1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kaletra 100 mg /25 mg comprimidos recubiertos con película.

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de lopinavir co-formulado con 25 mg de ritonavir que actúa como potenciador farmacocinético.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

 

Los comprimidos son de color amarillo pálido, con el logo de Abbott y las letras “KC”marcadas en relieve.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Kaletra está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

 

La elección de Kaletra para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Kaletra debe  prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

 

Los comprimidos de Kaletra se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar.

 

Posología

 

Adultos y adolescentes

La dosis habitual recomendada de Kaletra comprimidos es de 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg), dos veces al día administrados con o sin alimentos. En pacientes adultos, en los casos en los que se considera necesario administrar la dosis en una vez al día para el control del paciente, se puede administrar Kaletra comprimidos como 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día con o sin alimentos. El uso del régimen de una vez al dia debe limitarse a a aquellos pacientes adultos que tengan muy pocas mutaciones asociadas al inhibidor de la proteasa (IP) (por ej. menos de tres mutaciones de l inhibidor de la proteasa en línea con los resultados del ensayo clínico, para una descripción completa de la población ver sección 5.1) y se debe tener en cuenta el riesgo de una menor sostenibilidad de la supresión virológica (ver sección 5.1) y un riesgo mayor de sufrir diarrea (ver sección 4.8) comparado con la dosis estándar recomendada de dos veces al día. La solución oral está disponible para aquellos pacientes que tengan dificultad altragar. Para las instrucciones de dosificación de Kaletra solución oral, consultar su ficha técnica.

 

Población pediátrica (niños mayores de 2 años)

La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con un área de superficie corporal (ASC)* mayor de 1,4 m2. Para niños de 40 kg o menos o con un área de superficie corporal (ASC)* entre 0,5 y 1,4 m2 y capaces de tragar comprimidos, consultar las tablas de dosificación incluidas a continuación. Para niños incapaces de tragar comprimidos consultar la ficha técnica de Kaletra solución oral. En base a los datos actualmente disponibles, Kaletra no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

 

Debe evaluarse la capacidad de los bebés y niños pequeños para tragar comprimidos intactos antes de prescribir Kaletra 100/25 mg comprimidos. Si el niño no es capaz de tragar un comprimido de Kaletra, se debe prescribir la formulación en solución oral.

 

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación de Kaletra 100/25 mg comprimidos en función del peso corporal y ASC.

 

Pauta de dosificación pediátrica
sin efavirenz concomitante o nevirapina *

Peso (kg)

Área de superficie corporal (m2)

Número recomendado de comprimidos de 100 mg/25 mg tomados dos veces al día.

15 a 25

? 0,5 a < 0,9

2 comprimidos (200/50 mg)

> 25 a 35

? 0,9 a < 1,4

3 comprimidos (300/75 mg)

> 35

? 1,4

4 comprimidos (400/100 mg)

              * recomendaciones de dosificación en base al peso se fundamentan en datos limitados

 

Si es más conveniente para el paciente, se puede considerar la toma de los comprimidos de Kaletra 200/50 mg en monoterapia o en combinación con Kaletra comprimidos 100/25 para conseguir la dosis recomendada.

 

*El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

 

ASC (m2) = ? (altura (cm) x peso (kg)/3600)

 

Niños menores de 2 años

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kaletra en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Terapia concomitante: efavirenz o nevirapina.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para Kaletra 100 mg/25 mg cuando se usa en combinación con efavirenz o nevirapina en niños.

 

Pauta de Dosificación Pediátrica cuando se administra de forma concomitante con

efavirenz o nevirapina.

Área de superficie corporal (m2)

Número recomendado de comprimidos de 100 mg/25 mg tomados dos veces al día.

de ? 0,5 a < 0,8

2 comprimidos (200/50 mg)

de ? 0,8 a < 1,2

3 comprimidos (300/75 mg)

de ? 1,2 a < 1.4

4 comprimidos (400/100 mg)

? 1.4

5 comprimidos (500/125 mg)

 

Si es más conveniente para el paciente, se puede considerar la toma de los comprimidos de Kaletra 200/50 mg como monoterapia o en combinación con Kaletra comprimidos 100/25 para conseguir la dosis recomendada.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

 

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

 

Embarazo y posparto

  •              No se requiere ajuste de dosis para lopinavir/ritonavir durante el embarazo ni en el posparto.
  •              No se recomienda la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

 

Forma de administración

 

Los comprimidos de Kaletra se administran por vía oral y se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. Los comprimidos de Kaletra se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave.

 

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

 

Grupo terapéutico del medicamento

Medicamentos dentro del grupo terapéutico

Razón

Aumento de los níveles del medicamento concomitante

Antagonistas Alfa1-adrenérgicos

Alfuzosina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede conducir a una hipotensión grave. La administración concomitante con alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.5).

Antianginosos

Ranolazina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de ranolazina que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona, dronedarona

Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y dronedarona. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves (ver sección 4.5).

Antibióticos

Ácido fusídico

Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico. La administración concomitante de ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas (ver sección 4.5).

Anticancerígenos

Neratinib

Aumento de las concentraciones plasmáticas de neratinib que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales, (ver sección 4.5).

 

Venetoclax

Aumento de las concentraciones plasmáticas de venetoclax. Aumento del riesgo del síndrome de lisis tumoral a la dosis de inicio y durante la fase de ajuste de dosis (ver sección 4.5)

Antigotosos

Colchicina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de colchicina.

Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves debidas a estos agentes (ver sección 4.5).

Antipsicóticos/ Neurolépticos

Lurasidona

Aumento de las concentraciones plasmáticas de lurasidona que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5).

Pimozida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otros efectos adversos graves debidos a este agente (ver sección 4.5).

Quetiapina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede inducir al coma. La administración concomitante de quetiapina está contraindicado (ver sección 4.5).

Alcaloides ergotamínicos

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de derivados ergotamínicos que conduce a toxicidad ergotamínica aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia (ver sección 4.5).

Agentes para la motilidad GI

Cisaprida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves debidas a este agente (ver sección 4.5).

Antivirales del VHC de acción directa

Elbasvir/grazoprevir

Aumento del riesgo de elevación de las concentraciones de alanina transaminasa (ALT) (ver sección 4.5).

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir

Aumento de las concentraciones plasmáticas de paritaprevir, lo que aumenta el riesgo de elevación de alanina transaminasa (ALT) (ver sección 4.5).

Agentes modificadores de los lípidos

 

 

Inhibidores de la HMG Co-A Reductasa

Lovastatina, simvastatina

Aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina; por lo tanto, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.5).

 

Inhibidor de la proteína microsomal transferidora de triglicéridos (MTP)

Lomitapida

Aumento de las concentraciones plasmáticas de lomitapida (ver sección 4.5).

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)

 

Avanafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5)

Sildenafilo

 

Contraindicado cuando se utiliza sólo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Por lo tanto, aumenta el potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Ver las secciones 4.4 y 4.5 para administración conjunta de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil.

Vardenafilo

Aumento de las concentraciones plasmáticas de vardenafilo (ver sección 4.4 y 4.5).

Sedantes/hipnóticos

Midazolam oral, triazolam

Aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam.

Por lo tanto, aumenta el riesgo de sedación extrema y depresión respiratoria debida a estos agentes. Se debe tener precaución al administrar midazolam por vía parenteral (ver sección 4.5).

