Metalyse 8 000 unidades (40 mg) polvo y disolvente para solución inyectable

Metalyse 10 000 unidades (50 mg) polvo y disolvente para solución inyectable

Metalyse 8 000 (40 mg) unidades polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene 8 000 unidades (40 mg) de tenecteplasa.

Cada jeringa precargada contiene 8 ml de disolvente.

Metalyse 10 000 (50 mg) unidades polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene 10 000 unidades (50 mg) de tenecteplasa.

Cada jeringa precargada contiene 10 ml de disolvente.

La solución reconstituida contiene 1 000 unidades (5 mg) de tenecteplasa por ml.

La potencia de tenecteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un patrón de referencia que es específico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros fármacos trombolíticos.

Tenecteplasa es un activador del plasminógeno específico para la fibrina producido mediante la técnica del DNA recombinante, utilizando una línea celular ovárica de hámster chino.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es blanco o blanquecino.

El disolvente es transparente e incoloro. 

Metalyse está indicado en adultos para el tratamiento trombolítico de sospecha de infarto de miocardio con elevación persistente del segmento ST o bloqueo de rama izquierda reciente, en las 6 horas siguientes a la aparición de los síntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

Posología

Metalyse debe ser prescrito por médicos expertos en el uso de tratamiento trombolítico y con medios para monitorizar dicho uso.

El tratamiento con Metalyse debe iniciarse lo antes posible después de la aparición de los síntomas.

Se debe elegir cuidadosamente y de acuerdo con la indicación la presentación adecuada del producto de tenecteplasa. Las presentaciones de 40 mg y 50 mg solo están indicadas en el infarto agudo de miocardio.

Metalyse debe administrarse en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10 000 unidades (50 mg de tenecteplasa). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir del siguiente esquema:

Edad avanzada (≥ 75 años)

Metalyse se debe administrar con precaución en personas de edad avanzada (≥ 75 años), ya que tienen un mayor riesgo de hemorragia (ver información sobre la hemorragia en la sección 4.4 y sobre el estudio STREAM en la sección 5.1).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Metalyse en niños (menores de 18 años). No se dispone de datos.

Tratamiento coadyuvante

De acuerdo con las guías de práctica clínica actuales, debe administrarse tratamiento antitrombótico coadyuvante con inhibidores plaquetarios y anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST.

Para la intervención coronaria ver sección 4.4.

Se ha utilizado heparina no fraccionada y enoxaparina como tratamiento antitrombótico coadyuvante en estudios clínicos con Metalyse.

El tratamiento con ácido acetilsalicílico debe iniciarse lo antes posible tras la presentación de los síntomas y debe continuarse durante toda la vida a menos que esté contraindicado.

Forma de administración

La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa y es para uso inmediato. La solución reconstituida es una solución transparente y entre incolora y amarillenta.

La dosis requerida debe administrarse como bolo intravenoso único en aproximadamente 10 segundos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a gentamicina (una sustancia residual del proceso de fabricación). Si de todos modos el tratamiento con Metalyse se considera necesario, los recursos de reanimación deben estar inmediatamente disponibles para su uso en caso de necesidad.

Además, como el tratamiento trombolítico se asocia a un mayor riesgo de hemorragia, Metalyse está contraindicado en las siguientes situaciones:

• Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses
• Pacientes que reciben tratamiento efectivo con anticoagulantes orales, p. ej., warfarina sódica (INR > 1,3) (ver sección 4.4, subsección “Hemorragia”)
• Antecedentes de lesión del sistema nervioso central (es decir, neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o espinal)
• Diátesis hemorrágica conocida
• Hipertensión no controlada grave
• Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo significativo durante los últimos 2 meses (incluyendo cualquier traumatismo asociado con el IAM actual)
• Traumatismo reciente de la cabeza o el cráneo
• Reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 minutos) durante las últimas 2 semanas
• Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda
• Pancreatitis aguda
• Disfunción hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas) y hepatitis activa
• Ulcera péptica activa
• Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida
• Neoplasia con riesgo aumentado de hemorragia
• Cualquier antecedente conocido de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido
• Antecedentes conocidos de ictus isquémico o accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores
• Demencia

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Intervención coronaria

Si está programada una intervención coronaria percutánea (ICP) de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales, no se debe administrar tenecteplasa (ver sección 5.1, estudio ASSENT‑4).

