Savene 20 mg/ml polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión.

Cada vial contiene 500 mg de dexrazoxano (589 mg de dexrazoxano hidrocloruro).

Cada ml contiene 20 mg de dexrazoxano después de la reconstitución con 25 ml de Savene disolvente.

Excipientes con efectos conocidos:

Frasco del disolvente:

Potasio 98 mg/500 ml o 5,0 mmol/l.

Sodio 1,61 g/500 ml o 140 mmol/l.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión.

Vial del polvo:

Liofilizado de color blanco a blanquecino.

Frasco del disolvente:

Solución isotónica transparente (295 mOsml/l, pH aprox. 7,4).

Savene está indicado en adultos para el tratamiento de la extravasación de antraciclina.

Savene debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de medicamentos contra el cáncer.

Posología

El tratamiento se debe administrar una vez al día durante 3 días consecutivos. La dosis recomendada es:

Día 1: 1.000 mg/m2

Día 2: 1.000 mg/m2

Día 3: 500 mg/m2

La primera infusión se iniciará tan pronto como sea posible, dentro de las seis primeras horas después del accidente.

El día 2 y el día 3 de tratamiento comenzarán a la misma hora (+/- 3 horas) que el día 1.

Para pacientes con un área de superficie corporal superior a 2 m2, la dosis individual no debe exceder los 2.000 mg

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min), la dosis de Savene se debe reducir al 50 % (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios de dexrazoxano en pacientes con insuficiencia hepática y no está recomendado su uso en estos pacientes (ver sección 4.4).

Edad avanzada

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes de edad avanzada y no se recomienda el uso de dexrazoxano en estos pacientes.

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Savene en niños menores de 18 años y no hay datos disponibles.

Forma de administración.

Por vía intravenosa tras la reconstitución y dilución.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver la sección 6.6.

La dosis indicada se administrará en una infusión intravenosa durante 1-2 horas en una vena grande de una extremidad o una zona que no sea la afectada por la extravasación. Los procedimientos de enfriado como bolsas de hielo se deberán haber retirado de la zona al menos 15 minutos antes de la administración de Savene para permitir una circulación sanguínea suficiente.

• Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Mujeres en edad fértil que no utilizan medidas anticonceptivas (ver sección 4.6).
• Lactancia (ver sección 4.6).
• Vacunación concomitante con vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).
•  

Monitorización continúa

Se deben realizar exámenes locales regularmente después del tratamiento hasta su resolución.

Si hay sospechas de extravasación por otras sustancias vesicantes diferentes de las antraciclinas en el mismo acceso intravenoso, por ejemplo, vincristina, mitomicina y vinorelbina, Savene podría no ser efectivo contra los efectos de estas sustancias.

Puesto que Savene se administrará a pacientes sometidos a una terapia citotóxica con antraciclinas, su potencial citotóxico (que provoca especialmente toxicidad hematológica reversible con un nadir en los días 11-12) se sumará al del resto de la quimioterapia administrada. Por tanto se debe realizar un control hematológico regular.

Control de la función hepática y renal

Debido a que se podría producir una disfunción del hígado (aumento de las transaminasas y la bilirrubina), especialmente después de dosis superiores a 1.000 mg/m2 de dexrazoxano, se recomienda realizar comprobaciones rutinarias de la función hepática antes de cada administración de dexrazoxano en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática (ver sección 4.2).

Debido a que la insuficiencia renal podría disminuir la velocidad de eliminación del dexrazoxano, en los pacientes con insuficiencia renal se debe controlar la aparición de signos de toxicidad hematológica [ver sección 4.2 las recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min)]. 

Reacción anafiláctica

Se ha observado reacción anafiláctica, incluyendo angioedema, reacciones cutáneas, broncoespasmo, dificultad respiratoria, hipotensión y pérdida de la consciencia en pacientes tratados con dexrazoxano y antraciclinas (ver sección 4.8). Se deben considerar cuidadosamente los antecedentes previos de alergia al dexrazoxano antes de la administración (ver sección 4.3).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Como el dexrazoxano posee actividad mutagénica y se utiliza con antraciclinas que se sabe que tienen propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas, se debe aconsejar a los hombres y a las mujeres en edad fértil sexualmente activos que no engendren hijos o se queden embarazadas. También deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Las mujeres deben informar al médico inmediatamente si se quedan embarazadas (ver las secciones 4.3 y 4.6).

