NeuroBloc 5000 U/ml solución inyectable.

Cada mililitro contiene 5000 U de Toxina Botulínica Tipo B.

Cada vial de 0,5 ml contiene 2500 U de Toxina Botulínica Tipo B.

Cada vial de 1,0 ml contiene 5000 U de Toxina Botulínica Tipo B.

Cada vial de 2,0 ml contiene 10 000 U de Toxina Botulínica Tipo B.

Elaborada en células de Clostridium botulinum Serotipo B (cepa de judía).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución límpida incolora o de color amarillo claro.

NeuroBloc está indicado para el tratamiento de la distonía cervical (tortícolis) en adultos.

NeuroBloc sólo debe administrarse por un médico que esté familiarizado y con experiencia en el tratamiento de la distonía cervical y en el uso de toxinas botulínicas.

Este medicamento es únicamente para uso hospitalario.

Posología

La dosis inicial es 10 000 U y debe dividirse entre los 2-4 músculos más afectados. Los datos de los ensayos clínicos indican que la eficacia depende de la dosis, pero dichos ensayos, dado que no se emprendieron para establecer una comparación, no muestran una diferencia significativa entre 5000 U y 10 000 U. Por lo tanto, puede plantearse también una dosis inicial de 5000 U, pero una dosis de 10 000 U puede aumentar la posibilidad de beneficio clínico.

Deben repetirse las inyecciones según sea necesario a fin de mantener la buena función y de minimizar el dolor. En los estudios clínicos a largo plazo, la frecuencia de administración media fue cada 12 semanas aproximadamente, sin embargo, esto puede variar entre los sujetos, y una proporción de pacientes mantuvieron una mejoría significativa en relación a la situación basal durante 16 semanas o más. La frecuencia de administración deberá adaptarse por lo tanto en función de la evaluación/respuesta clínica del paciente individual.

Para los pacientes con masa muscular reducida, la dosis se ajustará conforme a la necesidad individual del paciente.

La potencia de este medicamento se expresa en NeuroBloc 5000 U/ml. Estas unidades no son intercambiables con las unidades utilizadas para expresar la potencia de otros preparados de toxina botulínica (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en la población de edad avanzada con edad ≥65 años.

Disfunción renal y hepática

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con disfunción renal o hepática. Sin embargo, las características farmacológicas no indican ninguna necesidad de ajustar la dosis.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de NeuroBloc en niños menores 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

NeuroBloc debe administrarse únicamente mediante inyección intramuscular. Debe tenerse especial precaución de no inyectarlo en un vaso sanguíneo.

La dosis inicial de 10 000 U debe dividirse entre los 2-4 músculos más afectados.

Para poder dividir la dosis total entre varias inyecciones, NeuroBloc puede diluirse con 9 mg/ml de solución inyectable de cloruro de sodio (al 0,9 %) y utilizarse la solución inmediatamente. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

No se debe administrar NeuroBloc a personas que padezcan enfermedades neuromusculares conocidas (p. ej., esclerosis lateral amiotrófica o neuropatía periférica) o trastornos articulares neuromusculares conocidos (p. ej., miastenia grave o síndrome de Lambert-Eaton).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

NeuroBloc está recomendado exclusivamente para administración intramuscular.

No se ha establecido la seguridad de NeuroBloc utilizado fuera de la indicación aprobada. Esta advertencia incluye el uso en niños y cualquier otra indicación distinta a la distonía cervical. Los riesgos, que pueden incluir la muerte, pueden superar los beneficios.

Seroconversión

Al igual que ocurre con muchas proteínas biológicas/biotecnológicas utilizadas como agentes terapéuticos, la administración repetida de NeuroBloc puede asociarse al desarrollo de anticuerpos a la toxina botulínica Tipo B en algunos pacientes. Los datos de inmunogenicidad de tres estudios clínicos a largo plazo indican que aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollan anticuerpos, como determina el ensayo de neutralización en ratón/protección en ratón dependiente de la duración de la exposición (ver sección 5.1).

Una investigación sobre las consecuencias de la seroconversión demostró que la presencia de anticuerpos no era sinónimo de una pérdida de la respuesta clínica, y no tenía ningún impacto en el perfil global de seguridad. Sin embargo, la relevancia clínica de la presencia de anticuerpos como determina el ensayo de neutralización en ratón/protección en ratón es incierta.

Hay que actuar con precaución en los pacientes con trastornos hemorrágicos o que reciban una terapia anticoagulante.

