1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

Dukoral suspensión y granulado efervescente para suspensión oral

Vacuna para el cólera (inactivada, oral)

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada dosis de suspensión de vacuna (3 ml) contiene:

 

  • Un total de 1,25x1011 bacterias de las siguientes cepas:

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo clásico (inactivado por calor)

31,25x109 bacterias*

Vibrio cholerae O1 Inaba, biotipo El Tor (inactivado con formalina)

31,25x109 bacterias*

Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotipo clásico (inactivado por calor)

31,25x109 bacterias*

Vibrio cholerae O1 Ogawa, biotipo clásico (inactivado con formalina)

31,25x109 bacterias*

  • Subunidad B de la toxina del cólera recombinante (TCBr)              1 mg

(producida por V. cholerae O1 Inaba, biotipo clásico, cepa 213).

 

* Recuento bacteriano previo a la inactivación.

 

Excipientes con efecto conocido:

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato 2,0 mg, hidrógeno fosfato disódico dihidrato 9,4 mg, cloruro de sodio 26 mg, bicarbonato de sodio 3.600 mg, carbonato de sodio anhidro 400 mg, sacarina sódica 30 mg y  citrato de sodio 6 mg.

 

Una dosis contiene aproximadamente 1,1 g de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Suspensión y granulado efervescente para suspensión oral:
- Suspensión para suspensión oral.
- Granulado para suspensión oral en sobre.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Dukoral está indicado para la inmunización activa frente a la enfermedad causada por el Vibrio cholerae, serogrupo O1, en adultos y niños a partir de los 2 años de edad que vayan a visitar áreas endémicas o epidémicas.

 

El uso de Dukoral debe determinarse de acuerdo con las recomendaciones oficiales, teniendo en cuenta la variabilidad de la epidemiología y el riesgo de contraer la enfermedad en las diferentes regiones geográficas y las condiciones en que se realice el viaje.

 

Dukoral no debe reemplazar a las medidas de protección estándar. En caso de diarrea, es necesario emprender las medidas necesarias para la rehidratación.

 

4.2. Posología y forma de administración

 

Posología

 

Programa de vacunación primaria

El ciclo de vacunación primaria estándar con Dukoral frente al cólera consiste en dos dosis para los adultos y niños a partir de los 6 años de edad. Los niños de 2 a menos de 6 años de edad deben recibir tres dosis. Las dosis se deben administrar separadas por intervalos de al menos una semana. Si han transcurrido más de seis semanas entre dos dosis, se debe reiniciar el ciclo primario de inmunización.

 

La inmunización debe haberse realizado por completo al menos una semana antes de la exposición potencial al V. cholerae O1.

 

Dosis de recuerdo

Para conseguir una protección continuada contra el cólera, se recomienda administrar una única dosis de recuerdo dentro de los dos años en el caso de adultos y niños a partir de los 6 años de edad, y dentro de los seis meses en niños de edades comprendidas entre los 2 años y menores de 6 años. No se han generado datos clínicos de eficacia al administrar dosis de recuerdo de forma repetida. No obstante, los datos inmunológicos y sobre la duración de la protección sugieren que, si han transcurrido hasta dos años desde la última vacunación para los adultos y hasta seis meses para los niños entre 2 años y menores de 6 años, se debería administrar una única dosis de recuerdo. En caso de que hayan transcurrido más de dos años desde la última vacunación (más de seis meses para los niños entre 2 años y menores de 6 años), se deberá repetir el ciclo de vacunación primaria.

 

Niños menores de 2 años

Se ha administrado Dukoral a niños de edades comprendidas entre 1 y 2 años en estudios de evaluación de la seguridad e inmunogenicidad, pero su eficacia protectora no se ha estudiado en este grupo de edad. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Dukoral en niños menores de 2 años.

 

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles sobre la eficacia protectora de la vacuna en personas mayores de 65 años son muy limitados.

 

Forma de administración

La vacuna es para uso oral. Antes de la ingestión, deberá mezclarse la suspensión con la solución tamponadora (bicarbonato sódico). El bicarbonato sódico se presenta en forma de polvo efervescente, que debe disolverse en un vaso de agua fría (aprox. 150 ml). Se puede utilizar agua clorada. La suspensión debe mezclarse entonces con la solución tamponadora e ingerirse en un plazo máximo de dos horas. Debe evitarse la ingesta de alimentos y bebidas una hora antes y una hora después de la administración de la vacuna. Debe evitarse la administración oral de otros medicamentos durante un espacio de una hora antes y una hora después de la administración de Dukoral.

 

Niños de 2 años a menores de 6 años de edad: la mitad de la solución tamponadora se desecha y la parte que queda (aprox. 75 ml) se mezcla con el contenido íntegro del vial

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o al formaldehído.

 

Se debe posponer la administración de Dukoral en personas con enfermedad gastrointestinal aguda o con enfermedad febril aguda.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia protectora de Dukoral frente al cólera tras la administración de varias dosis de recuerdo.

 

Dukoral confiere protección específicamente para el Vibrio cholerae serogrupo O1. La inmunización no protege frente al V. cholerae serogrupo O139 ni otras especies de Vibrio.

 

Se dispone de pocos datos acerca de la inmunogenicidad y seguridad de la vacuna en pacientes infectados por el VIH. No se ha estudiado la eficacia protectora de la vacuna. La inmunización en individuos infectados por el VIH podría dar lugar a incrementos transitorios de la carga viral. Es posible que Dukoral no induzca la producción de niveles protectores de anticuerpos en personas con enfermedad por VIH avanzada. No obstante, un estudio de efectividad realizado en una población con una prevalencia elevada de VIH mostró una protección similar a la observada en otras poblaciones.

 

La formación de anticuerpos en pacientes vacunados que presenten inmunosupresión endógena o iatrogénica puede ser insuficiente.

 

Durante el proceso de fabricación se emplea formaldehído y es posible que se encuentren trazas del mismo en el producto final. Se debe tener precaución en individuos con hipersensibilidad conocida al formaldehído.

 

Dukoral contiene aproximadamente 1,1 g de sodio por dosis, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

 

La vacuna no confiere protección completa y es importante seguir, además, las medidas estándar para evitar contraer el cólera.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

La vacuna es lábil al ácido. Los alimentos y las bebidas aumentarán la producción de ácido en el estómago, lo que puede disminuir el efecto de la vacuna. Por lo tanto, debe evitarse la ingesta de alimentos y bebidas una hora antes y una hora después de la administración de la vacuna.

 

Debe evitarse la administración oral de otras vacunas y medicamentos durante un espacio de una hora antes y una hora después de la administración de Dukoral.

 

Los resultados preliminares de un estudio clínico que incluía a un limitado número de voluntarios no mostraron la presencia de interacción alguna con la producción de anticuerpos en respuesta a Dukoral cuando se administraba una vacuna oral de microorganismos vivos (enterocápsulas) frente a la fiebre tifoidea al mismo tiempo que Dukoral. En este estudio no se investigó la respuesta inmune a la vacuna con microorganismos vivos frente a la fiebre tifoidea. De forma parecida, se administró una vacuna frente a la fiebre amarilla de forma concomitante con Dukoral, y no se observó interacción con la respuesta inmune a la vacuna de la fiebre amarilla. No se estudiaron las respuestas inmunes producidas por Dukoral. No se han administrado otras vacunas ni otros medicamentos, incluyendo la vacuna oral de la poliomielitis ni los antimaláricos, de forma simultánea con Dukoral en los estudios clínicos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

No se dispone de datos de estudios con animales acerca de la toxicidad sobre el proceso reproductivo. Tras una cuidadosa evaluación del riesgo / beneficio, se puede administrar la vacuna durante el embarazo y a mujeres en periodo de lactancia, aunque no se han realizado estudios clínicos específicos para abordar este tema.

 

Durante una campaña de vacunación masiva realizada en Zanzíbar, 196 mujeres embarazadas recibieron al menos una dosis de Dukoral. No hubo ningún indicio estadísticamente significativo de un efecto perjudicial de la exposición a Dukoral durante el embarazo.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

No hay ninguna evidencia de efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

 

La seguridad de Dukoral se evaluó en ensayos clínicos que incluían tanto adultos como niños mayores de 2 años y que se llevaron a cabo en países endémicos y no endémicos para el cólera y el Escherichia coli enterotoxigénico (ECET) productor de la enterotoxina lábil al calor (LC). Durante los ensayos clínicos se administraron más de 94.000 dosis de Dukoral. La evaluación de la seguridad varió entre los diferentes ensayos con respecto a la forma de vigilancia, la definición de los síntomas y el tiempo de seguimiento. En la mayoría de los estudios, los acontecimientos adversos se evaluaron mediante vigilancia pasiva. La frecuencia de las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas, como los síntomas gastrointestinales entre los que se encontraban dolor abdominal, diarrea, heces sueltas, náuseas y vómitos, fue similar en el grupo al que se administró la vacuna y en el grupo placebo. 

 

Clasificación según la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.0000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raras                                          Pérdida o disminución del apetito

Muy raras                            Deshidratación

 

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes              Cefalea

Raras                                          Mareo

Muy raras                            Somnolencia, insomnio, desmayos, disminución del sentido del gusto

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras                                          Síntomas respiratorios (incluyendo rinitis y tos)

 

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes              Diarrea, retortijones abdominales, dolor abdominal, borboteo gástrico / abdominal (gas),               molestias abdominales

Raras                                          Vómitos, náuseas

Muy raras                            Dolor de garganta, dispepsia,

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raras                            Sudoración, erupción cutánea

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy raras                            Dolor articular

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras                                           Fiebre, malestar

Muy raras                            Fatiga, escalofríos

 

Reacciones adversas según los datos de vigilancia postcomercialización

Las demás reacciones adversas comunicadas durante la vigilancia postcomercialización se enumeran a continuación.

 

Infecciones e infestaciones: gastroenteritis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: linfadenitis

Trastornos del sistema nervioso: parestesias

Trastornos vasculares: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, aumento del esputo

Trastornos gastrointestinales: flatulencia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, angioedema, prurito

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor, síndrome seudogripal, astenia, escalofríos

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

 

Los datos acerca de la sobredosis son limitados. Las reacciones adversas comunicadas concuerdan con las observadas tras la administración de la dosificación recomendada.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Vacunas bacterianas, código ATC: J07AE01

 

Mecanismo de acción

La vacuna contiene bacterias enteras muertas V. cholerae y la subunidad B no tóxica de la toxina colérica recombinante (TCB). La vacuna incluye cepas bacterianas de los serotipos Inaba y Ogawa y de los biotipos El Tor y clásico. Dukoral se ingiere oralmente con bicarbonato como amortiguador del pH que protege a los antígenos frente al ácido gástrico. La vacuna actúa induciendo la formación de anticuerpos tanto frente a componentes bacterianos como frente a la TCB. Los anticuerpos intestinales frente a las bacterias impiden que las bacterias se fijen a la pared intestinal, con lo que evitan la colonización por V. cholerae O1. Los anticuerpos intestinales frente a la toxina impiden que la toxina colérica se una a la superficie mucosa del intestino, con lo que previenen los síntomas de diarrea causados por las toxinas.

 

La toxina lábil al calor (LC) del E. coli enterotoxigénico (ECET) es estructural, funcional e inmunológicamente similar a la TCB. Estas dos toxinas presentan reactividad inmunológica cruzada.

 

Eficacia frente al cólera

La eficacia frente al cólera se evaluó en tres ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, realizados en Bangladesh (región endémica) y en Perú (región no endémica). La siguiente tabla muestra el número de pacientes incluidos, los regímenes de dosificación y los periodos de seguimiento.

 

Lugar de realización

Año

       Régimen de dosificación

Número

(Grupos de edad)

Seguimiento

Cólera

 

Bangladesh

1985-88

3 dosis con intervalos de 6 semanas

89.152

(2-65 años)

6 meses - 5 años

Perú, militares

 

1994

2 dosis separadas por 7-11 días

1.563

(18-65 años)

5 meses

Perú,

Pampas

1993-95

2 dosis separadas por 2 semanas, con una dosis de recuerdo un año más tarde

21.924

(2-65 años)

2 años

 

En el ensayo de campo de Bangladesh, la eficacia protectora de Dukoral en la población general fue del 85% (IC del 95%: 56, 95, análisis por protocolo) durante los seis meses iniciales de seguimiento. La duración de la protección conferida por la vacuna variaba según la edad, con una duración de seis meses en niños y de dos años en adultos (ver la tabla que figura a continuación). Un análisis exploratorio sugirió que, en los adultos, dos dosis de vacuna parecían tan eficaces como tres dosis.

 

Tabla: Eficacia protectora frente al cólera en el estudio de Bangladesh (análisis por protocolo)

 

Eficacia protectora, % (IC del 95%)

 

Adultos y niños > 6 años

Niños de 2-6 años

6 meses

76 (30, 92)

100

1er año

76 (60, 85)

44 (10, 65)

2º año

60 (36, 76)

33 (-23, 64)

 

En el segundo ensayo, realizado en Perú con reclutas del ejército, la eficacia protectora a corto plazo frente al cólera tras dos dosis de vacuna fue del 85% (IC del 95%: 36, 97, análisis según protocolo). El tercer estudio, un ensayo de campo realizado en Perú, no logró mostrar eficacia protectora alguna frente al cólera durante el primer año. Tras una dosis de recuerdo al cabo de 10-12 meses de la inmunización primaria, la eficacia protectora durante el segundo año fue del 60,5% (IC del 95%: 28,79).

 

La eficacia protectora contra el cólera se evaluó durante dos campañas de vacunación masiva realizadas en Mozambique (diciembre de 2003 – enero de 2004) y en Zanzíbar (febrero de 2009 – mayo de 2010).

 

En el estudio de casos y controles realizado durante la campaña de vacunación masiva en Mozambique, la eficacia protectora de 2 dosis de Dukoral fue del 84% (IC del 95%: 43, 95, análisis según protocolo; p=0,005) durante los cinco meses iniciales de seguimiento.

 

En el análisis de cohorte longitudinal realizado durante la campaña de vacunación masiva en Zanzíbar, la eficacia protectora después de 2 dosis de Dukoral fue del 79% (IC del 95%, 47, 92) durante un período de seguimiento de 15 meses. Además de la protección directa, se demostró que Dukoral proporciona una protección indirecta (de rebaño) significativa en el marco estudiado.

 

No se ha estudiado la eficacia protectora de Dukoral frente al cólera tras la administración de dosis de recuerdo repetidas.

 

Inmunogenicidad

No se han identificado correlaciones inmunológicas de protección frente al cólera tras la vacunación oral. La relación entre la protección y las respuestas de anticuerpos séricos, incluyendo la respuesta de anticuerpos vibriocidas, es escasa. Es probable que los anticuerpos secretorios de tipo IgA producidos localmente en el intestino sean los que medien la inmunidad protectora.

La vacuna indujo respuestas de IgA frente a la toxina a nivel intestinal en el 70-100% de los individuos vacunados. Se observaron anticuerpos séricos vibriocidas frente a los componentes bacterianos en el 35-55% de los sujetos vacunados y anticuerpos frente a la toxina en el 78-87% de dichos individuos. Una dosis de recuerdo provocó una respuesta anamnésica indicativa de la presencia de memoria inmunitaria. La duración de la memoria inmunológica se estimó en al menos dos años en los adultos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

No aplicable.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

No se han realizado pruebas de seguridad preclínicas con la vacuna.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

  • suspensión para suspensión oral:

 

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato

Hidrógeno fosfato disódico dihidrato

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

 

  • granulado para suspensión oral en sobre:

 

Bicarbonato de sodio

Ácido cítrico

Carbonato de sodio anhidro

Sacarina sódica

Citrato de sodio

Aroma de frambuesa

6.2. Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

6.3. Periodo de validez

 

3 años.

 

Una vez que se ha disuelto el granulado efervescente en agua y se ha añadido la suspensión que contiene la vacuna, la mezcla debe ingerirse en un plazo máximo de dos horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

 

El producto del vial y del sobre sin abrir, guardado en la caja exterior, se mantiene estable a temperaturas no superiores a 25oC durante un período de 14 días. Al final de este período, el producto se debe utilizar o desechar.

 

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

La suspensión que contiene la vacuna se presenta en un vial de 3 ml (vidrio de tipo I) con un tapón de goma (goma bromobutílica) y un cierre de rosca.

El granulado efervescente se presenta en sobres de 5,6 g con una capa interna de poliéster / polietileno de baja densidad y una capa externa de aluminio / polietileno de baja densidad.

 

Cada dosis de vacuna se suministra en un vial de suspensión junto con un sobre de granulado efervescente.

 

Tamaños de los envases: 1x1 dosis, 2x1 dosis, 20x1 dosis

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

El granulado efervescente se debe disolver en aproximadamente 150 ml de agua fría para obtener la solución tamponadora. Debe agitarse suavemente el vial de vacuna, y a continuación añadir la suspensión que contiene la vacuna a la solución tamponadora, con la que deberá mezclarse bien hasta obtener la suspensión oral incolora ligeramente opalescente.

Niños de 2 años a menores de 6 años de edad: la mitad de la solución tamponadora se desecha y la parte que queda (aprox. 75 ml) se mezcla con el contenido íntegro del vial que contiene la vacuna.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Valneva Sweden AB

S-105 21 Estocolmo

Suecia

+46 (0)8 735 1000

infodukoral@valneva.com

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/03/263/001-003

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 28 de abril de 2004

Fecha de la última renovación: 25 de marzo de 2009

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

MM/AAAA

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

 

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