Los pacientes que no se pueden someter a una ICP primaria en 1 hora tal y como se recomienda en las guías y que reciben tenecteplasa como tratamiento de recanalización coronaria primaria deben ser trasladados sin demora a un centro habilitado para intervenciones coronarias para la realización de una angiografía y una intervención coronaria adyuvante a tiempo en 6‑24 horas o antes si el médico lo indica (ver sección 5.1, estudio STREAM).

Hemorragia

Durante el tratamiento con tenecteplasa la complicación más frecuentemente detectada es la hemorragia. Puede contribuir a esta hemorragia la administración concomitante de heparina como anticoagulante. Como durante el tratamiento con tenecteplasa se produce lisis de fibrina, puede producirse hemorragia en el lugar de punción reciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere una cuidadosa atención a todos los posibles puntos de hemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres, puntos de punción arterial o venosa, zonas de corte y lugares de punción con aguja). Durante el tratamiento con tenecteplasa debe evitarse el uso de catéteres rígidos, las inyecciones intramusculares y la manipulación innecesaria del paciente.

Las hemorragias observadas con mayor frecuencia se produjeron en el lugar de inyección, y ocasionalmente se observó hemorragia genitourinaria y gingival.

Si se produce una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, debe suspenderse de inmediato la administración simultánea de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina durante las 4 horas precedentes al inicio de la hemorragia. En los pocos pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras, puede estar indicada una administración cautelosa de productos de transfusión. Debe considerarse la transfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y plaquetas, con una reevaluación clínica y de laboratorio después de cada administración. Con la perfusión de crioprecipitados es deseable obtener un nivel de fibrinógeno de 1 g/l. Los fármacos antifibrinolíticos estarán disponibles como última alternativa. En las siguientes condiciones el riesgo del tratamiento con tenecteplasa puede verse incrementado y debe ponderarse frente a los beneficios previstos:

• Presión arterial sistólica > 160 mm Hg, ver sección  4.3
• Enfermedad cerebrovascular
• Hemorragia gastrointestinal o genitourinaria reciente (durante los últimos 10 días)
• Elevada probabilidad de trombo cardíaco en el ventrículo izquierdo, p. ej., estenosis mitral con fibrilación auricular
• Cualquier inyección intramuscular reciente conocida (durante los últimos 2 días)
• Edad avanzada, es decir, pacientes mayores de 75 años
• Bajo peso corporal < 60 kg
• Pacientes que reciben anticoagulantes orales: el uso de Metalyse se puede considerar cuando la dosis o el tiempo desde la última toma de tratamiento anticoagulante hacen improbable que haya una eficacia residual y si las pruebas de actividad anticoagulante apropiadas para los correspondientes medicamentos no muestran actividad clínicamente relevante sobre el sistema de coagulación (p. ej., índice internacional normalizado [INR] ≤ 1,3 para antagonistas de la vitamina K u otras pruebas pertinentes para otros anticoagulantes orales que estén dentro del correspondiente límite superior de la normalidad).

Arritmias

La trombolisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas a la reperfusión. Las arritmias de reperfusión pueden provocar un paro cardíaco, pueden ser una amenaza para la vida y pueden requerir el uso de tratamiento antiarrítmico convencional. Se recomienda tener disponible un tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y/o taquiarritmia ventricular (marcapasos, desfibrilador) cuando se administre tenecteplasa.

Antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa

El uso concomitante de antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Hipersensibilidad/readministración

No se ha observado formación sostenida de anticuerpos frente a la molécula de tenecteplasa tras el tratamiento. Sin embargo, no se dispone de experiencia sistemática en la readministración de tenecteplasa. Tenecteplasa debe administrarse con precaución a individuos con hipersensibilidad conocida (distinta a reacciones anafilácticas) al principio activo, a alguno de los excipientes o a gentamicina (sustancia residual del proceso de fabricación). Si se produce una reacción anafilactoide, debe interrumpirse inmediatamente la inyección y debe iniciarse un tratamiento adecuado. En cualquier caso, no debe readministrarse tenecteplasa antes de la valoración de factores hemostáticos tales como el fibrinógeno, el plasminógeno y la α2‑antiplasmina.

Población pediátrica

Metalyse no está recomendado para uso en niños (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

No se han realizado estudios formales de interacción con tenecteplasa y los medicamentos administrados habitualmente en pacientes con IAM. No obstante, el análisis de datos de más de 12 000 pacientes tratados durante las fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con medicamentos utilizados habitualmente en pacientes con IAM y utilizados simultáneamente con tenecteplasa.

Fármacos que afectan a la coagulación/función plaquetaria

Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria (p., ej., ticlopidina, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular [HBPM]) pueden aumentar el riesgo de hemorragia antes, durante o después del tratamiento con tenecteplasa.

El uso concomitante de antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso de Metalyse en mujeres embarazadas.

Los datos preclínicos obtenidos con tenecteplasa mostraron hemorragias con mortalidad secundaria de los animales madre debido a la actividad farmacológica conocida del principio activo y en algunos casos se produjo aborto y reabsorción del feto (efectos solo observados con una administración repetida de la dosis). Tenecteplasa no se considera teratogénica (ver sección 5.3).

Se debe valorar el beneficio del tratamiento frente a los riesgos potenciales en caso de infarto de  miocardio durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si tenecteplasa se excreta en la leche materna.

Se debe tener precaución al administrar Metalyse a mujeres en periodo de lactancia y se debe decidir si se debe interrumpir la lactancia durante las primeras 24 horas después de la administración de Metalyse.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos ni preclínicos sobre la fertilidad con tenecteplasa (Metalyse).

No procede.

Resumen del perfil de seguridad

La hemorragia es una reacción adversa muy frecuente  asociada al uso de tenecteplasa. El tipo de hemorragia es principalmente superficial en el lugar de inyección. Frecuentemente se han observado casos de equimosis que, normalmente, no requieren ninguna acción específica. Se han descrito muerte e incapacidad permanente en pacientes que han presentado ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodios graves de hemorragia.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y según la clasificación por órganos y sistemas según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Muestra las frecuencias de las reacciones adversas

Al igual que con otros agentes trombolíticos, se han descrito los siguientes acontecimientos como secuelas del infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos:

• muy frecuentes: hipotensión, trastornos del ritmo y frecuencia cardíacos, angina de pecho
• frecuentes: isquemia recurrente, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, shock cardiogénico, pericarditis, edema pulmonar
• poco frecuentes: paro cardíaco, regurgitación de la válvula mitral, derrame pericárdico, trombosis venosa, taponamiento cardíaco, rotura del miocardio
• raros: embolia pulmonar

Estos acontecimientos cardiovasculares pueden suponer un riesgo para la vida y conducir a la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

En caso de sobredosis puede existir un riesgo aumentado de hemorragia.

Tratamiento

Si se produce una hemorragia prolongada grave, puede considerarse un tratamiento sustitutivo (plasma, plaquetas); ver también sección 4.4.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, enzimas; código ATC: B01A D11

Mecanismo de acción

Tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina, derivado del activador tisular del plasminógeno (t‑PA) natural por modificación en tres puntos de la estructura proteica. Se une al componente fibrina del trombo (coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, la cual degrada la matriz de fibrina del trombo. Tenecteplasa posee una mayor especificidad para la fibrina y una mayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (PAI‑1) en comparación con el t‑PA natural.