Disminución de los niveles del medicamento lopinavir/ritonavir

Medicamentos a base de plantas

Hierba de San Juan

Con preparados a base de plantas que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) existe riesgo de disminuir las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de lopinavir y ritonavir (ver sección 4.5).

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes

 

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Kaletra en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

 

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

 

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

 

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

 

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

 

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se reinstauró si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

 

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

 

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

 

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

 

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de mása corporal elevado).

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2.º o 3.er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

 

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Interacciones con medicamentos

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver las secciones 4.3 y 4.5).

 

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

 

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc . Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

 

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

 

La combinación de Kaletra con:

- tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

- riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

- vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);
- ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5);
- salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

- rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

 

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

 

Inhibidores de la PDE5

Hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con Kaletra se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir/ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

 

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

 

No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina. Rifampicina en combinación con Kaletra produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

 

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida y triamcinolona, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

 

Otras

Kaletra no es una cura para la infección por VIH o SIDA. A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Las personas que estén tomando Kaletra pueden aún desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificación o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

 

Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

 

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

 

Todos los estudios de interacción, cuando no se indique lo contrario, se realizaron con Kaletra cápsulas, que proporcionan una exposición de lopinavir aproximadamente un 20% menor que los comprimidos de 200/50 mg.En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales fármacos  antirretrovirales y no antirretrovirales. Esta lista no pretende ser completa ni exhaustiva. Se debe consultar la ficha técnica de cada fármaco.

 

Tabla de interacciones

 

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre Kaletra y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “?”, el decremento como “?”, si no se modifica como “?”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”).

 

A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

 

Fármaco administrado conjuntamente, por, área terapéutica

 

Efectos sobre los niveles del fármaco

 

Media Geométrica del Cambio (%) en AUC, Cmax, Cmin

 

Mecanismo de interacción

Recomendaciones clínicas sobre la administración conjunta con Kaletra

Agentes antirretrovirales

Inhibidores nucleosídicos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTIs)

Estavudina, Lamivudina

Lopinavir: ?

 

No es necesario un ajuste de la dosis.

 

Abacavir, Zidovudina

Abacavir, Zidovudina:

lopinavir/ritonavir induce la glucuronidación, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.

 

Se desconoce la importancia clínica de la reducción de las concentraciones de abacavir y de la zidovudina.

Tenofovir disoproxil fumarate (DF), 300 mg 1vD

 

(equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil)

Tenofovir:

AUC: ? 32%

Cmax: ?

Cmin: ? 51% 

Lopinavir: ?

 

No es necesario un ajuste de la dosis. Concentraciones más elevadas de tenofovir pueden potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo trastornos renales.

 

Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTIs)

Efavirenz, 600 mg 1vD

 

 

Lopinavir:

AUC: ? 20%

Cmax: ? 13%

Cmin: ? 42% 

 

Se debe considerar un aumento de la dosis de Kaletra comprimidos a 500/125 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con efavirenz.

 

Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando se administra conjuntamente con efavirenz.

Efavirenz, 600 mg 1vD

 

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg 2vD)

Lopinavir: ?

 

(Comparado con 400/100 mg 2vD administrado sólo)

 

Nevirapina 200 mg 2vD

 

 

Lopinavir:

AUC: ? 27%

Cmax: ? 19%

Cmin: ? 51% 

Se debe considerar un aumento de la dosis de Kaletra comprimidos a 500/125 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con nevirapina.

Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando se administra conjuntamente con nevirapina.

 

Etravirina
 

(Lopinavir/ritonavir comprimido 400/100 mg dos veces al día)

 

Etravirina :

AUC: ↓ 35%

Cmin: ↓ 45%

Cmax: ↓ 30%

 

Lopinavir :

AUC: ↔

Cmin: ↓ 20%

Cmax: ↔

No es necesario ajustar la dosis.

 

Rilpivirina
 

(Lopinavir/ritonavir cápsulas 400/100 mg dos veces al día)

 

Rilpivirina:
AUC: ↑ 52%
Cmin: ↑ 74%
Cmax: ↑ 29%

 

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmin: ↓ 11%
Cmax: ↔

(inhibición de las enzimas CYP3A)

El uso concomitante de Kaletra con rilpivirina provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, pero no se requiere ajuste de la dosis.

 

Antagonista HIV CCR5

Maraviroc

 

Maraviroc:

AUC: ↑ 295%

Cmax: ↑ 97%

Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La dosis de maraviroc debe disminuirse a 150 mg dos veces al día durante el uso concomitante con Kaletra 400/100 mg dos veces al día..

Inhibidor de la integrasa

Raltegravir

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C12: ↓ 30%

Lopinavir: ↔

No es necesario ajustar la dosis

 

Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH

Siguiendo las recomendaciones de las guías actuales de tratamiento, no se recomienda la terapia dual con inhibidores de la proteasa.

Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg 2vD)

 

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2vD)

 

ó

 

Fosamprenavir (1400 mg 2vD)

 

(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg 2vD)

 

Fosamprenavir:

Reducción significativa en las concentraciones de amprenavir.

La administración de dosis aumentadas de fosamprenavir 1400 mg dos veces al día en combinación con 533/133 mg de Kaletra dos veces al día en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa tiene como resultado una mayor incidencia de los efectos adversos gastrointestinales y un aumento de los triglicéridos, sin incrementar la eficacia virológica, cuando se compara con dosis estándar de fosamprenavir/ritonavir. Por lo tanto no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.

Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando se administra conjuntamente con amprenavir.

Indinavir 600 mg 2vD

 

 

 

Indinavir:

AUC: ?

Cmax: ? 3,5 veces

Cmin: ?

(comparado con  800 mg de indinavir 3vD administrado sólo)

Lopinavir:?

(partiendo de comparaciones históricas)

No se han establecido las dosis de seguridad y eficacia apropiadas para esta combinación.

Saquinavir

1000mg 2vD

Saquinavir: ?

No es necesario un ajuste de la dosis.

Tipranavir/ritonavir

(500/100 mg 2vD)

Lopinavir:

AUC: ↓ 55%

Cmin: ↓ 70%

Cmax: ↓ 47%

No se recomienda la administración concomitante con estos medicamentos.

Antiulcerosos

Omeprazol (40 mg 1vD) 

 

 

Omeprazol: ?

 

 

Lopinavir: ?

No es necesario un ajuste de la dosis.

 

Ranitidina (150 mg dosis única)

Ranitidina: ?

No es necesario un ajuste de la dosis.

Antagonistas Alfa1-adrenérgicos

Alfuzosina

Alfuzosina:

Se espera que las concentraciones de alfuzosina aumenten debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

 

Está contraindicada la administración concomitante de Kaletra y alfuzosina (ver sección 4.3) dado que puede aumentar la toxicidad asociada a alfuzosina, incluyendo hipotensión.

Analgésicos

Fentanilo

Fentanilo:
Aumenta el riesgo de efectos adversos (depresión respiratoria, sedación) debido a una mayor concentración plasmática por el efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A4.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente los efectos adversos (especialmente la depresión respiratoria pero también la sedación) cuando se administra fentanilo concomitantemente con Kaletra.

Antianginosos

Ranolazina

Se espera que aumenten las concentraciones de ranolazina debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de Kaletra y ranolazina está contraindicada (ver sección 4.3).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Dronedarona

Amiodarona, Dronedarona: Las concentraciones podrían incrementarse debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir.

