1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

Orgalutran 0,25 mg/0,5 ml solución inyectable

 

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada jeringa precargada contiene 0,25 mg de ganirelix en 0,5 ml de solución acuosa. El principio activo ganirelix (DCI) es un decapéptido sintético con una elevada actividad antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) endógena. Se han sustituido los aminoácidos en las posiciones 1, 2, 3, 6, 8 y 10 del decapéptido natural GnRH, dando lugar a la [N-Ac-D-Nal(2)1, pClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH, con un peso molecular de 1570,4.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por inyección; esto es, esencialmente "exento de sodio".

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Solución inyectable.

 

Solución acuosa transparente e incolora.

 

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Orgalutran está indicado para la prevención de picos prematuros de hormona luteinizante (LH) en mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para técnicas de reproducción asistida (TRA).

 

En los estudios clínicos se utilizó Orgalutran junto con hormona foliculoestimulante (FSH) humana recombinante o con corifolitropina alfa, un estimulante folicular sostenido.

 

4.2. Posología y forma de administración

 

Orgalutran sólo debe ser recetado por un especialista con experiencia en el tratamiento de la esterilidad.

 

Posología

 

Orgalutran se administra para prevenir picos prematuros de LH en mujeres sometidas a HOC. La hiperestimulación ovárica controlada con FSH o con corifolitropina alfa se puede iniciar al segundo o tercer día de la menstruación. Orgalutran (0,25 mg) debe inyectarse una vez al día por vía subcutánea, iniciándose el quinto o el sexto día de la administración de FSH o el quinto o sexto día tras la administración de corifolitropina alfa. El inicio del tratamiento con Orgalutran depende de la respuesta ovárica, es decir, del número y tamaño de los folículos en crecimiento y/o de la cantidad de estradiol circulante. El inicio del tratamiento con Orgalutran puede retrasarse en ausencia de crecimiento folicular, aunque la experiencia clínica se basa en iniciar el tratamiento con Orgalutran el quinto o el sexto día de la estimulación.

 

Orgalutran no debe mezclarse con la FSH, pero ambas preparaciones deben administrarse aproximadamente al mismo tiempo, aunque no en el mismo lugar.

Los ajustes de la dosis de FSH deben basarse en el número y tamaño de los folículos en crecimiento, más que en la cantidad de estradiol circulante (ver sección 5.1).

 

Se debe continuar el tratamiento diario con Orgalutran hasta que haya suficientes folículos de tamaño adecuado. La maduración final de los folículos puede inducirse administrando gonadotropina coriónica humana (hCG).

 

Momento de administración de la última inyección

En base a la semivida de ganirelix, el tiempo transcurrido entre dos inyecciones de Orgalutran, así como entre la última inyección de Orgalutran y la inyección de hCG no debe exceder las 30 horas, ya que de otro modo, puede presentarse un pico prematuro de LH. Por tanto, si la inyección de Orgalutran es por la mañana, el tratamiento con Orgalutran debe mantenerse durante todo el período de tratamiento con gonadotropina, incluyendo el día en que se induce la ovulación. Si la inyección de Orgalutran es por la tarde, la última inyección de Orgalutran debe administrarse durante la tarde de la víspera del día en que se induce la ovulación.

 

Orgalutran ha mostrado ser seguro y efectivo en mujeres sometidas a múltiples ciclos de tratamiento.

 

No se ha estudiado la necesidad de soporte en ciclos con Orgalutran durante la fase lútea. En los estudios clínicos se administró soporte en la fase lútea de acuerdo con la práctica del centro o según el protocolo clínico.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

No hay experiencia con Orgalutran en sujetos con insuficiencia renal, ya que este tipo de pacientes fue excluido de los ensayos clínicos. Por tanto el uso de Orgalutran está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver sección 4.3).

 

Insuficiencia hepática

No hay experiencia con Orgalutran en sujetos con insuficiencia hepática, ya que este tipo de pacientes fue excluido de los ensayos clínicos. Por tanto el uso de Orgalutran está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.3).