Distribución del efecto de la toxina

Se han descrito efectos neuromusculares relacionados con la distribución de la toxina lejos del lugar de administración (ver sección 4.8). Entre estos se incluyen la disfagia y las dificultades respiratorias.

Trastornos neuromusculares presentes

Los pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden experimentar una debilidad muscular exagerada. Los pacientes con trastornos neuromusculares pueden correr un riesgo mayor de presentar efectos clínicamente significativos, entre los que se incluyen disfagia e insuficiencia respiratoria, con las dosis habituales de NeuroBloc (ver sección 4.3).

Hay notificaciones espontáneas de disfagia, neumonía por aspiración y/o disfunción respiratoria potencialmente mortal después del tratamiento con toxina botulínica tipo A/B.

Los niños (uso no autorizado) y los pacientes con trastornos neuromusculares subyacentes, incluyendo trastornos de la deglución, presentan un riesgo mayor de sufrir estas reacciones adversas. En pacientes con trastornos neuromusculares o antecedentes de disfagia y aspiración, las toxinas botulínicas deben administrarse únicamente en el ámbito de la experimentación bajo supervisión médica estricta.

Se debe aconsejar a todos los pacientes y a los cuidadores que acudan al médico si experimentan dificultades respiratorias, ahogo o disfagia reciente o progresiva, después del tratamiento con NeuroBloc.

Se ha descrito disfagia después de la inyección en lugares distintos de la musculatura cervical.

Falta de intercambiabilidad entre productos de toxina botulínica

La dosis inicial de 10 000 U (o de 5000 U) es adecuada sólo para NeuroBloc (Toxina Botulínica Tipo B). Estas unidades de dosis son específicas únicamente de NeuroBloc y no son adecuadas para preparados de Toxina Botulínica Tipo A. Las recomendaciones de dosis en unidades de Toxina Botulínica Tipo A son significativamente inferiores a las de NeuroBloc y la administración de Toxina Botulínica Tipo A a la dosis en unidades recomendada para NeuroBloc puede derivar en toxicidad sistémica y secuelas clínicas con riesgo de muerte.

Se desconoce el efecto de administrar concurrentemente diferentes serotipos de neurotoxinas botulínicas. Sin embargo, en ensayos clínicos, se administró NeuroBloc 16 semanas después de la inyección de Toxina Botulínica Tipo A.

La coadministración de NeuroBloc y aminoglucósidos o agentes que interfieran con la transmisión neuromuscular (p. ej., compuestos similares al curare) debe considerarse con precaución.

Embarazo

Los estudios de reproducción realizados en animales son insuficientes para determinar los efectos sobre el embarazo y el desarrollo embriofetal. No se conoce el riesgo potencial en humanos. No debe utilizarse NeuroBloc durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con Toxina Botulínica Tipo B (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si la Toxina Botulínica Tipo B se excreta en la leche materna en humanos. La excreción de la Toxina Botulínica Tipo B en la leche no se ha estudiado en animales. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad y se desconoce si NeuroBloc afecta a la capacidad reproductora.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. NeuroBloc puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas en caso de presentarse reacciones adversas tales como debilidad muscular y trastornos oculares (visión borrosa y ptosis palpebral).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia asociadas al tratamiento con NeuroBloc fueron sequedad de boca, disfagia, dispepsia y dolor en el lugar de administración.

Se han notificado reacciones adversas relacionadas con la distribución de la toxina lejos del lugar de administración: debilidad muscular exagerada, disfagia, disnea, neumonía por aspiración con desenlace mortal en algunos casos (ver sección- 4.4).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en todos los estudios clínicos, de

acuerdo con el sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA y por orden decreciente de

frecuencia, definida de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10);

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Al igual que con la Toxina Botulínica Tipo A, en algunos músculos distantes puede experimentarse estimulación electrofisiológica, que no está asociado con la debilidad clínica u otras anomalías electrofisiológicas.

Experiencia poscomercialización

Se han descrito efectos adversos relacionados con la distribución de la toxina desde el lugar de administración (debilidad muscular exagerada, disfagia, disnea, neumonía por aspiración, en algunos casos con desenlace mortal) (ver sección 4.4).

Se han descrito también las siguientes reacciones adversas poscomercialización: anomalías de la acomodación, ptosis, vómitos, estreñimiento, síntomas gripales, astenia, angioedema, exantema, urticaria y prurito.

Los informes disponibles indican que se ha utilizado el medicamento en la población pediátrica. Los casos clínicos tienen más probabilidades de ser graves en niños (40 %) en comparación con los de los adultos y personas de edad avanzada (12 %), posiblemente como consecuencia del uso de una dosis inapropiadamente alta para el niño (ver sección 4.9).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se han descrito casos de sobredosis (algunos acompañados de signos de toxicidad sistémica). En caso de sobredosis se deben instaurar medidas terapéuticas de soporte. En adultos, dosis de hasta 15 000 U han dado lugar, de forma poco frecuente, a toxicidad sistémica clínicamente significativa. En caso de sospecha clínica de botulismo puede ser necesaria la hospitalización para la monitorización de la función respiratoria (fallo respiratorio incipiente).

En caso de sobredosis o inyección en un músculo que normalmente compensa la distonía cervical es posible que la distonía empeore. Al igual que con otras toxinas botulínicas se producirá la recuperación espontánea en un plazo de tiempo determinado.

Uso pediátrico (no autorizado): en niños, se ha observado toxicidad sistémica clínicamente significativa a las dosis aprobadas para el tratamiento de pacientes adultos. El riesgo de distribución del efecto es mayor que en los adultos, y con frecuencia más grave. Esto puede deberse a las altas dosis normalmente empleadas en esta población.

Grupo farmacoterapéutico: relajante muscular, agentes de acción periférica, código ATC: M03AX 01

Mecanismo de acción

NeuroBloc es un agente bloqueante neuromuscular. El mecanismo de acción de NeuroBloc para bloquear la conducción neuromuscular tiene lugar en tres fases:

1. Unión extracelular de la toxina a aceptadores específicos en las terminaciones nerviosas motoras
2. Internalización y liberación de la toxina en el citosol de las terminaciones nerviosas
3. Inhibición de la liberación de acetilcolina desde las terminaciones nerviosas en la unión neuromuscular

Cuando se inyecta directamente en un músculo, NeuroBloc produce una parálisis localizada que va remitiendo de forma gradual con el tiempo. Se desconoce el mecanismo por el que la parálisis muscular remite con el tiempo, pero puede estar asociado con la renovación intraneuronal de la proteína afectada y/o el crecimiento de la terminación nerviosa.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha realizado una serie de estudios clínicos para evaluar la eficacia y la seguridad de NeuroBloc en el tratamiento de la distonía cervical. Estos estudios han demostrado la actividad de NeuroBloc tanto en pacientes naïve como en los que ya habían recibido tratamiento con Toxina Botulínica Tipo A, incluidos los considerados clínicamente resistentes a la Toxina Botulínica Tipo A.

Se llevaron a cabo dos estudios de fase III aleatorios, multicéntricos, doble ciego, controlados frente a placebo en pacientes con distonía cervical. En ambos estudios participaron pacientes adultos (³ 18 años) que habían recibido Toxina Botulínica Tipo A con anterioridad. En el primer estudio participaron pacientes clínicamente resistentes a la toxina tipo A (sin respuesta al tipo A), lo que se confirmó con una prueba Frontalis del tipo A. En el segundo estudio participaron pacientes que seguían respondiendo a la toxina tipo A (con respuesta al tipo A). En el primer estudio, los pacientes resistentes al tipo A (sin respuesta al tipo A) fueron asignados aleatoriamente a placebo o a 10 000 U de NeuroBloc y en el segundo estudio, los pacientes que respondían a la toxina tipo A (con respuesta al tipo A) fueron asignados aleatoriamente a placebo, a 5000 U o a 10 000 U de toxina. El medicamento se inyectó en una sola ocasión en 2, 3 o 4 de los siguientes músculos: esplenio de la cabeza, esternocleidomastoideo, elevador de la escápula, trapecio, semispinal capitus y escaleno. La dosis total se dividió entre los músculos elegidos y se administraron de 1 a 5 inyecciones por músculo. El primer estudio contó con 77 participantes y el segundo con 109 participantes. Las evaluaciones de los pacientes prosiguieron durante las 16 semanas posteriores a la inyección.

La variable principal de resultados de eficacia en ambos estudios fue la puntuación total de la escala TWSTRS (margen de puntuación de 0 a 87), en la semana 4. Las variables secundarias incluyeron escalas analógicas visuales (VAS - visual analogue scales) para cuantificar la valoración global del cambio por parte del paciente y la valoración global del cambio por parte del médico, en ambos casos desde la situación basal hasta la semana 4. En dichas escalas, la puntuación 50 indica que no se han producido cambios, el 0 indica un estado mucho peor y el 100 un estado mucho mejor. En la Tabla 1 se resumen los resultados de comparación de las variables principal y secundarias de valoración de la eficacia. El análisis de las subescalas de la TWSTRS reveló efectos importantes sobre la gravedad de la distonía cervical y el dolor y discapacidad asociados a ella.

* Análisis de la covarianza, pruebas bilaterales, α = 0,05

Se ha llevado a cabo otro ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego para comparar la eficacia de NeuroBloc (10 000 U) frente a la Toxina Botulínica Tipo A (150 U) en pacientes con distonía cervical que no habían sido tratados previamente con un producto derivado de la toxina botulínica. La evaluación principal de la eficacia fue la puntuación total en TWSTRS y las evaluaciones secundarias de la eficacia incluyeron la valoración del cambio en VAS por parte del paciente y del investigador, realizada al cabo de 4, 8 y 12 semanas después del tratamiento. El estudio cumplió los criterios predefinidos de la no inferioridad de NeuroBloc en comparación con la Toxina Botulínica Tipo A, tanto en lo que respecta a la media en la puntuación total en TWSTRS en la semana 4 después de la primera y segunda sesión de tratamiento como a la duración del efecto.

La no inferioridad de NeuroBloc en comparación con la Toxina Botulínica Tipo A quedó más respaldada por un análisis de respondedores que demostró que los porcentajes de sujetos que presentaron mejoría en la puntuación TWSTRS en la semana 4 de la sesión 1 fueron similares (86 % con NeuroBloc y 85 % con Botox), y una proporción similar de sujetos experimentaron una disminución de al menos el 20 % con respecto al valor basal en la puntuación TWSTRS en la semana 4 de la sesión 1 (51 % con NeuroBloc y 47 % con Botox).

Otros estudios clínicos y el seguimiento abierto han demostrado que los sujetos pueden seguir respondiendo a NeuroBloc durante periodos prolongados, con algunos sujetos recibiendo más de 14 sesiones de tratamiento en un periodo mayor de 3,5 años. Además de mejorar la función como se demostró mediante la reducción en la puntuación total en TWSTRS, el tratamiento con NeuroBloc se asoció a una reducción significativa en las puntuaciones del dolor en TWSTRS y en VAS en cada sesión de tratamiento en las semanas 4, 8 y 12 en relación con las basales. En estos estudios, la frecuencia media de administración fue cada 12 semanas aproximadamente.

Se ha evaluado la inmunogenicidad de NeuroBloc en dos estudios clínicos y en un estudio de extensión abierta. La presencia de anticuerpos en estos estudios se evaluó utilizando el ensayo de protección en ratón (también llamado ensayo de neutralización en ratón).

Los datos de inmunogenicidad de tres estudios clínicos a largo plazo indican que aproximadamente un tercio de los pacientes desarrollan anticuerpos, como determina el ensayo de neutralización en ratón-/protección en ratón dependiente de la duración de la exposición. En concreto, estos estudios mostraron que aproximadamente el 19-25 % desarrolló seroconversión en el plazo de 18 meses de haber iniciado el tratamiento, y aumentó al 33-44 % aproximadamente a los 45 meses del tratamiento. Una investigación sobre las consecuencias de la seroconversión demostró que la presencia de anticuerpos no era sinónimo de una pérdida de la respuesta clínica, y no tenía ningún impacto en el perfil global de seguridad. Sin embargo, la relevancia clínica de la presencia de anticuerpos como determina el ensayo de neutralización en ratón/protección en ratón es incierta.

El grado y el perfil temporal de la seroconversión fueron similares en los pacientes que se habían expuesto previamente a la toxina A y en los que no habían recibido tratamiento previo con la toxina A, y entre los que presentaban resistencia a la toxina A y los que respondían a la toxina A.

La inyección intramuscular de NeuroBloc produce debilidad muscular localizada debido a la denervación química. Tras la inyección intramuscular local de NeuroBloc se observaron acontecimientos adversos graves en el 12 % de los casos de reacciones adversas notificados durante la experiencia poscomercialización, que pudieron obedecer a los efectos sistémicos de la Toxina Botulínica Tipo B (entre las reacciones adversas observadas hubo casos de sequedad de boca, disfagia y visión borrosa). Sin embargo, no se han realizado estudios farmacocinéticos o de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME).

Los estudios farmacológicos de una sola dosis llevados a cabo en macacos no han demostrado ningún efecto diferente a la ya anticipada parálisis dependiente de la dosis, en los músculos donde se realiza la inyección, junto con alguna difusión de la toxina tras dosis altas produciendo efectos similares en los músculos cercanos no inyectados.

Se han llevado estudios toxicológicos de una sola dosis intramuscular en macacos. Se demostró que el nivel sin efectos observados (NOEL) sistémico era aproximadamente 960 U/kg. La dosis letal era 2400 U/kg.

Dada la naturaleza del producto, no se han llevado a cabo estudios en animales para establecer los efectos carcinogénicos de NeuroBloc. Tampoco se han llevado a cabo las pruebas estándar para investigar la mutagenicidad de NeuroBloc.

Los estudios de desarrollo en ratas y conejos no han mostrado pruebas de malformaciones fetales ni alteraciones en la fertilidad. En los estudios de desarrollo, el nivel de dosis con efecto adverso nulo (NOAEL, No Observed Adverse Effect Dose Level) en ratas fue de 1000 U/kg/día para los efectos maternos y 3000 U/kg/día para los efectos fetales. En conejos, el NOAEL fue de 0,1 U/kg/día para los efectos maternos y de 0,3 U/kg/día para los efectos fetales. En los estudios de fertilidad, el NOAEL fue de 300 U/kg/día para la toxicidad general tanto en machos como en hembras y de 1000 U/kg/día para la fertilidad y el rendimiento reproductivo.

Succinato de disodio

Cloruro de sodio

Albúmina sérica humana

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

5 años, envasado para la venta.

Si se diluye, utilizar inmediatamente (ver sección 4.2 y sección 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, y salvo que el método de apertura y dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe utilizarse inmediatamente.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Durante el periodo de validez, el producto puede sacarse de la nevera durante un periodo único máximo de 3 meses a una temperatura no superior a 25ºC, sin que se vuelva a refrigerar. Al final de este periodo, no se deberá volver a meter el producto en la nevera y deberá eliminarse.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

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0,5 ml, 1,0 ml o 2,0 ml de solución en un vial de 3,5 ml de vidrio Tipo I, con tapón de caucho de butilo siliconizado cerrado herméticamente con una cápsula de aluminio.

Tamaño de envase de 1.

NeuroBloc se suministra en viales destinados a un solo uso.

El medicamento está listo para usar y no necesita reconstitución. No agitar.

Para poder dividir la dosis total entre varias inyecciones, NeuroBloc puede diluirse con 9 mg/ml de solución inyectable de cloruro de sodio (al 0,9 %) (ver sección 4.2). Dichas diluciones con cloruro de sodio se deben realizar en una jeringa, sacando primero la cantidad deseada de NeuroBloc a la jeringa y después añadiendo el cloruro de sodio a la jeringa. En experimentos no clínicos, se ha diluido la solución de NeuroBloc hasta 6 veces sin que haya cambiado la potencia. Una vez diluido, el medicamento debe utilizarse inmediatamente ya que la formulación no contiene conservantes.

Cualquier resto de solución sin utilizar, todos los viales de NeuroBloc caducados y el equipo utilizado en la administración del medicamento deberán eliminarse con cuidado como residuo biológico médico potencialmente peligroso de acuerdo con las normativas locales. Hay que inspeccionar visualmente los viales antes de utilizarlos. Si la solución de NeuroBloc no es transparente e incolora/amarilla clara o si el vial presenta daños, el producto no debe utilizarse, sino que debe eliminarse como residuo biológico médico potencialmente peligroso de acuerdo con las normativas locales.

Descontamine cualquier derrame con una solución cáustica al 10 %, o con una solución de hipoclorito de sodio (lejía de uso doméstico – 2 ml (0,5 %): 1 litro de agua). Utilice guantes impermeables y empape el líquido con un absorbente apropiado. Coloque la toxina absorbida en una bolsa de autoclave, ciérrela y trátela como un desecho biológico médico potencialmente peligroso de acuerdo con las normativas locales.

Sloan Pharma S.à.r.l.

33, Rue du Puits Romain

8070 Bertrange

Luxemburgo

EU/1/00/166/001 – 2500 U

EU/1/00/166/002 – 5000 U

EU/1/00/166/003 – 10 000 U

Fecha de la primera autorización: 22/enero/2001

Fecha de la última renovación: 29/noviembre/2010

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.