Contenido de potasio y sodio

Savene disolvente contiene 98 mg de potasio por frasco de 500 ml. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o pacientes con una dieta controlada de potasio. Se debe controlar estrechamente el nivel de potasio en plasma en pacientes con riesgo de hipercalemia.

Savene disolvente también contiene 1,61 g de sodio por frasco de 500 ml, equivalente al 81% de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS, de 2 g de sodio para un adulto.

Usos concomitantes contraindicados:

Vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado:

• Otras vacunas vivas atenuadas: riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunosuprimidos por su enfermedad subyacente o por quimioterapia concomitante. Se utilizará una vacuna inactivada cuando la haya (poliomielitis).
• No se debe usa dimetilsulfoxido (DMSO) en los pacientes a los que se administre dexrazoxano para tratar la extravasación de antraciclina (ver sección 5.3).
• Fenitoína: los agentes citotóxicos podría reducir la absorción de la fenitoína y agravar las convulsiones. No se recomienda el dexrazoxano en combinación con fenitoína.

Uso concomitante a valorar minuciosamente:

Ciclosporina, Tacrolimus: excesiva inmunosupresión con riesgo de trastorno linfoproliferativo.

Interacciones comunes a todos los citotóxicos

• Debido al aumento del riesgo trombótico en los pacientes con procesos malignos, es frecuente el uso de tratamiento con anticoagulantes. Los pacientes tratados con anticoagulantes deben ser vigilados con más frecuencia, ya que los agentes citotóxicos pueden interactuar con los anticoagulantes orales.
• El dexrazoxano podría sumarse a la toxicidad producida por el ciclo de quimioterapia durante el cual tuvo lugar el accidente, por lo que requiere un control cuidadoso de los parámetros hematológicos (ver sección 4.4)

Interacción específica con dexrazoxano:

Cuando se estudió en cinco isoenzimas principales del citocromo P450, CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, ninguna de ellas fue inhibida por el dexrazoxano.

La administración concomitante de doxorubicina (50 a 60 mg/m2) o epirubicina (60 a 100 mg/m2) no afectó considerablemente a la farmacocinética del dexrazoxano. En los estudios, el dexrazoxano no afectó a la farmacocinética de la doxorubicina. Hay pocas pruebas derivadas de estudios que sugieran que el aclaramiento de la epirubicina pueda aumentar cuando el dexrazoxano se administra previamente, lo que se produjo con dosis altas de epirubicina (120 a 135 mg/m2). Tenga en cuenta que en estos estudios el dexrazoxano se administró antes que la antraciclina.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Como el dexrazoxano posee actividad mutagénica y se utiliza con antraciclinas que se sabe que tienen propiedades citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas, se debe aconsejar a los hombres y a las mujeres en edad fértil sexualmente activos, que no engendren hijos o se queden embarazadas. También deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Las mujeres deben informar almédico inmediatamente si se quedan embarazadas (ver sección 4.3).

Embarazo

No existen datos sobre el uso de dexrazoxano en mujeres embarazadas. Dexrazoxano puede causar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado que la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Dexrazoxano no se debe administrar a mujeres embarazadas excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si el dexrazoxano se excreta en la leche materna. Debido a las posibles reacciones adversas graves en lactantes expuestos a dexrazoxano, la lactancia está contraindicada durante la terapia con Savene (ver sección 4.3).

Fertilidad

Los datos de estudios en animales relativos a la fertilidad son limitados, pero se observaron cambios testiculares en ratas y conejos después de dosis repetidas (ver sección 5.3).

Se han notificado mareos, somnolencia y síncope en algunos pacientes incluidos en los estudios con Savene TT01 y TT02 (ver sección 4.8). La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Diferentes informes publicados que comprenden a más de 1.000 pacientes han mostrado un patrón uniforme de reacciones adversas proporcionales a la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes son náuseas y vómitos, supresión de la médula ósea (neutropenia, trombocitopenia), reacciones en el punto de inyección, diarrea, estomatitis y aumento de las transaminasas hepáticas (ALT/AST). Todas las reacciones adversas han revertido rápidamente.