La administración conjunta de Kaletra con amiodarona o dronedarona está contraindicada (ver sección 4.3) ya que podría aumentar el riesgo de arritmias o de otras reacciones adversas graves.

Digoxina

Digoxina:

Se puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de digoxina debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre la glicoproteína P (gp-P). El aumento de los niveles de digoxina puede remitir con el tiempo a medida que la inducción de la gp-P se desarrolle.

Se debe tener precaución y se recomienda, si es posible, la monitorización de las concentraciones de digoxina en el caso de la administración conjunta de Kaletra y digoxina. Se debe tener especial precaución cuando se prescriba Kaletra en pacientes que estén tomando digoxina, dado que cabe esperar que el intenso efecto inhibitorio de ritonavir sobre la glicoproteína P (gp-P) produzca un aumento significativo de los niveles de digoxina. Es probable que al inicio de la administración de digoxina en pacientes que ya están tomando Kaletra se produzca un menor incremento de las concentraciones de digoxina del esperado.

Bepridil, lidocaína sistémica y quinidina

Bepridil, lidocaína sistémica y quinidina:

Las concentraciones pueden incrementarse cuando se administran conjuntamente con lopinavir/ritonavir.

Se debe tener precaución en estos casos y se recomienda una monitorización de las concentraciones terapéuticas del fármaco cuando sea posible.

Antibióticos

Claritromicina

 

Claritromicina:

Se espera que se produzcan aumentos moderados del AUC de claritromicina debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

En pacientes con insuficiencia renal (CrCL <30 ml/min) debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina (ver sección 4.4). Se debe tener precaución al administrar claritromicina con Kaletra en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Anticancerígenos

Abemaciclib

 

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir.

Se debe evitar la administración conjunta de abemaciclib y Kaletra. Si la administración conjunta se considera inevitable, consultar la ficha técnica de abemaciclib para recomendaciones sobre el ajuste de dosis. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con abemaciclib.

Apalutamida

Apalutamida es un inductor del CYP3A4 moderado a fuerte, lo que puede conducir a una disminución de la exposición a lopinavir/ritonavir.

 

Las concentraciones séricas de apalutamida pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La disminución de la exposición a Kaletra puede producir una potencial pérdida de la respuesta virológica.

Además, la administración conjunta de apalutamida y Kaletra puede causar reacciones adversas graves, incluidas convulsiones, debido a los niveles más altos de apalutamida. No se recomienda el uso concomitante de Kaletra con apalutamida.

Afatinib

(Ritonavir 200 mg dos veces al día)

Afatinib:

AUC: ↑

Cmax: ↑

 

El incremento depende del momento en el que se administra ritonavir.

 

Debido a la inhibición de BCRP (proteína de resistencia de cáncer de mama/ABCG2) y a la inhibición aguda de P-gp por lopinavir/ritonavir.

Se debe tener precaución cuando se administra afatinib junto con Kaletra. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de afatinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con afatinib. 

 

Ceritinib

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por lopinavir/ritonavir.

Se debe tener precaución cuando se administra ceritinib junto con Kaletra. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de ceritinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con ceritinib.

 

La mayoría de los inhibidores de la tirosina quinasa como dasatinib y nilotinib, vincristina, vinblastina

 

 

La mayoría de los inhibidores de la tirosina quinasa como dasatinib y nilotinib, y también la vincristina y vinblastina:

Riesgo de incremento de efectos adversos debido a una mayor concentración sérica por el efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A4.

Monitorizar cuidadosamente la tolerancia a estos fármacos anticancerígenos.

Encorafenib

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de encorafenib y Kaletra puede aumentar la exposición a encorafenib, lo cual puede incrementar el riesgo de toxicidad, incluyendo el riesgo de reacciones adversas graves, como la prolongación del intervalo QT. Se debe evitar la administración conjunta de encorafenib y Kaletra. Si se considera que el beneficio compensa el riesgo y se debe utilizar Kaletra, debe realizarse un seguimiento estrecho de los pacientes por seguridad..

Ibrutinib

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de ibrutinib y Kaletra puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo cual puede aumentar el riesgo de toxicidad incluyendo riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Se debe evitar la administración conjunta de ibrutinib y Kaletra. Si se considera que el beneficio compensa el riesgo y se debe utilizar Kaletra, reducir la dosis de ibrutinib a 140 mg y monitorizar  estrechamente al paciente por los signos de toxicidad.

Neratinib

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir.

El uso concomitante de neratinib y Kaletra está contraindicado debido a las reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales, incluyendo hepatotoxicidad (ver sección 4.3).

Venetoclax

Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir, produciendo un aumento del riesgo del síndrome de lisis tumoral a la dosis de inicio y durante la fase de ajuste de dosis (ver sección 4.3 y consultar la Ficha Técnica de venetoclax).

 

En pacientes que han completado la fase de ajuste de dosis y están con una dosis estable diaria de venetoclax, se ha de reducir  la dosis de venetoclax al menos un 75% cuando se administre con inhibidores potentes del CYP3A (consultar la Ficha Técnica de venetoclax para instrucciones de la dosificación). Debe realizarse un seguimiento estrecho de los pacientes para monitorizar signos de toxicidad asociada a venetoclax.

Anticoagulantes

Warfarina

Warfarina:

Las concentraciones pueden verse disminuidas cuando se co-administra con lopinavir/ritonavir debido a una inducción del CYP2C9.

Se recomienda el control del INR (cociente normalizado internacional).

Rivaroxaban

 

(Ritonavir 600 mg dos veces al día)

Rivaroxaban: 

AUC: ↑ 153%

Cmax: ↑ 55%

Debido a la inhibición CYP3A y Pgp por lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de rivaroxaban y Kaletra puede aumentar la exposición a rivaroxaban lo que puede aumentar el riesgo de sangrado.
El uso de rivaroxaban, no se recomienda en pacientes que reciben tratamiento concomitante con Kaletra (ver sección 4.4).

 

Vorapaxar

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir .

No se recomienda  la administración conjunta de vorapaxar con Kaletra (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de vorapaxar).

Anticonvulsivos

Fenitoína

Fenitoína:

Las concentraciones de fenitoína en estado estacionario disminuyeron debido a que lopinavir/ritonavir induce el CYP2C9 y el CYP2C19.

 

Lopinavir:

La concentración de lopinavir puede disminuir ya que la fenitoína induce el CYP3A.

 

Se debe actuar con precaución cuando se administra fenitoina con Kaletra.

Los niveles de fenitoína deben ser monitorizados cuando se coadministre con Kaletra.

Se puede preveer un aumento de la dosis de Kaletra cuando se co-administra con fenitoína. El ajuste de la dosis no ha sido evaluado en la práctica clínica.

Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando se administra conjuntamente con fenitoína.

 

Carbamazepina y Fenobarbital

Carbamazepina:

Pueden aumentar las concentraciones séricas debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

 

Lopinavir:

La concentración de lopinavir puede disminuir ya que la carbamazepina y el fenobarbital inducen el CYP3A.

 

Se debe actuar con precaución cuando se administra carbamazepina o fenobarbital con Kaletra.

Los niveles de carbamazepina y de fenobarbital deben ser monitorizados cuando se coadministre con Kaletra.