Efectos farmacodinámicos

Después de la administración de tenecteplasa, se ha observado un consumo de α2‑antiplasmina (el inhibidor de la plasmina de la fase fluida) dependiente de la dosis, con el consiguiente aumento en el nivel de producción de plasmina sistémica. Esta observación es concordante con el pretendido efecto de activación del plasminógeno. En estudios comparativos, se observó una reducción del fibrinógeno inferior al 15 % y una reducción del plasminógeno inferior al 25 %, en sujetos tratados con la dosis máxima de tenecteplasa (10 000 U, correspondientes a 50 mg), mientras que alteplasa ocasionó una disminución de aproximadamente un 50 % en los niveles de fibrinógeno y plasminógeno. No se detectó una formación de anticuerpos clínicamente relevante a los 30 días.

Eficacia clínica y seguridad

Los datos de permeabilidad de los estudios angiográficos de fases I y II sugieren que tenecteplasa, administrada como bolo intravenoso único en sujetos con IAM, es eficaz en la disolución de los coágulos sanguíneos de la arteria relacionada con el infarto de forma dependiente de la dosis.

ASSENT‑2

Un estudio a gran escala de la mortalidad (ASSENT-2) en aproximadamente 17 000 pacientes, mostró que tenecteplasa es terapéuticamente equivalente a alteplasa en la reducción de la mortalidad (6,2 % para ambos tratamientos, a 30 días, siendo 1,124 el límite superior del intervalo de confianza [IC] del 95 % para el riesgo relativo) y que el uso de tenecteplasa se asocia con una incidencia de hemorragias no intracraneales significativamente inferior (26,4 % vs. 28,9 %, p = 0,0003). Esto se traduce en una necesidad de transfusiones significativamente inferior (4,3 % vs. 5,5 %, p = 0,0002).

La hemorragia intracraneal se produjo en una proporción del 0,93 % vs. 0,94 % para tenecteplasa y alteplasa, respectivamente.

La permeabilidad coronaria y los datos limitados de los resultados clínicos mostraron que los pacientes con IAM, después de 6 horas de la aparición de los síntomas, han sido tratados satisfactoriamente.

ASSENT‑4

El estudio ASSENT‑4 PCI se diseñó para poner de manifiesto si en 4 000 pacientes con infarto de miocardio extenso, el pretratamiento con dosis completas de tenecteplasa y un bolo único concomitante de hasta 4 000 UI de heparina no fraccionada, administrados previamente a una ICP primaria que debe realizarse en los 60-180 minutos posteriores, se obtienen mejores resultados que mediante la ICP primaria solamente. El estudio se detuvo prematuramente con 1 667 pacientes aleatorizados, debido a una mortalidad numérica mayor en el grupo de la ICP facilitada que recibía tenecteplasa. La incidencia de la variable primaria, siendo esta la combinación de muerte o shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva en 90 días, fue significativamente mayor en el grupo que recibía el tratamiento exploratorio de tenecteplasa seguido de ICP inmediata de rutina: 18,6 % (151/810) en comparación con 13,4 % (110/819) en el grupo que únicamente recibió ICP, p = 0,0045. Esta diferencia significativa entre grupos, en cuanto  a la variable primaria a los 90 días, ya apareció a nivel intrahospitalario y a los 30 días.