La siguiente información se basa en dos estudios clínicos, TT01 y TT02 de Savene administrado a pacientes de extravasación que ya estaban recibiendo ciclos de agentes quimioterapéuticos.

Las reacciones adversas fueron las que normalmente se observan con la quimioterapia estándar y también con dexrazoxano: náuseas y vómitos en un tercio de los pacientes, neutropenia y trombocitopenia en la mitad de los pacientes aproximadamente y, muy raramente, aumento de la concentración de enzimas hepáticas (ALT/AST).

A continuación se indican las reacciones adversas observadas en los dos estudios.

Incidencia de reacciones adversas (MedDRA) en los estudios TT01 y TT02 (N=80 pacientes)

(Obsérvese que las cifras de Trastornos de la sangre y del sistema linfático se describen en una tabla aparte de la de los exámenes de laboratorio)

Las reacciones adversas notificadas se presentan según la frecuencia siguiente:

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Incidencia de anomalías de laboratorio en TT01 y TT02 (N=80 pacientes)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificarAM.es.

Los signos y síntomas de una sobredosis consistirán probablemente en leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones de la piel y alopecia. El tratamiento debe ser sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: agentes desintoxicantes para agentes antineoplásicos, código ATC: V03AF02.

En la literatura están descritas dos propiedades farmacodinámicas del dexrazoxano:

1.               Prevención de la cardiotoxicidad de la antraciclina, y

2.               Efecto antineoplásico

Mecanismo de acción

Dexrazoxano tiene dos mecanismos de acción principales:

1.               La quelación del hierro, especialmente a través de su metabolito de anillo abierto, reduciendo así               el estrés oxidativo dependiente del hierro, que provoca la cardiotoxicidad producida por la               antraciclina.

2.              Inhibición de la topoisomerasa II.

No se sabe en qué medida contribuye cada uno de estos mecanismos al efecto preventivo en la destrucción de tejidos después de una extravasación de antraciclina.

Probablemente, la propiedad quelatante también es responsable de un aumento de la excreción urinaria de hierro y zinc y de una disminución de la concentración de calcio en sangre, como se describe en unos pocos estudios.

Eficacia clínica y seguridad

El programa clínico de Savene (dexrazoxano) incluía dos estudios sencillos con un solo brazo, multicéntricos y abiertos.

El propósito general de estos ensayos era investigar la eficacia de Savene intravenoso para prevenir los daños en los tejidos producidos por la extravasación accidental de antraciclina y, por lo tanto, evitar que los pacientes sean sometidos a la escisión quirúrgica del tejido afectado que se realiza rutinariamente.

Debido a la rareza de la condición, para la comparación sólo se pueden utilizar datos históricos, que muestran tasas de cirugía del 35 al 50%, del 100% en un país, en casos probados por biopsia.

En ambos estudios el régimen de dosificación fue el mismo. El tratamiento con Savene tenía que iniciarse en las 6 horas siguientes al accidente y repetirse después de 24 y 48 horas. La primera y segunda dosis fue de 1.000 mg/m2 y la tercera de 500 mg/m2.

Un requisito para la inclusión en la parte de eficacia del estudio fue que la extravasación de antraciclina fuera probada por microscopia fluorescente de una o varias biopsias.

A efectos del estudio, no se incluyó en la evaluación de eficacia a los pacientes con extravasaciones desde un dispositivo de acceso venoso central (DAVC).

En los estudios clínicos no se han incluido pacientes con neutropenia ni trombocitopenia con CTC (criterios comunes de toxicidad) superior a grado 1.

En el estudio TT01 entraron 23 pacientes y recibieron tratamiento con Savene. En dieciocho se pudo evaluar la eficacia y la seguridad y en otros cinco pacientes se evaluó sólo la toxicidad. Ninguno de los pacientes requirió intervención quirúrgica.

En el estudio TT02 entraron 57 pacientes y recibieron la primera dosis de Savene. Se evaluó la eficacia en 36 pacientes. Sólo uno de los 36 pacientes requirió cirugía.

En ambos estudios, todos los pacientes habían recibido antraciclina. En general, la antraciclina recibida con más frecuencia fue epirubicina (56 % de los pacientes).