 

Población pediátrica

El uso de Orgalutran en la población pediátrica no es relevante.

 

Forma de administración

 

Orgalutran debe administrarse por vía subcutánea, preferiblemente en el muslo. Debe variarse el lugar de la inyección para prevenir una lipoatrofia. La paciente o su pareja pueden administrar ellos mismos las inyecciones de Orgalutran, siempre y cuando se les haya instruido adecuadamente y puedan pedir el consejo de un experto.

 

4.3. Contraindicaciones

 

  •                  Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  •                  Hipersensibilidad a la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) o a cualquiera de sus análogos.
  •       Insuficiencia moderada o grave de la función renal o hepática.
  •                  Embarazo o lactancia.

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Debe tenerse especial cuidado en caso de mujeres con signos y síntomas de alergia activa. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad (tanto generalizadas como locales) con Orgalutran, incluso tras la primera dosis, durante la vigilancia tras la comercialización. Estas reacciones han incluido anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico), angioedema y urticaria (ver sección 4.8). Si se sospecha de una reacción de hipersensibilidad, el tratamiento con Orgalutran se debe interrumpir y administrar el tratamiento adecuado. En ausencia de experiencia clínica, no se aconseja el tratamiento con Orgalutran en mujeres con alergia grave.

 

Alergia al látex

 

El protector de la aguja contiene goma natural seca/látex que puede causar reacciones alérgicas al estar en contacto con la aguja (ver sección 6.5).

 

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)

 

Durante o después de la estimulación ovárica puede producirse un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Este síndrome debe considerarse como un riesgo intrínseco de la estimulación gonadotrófica. El SHO debe ser tratado de forma sintomática, por ejemplo indicando reposo, perfusión intravenosa de electrolitos o expansores del plasma y heparina.

 

Embarazo ectópico

 

Como las mujeres infértiles que se someten a reproducción asistida, particularmente a una fecundación in vitro (FIV), presentan con frecuencia anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazos ectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazo sea intrauterino.

 

Malformaciones congénitas

 

La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de Técnicas de Reproducción Asistida (ART) puede ser más elevada que con la concepción espontánea. Esto puede ser debido a diferencias en las características de los progenitores (p. ej. edad de la madre, características del semen) y a una mayor incidencia de embarazos múltiples. En ensayos clínicos en los que se han estudiado más de 1000 recién nacidos, se ha demostrado que la incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos tras un tratamiento de HOC utilizando Orgalutran es comparable con la incidencia registrada tras un tratamiento de HOC utilizando un agonista de la GnRH.

 

Mujeres que pesan menos de 50 kg o más de 90 kg

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Orgalutran en mujeres que pesan menos de 50 kg o más de 90 kg (ver secciones 5.1 y 5.2).

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por inyección; esto es, esencialmente "exento de sodio".

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

No puede excluirse la posibilidad de que se produzcan interacciones con medicamentos de uso común, incluyendo medicamentos liberadores de histamina.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

 

No existen datos suficientes sobre la utilización de ganirelix en mujeres embarazadas.

En animales, la exposición a ganirelix en el período de la implantación causó resorción de los fetos (ver sección 5.3). Se desconoce la importancia de estos datos para los humanos.

 

Lactancia

 

No se conoce si ganirelix se excreta con la leche materna.

 

El uso de Orgalutran está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

 

Ganilerix se utiliza en el tratamiento de mujeres sometidas a hiperestimulación ovárica controlada para técnicas de reproducción asistida. Ganilerix se administra para prevenir picos prematuros de LH que de lo contrario podrían ocurrir en estas mujeres durante la estimulación ovárica.

Ver sección 4.2, Posología y forma de administración.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

 

4.8. Reacciones adversas

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La siguiente tabla muestra todas las reacciones adversas en mujeres tratadas con Orgalutran durante los ensayos clínicos en los que se administró FSH recombinante (FSHr) para estimulación ovárica. Se espera que las reacciones adversas en mujeres tratadas con Orgalutran administrándoles corifolitropina alfa para estimulación ovárica sean similares.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas están clasificadas de acuerdo con la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad (muy raras, < 1/10.000) se ha deducido a partir de los datos derivados de la vigilancia tras la comercialización.

 

Sistema de Clasificación de Órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras

Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupción, tumefacción facial, disnea, anafilaxia (incluyendo shock anafiláctico), angioedema y urticaria)1

Empeoramiento de un eczema preexistente2

Trastornos del sistema nervioso

 

Poco frecuentes

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

 

Poco frecuentes

Náuseas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

 

Reacción cutánea localizada en el lugar de inyección (principalmente enrojecimiento, con o sin hinchazón)3

 

Poco frecuentes

Malestar general

1 Se han notificado casos, incluso tras la primera dosis, en pacientes tratadas con Orgalutran.

2 Notificado un caso tras la primera dosis de Orgalutran.

3 En los ensayos clínicos, una hora después de la inyección, la incidencia de al menos una reacción cutánea local moderada o intensa por ciclo de tratamiento notificada por las pacientes, fue del 12 % en las pacientes tratadas con Orgalutran y del 25 % en las pacientes tratadas con un agonista de la GnRH por vía subcutánea. Las reacciones locales desaparecen en general dentro de las 4 horas siguientes a la administración.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Otras reacciones adversas notificadas están relacionadas con el tratamiento de hiperestimulación ovárica controlada en TRA, en particular dolor pélvico, distensión abdominal, SHO (ver sección 4.4), embarazo ectópico y aborto espontáneo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

 

La sobredosis en humanos puede prolongar la duración de la acción. No se dispone de datos de toxicidad aguda de Orgalutran en humanos. Los ensayos clínicos con Orgalutran administrado por vía subcutánea a dosis únicas de hasta 12 mg no mostraron reacciones adversas sistémicas. En estudios de toxicidad aguda en ratas y en monos sólo se observaron efectos tóxicos inespecíficos tales como hipotensión y bradicardia tras la administración intravenosa de ganirelix a dosis de más de 1 y 3 mg/kg, respectivamente.

En caso de sobredosis, el tratamiento con Orgalutran debe suspenderse (temporalmente).

 

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas hipofisiarias e hipotalámicas y sus análogos, antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas, código ATC: H01CC01.

 

Mecanismo de acción

 

Orgalutran es un antagonista de la GnRH, que modula el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal por unión competitiva a los receptores de la GnRH de la glándula hipofisaria. En consecuencia, se produce una supresión reversible, intensa y rápida de la liberación de gonadotropinas endógenas, sin la estimulación inicial que se observa con los agonistas de la GnRH. Tras la administración de dosis múltiples de 0,25 mg de Orgalutran a voluntarias, las concentraciones séricas de LH, FSH y E2 disminuyeron como máximo en un 74 %, 32 % y 25 % a las 4, 16 y 16 horas tras la inyección, respectivamente. Los niveles séricos de hormonas volvieron a los valores basales en los 2 días siguientes a la última inyección.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En pacientes sometidas a estimulación ovárica controlada, la duración media del tratamiento con Orgalutran fue 5 días. Durante el tratamiento con Orgalutran, la incidencia media de aumentos de LH (> 10 UI/l) con aumento concomitante de progesterona (> 1 ng/ml) fue un 0,3 - 1,2 % en comparación con 0,8 % durante el tratamiento con un agonista de la GnRH. Se detectó una tendencia a una mayor incidencia de aumentos de LH y progesterona en mujeres con un peso corporal elevado (> 80 kg), pero no se observó ningún efecto en el resultado clínico. Sin embargo, teniendo en cuenta el reducido número de pacientes tratadas hasta la fecha, no puede excluirse que se produzca algún efecto.