Numéricamente, todos los componentes de la variable clínica primaria compuesta eran favorables al tratamiento con ICP únicamente: muerte: 6,7 % vs. 4,9 % p = 0,14; shock cardiogénico: 6,3 % vs. 4,8 % p = 0,19; insuficiencia cardíaca congestiva: 12,0 % vs. 9,2 % p = 0,06, respectivamente. Las variables secundarias, reinfarto y revascularización repetida de los vasos diana, aumentaron significativamente en el grupo pretratado con tenecteplasa: reinfarto: 6,1 % vs. 3,7 % p = 0,0279; revascularización repetida de los vasos diana: 6,6 % vs. 3,4 % p = 0,0041. Las siguientes reacciones adversas se presentaron con mayor frecuencia con el uso de tenecteplasa previamente a la ICP: hemorragia intracraneal: 1 % vs. 0 % p = 0,0037; ictus: 1,8 % vs. 0 % p < 0,0001; hemorragias mayores: 5,6 % vs. 4,4 % p = 0,3118; hemorragias menores: 25,3 % vs. 19,0 % p = 0,0021; transfusiones de sangre: 6,2 % vs. 4,2 % p = 0,0873; cierre brusco del vaso: 1,9 % vs. 0,1 % p = 0,0001.

Estudio STREAM

El estudio STREAM fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de una estrategia fármaco‑invasiva frente a una estrategia de ICP primaria estándar en pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en las 3 horas siguientes al inicio de los síntomas y en los que era imposible realizar una ICP primaria en el plazo de una hora desde el primer contacto médico. La estrategia fármaco‑invasiva consistió en un tratamiento fibrinolítico precoz con un bolo de tenecteplasa y tratamiento adicional con medicamentos antiagregantes plaquetarios y antitrombóticos seguido de angiografía en las siguientes 6‑24 horas o intervención coronaria de rescate.

La población en estudio consistió en 1 892 pacientes aleatorizados por medio de un sistema de respuesta de voz interactivo. La variable primaria compuesta de muerte o shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva o reinfarto en 30 días, se observó en un 12,4 % (116/939) en el grupo de la estrategia fármaco‑invasiva frente a un 14,3 % (135/943) en el grupo de la ICP primaria (riesgo relativo 0,86 [0,68‑1,09]).

Los componentes individuales de la variable primaria compuesta para la estrategia fármaco-invasiva frente a la ICP primaria se observaron con las siguientes frecuencias:

La incidencia observada de hemorragias no-HIC mayor y menor fue similar en los dos grupos:

Incidencia de ictus totales y hemorragia intracraneal:

* Las incidencias en ambos grupos son las esperadas en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST tratados con fibrinolíticos o ICP primaria (como se observó en estudios previos).

** La incidencia en el grupo de la estrategia fármaco-invasiva es la esperada para la fibrinolisis con tenecteplasa (como se observó en estudios previos).

Después de la reducción a la mitad de la dosis de tenecteplasa en pacientes ≥ 75 años no hubo más hemorragias intracraneales (0 de 97 pacientes) (IC del 95 %: 0,0‑3,7) frente a 8,1 % (3 de 37 pacientes) (IC del 95 %: 1,7‑21,9) antes de la reducción de la dosis. Los límites del intervalo de confianza de las incidencias observadas antes y después de la reducción de la dosis se superponen.

En pacientes ≥ 75 años la incidencia observada de la eficacia en la variable primaria compuesta para la estrategia fármaco-invasiva y para la ICP primaria fue la siguiente: antes de la reducción de la dosis 11/37 (29,7 %) (IC del 95 %: 15,9‑47,0) frente a 10/32 (31,3 %) (IC del 95 %: 16,1‑50,0), después de la reducción de dosis: 25/97 (25,8 %) (IC del 95 %: 17,4‑35,7) frente a 25/88 (24,8 %) (IC del 95 %: 19,3‑39,0). En ambos grupos los límites del intervalo de confianza de las incidencias observadas antes y después de la reducción de la dosis se superponen.

Absorción y distribución

Tenecteplasa es una proteína recombinante activadora del plasminógeno, que se administra por vía intravenosa. Después de la administración intravenosa de un bolo de 30 mg de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, la concentración plasmática inicialmente estimada de tenecteplasa fue de 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± DE). La fase de distribución representa del 31 % ± 22 % al 69 % ± 15 % (media ± DE) del AUC total después de la administración de dosis en el intervalo de entre 5 y 50 mg.

En estudios en ratas con tenecteplasa marcada radioactivamente, se obtuvieron datos sobre la distribución tisular. El principal órgano en el que se distribuyó tenecteplasa fue el hígado. Se desconoce si tenecteplasa se une a las proteínas plasmáticas humanas y en qué medida. El tiempo medio de permanencia (TMP) en el cuerpo es de aproximadamente 1 h y el volumen medio (± DE) de distribución en el estado estacionario (Vss) es de 6,3 ± 2 l a 15 ± 7 l.

Biotransformación

Tenecteplasa se elimina de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado, seguida de su catabolismo a péptidos pequeños. Sin embargo, la unión a receptores hepáticos es reducida si se compara con el t-PA natural, dando como resultado una semivida prolongada.

Eliminación

Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. En el intervalo de dosis terapéutica, en el aclaramiento de tenecteplasa no hay dependencia de la dosis. La semivida dominante inicial es de 24 ±  5,5 (media ± DE) min, la cual es cinco veces más prolongada que la del t-PA natural. La semivida terminal es de 129 ± 87 min y el aclaramiento plasmático es de 119 ± 49 ml/min.

Un incremento del peso corporal tuvo como consecuencia un aumento moderado del aclaramiento de tenecteplasa y el aumento de la edad tuvo como consecuencia una ligera reducción del aclaramiento. Por lo general, las mujeres presentan un aclaramiento menor que los hombres, pero esto puede explicarse por el peso corporal, que es generalmente inferior en las mujeres.

Linealidad/No linealidad

El análisis de linealidad de la dosis basado en el AUC sugirió que tenecteplasa muestra una farmacocinética no lineal en el intervalo de dosis estudiado, es decir, de 5 a 50 mg.

Insuficiencia renal y hepática

Debido a que tenecteplasa se elimina a través del hígado, no es de esperar que la insuficiencia renal afecte a su farmacocinética. Esto está también sustentado por los datos en animales. Sin embargo, el efecto de la insuficiencia renal y hepática en la farmacocinética de tenecteplasa en humanos no ha sido específicamente investigado. En consecuencia, no hay ninguna guía para el ajuste de la dosis de tenecteplasa en pacientes con insuficiencia hepática y renal grave.

La administración intravenosa de una dosis única en ratas, conejos y perros solo produjo alteraciones dependientes de la dosis y reversibles de los parámetros de la coagulación, con hemorragia local en el lugar de inyección, que se consideró como una consecuencia del efecto farmacodinámico de tenecteplasa. Los estudios de toxicidad a dosis múltiples en ratas y perros confirmaron las observaciones mencionadas anteriormente, pero la duración del estudio se limitó a dos semanas por la formación de anticuerpos frente a la proteína humana tenecteplasa, que produjeron anafilaxia.

Los datos de farmacología de seguridad en macacos de Java revelaron una disminución de la presión arterial seguida de alteraciones del ECG, pero estas se produjeron con exposiciones que eran considerablemente superiores a la exposición clínica.

En relación con la indicación y la administración de una dosis única en humanos, los estudios de toxicidad  para la reproducción se limitaron a estudios de embriotoxicidad en conejos, como especie sensible. Tenecteplasa indujo la muerte total de la descendencia durante el periodo embrionario medio. Cuando tenecteplasa se administró durante el periodo embrionario medio o final, las hembras grávidas mostraron hemorragia vaginal en el día después de la primera dosis. La mortalidad secundaria se observó 1-2 días después. No se dispone de datos en el periodo fetal.

Para esta clase de proteínas recombinantes no son de esperar mutagenicidad ni carcinogenicidad y no fueron necesarios estudios de genotoxicidad ni carcinogenicidad.

No se observó irritación local del vaso sanguíneo después de la administración intravenosa, intraarterial o paravenosa de la formulación final de tenecteplasa.

Polvo

Arginina

Ácido fosfórico concentrado

Polisorbato 20

Sustancia residual del proceso de fabricación: gentamicina

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

Metalyse es incompatible con soluciones de glucosa para perfusión.

Periodo de validez del medicamento envasado para la venta

3 años

Solución reconstituida

Se ha demostrado una estabilidad química y física, en condiciones de uso, de 24 horas a 2‑8 ºC y de 8 horas a 30 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en condiciones de uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y, normalmente, no serían superiores a 24 horas a 2‑8 ºC.

No conservar a temperatura superior a 30 ºC. Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Metalyse 8 000 unidades (40 mg) polvo y disolvente para solución inyectable

Vial de vidrio tipo I de 20 ml, con tapón de goma gris recubierto (B2-42) y cierre extraíble, conteniendo polvo para solución inyectable. Cada vial contiene 40 mg de tenecteplasa.

Jeringa precargada de plástico de 10 ml con 8 ml de disolvente.

Adaptador del vial estéril.

Metalyse 10 000 unidades (50 mg) polvo y disolvente para solución inyectable

Vial de vidrio tipo I de 20 ml, con tapón de goma gris recubierto (B2-42) y cierre extraíble, conteniendo polvo para solución inyectable. Cada vial contiene 50 mg de tenecteplasa.

Jeringa precargada de plástico de 10 ml con 10 ml de disolvente.

Adaptador del vial estéril.

Metalyse debe reconstituirse añadiendo el volumen total de disolvente de la jeringa precargada al vial que contiene el polvo para solución inyectable.

1. Asegurar que se ha elegido el tamaño del vial adecuado según el peso corporal del paciente.

2.              Verificar que la cápsula de cierre del vial está todavía intacta.

3.              Retirar la cápsula de cierre extraíble del vial.

4.              Abrir la parte superior del adaptador del vial. Retirar la cápsula de cierre de la punta de la jeringa precargada con el disolvente. Inmediatamente enroscar fuertemente la jeringa precargada en el adaptador del vial y penetrar el tapón del vial en el medio con la punta del adaptador.

5.              Añadir el disolvente al interior del vial empujando el émbolo de la jeringa hacia abajo lentamente para evitar la formación de espuma.

6.              Mantener acoplada la jeringa al adaptador del vial y reconstituir agitando suavemente.

7.              La solución inyectable reconstituida es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro.

Solo debe ser administrada una solución transparente y sin partículas sólidas.

8.              Inmediatamente antes de administrar la solución, invertir el vial con la jeringa todavía insertada, de forma que la jeringa se encuentre debajo del vial.

9.              Transferir el volumen adecuado de solución reconstituida de Metalyse a la jeringa, según el peso del paciente.

10.              Desenroscar la jeringa del adaptador del vial.

11.              Puede utilizarse una vía intravenosa preexistente para la administración de Metalyse en una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) únicamente. No debe añadirse ningún otro medicamento a la solución inyectable.

12.              Metalyse debe administrarse al paciente por vía intravenosa, en aproximadamente 10 segundos. No debe administrarse en una vía que contenga glucosa, ya que Metalyse es incompatible con las soluciones de glucosa.

13.              La vía debe enjuagarse tras la inyección de Metalyse para una administración adecuada.

14.              Debe desecharse la solución reconstituida no utilizada.

Como alternativa, la reconstitución puede realizarse con una aguja en lugar de con el adaptador del vial que se incluye.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

Metalyse 8 000 unidades (40 mg) polvo y disolvente para solución inyectable

EU/1/00/169/005

Metalyse 10 000 unidades (50 mg) polvo y disolvente para solución inyectable

EU/1/00/169/006

Fecha de la primera autorización: 23/febrero/2001

Fecha de la última renovación: 23/febrero/2006

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.