En ambos estudios, el tratamiento con dexrazoxano evitó el desarrollo de necrosis, permitió continuar el tratamiento contra el cáncer según lo programado en la mayoría de los pacientes (70,4 %) y redujo la aparición de secuelas (sólo se observaron secuelas leves y escasas a largo plazo).

Savene sólo debe administrarse por vía intravenosa.

Distribución

Los datos bibliográficos muestran que la cinética sérica del dexrazoxano después de su administración intravenosa sigue un modelo abierto de dos compartimentos independiente del calendario y de la dosis. Los volúmenes aparentes de distribución son 0,13 a 1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg). El volumen de distribución es independiente de la dosis. Las áreas bajo la curva fueron proporcionales a las dosis. La distribución por los tejidos es rápida, apareciendo los mayores niveles de sustancia principal inalterada y de producto hidrolizado en el hígado y riñones. Aproximadamente el 2% de dexrazoxano está ligado a proteínas.

Biotransformación

El dexrazoxano sufre hidrólisis intracelular primero y se obtienen sus dos intermedios de un anillo abierto (B y C) y, después, la forma de dos anillos abiertos (ADR-925) que tiene una estructura similar al EDTA y es un potente quelante de hierro y de cationes divalentes como los iones de calcio.

Eliminación

El dexrazoxano presenta una cinética de eliminación bifásica. Las semividas de eliminación iniciales (alfa) van de 0,18 a 1 h (mediana 0,34 h) y las semividas de eliminación finales de 1,9 a 9,1 h (mediana 2,8 h). La recuperación urinaria total del dexrazoxano inalterado es del 34 -60 %. El aclaramiento sistémico es independiente de la dosis. La farmacocinética de los metabolitos se obtiene de un único estudio con cinco pacientes. La media de las semividas de eliminación del metabolito B abierto de un anillo y del metabolito C es 0,9 a 3,9 h (N=5) y 0,5 a 0,8 h (N=3), respectivamente. La semivida de eliminación del metabolito ADR-925 abierto de dos anillos no está indicada en la literatura. Se indica que ADR-925 aumenta tres veces en los 15 minutos siguientes a la perfusión de 1.500 mg/m2 y permanece relativamente en una meseta durante 4 horas; después, desciende hasta la mitad a las 24 horas.

Los estudios in vitro sobre dexrazoxano en microsomas humanos muestran una gran estabilidad del dexrazoxano lo que indica que es poco probable que se produzca un metabolismo importante mediante el citocromo P450.

No hay suficientes datos disponibles para extraer conclusiones definitivas relativas a los factores farmacocinéticos intrínsecos como la edad, el género, la raza y el peso. No se han realizado estudios sistemáticos de las variabilidades farmacocinéticas inter e intraindividuales. Basándose en un número limitado de pacientes, se estimó que la variabilidad interindividual, calculada como el coeficiente de la variación (CV %), era aproximadamente el 30 % de los principales parámetros farmacocinéticos.

Insuficiencia renal

En comparación con sujetos normales (aclaramiento de creatinina (AcCr) >80 ml/min), la exposición fue 2 veces mayor en los sujetos con insuficiencia renal moderada (AcCr de 30 a 50 ml/min) a grave (AcCr <30 ml/min). El modelado sugirió que podría conseguirse una exposición equivalente (ABC0-inf) si la dosis se redujera un 50 % en los sujetos con AcCr inferior a 40 ml/min en comparación con los sujetos de control (AcCr >80 ml/min) (ver sección 4.2).