En caso de respuesta ovárica elevada, ya sea como resultado a una exposición alta a gonadotropinas en la fase folicular temprana o como resultado de una sensibilidad ovárica elevada, pueden producirse aumentos prematuros de LH antes del día sexto de estimulación. El inicio del tratamiento con Orgalutran en el quinto día puede prevenir esos aumentos prematuros de LH sin comprometer el resultado clínico.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

En estudios controlados con Orgalutran y FSH, utilizando como comparador un protocolo de tratamiento largo con un agonista de la GnRH, el crecimiento folicular fue más rápido durante los primeros días de estimulación en el tratamiento con el régimen de Orgalutran, pero el número final de folículos en crecimiento fue ligeramente inferior y produjo en promedio menos estradiol. Este patrón diferente de crecimiento folicular requiere que los ajustes de la dosis de FSH se basen en el número y tamaño de los folículos en crecimiento más que en los niveles de estradiol circulante. No se han realizado estudios comparativos similares con corifolitropina alfa ya sea utilizando un antagonista de la GnRH o un protocolo de tratamiento largo con un agonista.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Los parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis múltiples de Orgalutran por vía subcutánea (una inyección diaria) son similares a los calculados tras una dosis única por vía subcutánea. Después de administrar repetidamente 0,25 mg/día se alcanzan concentraciones en el estado estacionario de aproximadamente 0,6 ng/ml en un plazo de 2 a 3 días.

 

El análisis farmacocinético indica una relación inversa entre el peso corporal y las concentraciones séricas de Orgalutran.

 

Absorción

 

Tras una única administración subcutánea de 0,25 mg, los niveles séricos de ganirelix aumentan rápidamente y alcanzan los niveles máximos (Cmax) de aproximadamente 15 ng/ml en el plazo de 1 a 2 horas (tmax). La biodisponibilidad de Orgalutran tras la administración subcutánea es aproximadamente del 91 %.

 

Biotransformación

 

Ganirelix es el componente mayoritario circulante en plasma, siendo también el principal compuesto hallado en orina. Las heces contienen solamente metabolitos. Los metabolitos son pequeños fragmentos peptídicos formados por la hidrólisis enzimática de ganirelix en posiciones determinadas. El perfil metabólico de Orgalutran en humanos es similar al observado en animales.

 

Eliminación

 

La semivida de eliminación (t½ ) es de aproximadamente 13 horas y el aclaramiento es de aproximadamente 2,4 l/h. La eliminación tiene lugar por vía fecal (aproximadamente 75 %) y urinaria (aproximadamente 22 %).

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción llevados a cabo con ganirelix a dosis de 0,1 a 10 microgramos/kg/día por vía subcutánea en rata y 0,1 a 50 microgramos/kg/día por vía subcutánea en conejos mostraron un aumento de la incidencia de resorción de la camada en los grupos de dosis más alta. No se observaron efectos teratogénicos.

 

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

 

Ácido acético;

Manitol;

Agua para preparaciones inyectables.

El pH puede haber sido ajustado con hidróxido de sodio y ácido acético.

 

6.2. Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

6.3. Periodo de validez

 

3 años

 

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

Jeringas precargadas desechables (vidrio de tipo I siliconado), con 0,5 ml de solución acuosa estéril lista para usar, cerradas con un pistón de goma que no contiene látex. Cada jeringa precargada lleva una aguja protegida con un protector de goma natural seca/látex, que está en contacto con la aguja (Ver sección 4.4).

 

Orgalutran se presenta en cajas con 1 ó 5 jeringas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

Inspeccionar la jeringa antes de usar. La jeringa sólo debe usarse si la solución es transparente y sin partículas y el envase no está dañado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Países Bajos

 

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/00/130/001, 1 jeringa precargada

EU/1/00/130/002, 5 jeringas precargadas

 

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización 17/mayo/2000

Fecha de la última renovación 10/mayo/2010

 

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

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