Se puede preveer un aumento de la dosis de Kaletra cuando se co-administra con carbamazepina o fenobarbital. El ajuste de la dosis no ha sido evaluado en la práctica clínica.Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando se administra conjuntamente con carbamazepina y fenobarbital.

Lamotrigina y Valproato

Lamotrigina:

AUC: ↓ 50%

Cmax: ↓ 46%

Cmin: ↓ 56%

 

Debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina

 

Valproato: ↓

 

 

Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para que disminuya el  efecto VPA cuando Kaletra y ácido valproico o valproato se administra de forma concomitante.

En los pacientes que inician o interrumpen Kaletra mientras están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina:
Puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina si se añade Kaletra, o disminuir si se interrumpe Kaletra; por tanto la monitorización plasmática de lamotrigina debe llevarse a cabo, antes y durante 2 semanas después de iniciar o interrumpir Kaletra, a fin de ver si es necesario el ajuste de dosis de lamotrigina.
En pacientes que toman habitualmente Kaletra Y comienzan con lamotrigina:  No sería necesario ajuste de dosis en el escalado de dosis de lamotrigina recomendada.

Antidepresivos y Ansiolíticos

Trazodona en dosis única

 

(Ritonavir, 200 mg 2vD)

Trazodona:

AUC: ? 2,4 veces

Tras la administración conjunta de trazodona y ritonavir, se observaron las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo, hipotensión y síncope.

No se conoce si la combinación de Kaletra produce un aumento similar en la exposición a trazodona, por lo que se debe utilizar con precaución la combinación y considerar una disminución de la dosis de trazodona.

Antifúngico

Ketoconazol e Itraconazol

Ketoconazol, Itraconazol:

Pueden aumentar las concentraciones séricas debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

No se recomiendan dosis altas de  ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día).

Voriconazol

Voriconazol:

Las concentraciones pueden reducirse.

Se debe evitar la administración conjunta de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg 2vD), como la contenida en Kaletra, a menos que la evaluación del balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.

Agentes Antigotosos

Colchicina dosis única

 

(Ritonavir 200 mg dos veces al día)

Colchicina:

AUC: ↑ 3 veces

Cmax: ↑ 1,8 veces

Debido a la inhibición de la gp-P y/o del CYP3A4 por ritonavir.

 

Está contraindicada la administración concomitante de Kaletra con colchicina en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática  debido al potencial incremento de reacciones medicamentosas mortales y/o potencialmente mortales asociadas a la colchicina como la toxicidad neuromuscular (incluyendo rabdomiólisis) (ver sección 4.4). En caso de requerirse el tratamiento con Kaletra en pacientes con función hepática o renal normal, se recomienda una disminución de la dosis, o una interrupción del tratamiento con colchicina. Consultar la ficha técnica de colchicina.

 

Antihistamínicos

 

 

Astemizol

Terfenadina

Las concentraciones pueden aumentarse debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de Kaletra con astemizol o con terfenadina está contraindicada ya que puede aumentar el riesgo de arritmias graves por estos agentes (ver sección 4.3).

Antinfecciosos

Ácido fusídico

Ácido fusídico:
Se pueden incrementar las concentraciones debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

 

La administración concomitante de Kaletra con ácido fusídico está contraindicado en indicaciones dermatológicas, debido a que aumenta el riesgo de reacciones adversas asociadas al ácido fusídico, en particular, rabdomiólisis (ver sección 4.3). Cuando se utiliza para infecciones osteo-articulares, donde la administración conjunta es inevitable, se recomienda  un estrecho seguimiento clínico de los reacciones adversas musculares (ver sección 4.4).

Antimicobacterianos

Bedaquilina

(dosis única)

 

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2vd, dosis múltiple)

Bedaquilina:

AUC: ↑ 22%

Cmax: ↔

 

Se pueden observar mayores efectos en la exposición plasmática de bedaquilina durante la coadministración prolongada con lopinavir/ritonavir.

 

Inhibición de CYP3A4  probablemente debida a lopinavir/ritonavir.

Debido al riesgo de reacciones adversas relacionadas con la bedaquilina, se debe evitar la coadministración de bedaquilina y Kaletra. En caso de que el beneficio compense el riesgo, la coadministración de bedaquilina con Kaletra se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con electrocardiogramas más frecuentes y se recomienda el control de transaminasas (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

Delamanida (100 mg 2vd)

 

 

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2vd)

 

Delamanida:

AUC: ↑ 22%

 

DM-6705 (metabolito activo de delamanida)

AUC: ↑ 30%

 

Podría observarse un efecto más pronunciado en la exposición al metabolito DM-6705 durante la administración conjunta prolongada de delamanida con lopinavir/ritonavir.

Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado a DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con Kaletra se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Rifabutina, 150 mg 1vD

Rifabutina (la sustancia padre y el metabolito activo 25-O-desacetilado):

AUC: ? 5,7 veces

Cmax: ? 3,5 veces

Cuando se administra con Kaletra, la dosis recomendada de rifabutina es 150 mg 3 veces por semana en días fijos (por ejemplo Lunes-Miércoles-Viernes). Debido a un aumento esperado en la exposición a la rifabutina, se justifica una mayor monitorización de las reacciones adversas, incluyendo neutropenia y uveítis, asociadas a la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces en semana en días alternos a aquellos pacientes que no toleran la dosis de 150 mg 3 veces por semana. Hay que tener en cuenta que la dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar una exposición óptima a la rifabutina lo que conduce a un riesgo de resistencia a  rifamicina y a un fracaso del tratamiento. No es necesario un ajuste de la dosis de Kaletra.

Rifampicina

Lopinavir:

Se han observado importantes disminuciones de la concentración debido al efecto inductor de la rifampicina sobre el CYP3A.

No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina ya que ésta coadministración produce un descenso marcado de las concentraciones de lopinavir, lo que puede resultar en una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Un ajuste de dosis de Kaletra 400 mg/400 mg (ej.: Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dos veces al día permitió compensar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4. Sin embargo, este ajuste de dosis podría asociarse a elevaciones de ALT/AST y un aumento de trastornos gastrointestinales.

Por tanto, se debe evitar esta coadministración a menos que sea estrictamente necesario. Si se considera que la coadministración es inevitable, se puede incrementar la dosis de Kaletra a 400 mg/400 mg dos veces al día junto con rifampicina bajo una estrecha monitorización de la seguridad y el efecto terapéutico. Únicamente se debe titular al alza la dosis de Kaletra una vez iniciado el tratamiento con rifampicina (ver sección 4.4).

Antipsicóticos

Lurasidona

Se espera que aumenten las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración concomitante de lurasidona está contraindicada (ver sección 4.3).

Pimozida

Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera que las concentraciones de pimozida aumenten.

La administración conjunta de Kaletra con pimozida está contraindicada ya que puede aumentar el riesgo de alteraciones hematológicas graves o de otras reacciones adversas graves por este agente (ver sección 4.3).

Quetiapina

 

Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten.

 

La administración concomitante de Kaletra y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina.

Benzodiacepinas

Midazolam

Midazolam oral:

AUC: ? 13 veces

 

Midazolam parenteral:

AUC: ? 4 veces

Debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

 

No se debe coadministrar Kaletra y midazolam oral (ver sección 4.3) y se debe tener precaución al coadministrar Kaletra con midazolam parenteral. Si se coadministra Kaletra con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y una acción médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.

 

Agonista Beta2-adrenérgico (de acción prolongada)

Salmeterol

Salmeterol:

Se espera un aumento de las concentraciones debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

 

La combinación puede producir  mayor riesgo de reacciones adversas cardiovasculares asociadas a salmeterol, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
Por lo tanto, no se recomienda  la administración concomitante de Kaletra con salmeterol (ver sección 4.4).

 

Bloqueantes de los canales del calcio

Felodipino, Nifedipino y Nicardipino

Felodipino, Nifedipino y Nicardipino:

Las concentraciones pueden aumentar debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

Cuando estos fármacos se administran conjuntamente con Kaletra, se recomienda una monitorización terapéutica y de las reacciones adversas.

 

Corticoesteroides

Dexametasona

Lopinavir:

La concentración de lopinavir puede disminuir ya que la dexametasona induce el CYP3A.

 

Cuando estos fármacos se administran conjuntamente con Kaletra, se recomienda una monitorización clínica y de eficacia antiviral.

 

Propionato de fluticasona, budesonida, triamcinolona inhalado, inyectable o intranasal.

Propionato de fluticasona, 50 ?g intranasal 4 veces al día:

Concentraciones plasmáticas ?

Niveles de cortisol ? 86%

Cabe esperar efectos más marcados cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes a los que se les administraba conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal, lo que podría también ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados por el P450 3A, como la budesonida y triamcinolona. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de Kaletra y dichos glucocorticoides salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a otro glucocorticoide que no se metabolice a través del CYP3A4 (como beclometasona). Además, en caso de interrumpir el tratamiento con el glucocorticoide, la dosis debe reducirse progresivamente durante un período prolongado.

 

Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)

Avanafilo

(ritonavir 600 mg 2 veces al día)

Avanafilo:

AUC: ↑ 13 veces

Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Está contraindicado el uso de avanafilo con Kaletra (ver sección 4.3).

Tadalafilo

Tadalafilo:

AUC: ? 2 veces

Debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A4.

Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar: está contraindicada la administración concomitante de Kaletra con sildenafilo (ver sección 4.3). No se recomienda la administración concomitante de Kaletra con tadalafilo.

Para disfunción eréctil: se debe tener especial precaución e intensificar la monitorización de las reacciones adversas que incluyen hipotensión, síncope, alteraciones en la visión y erección prolongada  cuando se prescriban sildenafilo o tadalafilo en pacientes que están tomando Kaletra (ver sección 4.4).  Cuando se administra conjuntamente sildenafilo con Kaletra, la dosis de sildenafilo no debe exceder, en ningún caso, los 25 mg en 48 horas y la dosis de tadalafilo administrada conjuntamente con Kaletra no debe exceder los 10 mg cada 72 horas.

La coadministración de Kaletra con sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (ver sección 4.3).

 

Sildenafilo

Sildenafilo:

AUC: ? 11 veces

Debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A

 

Vardenafilo

 

Vardenafilo:

AUC: ? 49 veces

Debido a la inhibición del CYP3A por Kaletra.

 

El uso combinado de vardenafilo con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

 

Alcaloides ergotamínicos

 

 

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina

Las concentraciones plasmáticas pueden aumentarse debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración conjunta de Kaletra y alcaloides ergotamínicos está contraindicada ya que puede derivar en toxicidad aguda por cornezuelo incluyendo vasoespasmo e isquemia (ver sección 4.3).

Agentes de motilidad GI

 

 

Cisaprida

Las concentraciones plasmáticas pueden aumentarse debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La administración conjunta de Kaletra y cisaprida está contraindicada ya que puede aumentar el riesgo de arritmias graves por este agente (ver sección 4.3).

Antivirales de VHC de acción directa

 

 

Elbasvir/grazoprevir

(50/200 mg una vez al día)

Elbasvir:

AUC: 2,71-veces

Cmax: 1,87- veces

C24: 3,58- veces

 

Grazoprevir:

AUC: 11,86- veces

Cmáx: 6,31- veces

C24: ↑ 20,70- veces

 

(combinaciones de mecanismos incluyendo la inhibición del CYP3A)

 

Lopinavir: ↔

La administración conjunta de elbasvir/grazoprevir  y Kaletra está contraindicada (ver sección 4.3).

Glecaprevir/pibrentasvir

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B por lopinavir/ritonavir

No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir y Kaletra debido a un mayor riesgo de elevaciones de ALT asociadas con una mayor exposición a glecaprevir.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir

 

(25/150/100 mg una vez al dia + 400 mg 2 veces al dia)

 

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2 veces al día

Ombitasvir:

 

Paritaprevir:

AUC: 2,17-veces

Cmáx: 2,04- veces

Cvalle: 2,36- veces

 

(inhibición del CYP3A/transportadores de salida)

 

Dasabuvir: ↔

 

Lopinavir: ↔

La administración conjunta está contraindicada.

 

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día se administró con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir.  El efecto en los AADs y lopinavir fue similar al observado cuando se administró junto con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (ver sección 4.3).

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

 

(25/150/100 mg una vez al dia)

 

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg 2 veces al día

Ombitasvir:

 

Paritaprevir:

AUC: 6,10-veces

Cmax: 4,76-veces

Cvalle: ↑ 12,33-veces

 

(inhibición del CYP3A/ transportadores de salida)

 

Lopinavir: ↔

 

 

Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir

Las concentraciones séricas de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir, pueden aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B1/3 por lopinavir/ritonavir. Sin embargo, sólo el aumento por la exposición a voxilaprevir se considera clínicamente relevante

No se recomienda la administración conjunta de Kaletra y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Inhibidores de la proteasa VHC

Simeprevir 200 mg una vez al día (ritonavir 100 mg dos veces al día)

 

Simeprevir:

AUC: ↑ 7,2 veces

Cmax: ↑ 4,7 veces

Cmin: ↑ 14,4 veces

No se recomienda la administración concomitante de Kaletra y simeprevir.

Medicamentostos a base de plantas

Hierba de San Juan

(Hypericum perforatum)

Lopinavir:

La concentración de lopinavir puede disminuir ya que las preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan inducen el CYP3A.

Los medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan no se deben combinar con lopinavir y ritonavir. Si un paciente ya está tomando hierba de San Juan, se debe interrumpir la administración de hierba de San Juan y, si es posible, determinar la carga viral. Los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar tras interrumpir la administración de la hierba de San Juan. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de Kaletra. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con la hierba de San Juan (ver sección 4.3). Por tanto puede empezar a tomar Kaletra con seguridad dos semanas después de dejar el uso de la Hierba de San Juan.

 

Inmunosupresores

Ciclosporina, Sirolimus (rapamicina) y Tacrolimus

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y tacrolimus:

Las concentraciones pueden aumentar debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

Se recomienda una monitorización más frecuente de las concentraciones terapéuticas de estos fármacos hasta que se hayan estabilizado sus niveles plasmáticos.

 

Agentes antilipemiantes

Lovastatina y Simvastatina

Lovastatina y Simvastatina:

Las concentraciones pueden aumentar notablemente debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

Dado que el aumento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede producir miopatía, incluyendo rabdomiólisis, la combinación de estos agentes con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

Agentes modificadores de los lípidos

Lomitapida

Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la exposición de lomitapida, con los inhibidores potentes aumenta la exposición aproximadamente 27 veces. Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de lomitapida.

El uso concomitante de Kaletra con lomitapida está contraindicado (consultar ficha técnica de lomitapida) (ver sección 4.3).

Atorvastatina

Atorvastatina:

AUC: ? 5,9 veces

Cmax: ? 4,7 veces

Debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.

No se recomienda el uso combinado de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se debe administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización (ver sección 4.4).

 

Rosuvastatina, 20 mg 1vD

 

 

Rosuvastatina:

AUC: ? 2 veces

Cmax: ? 5 veces

Dado que la rosuvastatina es débilmente metabolizada por el CYP3A4, se observó un incremento de su concentración plasmáticas. El mecanismo de esta interacción puede ser el resultado de la inhibición de las proteinas de transporte.

Se debe tener especial cuidado y considerar una reducción de la dosis cuando se coadministre Kaletra con rosuvastatina. (ver sección 4.4).

Fluvastatina o Pravastatina

Fluvastatina, Pravastatina:

No se espera interacciones clínicamente relevantes.

La pravastatina no se metaboliza por el CYP450.

La fluvastatina se metaboliza parcialmente por el CYP2C9.

Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si está indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

 

Opioides

Buprenorfina,16 mg 1vD

Buprenorfina: ?

 

No es necesario un ajuste de dosis.

 

Metadona

Metadona: ?

 

Se recomienda monitorizar las concentraciones de metadona en plasma.

 

Anticonceptivos orales

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ?

En caso de administración conjunta de Kaletra con anticonceptivos que contengan etinilestradiol (independientemente de la formulación anticonceptiva ej. oral o parche), se deben utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

 

Productos que ayudan a dejar de fumar

Bupropión

Bupropión y su metabolito activo, hidroxibupropión:

AUC y Cmax ? ~50%

 

Este efecto se puede deber a la inducción del metabolismo de bupropión.

Si se considera que la combinación de Kaletra con bupropión es inevitable, se debe hacer bajo una estrecha monitorización de la eficacia de bupropión, sin exceder la dosis recomendada, a pesar de la inducción observada.

Terapia de reemplazo de hormona tiroidea

Levotiroxina

Se han notificado casos posteriores a la comercialización que indican una posible interacción entre los productos que contienen ritonavir y la levotiroxina.

La hormona estimulante del tiroides (TSH) debe ser monitorizada en pacientes tratados con levotiroxina al menos el primer mes después de comenzar y/o finalizar el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Agentes vasodilatadores

Bosentan

Lopinavir/ritonavir:

La concentración plasmática de lopinavir / ritonavir puede disminuir debido a la inducción del CYP3A4 por bosentan.

 

Bosentan:

AUC: ↑ 5-veces

Cmax: ↑ 6-veces

Inicialmente, bosentan Cmin  aproximadamente 48-veces.

Debido a la inhibición del CYP3A4 por lopinavir/ritonavir.

 

Se debe tener precaución al  administrar Kaletra con bosentan.
Cuando se administra de forma concomitante Kaletra con bosentan, se debe controlar la eficacia de la terapia contra el VIH y los pacientes deben ser observados estrechamente en cuanto a toxicidad por bosentan, especialmente durante la primera semana de la coadministración.

 

Riociguat

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por lopinavir/ritonavir.

No se recomienda  la administración conjunta de riociguat con Kaletra (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de riociguat).

Otros productos medicinales

Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol.

 

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

 

Se ha evaluado lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1.000 durante el primer trimestre

 

En la vigilancia post-comercialización realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el "Antiretroviral Pregnancy Registry"), establecido desde Enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a Kaletra en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. No se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

 

Lactancia

Los estudios en ratas han revelado que lopinavir se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

 

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN).

 

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. El riesgo de diarrea puede ser mayor en tratamientos de una dosis diaria de Kaletra. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los acontecimientos  adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV. 

 

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).

 

b. Lista tabulada de reacciones adversas

 

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización en pacientes adultos y pediatricos:

 

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de causalidad.  Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a  < 1/10) poco frecuentes (≥ 1/1.000 a  < 1/100) y raras (?1/10.000 a <1/1.000).

 

 

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización en pacientes adultos

 

Clase (sistema/órgano)                  Frecuencia            Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

 

 

Frecuente

Infección del tracto respiratorio superior.

 

 

Infección del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel incluyendo celulitis,  foliculitis y forúnculo.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

 

 

Anemia, leucopenia, neutropenia y linfoadenopatía.

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

 

 

Poco frecuentes

Hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema.

 

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune.

 

Trastornos endocrinos

 

Poco frecuentes

Hipogonadismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

 

 

 

 

Poco frecuentes

Trastornos de la glucosa en sangre incluyentdo diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pérdida de peso, disminución del apetito. 

 

Aumento de peso, aumento del apetito.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

 

Poco frecuentes

Ansiedad.

 

Sueños anómalos, disminución de la líbido.

 

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

 

 

 

Poco frecuentes

 

Cefalea (incluyendo migrañas), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareos, insomnio.

 

Accidente cerebrovascular, convulsiones, disgeusia, ageusia, tremor.

Trastornos oculares

Poco frecuentes

Alteración visual.

 

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

 

Tinnitus, vértigo.

 

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes

 

 

Arterosclerosis tal como infarto de miocardio , bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide.

Trastornos vasculares

Frecuentes

 

Poco frecuentes

Hipertensión.

 

Trombosis venosa profunda.

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

 

Frecuentes

 

 

 

 

Poco frecuentes

 

 

 

 

Diarrea, náuseas.

 

Pancreatitis1, vómitos, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, dolor abdominal (superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, flatulencia.

 

Hemorragia gastrointestinal incluyendo úlcera gastrointestinal, duodenitis, gastritis y hemorragia rectal, estomatitis y úlceras orales, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad de boca.

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

 

 

Poco frecuentes

 

 

 

Hepatitis, incluyentdo aumento de AST, ALT y GGT.

 

Ictericia, esteatósis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia.

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

 

 

 

 

Poco frecuentes

 

Raras

Erupción, incluyendo erupción maculopapular, dermatitis/exantema incluyendo eczema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito.

 

Alopecia, capilaritis, vasculitis.

 

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

 

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

 

 

 

Poco frecuentes

Mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos.

 

Rabdomiolisis, osteonecrosis.

 

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Disminución del aclaramiento de creatinina, nefritis, hematuria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Disfunción eréctil, alteraciones menstruales, amenorrea, menorragia.

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

 

Fatiga, incluyendo astenia.

1 Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos

 

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

 

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.

 

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

 

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4)

 

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC).

 

La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

 

d. Poblaciones pediátricas

 

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Kaletra es limitada en humanos.

 

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, emaciación, deshidratación y temblores.

 

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como Kaletra se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa de principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones., código ATC: J05AR10.

 

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2.  La inhibición de la proteasa del VIH previene la escisión de la poliproteina gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

 

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del intervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF ≥ 60 mseg desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 mseg.

 

Además en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 mseg tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

 

Actividad antiviral in vitro

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria media CI50 de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de l VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al 50 %, la CI50 media de lopinavir frente a VIH-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI50 media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1.

 

Resistencia

 

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. Los pases de VIH-1 se han cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con Kaletra. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

 

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve)

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción más detallada delos estudios clínicos.

 

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a Kaletra y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI50 en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

 

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad  contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Kaletra se han observado las mutaciones V32I e I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.

 

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

 

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron ? 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían una reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces , respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 - 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.

 

Resistencia cruzada

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia  a lopinavir tras el tratamiento con Kaletra: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de Kaletra en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral  fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) o desarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI50 de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI50 a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

 

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en ensayos controlados de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración.

 

Uso en adultos

 

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

 

En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/mm3) y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml).

 

Tabla 1

 

Resultados en la semana 48: estudio M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

ARN del VIH <400 copias/ml*

75%

63%

ARN del VIH <50 copias/ml*

67%

52%

Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm3) desde el basal

207

195

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

† p<0,001

 

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir/ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias/ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N ó L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria o en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0/51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

 

El estudio M05-730 era un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, que comparaba el tratamiento con Kaletra 800/200 mg. una vez al día junto con tenofovir DF y emtricitabina con el tratamiento con Kaletra 400/100 mg. dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes no previamente tratados con antirretrovirales. Considerando la interacción farmacocinética entre Kaletra y tenofovir (ver la sección 4.5), los resultados de este estudio podrían no ser estrictamente extrapolables cuando se usan otros regímenes con Kaletra. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien Kaletra 800/200 mg una vez al día (n = 333) o bien Kaletra 400/100 mg dos veces al día (n = 331). Hubo una estratificación adicional dentro de cada grupo, 1:1 (comprimido frente a  cápsula blanda). Durante 8 semanas se administró a los pacientes la formulación de comprimidos o bien la de cápsulas blandas, después de las cuales se les administró a todos los pacientes el régimen de una vez al día o dos veces al día en comprimidos durante el resto del estudio. Se administró  a los pacientes 200 mg de emtricitabina una vez al día y 300 mg de tenofovir DF una vez al día (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil). La no inferioridad definida por protocolo de la dosis de una vez al día comparada con la dosis de dos veces al día se demostraba si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la proporción de sujetos respondedores (una vez al día menos dos veces al día) no alcanzaba el -12% en la semana 48. La edad media de los pacientes incluidos era de 39 años (rango: 19 a 71); el 75% eran caucásicos, y el 78% eran hombres. El recuento basal medio de células T CD4+ fue 216 céls/mm3 (rango 20 a 775 células/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue 5,0 log10 copias/ml (rango 1,7 a 7,0 log10 copias/ml).

 

Tabla 2

 

Respuesta virológica de los sujetos del estudio en la semana 48 y en la semana 96

 

Semana 48

Semana 96

 

1vD

2vD

Diferencia

[95% IC]

1vD

2vD

Diferencia

[IC 95%]

NC=Fallo

257/333

 

(77,2%)

 

251/331

 

(75,8%)

1,3 %

 

[-5,1; 7,8]

216/333

 

(64,9%)

229/331

 

(69,2%)

-4,3%

 

[-11,5; 2,8]

Datos observados

257/295

 

(87,1%)

 

250/280

 

(89,3%)

-2,2%

 

[-7,4; 3,1]

216/247

 

(87,4%)

229/248

 

(92,3%)

-4,9%

 

[-10,2; 0,4]

Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm3) desde el basal

186

198

 

238

254

 

 

Hasta la semana 96, se obtuvieron resultados de las pruebas de resistencia genotípica de 25 pacientes en el grupo 1vD y 26 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo 1vD, ningún paciente demostró una resistencia a lopinavir, y en el grupo 2vD, un paciente que tenía una resistencia significativa al inicio del inhibidor de la proteasa demostrado resistencia adicional a lopinavir en el estudio.
 

La respuesta virológica sostenida a Kaletra  [en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos [ también se ha observado en un ensayo Fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento con un número limitado de pacientes. En un principio se trató a 100 pacientes con Kaletra (51 pacientes recibían 400 mg/100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/100 mg dos veces al día o 400 mg/200 mg dos veces al día). Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/100 mg de Kaletra dos veces al día entre las semanas 48 y 72. Treinta y nueve pacientes (39%) abandonaron el tratamiento, incluyendo 16 (16%) del abandono debido a acontecimientos adversos, uno de los cuales se asoció a una muerte. 61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).

 

Tabla 3

 

Resultados en la semana 360: estudio M97-720

 

Kaletra (N=100)

ARN del VIH <400 copias/ml

61%

ARN del VIH <50 copias/ml

59%

Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm3) desde el basal

501

 

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias/ml, sin encontrar mutaciones primarias o del centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a inhibidor de la proteasa.

 

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

 

En el ensayo M06-802 abierto, aleatorizado se compararon la seguridad, tolerancia y la actividad antiviral del régimen de una vez al día y del régimen de dos veces al día de lopinavir/ritonavir comprimidos en 599 sujetos con una carga viral detectable mientras tomaban su terapia antiviral habitual. Los pacientes no habían sido tratados previamente con lopinavir/ritonavir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (n = 300) o bien lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n = 299). A los pacientes se les administró al menos 2 nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa elegidos por el investigador. Los pacientes incluidos tenian una experiencia moderada con IP, con más de la mitad de los pacientes sin ser tratados previamente con IP y alrededor del 80% de los pacientes presentaban una cepa vírica con menos de 3 mutaciones para IP. La edad media de los pacientes incluidos fue de 41 años (rango: 21 a 73); el 51% eran caucásicos, y el 66% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4+ fue 254 céls/mm3 (rango 4 a 952 céls/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH-1 fue 4,3 log10 copias/ml (rango 1,7 a 6,6 log10 copias/ml). Alrededor del 85% de los pacientes tenían una carga viral de <100.000 copias/ml.

 

Tabla 4

Respuesta virológica de los sujetos del estudio en la semana 48 del estudio 802

 

1vD

2vD

Diferencia

[95% IC]

NC= Fallo

171/300 (57%)

161/299 (53,8%)

3,2%

[-4,8%, 11,1%]

Datos observados

171/225 (76,0%)

161/223 (72,2%)

3.8%

[-4,3%, 11,9%]

Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm3) desde el basal

135

122

 

 

En la semana 48, los resultados de las pruebas de resistencia genotípica estaban disponibles de 75 pacientes en el grupo 1vD y 75 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta.

 

En el grupo 1vD, 6/75 (8%) pacientes presentaron nuevas mutaciones primarias del inhibidor de la proteasa (codones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), al igual que 12/77 (16%) pacientes del grupo 2vD.

 

Uso pediátrico

 

El ensayo M98-940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos naïve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2.  Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células T CD4+ fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 log10 copias/ml.

 

Tabla 5

 

Resultados en la semana 48: estudio M98-940

 

Sin tratamiento previo con antirretrovirales (N=44)

Experiencia con antirretrovirales (N=56)

ARN del VIH <400 copias/ml

84%

75%

Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm3) desde el basal

404

284

 

El ensayo KONCERT/PENTA 18 fue un estudio prospectivo multicéntrico, aleatorizado, abierto que evaluó el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la administración de lopinavir/ritonavir en comprimidos de 100 mg/25 mg dosificados por peso dos veces al día frente a una vez al día, como parte del tratamiento antirretroviral combinado  (TARc) en niños infectados por el VIH-1 que estaban en supresión virológica (n=173). Los candidatos fueron niños < 18 años, con peso 15 kg, recibiendo TARc que incluía lopinavir/ritonavir, con ácido ribonucleico (ARN) del VIH-1 < 50 copias/ml durante al menos 24 semanas y capaces de tragar los comprimidos. En la semana 48,  la eficacia y seguridad en la población pediátrica (n=87)  con la administración de dos veces al día de comprimidos de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg  fue consistente con la eficacia y seguridad observada en estudios previos en adultos y en población pediátrica administrando lopinavir/ritonavir dos veces al día. El porcentaje de pacientes con un rebote confirmado de la carga viral ≥ 50 copias/ml durante las 48 semanas de seguimiento fue mayor en los pacientes pediátricos que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir una vez al día (12 %) que en los pacientes que lo recibieron dos veces al día (8%; p=0,19), debido principalmente a la menor adherencia en el grupo de una dosis diaria. Los datos de eficacia a favor de la administración dos veces al día se refuerzan por la diferencia en los parámetros farmacocinéticos significativamente a favor de la administración dos veces al día (ver sección 5.2).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado de forma conjunta con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

 

Absorción

Dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas produjeron un pico de concentración plasmática máxima media (Cmax) ? DE de lopinavir de 12,3 ? 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ? 5,7 microgramos/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ? 60,5 microgramos?h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

 

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis única de Kaletra comprimidos 400 mg/100 mg con alimentos (ricos en grasas, 872 Kcal de las cuales el 56 % proviene de la grasa) comparada con la situación de ayuno se asoció con cambios no significativos en la Cmax y el AUCinf. Por tanto, Kaletra comprimidos se puede tomar con o sin alimentos. Kaletra comprimidos también mostró una menor variabilidad farmacocinética bajo todas las condiciones de ingesta de alimentos respecto a Kaletra cápsulas blandas.

 

Distribución

En el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

 

Biotransformación

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa,  en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos. Un ensayo con 14Clopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra fue debida al fármaco padre. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. El par epimérico de los 4-oxo y 4-hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también la de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.

 

Eliminación

Después de administrar una dosis de 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ? 2,3 % y el 82,6 ? 2,5 % de la dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas fue 5 - 6 horas de media y el aclaramiento aparente (CL/F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/h.

 

Dosis una vez al día: se ha evaluado la farmacocinética de la dosis de una vez al día de Kaletra en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo con antirretrovirales. Se administró 800/200 mg de Kaletra en combinación con 200 mg de emtricitabina y de 300 mg de tenofovir DF como parte de un régimen de administración una vez al día. Dosis múltiples de Kaletra 800/200 mg una vez al día durante 2 semanas sin restricción de comidas (n=16) produjeron una media ± DS del pico de la concentración plasmática de lopinavir (Cmáx) de 14,8 ± 3,5 µg/ml, que tuvo lugar aproximadamente 6 horas después de la administración. La media de la concentración valle en el estado estacionario previo a la dosis matinal fue 5,5 ± 5,4 µg/ml. La AUC media de lopinavir sobre un intervalo de administración de 24 horas fue 206,5 ± 89,7 µg·h/ml.

 

Comparado con el regimen de dos veces al día, la dosificación una vez al día se asocia con una reducción en los valores Cmin/Cvalle de aproximadamente el 50%.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en comprimidos de 100/25 mg  dos veces al día dosificándose por rango de peso sin nevirapina en un total de 53 pacientes pediátricos. La media del AUC en estado estacionario ± desviación estándar para lopinavir , la Cmax y C12 fueron 112,5 ± 37,1 microgramos • h /ml,  12,4 ± 3,5 microgramos /ml y  5,71 ± 2,99 microgramos/ml, respectivamente. La dosificación por rango de peso dos veces al día sin nevirapina alcanza unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina. Kaletra una vez al dia no ha sido evaluado en pacientes pediátricos.

 

Sexo, origen étnico y edad

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en personas de edad avanzada. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al origen étnico.

 

Embarazo y posparto

En un estudio farmacocinético abierto, con 12  mujeres infectadas por el VIH embarazadas de menos de 20 semanas de gestación y en terapia antirretroviral combinada, recibieron inicialmente 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir (dos comprimidos de 200/50 mg) dos veces al día hasta una edad gestacional de 30 semanas.  A las 30 semanas de gestación se aumentó la dosis a 500/125 mg (dos comprimidos de 200/50 mg más un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día hasta las dos semanas posparto.  Las concentraciones plasmáticas de lopinavir se midieron a lo largo de cuatro periodos de 12 horas durante el segundo trimestre (20-24 semanas de gestación), tercer trimestre previo al aumento de dosis (30 semanas de gestación), tercer trimestre posterior al aumento de dosis (32 semanas de gestación), y a las 8 semanas posparto. El incremento de dosis no tuvo como resultado un incremento significativo en la concentración plasmática de lopinavir.

 

En otro estudio farmacocinético abierto, 19 mujeres infectadas por el VIH embarazadas recibieron lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día como parte de la terapia antirretroviral combinada durante toda la gestación desde antes de la concepción. Se recogieron una serie de muestras de sangre pre-dosis y a intervalos a lo largo de 12 horas en el primer, segundo y tercer trimestre, al nacimiento y a las 4-6 semanas posparto (en mujeres que continuaron el tratamiento tras el parto) para análisis farmacocinético de niveles libres y totales de lopinavir en plasma. 

 

Los datos farmacocinéticos  de mujeres embarazadas infectadas por el VIH-1 que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día se presentan en la Tabla 6 (ver sección 4.2)

 

Tabla 6

 

Media (%CV) Parámetros farmacocinéticos en estado estacionario de Lopinavir
en mujeres infectadas por el VIH embarazadas

Parámetros farmacocinéticos

2.º Trimestre
n = 17*

3.º Trimestre
n = 23

Posparto
n = 17**

AUC0-12 μg?hr/mL

68,7 (20,6)

61,3 (22,7)

94,3 (30,3)

Cmax

7,9 (21,1)

7,5 (18,7)

9,8 (24,3)

Cpredosis μg /mL

4,7 (25,2)

4,3 (39,0)

6,5 (40,4)

*   n = 18 para Cmax

** n = 16 para Cpredosis

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

En un ensayo de dosis múltiple con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal. Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración leve de los túbulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. En ratas la disminución de tiroxina en suero produjo un aumento de la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) con la consiguiente hipertrofia de células foliculares en las glándulas tiroideas. Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis Coombs-negativas, pero no en ratones y perros. Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores, pero no en perros, mientras que los triglicéridos aumentaron solamente en ratones.

 

En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximas recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-à-go-go related gene, hERG). En contraste, concentraciones similares de lopinavir/ritonavir no produjeron un retraso en la repolarización de las fibras cardiacas de Purkinje caninas. Concentraciones menores de lopinavir/ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG). Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa del principio activo a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma. Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

 

En perros se han observado ondas U prominentes en el electrocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida. Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

En ratas se observó,  con dosis tóxicas para la madre, toxicidad embriofetal (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.

 

Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos. Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorigénicos. No se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Copovidona

Laurato de sorbitán

Sílice coloidal anhidra

Estearil fumarato de sodio

 

Cubierta pelicular:

Alcohol polivinilico.

Dióxido de titanio

Talco

Macrogol tipo 3350 (Polietilenglicol 3350)

Óxido de hierro amarillo E-172

6.2. Incompatibilidades

No aplicable

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de propileno.

Cada frasco contiene 60 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/172/006

 

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Marzo de 2001

Fecha de la renovación: 20 de Marzo de 2011

 

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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