Farmacocinética en pacientes con extravasaciones

El ensayo clínico TT04 se llevó a cabo en 6 pacientes mujeres que se sometieron a tratamiento por extravasaciones de antraciclina. El objetivo era examinar la farmacocinética de la pauta de administración de 3 días de dexrazoxano y su eficacia en las pacientes para las extravasaciones de antraciclina. Los aclaramientos sistémicos fueron parecidos entre el día 1 (9,9 l/h ± 3,1) y el día 2 (11,1 l/h ± 4,5) y no fueron distintos a los notificados en la literatura médica. El volumen de distribución en estado estacionario del dexrazoxano fue de 30,5 l ± 11,1 el día 1 y de 35,8 l ± 19,7 el día 2. La semivida de eliminación terminal fue constante entre los días 1 a 3 (2,1 a 2,2 h). Los valores medios del AUC0-24 del día 1 y del día 2 fueron comparables entre sí, y el AUC0-last a los 3 días fue aproximadamente la mitad que el de los dos primeros días, lo que sugiere que la farmacocinética del  dexrazoxano es dosis dependiente . Los intervalos globales y la media del AUC0-24 entre los días fueron muy similares. No parece que haya acumulación considerable de dexrazoxano.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas con dexrazoxano han mostrado que los principales órganos diana son los tejidos que experimentan una división celular rápida: médula ósea, tejido linfático, testículos y tracto digestivo. Por lo tanto, la mielosupresión es frecuente. Los efectos aparentes fueron mayores en la administración crónica que en la aguda. La toxicidad en combinación con doxorubicina fue añadida y no sinérgica. El dexrazoxano ha mostrado poseer actividad mutagénica. Aunque no se ha investigado el potencial carcinogénico del dexrazoxano, se ha encontrado que el razoxano (mezcla racémica de dexrazoxano y levrazoxano) está asociado al desarrollo de malignidades en ratones (neoplasias linfoides) y ratas (carcinomas uterinos) después de su administración durante un periodo de tiempo prolongado. En esta clase de sustancias se esperan ambos efectos.

Los datos de estudios en animales relativos a la fertilidad son limitados, pero se observaron cambios testiculares en ratas y conejos después de dosis repetidas.

El razoxano relacionado ha mostrado ser embriotóxico en ratones, ratas y conejos, y teratogénico en ratas y ratones.

Cuando los ratones con extravasación experimental de daunorubicina fueron tratados con dexrazoxano sistemáticamente combinado con un tratamiento tópico de DMSO en al área de la piel afectada por la daunorubicina, el 67 % de los ratones desarrollaron pequeñas heridas en la piel, mientras que el tratamiento sólo con dexrazoxano evitó completamente la necrosis producida por la daunorubicina en otro grupo de ratones, Por lo tanto, no se debe usar dimetilsulfoxido (DMSO) en pacientes a los que se administre dexrazoxano para tratar la extravasación de antraciclina.

Vial del polvo

ninguno

Frasco del disolvente

Cloruro de sodio

Cloruro de potasio

Hexahidrato de cloruro de magnesio

Trihidrato de acetato de sodio

Gluconato de sodio

Hidróxido de sodio

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Polvo y disolvente:

3 años.

Una vez reconstituido y diluido:

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 4 horas cuando se almacena a una temperatura de 2 a 8 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de forma inmediata.

Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de usarlo son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 4 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC.

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar los viales y los frascos en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la disolución del medicamento, ver sección 6.3.

Savene polvo:

Vial de vidrio tipo I de 36 ml de capacidad, de color ámbar con tapón de caucho de clorobutilo y cierre “flip-off”.

Savene disolvente:

Solución de 500 ml en frascos de vidrio de tipo I (Ph.Eur.).

Tamaño de los envases:

Savene está disponible en un kit de emergencia formado por 10 viales de Savene polvo y 3 frascos de Savene disolvente suministrados con 3 colgadores de frascos.

Antes de la perfusión, es necesario reconstituir Savene polvo con 25 ml de Savene disolvente para obtener una concentración de 20 mg de dexrazoxano por ml. El concentrado es ligeramente amarillo. El concentrado debe diluirse después de nuevo en el Savene disolvente restante.

Es preciso tener cuidado durante la reconstitución y disolución y se deben adoptar los procedimientos normales para la correcta manipulación de medicamentos citotóxicos. No deben manipular el preparado miembros del personal que estén embarazadas. Se recomienda usar guantes y otra ropa protectora para evitar el contacto con la piel. Se han notificado reacciones cutáneas tras el contacto con dexrazoxano. Si el polvo o la solución entran en contacto con la piel o las membranas mucosas, lávese inmediatamente con abundante agua.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Clinigen Healthcare B.V.

Schiphol Boulevard 359

WTC Schiphol Airport, D Tower 11th floor

1118BJ Schiphol

Países Bajos

EU/1/06/350/001

Fecha de la primera autorización 28 julio 2006

Fecha de la última renovación 18 julio 2011

26/07/2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu