Estudio de 30 semanas
N	148	147
HbA1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-1,9 (±0,1)*	-1,5(±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	0,33 (-0,54; -0,12)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	73	57
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) (± EE)	-2,3 (±0,2)	-1,4 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)	102	102
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-3,7 (±0,5)	-3,6 (±0,5)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,08 (-1,29; 1,12)

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p <0,05;**p <0,0001

 

Se realizó un estudio de 26 semanas de duración en adultos, en el que se comparó exenatida de liberación prolongada 2 mg frente a insulina glargina una vez al día. En comparación con el tratamiento con insulina glargina, exenatida de liberación prolongada demostró un cambio mayor en la HbA1c, disminuyó de forma significativa el peso corporal medio y estuvo asociado con menos eventos hipoglucémicos (Tabla 3).

 

Tabla 3: Resultados de un estudio de 26 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a insulina glargina en combinación con metformina sola o metformina y una sulfonilurea (pacientes por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Insulina glargina1
N	233	223
HbA1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-1,5 (±0,1)*	-1,3 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	62	54
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) (± EE)	-2,1 (±0,2)	-2,8 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	91	91
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-2,6 (±0,2)	+1,4 (±0,2)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-4,05 (-4,57; -3,52)*

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p <0,05

1 La insulina glargina se dosificó para alcanzar una concentración de glucosa objetivo de 4,0 a 5,5 mmol/l (72 a 100 mg/dl). La dosis media de insulina glargina al inicio del tratamiento fue de 10,1 UI/día y se elevó hasta 31,1 UI/día para los pacientes tratados con insulina glargina.

 

Los resultados a la semana 156 fueron consistentes con lo observado previamente en el informe intermedio de la semana 26. El tratamiento con exenatida de liberación prolongada mejoró significativa y persistentemente el control glucémico y el control de peso, en comparación con el tratamiento con insulina glargina. Los hallazgos de seguridad a las 156 semanas fueron consistentes con los notificados a las 26 semanas.

 

En un estudio doble ciego de 26 semanas, se comparó exenatida de liberación prolongada con la dosis diaria máxima de sitagliptina y pioglitazona en sujetos adultos que también tomaban metformina.

Todos los grupos de tratamiento presentaron una reducción significativa en la HbA1c en comparación con la situación basal. Exenatida de liberación prolongada demostró superioridad tanto a sitagliptina como a pioglitazona respecto al cambio de la HbA1c frente al valor basal.

 

Exenatida de liberación prolongada demostró reducciones de peso significativamente mayores en comparación con sitagliptina. Los pacientes con pioglitazona aumentaron de peso (Tabla 4).

 

Tabla 4: Resultados de un estudio de 26 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a sitagliptina y frente a pioglitazona en combinación con metformina (pacientes por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Sitagliptina 100 mg	Pioglitazona 45 mg
N	160	166	165
HbA1c media (%)
Basal	8,6	8,5	8,5
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-1,6- (±0,1)*	-0,9 (±0,1)*	-1,2 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-0,63 (-0,89; -0,37)**
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	0,32 (-0,57; -0,06)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	62	36	49
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) (± EE)	-1,8 (±0,2)	-0,9 (±0,2)	-1,5 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	89	87	88
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-2,3 (±0,3)	-0,8 (±0,3)	+2,8 (±0,3)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-1,54 (-2,35; -0,72)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	-5,10 (-5,91; -4,28)**

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p <0,05;**p <0,0001

 

En un estudio doble ciego de 28 semanas en adultos, se comparó la combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina con exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola en sujetos que utilizaban también metformina. Todos los grupos tratados presentaron una disminución en la HbA1c en comparación con el nivel inicial. El grupo de tratamiento de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina mostró mayores reducciones de HbA1c desde el valor inicial en comparación con exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola (Tabla 5).

 

La combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina demostró reducciones significativamente mayores del peso corporal en comparación con cualquiera de los medicamentos solos (Tabla 5).

 

Tabla 5: Resultados de un estudio de 28 semanas con exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina frente a exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola, en combinación con metformina (análisis por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg QW + Dapagliflozina 10 mg QD	Exenatida de Liberación prolongada 2 mg QW + Placebo QD		Dapagliflozina 10 mg QD + Placebo QW
N	228	227		230
Media HbA1c (%)
Valor inicial	9,3		9,3	9,3
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)a	-2,0 (±0,1)		-1,6 (±0,1)	-1,4 (±0,1)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial entre medicamentos de combinación y principio activo solo (95% IC)			-0,38* (-0,63, -0,13)	-0,59** (-0,84, -0,34)
Pacientes (%) que lograron HbA1c <7%	45		27	19
Cambio medio respecto al valor inicial de la glucosa en plasma en ayunas (mmol/l) (±EE)a	-3,7 (±0,2)		-2,5 (±0,2)	-2,7 (±0,2)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre medicamentos de combinación y principio activo solo (95% IC)			-1,12** (-1,55, -0,68)	-0,92** (-1,36, -0,49)
Cambio medio en el valor inicial a las 2 horas en la glucosa postprandial en plasma (mmol/l) (?EE) a	-4,9 (±0,2)		-3,3 (±0,2)	-3,4 (±0,2)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre medicamentos de combinación y principio activo solo (95% IC)			-1,54** (-2,10, -0,98)	-1,49** (-2,04, -0,93)
Peso corporal medio (kg)
Valor inicial	92		89	91
Cambio respecto al valor inicial (±EE)a	-3,6 (±0,3)		-1,6 (±0,3)	-2,2 (±0,3)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial entre la combinación y el principio activo solo (95% IC)			-2,00** (-2,79, -1,20)	-1,33** (-2,12, -0,55)

QW=una vez por semana, QD=una vez al día, EE=error estándar, IC= intervalo de confianza.

N=número de pacientes.

aMedia de los mínimos cuadrados ajustados (LS Means) y la(s) diferencia(s) en los valores del cambio con respecto al valor inicial en el grupo de tratamiento en la Semana 28 se modelan utilizando un modelo mixto con medidas repetidas (MMRM) incluyendo tratamiento, región, estrato inicial de HbA1c (< 9,0% o ≥ 9,0%), semana, e interacción del tratamiento por semana como factores fijos, y el valor inicial como covariante.

*p <0,01, **p <0,001.

Valor-P son todos valores ajustados de valor-p para multiplicidad.

Los análisis excluyen medidas de terapia posrescate y posinterrupción prematura del medicamento de ensayo.

 

En un estudio doble ciego de 28 semanas en adultos se comparó exenatida de liberación prolongada añadida a insulina glargina sola o con metformina con placebo, añadido a insulina glargina sola o con metformina. La insulina glargina se dosificó con un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 4,0 a 5,5 mmol/l (72 a 99 mg/dl). Exenatida de liberación prolongada demostró superioridad al placebo en la reducción de HbA1c desde el valor inicial hasta la Semana 28 (Tabla 6).

 

Exenatida de liberación prolongada fue superior a placebo en reducir el peso corporal en la Semana 28 (Tabla 6).

 

Tabla 6: Resultados de un estudio de 28 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a placebo en combinación con insulina glargina sola o con metformina (análisis por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg + Insulina glarginaa	Placebo + Insulina glarginaa
N	230	228
HbA1c media(%)
Valor inicial	8,5	8.5
Cambio desde el valor inicial (± EE)b	-1,0 (±0,1)	-0,2 (±0,1)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre tratamientos (95% IC)	-0,74* (-0,94, -0,54)
Pacientes (%) que lograron HbA1c ≤7%c	33*	7
Peso corporal medio (kg)
Valor inicial	94	94
Cambio desde el valor inicial (± EE)b	-1,0 (±0,3)	0,5 (±0,3)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre tratamientos (95% IC)	-1,52* (-2,19, -0,85)
Cambio desde el valor inicial de glucosa plasmática postprandial (mmol/l) a transcurridas 2 horas (± EE)b,d	-1,6 (±0,3)	-0,1 (±0,3)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre tratamientos (95% IC)	-1,54* (-2,17, -0,91)

N=número de pacientes en cada grupo de tratamiento, EE = error estándar, IC= intervalo de confianza,

*valor-p <0,001 (ajustado para multiplicidad).

a.   El cambio de la media de los mínimos cuadrados (LS Means) en la dosis media de insulina diaria fue de 1,6 unidades para el grupo de exenatida de liberación prolongada y de 3,5 unidades para el grupo placebo.

b.   Media de los mínimos cuadrados ajustados (LS Means) y la(s) diferencia(s) en los valores del cambio con respecto al valor inicial en el grupo de tratamiento en la Semana 28 se modelan utilizando un modelo mixto con medidas repetidas (MMRM) incluyendo tratamiento, región, estrato inicial de HbA1c (< 9,0% o ≥ 9,0%), estrato inicial de uso de SU (sí vs. no), semana, e interacción del tratamiento por semana como factores fijos, y el valor inicial como covariante. El cambio absoluto en la glucosa plasmática postprandial transcurridas 2 horas en la Semana 28 se modela de igual forma usando ANCOVA.

c.   Todos los pacientes con falta de datos finales se imputan como no-respondedores.

d.   Test de tolerancia tras una comida estándar.

Los análisis excluyen medidas después de un tratamiento de rescate y después de una interrupción prematura de la medicación de estudio.

 

Resultados cardiovasculares

EXSCEL fue un estudio pragmático de resultados cardiovasculares (CV) en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y cualquier nivel de riesgo CV. Un total de 14.752 pacientes fueron aleatorizados 1:1 a exenatida 2 mg de liberación prolongada una vez a la semana o bien a placebo, añadido al tratamiento habitual que podía incluir inhibidores del SGLT2. Se hizo un seguimiento de los pacientes como en la práctica clínica habitual durante una media de 38,7 meses, con una duración media del tratamiento de 27,8 meses. El estado vital se conoció al final del estudio para el 98,9% y 98,8% de los pacientes en los grupos de exenatida de liberación prolongada y placebo, respectivamente. La edad media al inicio del estudio fue de 62 años (con un 8,5% de los pacientes ≥75 años). Aproximadamente un 62% de los pacientes fueron hombres. El IMC medio fue de 32,7 kg/m2 y la media de duración de la diabetes fue de 13,1 años. La HbA1c media fue del 8,1%. Aproximadamente el 49,3% presentaron insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥60 a ≤89 ml/min/1,73 m2) y 21,6% presentaron insuficiencia renal moderada (TFGe ≥30 a ≤59 ml/min/1,73 m2). En conjunto, el 26,9% de los pacientes no presentaban ningún acontecimiento CV previo, el 73,1% tenían al menos un acontecimiento CV previo.

 

El objetivo principal de valoración de la seguridad (no inferioridad) y de la eficacia (superioridad) en EXSCEL fue el tiempo hasta el primer Acontecimiento Adverso Cardíaco Grave (MACE) confirmado: muerte por motivos cardiovasculares (CV), infarto de miocardio (IM) no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. La mortalidad por cualquier causa fue el primer objetivo secundario evaluado.

 

La exenatida de liberación prolongada no aumentó el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con placebo cuando se añadió al tratamiento habitual (HR: 0,91; 95% IC: 0,832, 1,004; P<0,001 para no inferioridad) ver Figura 1. En un análisis de subgrupos preespecificado en EXSCEL, el HR para MACE fue de 0,86 (95% IC: 0,77–0,97) en pacientes con TFGe basal ≥ 60 ml/min/1,73 m2 y 1,01 (95% IC: 0,86–1,19) en pacientes con TFGe basal < 60 ml/min/1,73 m2. Los resultados de los objetivos de valoración cardiovascular combinado primario y secundario se muestran en la Figura 2.

 

Figura 1: Tiempo hasta el Primer MACE adjudicado (pacientes por intención de tratar)

 

 

HR=razón de riesgo instantáneo, IC= intervalo de confianza

 

 

Figura 2:           Diagrama de efectos: Análisis de las Variables Primarias y Secundarias  (pacientes por intención de tratar)

 

 

 

SCA=síndrome coronario agudo; CI=intervalo de confianza; CV=cardiovascular; IC=insuficiencia cardíaca;

HR=razón de riesgos instantáneos; MACE= acontecimiento adverso cardíaco grave; IM=infarto de miocardio;

n=número de pacientes con un acontecimiento; N=número de pacientes en un grupo de tratamiento.

 

1 HR (activo/placebo) e CI se basan en el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por acontecimiento CV previo, con el grupo de tratamiento solo como variable explicativa.

 

La necesidad de medicación antihiperglucémica adicional se redujo en un 33% en el grupo de exenatida de liberación prolongada (incidencia de exposición ajustada del 10,5 por 100 pacientes-año) en comparación con el grupo con placebo (incidencia de exposición ajustada del 15,7 por 100 pacientes-año). Se observó una reducción en la HbA1c durante el transcurso del ensayo con una diferencia global entre los tratamientos del -0,53% (exenatida de liberación prolongada frente a placebo).

 

Peso corporal

En todos los estudios con exenatida de liberación prolongada se ha observado una reducción del peso corporal en comparación con el valor basal. En 4 de los estudios controlados con comparador, esta reducción en el peso corporal se observó en pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada independientemente de la presencia de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de -2,9 kg a -5,2 kg con náuseas frente a -2,2 kg a -2,9 kg sin náuseas).

 

En 4 de los estudios controlados con comparador la proporción de pacientes que presentaron tanto una reducción del peso como de la HbA1c osciló entre un 70% y un 79% (la proporción de pacientes que presentaron una reducción de la HbA1c osciló entre un 88% y un 96%).

 

Glucosa plasmática/sérica

El tratamiento con exenatida de liberación prolongada resultó en reducciones significativas de las concentraciones de glucosa plasmática/sérica en ayunas, estas reducciones se observaron desde las 4 semanas. En el estudio con insulina glargina controlado con placebo, el cambio desde el valor inicial hasta la Semana 28 en la glucosa plasmática en ayunas fue de -0,7 mmol/l para el grupo con exenatida de liberación prolongada y de -0,1 mmol/l para el grupo con placebo.

También se observaron reducciones adicionales en las concentraciones postprandiales. La mejoría de las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

 

Función de la célula beta

Los estudios clínicos con exenatida de liberación prolongada han mostrado una mejoría en la función de la célula beta, utilizando medidas como las evaluaciones del modelo de homeostasis (HOMA-B). La duración del efecto sobre la función de la célula beta se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

 

Tensión arterial

 

En los 4 estudios con exenatida de liberación prolongada controlados con comparador, se observó una reducción en la tensión arterial sistólica (de 2,9 mmHg a 4,7 mmHg). En el estudio de 30 semanas en el que se comparó con exenatida de liberación inmediata, tanto exenatida de liberación prolongada como exenatida de liberación inmediata redujeron significativamente la tensión arterial sistólica con respecto al valor basal (4,7±1,1 mmHg y 3,4±1,1 mmHg, respectivamente); sin diferencia significativa entre los tratamientos. La mejoría en la tensión arterial se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

 

En el estudio con insulina glargina controlado con placebo, el cambio desde el valor inicial hasta la Semana 28 en la presión sistólica fue de -2,6 mmHg para el grupo con exenatida de liberación prolongada y -0,7 mmHg para el grupo con placebo.

 

El tratamiento de combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina en la Semana  28 produjo una reducción media significativa, de -4,3±0,8 mmHg en la tensión arterial sistólica en comparación con los -1,2±0,8 mmHg (p<0,01) de exenatida de liberación prolongada sola o los - 1,8±0,8 mmHg (p<0,05) de dapagliflozina sola.

 

Lípidos en ayunas

Exenatida de liberación prolongada no ha mostrado efectos negativos sobre los parámetros lipídicos.

 

Población pediátrica

La eficacia y seguridad de exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana o placebo se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos en adolescentes y niños de 10 años o más con diabetes tipo 2 tratados solo con dieta y ejercicio o en combinación con una dosis estable de agentes antidiabéticos orales y/o insulina. La exenatida de liberación prolongada fue superior al placebo en la reducción de la HbA1c después de 24 semanas (Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de un estudio de 24 semanas de exenatida de liberación prolongada frente a placebo en pacientes adolescentes y pediátricos de 10 años o más (pacientes por intención de tratar)

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg QW	Placebo QW
Población por intención de tratar (N)	58	24
HbA1c media (%)
Valor inicial	8,11	8,22
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)	-0,36 (0,18)	0,49 (0,27)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial frente a Placebo (95% IC)a	-0,85 (-1,51, -0,19)*
Glucosa en plasma media en ayunas (mmol/l)
Valor inicial	9,24	9,08
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)	-0,29 (0,424)	0,91 (0,63)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial frente a Placebo (95% IC)b	-1,2 (-2,72, 0,32)
Peso corporal medio (kg)
Valor inicial	100,33	96,96
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)	-0,59 (0,67)	0,63 (0,98)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial frente a Placebo (95% IC)b	-1,22 (-3,59, 1,15
Proporción que alcanzó HbA1c <7,0%	31,0%	8,3%
Proporción que alcanzó HbA1c ≤6,5%	19,0%	4,2%
Proporción que alcanzó HbA1c <6,5%	19,0%	4,2%

*p=0,012

a La media de los mínimos cuadrados ajustados (LS mean) y la diferencia en los valores del cambio con respecto al valor inicial entre grupos de tratamiento en cada visita se modelan usando un MMRM que incluye el grupo de tratamiento, la región, la visita, la interacción del grupo de tratamiento por visita, la HbA1c inicial y la interacción de HbA1c inicial por visita como efectos fijos, usando una matriz de covarianza no estructurada.

b La media de los mínimos cuadrados ajustados (LS mean) y la diferencia del cambio desde el inicio entre grupos de tratamiento en cada visita se modelan usando un MMRM que incluye el grupo de tratamiento, la región, la visita, la interacción del grupo de tratamiento por visita, el valor inicial, la HbA1c en el cribado (< 9,0 % o ≥ 9,0 %), la interacción del valor al inicio por visita como efectos fijos, usando una matriz de covarianza no estructurada.

 

 

 

Las propiedades de absorción de exenatida reflejan las propiedades de liberación sostenida de la formulación de exenatida de liberación prolongada. Una vez absorbida en la circulación, exenatida es distribuida y eliminada siguiendo sus propiedades farmacocinéticas sistémicas conocidas (como se describe en esta sección).

 

Absorción

Tras la administración semanal de 2 mg de exenatida de liberación prolongada, las concentraciones medias de exenatida excedieron las concentraciones mínimas eficaces (~ 50 pg/ml) en dos semanas con un aumento gradual en la media de la concentración de exenatida en plasma durante 6 a 7 semanas. Posteriormente, se mantuvieron concentraciones de exenatida de aproximadamente 151- 265 pg/ml, indicando que se había alcanzado el estado estacionario. Las concentraciones de exenatida en estado estacionario se mantienen durante el intervalo de una semana entre dosis, con una fluctuación mínima de pico a valle de esta concentración terapéutica media.

 

Distribución

El volumen de distribución aparente medio de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 l.

 

Biotransformación y eliminación

Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular  y consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida es de 9 l/h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis. Aproximadamente 10 semanas después de la suspensión del tratamiento con exenatida de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas medias de exenatida disminuyeron por debajo de las concentraciones mínimas detectables.

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional de los pacientes con insuficiencia renal que recibieron 2 mg de exenatida de liberación prolongada indica que puede haber un incremento en la exposición sistémica de aproximadamente 74% y 23% (predicción de la mediana en cada grupo) en pacientes con insuficiencia renal moderada (N=10) y leve (N=56) respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal (N=84).

 

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y, por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

 

Sexo, raza y peso corporal

El sexo, la raza y el peso corporal no influyen de forma clínicamente significativa en la  farmacocinética de exenatida.

 

Pacientes de edad avanzada

Los datos en pacientes de edad avanzada son limitados, pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta aproximadamente los 75 años.

 

En un estudio farmacocinético de exenatida de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 µg) resultó en un aumento medio del AUC de exenatida del 36% en  15 sujetos de edad avanzada, de 75 a 85 años de edad, en comparación con 15 sujetos de 45 a 65 años de edad, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver sección 4.2).

 

Población pediátrica

El análisis farmacocinético poblacional en adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 con título bajo de ADA demostró que la administración de exenatida de liberación prolongada (2 mg) resultó en una exposición similar a la observada en adultos.

 

 

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad realizados con exenatida de liberación inmediata o exenatida de liberación prolongada.

 

Se han observado tumores tiroideos en ratas y ratones con agonistas del receptor GLP-1 de acción prolongada. En un estudio de 2 años sobre la carcinogenicidad en rata con exenatida de liberación prolongada, se observó una incidencia aumentada de adenomas de célula-C y carcinomas de célula-C con dosis ≥2 veces la exposición sistémica en humanos de acuerdo con el AUC. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos en la actualidad.

 

Los estudios en animales con exenatida no indicaron efectos dañinos con respecto a la fertilidad; dosis altas de exenatida causaron efectos esqueléticos y redujeron el crecimiento fetal y neonatal.

 

 

 

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido)

sacarosa

 

Disolvente

carmelosa sódica

cloruro sódico polisorbato 20

monohidrato fosfato dihidrógeno sódico

heptahidrato fosfato disódico

agua para preparaciones inyectables

hidróxido sódico (para el ajuste del pH)

 

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

 

3 años.

 

Después de la suspensión

La suspensión se debe inyectar inmediatamente después de mezclar el polvo y el disolvente.

 

 

 

Conservarse en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Las plumas se pueden conservar hasta 4 semanas por debajo de 30 ºC antes de su uso. Al final de este periodo, las plumas se deben utilizar o desechar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la mezcla del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

 

Cada pluma de cámara doble contiene polvo de exenatida y disolvente en un cartucho de vidrio de tipo 1 sellado en un extremo con un tapón de goma de clorobutilo y un sello de aluminio y en el otro extremo con un émbolo de goma de clorobutilo. Las dos cámaras están separadas por un segundo émbolo de goma de clorobutilo. Se proporciona una aguja para cada pluma. Cada envase contiene también una aguja de repuesto. Solo se deben utilizar las agujas que se suministran con la pluma.

 

Tamaño del envase de 4 plumas precargadas de dosis única y un envase múltiple que contiene 12  (3 envases de 4) plumas precargadas de dosis única.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La pluma precargada es para un solo uso.

 

La pluma debe sacarse de la nevera al menos 15 minutos antes de la inyección. El polvo contenido en una cámara debe mezclarse con el disolvente contenido en la otra cámara de la pluma precargada. El disolvente se debe inspeccionar visualmente antes de su uso. El disolvente solo se debe usar si es transparente y libre de partículas. Después de la suspensión, la mezcla solo se debe usar si es entre blanca y blanquecina y turbia. Para mayor información sobre la suspensión y administración, consúltense el prospecto y las “Instrucciones para el Usuario”.

 

Solo se deben utilizar las agujas especiales que se suministran con la pluma.

 

Exenatida de liberación prolongada se debe inyectar por vía subcutánea inmediatamente después de mezclar el polvo y el disolvente.

 

No se debe utilizar exenatida de liberación prolongada si ha sido congelado.

 

Se debe instruir al paciente para que deseche la pluma de forma segura, con la aguja todavía puesta, después de cada inyección.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

 

 

 

EU/1/11/696/003-004

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 17/junio/2011

Fecha de la última renovación: 18/febrero/2016

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu