1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pradaxa 110 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 110 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

 

Cápsulas con la tapa opaca de color azul claro y el cuerpo opaco de color azul claro, de tamaño 1, conteniendo pellets de color amarillento. En la tapa se ha impreso el logotipo corporativo de Boehringer Ingelheim y en el cuerpo, la inscripción “R110”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programada en ambos casos.

 

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad  75 años; insuficiencia cardíaca (≥ clase II en la escala NYHA); diabetes mellitus; hipertensión.

 

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

 

Las dosis recomendadas de Pradaxa y la duración del tratamiento para la prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica se muestran en la tabla 1.

 

Tabla 1              Recomendaciones posológicas y duración del tratamiento para la prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

 

 

Inicio del tratamiento el día de la intervención quirúrgica 14 horas después de la finalización de la intervención

Inicio de la dosis de mantenimiento el primer día después de la intervención quirúrgica

Duración de la dosis de mantenimiento

Pacientes tras una artroplastia de rodilla programada

una única cápsula de 110 mg de Pradaxa

220 mg de Pradaxa una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 110 mg

10 días

Pacientes tras una artroplastia de cadera programada

2835 días

Reducción posológica recomendada

 

 

 

Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 3050 ml/min)

una única cápsula de 75 mg de Pradaxa

150 mg de Pradaxa una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 75 mg

10 días (artroplastia de rodilla) o 2835 días (artroplastia de cadera)

Pacientes que reciben verapamilo*, amiodarona o quinidina de forma concomitante

Pacientes de 75 años de edad o mayores

*Para pacientes con insuficiencia renal moderada y con tratamiento concomitante con verapamilo, ver Poblaciones especiales

 

En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día.

 

Evaluación de la función renal antes de y durante el tratamiento con Pradaxa

 

En todos los pacientes y especialmente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que en este grupo de edad puede ser frecuente la insuficiencia renal:

  • Antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min) (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
  • También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos).

 

El método que se debe utilizar para estimar la función renal (ACr en ml/min) es el método de CockcroftGault.

 

Dosis olvidada

 

Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de Pradaxa a la misma hora del día siguiente.

 

No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas.

 

Interrupción del tratamiento con Pradaxa

 

El tratamiento con Pradaxa no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con el médico responsable de su tratamiento si presentan síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección 4.8).

 

Cambio del tratamiento

 

Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral:

Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

 

Anticoagulantes parenterales a Pradaxa:

Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar Pradaxa 02 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej., heparina no fraccionada [HNF] intravenosa) (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección 4.3).

 

En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 3050 ml/min), se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 1 anterior y las secciones 4.4 y 5.1).

 

Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteínaP (gpP), esto es, amiodarona, quinidina o verapamilo

 

Debe reducirse la dosis tal como se indica en la tabla 1 (ver también las secciones 4.4 y 4.5). En esta situación, Pradaxa y estos medicamentos se deben tomar a la vez.

 

En pacientes con insuficiencia renal moderada y tratados concomitantemente con verapamilo, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 75 mg diarios (ver las secciones 4.4 y 4.5).

 

Pacientes de edad avanzada

 

Para los pacientes de edad avanzada > 75 años, se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 1 anterior y las secciones 4.4 y 5.1).

 

Peso

 

En pacientes con un peso corporal < 50 kg o > 110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4).

 

Sexo

 

El ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

El uso de Pradaxa en la población pediátrica para la indicación de prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla programadas no es relevante.

 

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo (prevención del ictus en fibrilación auricular)

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP)

 

Las dosis recomendadas de Pradaxa en las indicaciones de prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP se muestran en la tabla 2.

 

Tabla 2              Recomendaciones posológicas para la prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP

 

 

Recomendación posológica

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV con uno o más factores de riesgo (prevención del ictus en fibrilación auricular)

300 mg de Pradaxa administrados en una cápsula de 150 mg dos veces al día

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP)

300 mg de Pradaxa administrados en una cápsula de 150 mg dos veces al día después del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante al menos 5 días

Reducción recomendada de la dosis

 

Pacientes de 80 años de edad o mayores

dosis diaria de 220 mg de Pradaxa administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día

Pacientes que reciben verapamilo de forma concomitante

Se debe considerar la reducción de la dosis

 

Pacientes de 7580 años

se debe seleccionar la dosis diaria de Pradaxa de 300 mg o de 220 mg en base a una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de hemorragia

Pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 3050 ml/min)

Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico

Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia

Para TVP/EP, la recomendación de utilizar 220 mg de Pradaxa administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día se basa en análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos y no se ha estudiado en este contexto clínico. Ver más abajo y en las secciones 4.4, 4.5, 5.1 y 5.2.

 

En caso de no tolerabilidad a Pradaxa, se debe indicar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico para cambiarles a otras opciones de tratamiento alternativas para la prevención del ictus y de la embolia sistémica asociados a fibrilación auricular o para TVP/EP.

 

Evaluación de la función renal antes de  y durante el tratamiento con Pradaxa

 

En todos los pacientes y especialmente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que en este grupo de edad puede ser frecuente la insuficiencia renal:

  • Antes de iniciar el tratamiento con Pradaxa se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min) (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
  • También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos).

 

Requerimientos adicionales en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes de más de 75 años de edad:

  • Durante el tratamiento con Pradaxa, se debe evaluar la función renal como mínimo una vez al año o más frecuentemente según se requiera en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos).

 

El método que se debe utilizar para estimar la función renal (ACr en ml/min) es el método de CockcroftGault.

 

Duración del uso

 

La duración del uso de Pradaxa en las indicaciones de prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP se muestra en la tabla 3.

 

Tabla 3              Duración del uso para la prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP

 

Indicación

Duración del uso

Prevención del ictus en fibrilación auricular

El tratamiento debe continuarse a largo plazo.

TVP/EP

La duración del tratamiento debe individualizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4).

La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en factores de riesgo permanentes o TVP idiopática o EP.

 

Dosis olvidada

 

Se puede tomar una dosis olvidada de Pradaxa hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada.

 

No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas.

 

Interrupción del tratamiento con Pradaxa

 

El tratamiento con Pradaxa no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con el médico responsable de su tratamiento si presentan síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección 4.8).

 

Cambio del tratamiento

 

Tratamiento con Pradaxa a un anticoagulante parenteral:

Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de Pradaxa a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

 

Anticoagulantes parenterales a Pradaxa:

Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar Pradaxa 02 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej., heparina no fraccionada [HNF] intravenosa) (ver sección 4.5).

 

Tratamiento con Pradaxa a antagonistas de la vitamina K (AVK):

Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la siguiente forma:

  •                   ACr  50 ml/min, se debe iniciar el AVK 3 días antes de suspender Pradaxa
  •                   ACr  30< 50 ml/min, se debe iniciar el AVK 2 días antes de suspender Pradaxa

 

Puesto que Pradaxa puede afectar al Índice Internacional Normalizado (INR), el INR reflejará mejor el efecto de los AVK únicamente después de la interrupción de Pradaxa durante como mínimo 2 días. Hasta entonces, los valores de INR se deben interpretar con precaución.

 

AVK a Pradaxa:

Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar Pradaxa tan pronto como el INR sea < 2,0.

 

Cardioversión (prevención del ictus en fibrilación auricular)

 

Los pacientes pueden continuar con Pradaxa mientras están siendo cardiovertidos.

 

Ablación con catéter para fibrilación auricular (prevención del ictus en fibrilación auricular)

 

No se dispone de datos sobre el tratamiento con Pradaxa 110 mg dos veces al día.

 

Intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de endoprótesis vascular (prevención del ictus en fibrilación auricular)

 

Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que se someten a una ICP con colocación de endoprótesis vascular se pueden tratar con Pradaxa en combinación con antiagregantes plaquetarios tras alcanzar la hemostasia (ver sección 5.1).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Para las modificaciones de la dosis en esta población, ver tabla 2 anterior.

 

Pacientes con riesgo de hemorragia

 

Los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (ver las secciones 4.4, 4.5, 5.1 y 5.2) deben someterse a una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de hemorragia o anemia). Se debe ajustar la dosis, a criterio del médico, tras la evaluación del beneficio y el riesgo potenciales para cada paciente a título individual (ver tabla 2 anterior). Una prueba de coagulación (ver sección 4.4) puede ayudar a identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de hemorragia causado por una exposición excesiva al dabigatrán. Cuando se identifique una exposición excesiva al dabigatrán en pacientes con un riesgo alto de hemorragia, se recomienda una dosis reducida de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día. Cuando aparezca una hemorragia clínicamente relevante, se debe interrumpir el tratamiento.

 

Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico, se puede considerar una reducción de la dosis debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (ver tabla 2 anterior y sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

 

El tratamiento con Pradaxa en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección 4.3).

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ACr 50 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 3050 ml/min) la dosis recomendada de Pradaxa es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de Pradaxa a 220 mg tomados en una cápsula de 110 mg dos veces al día (ver las secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica.

 

Uso concomitante de Pradaxa con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteínaP (gpP), esto es, amiodarona, quinidina o verapamilo

 

No es necesario ajustar la dosis para el uso concomitante con amiodarona o quinidina (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

 

Se recomiendan reducciones de la dosis en pacientes que reciben concomitantemente verapamilo (ver tabla 2 anterior y las secciones 4.4 y 4.5). En esta situación, Pradaxa y el verapamilo deben tomarse a la vez.

 

Peso

 

El ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica en pacientes con un peso corporal < 50 kg (ver sección 4.4).

 

Sexo

 

El ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

El uso de Pradaxa en la población pediátrica para la indicación de prevención del ictus y de la embolia sistémica asociados a FANV no es relevante.

 

Para la indicación de TVP/EP, no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Pradaxa en niños de 0 a 18 años de edad. Los datos disponibles actualmente están descritos en las secciones 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Forma de administración

 

Pradaxa se administra por vía oral.

Las cápsulas pueden tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas de Pradaxa deben tragarse enteras con un vaso de agua, para facilitar la liberación en el estómago.

Debe indicarse a los pacientes que no abran la cápsula debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar (ver las secciones 5.2 y 6.6).

4.3. Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
  •                   Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min)
  •                   Hemorragia activa clínicamente significativa
  •                   Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores
  •                   Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo circunstancias específicas. Estas son el cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2) cuando se administra HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto o cuando se administra HNF durante la ablación con catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.5)
  •                   Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia
  •                   Tratamiento concomitante con los siguientes inhibidores potentes de la gpP: ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y la asociación en dosis fijas glecaprevir/pibrentasvir (ver sección 4.5)

Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver sección 5.1.).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Riesgo hemorrágico

 

Pradaxa debe ser utilizado con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia o con el uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia por inhibición de la agregación plaquetaria. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento con Pradaxa. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presión arterial debe conducir a una búsqueda de la zona de sangrado.

 

Para situaciones de hemorragias potencialmente mortales o no controladas, cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante del dabigatrán, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) (ver sección 4.9).

 

En ensayos clínicos, Pradaxa se asoció a niveles más altos de sangrado gastrointestinal (GI) grave. Se observó un aumento del riesgo en las personas de edad avanzada (≥ 75 años) con la pauta posológica de 150 mg dos veces al día. Otros factores de riesgo (ver también tabla 4) son medicación concomitante con inhibidores de la agregación plaquetaria como el clopidogrel y el ácido acetilsalicílico (AAS) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como también la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico.

 

Factores de riesgo

 

La tabla 4 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

 

Tabla 4              Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia

 

Factores farmacodinámicos y farmacocinéticos

Edad  75 años

Factores que incrementan los niveles plasmáticos de dabigatrán

Principales:

  • Insuficiencia renal moderada (3050 ml/min ACr)
  • Inhibidores potentes de la gpP (ver las secciones 4.3 y 4.5)
  • Medicación concomitante con inhibidores de leves a moderados de la gpP (p. ej., amiodarona, verapamilo, quinidina y ticagrelor; ver sección 4.5)

 

Secundarios:

  • Bajo peso corporal (< 50 kg)

Interacciones farmacodinámicas (ver sección 4.5)

  • AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria como el clopidogrel
  • AINE
  • ISRS o ISRSN
  • Otros medicamentos que puedan deteriorar la hemostasia

Enfermedades/procedimientos con riesgos hemorrágicos especiales

  • Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos
  • Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas
  • Biopsia reciente, traumatismo mayor
  • Endocarditis bacteriana
  • Esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico

 

En pacientes < 50 kg los datos disponibles son limitados (ver sección 5.2).

 

Precauciones y tratamiento del riesgo hemorrágico

 

Para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, ver también sección 4.9.

 

Evaluación beneficio-riesgo

 

La presencia de lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como por ejemplo AINE, antiagregantes, ISRS e ISRSN, ver sección 4.5) que aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor requiere una evaluación beneficioriesgo cuidadosa. Pradaxa únicamente se debe administrar si el beneficio supera los riesgos de sangrado.

 

Monitorización clínica estrecha

 

Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado o anemia durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo (ver tabla 4 más arriba). Se debe tener especial precaución al administrar Pradaxa simultáneamente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de la gpP) y, particularmente, en la aparición de hemorragias, en especial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección 4.5).

Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado en pacientes tratados de forma concomitante con AINE (ver sección 4.5).

 

Interrupción del tratamiento con Pradaxa

 

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con Pradaxa (ver también sección 4.3).

 

Si se presentaran hemorragias graves, debe interrumpirse el tratamiento e investigarse la causa de la hemorragia y puede considerarse el uso del agente de reversión específico Praxbind (idarucizumab) (ver sección 4.9 Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas).

 

Reducción de la dosis

 

Se debe considerar o se recomienda una reducción de la dosis tal como se indica en la sección 4.2.

 

Uso de inhibidores de la bomba de protones

 

Puede considerarse la administración de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) para prevenir un sangrado GI.

 

Parámetros analíticos de la coagulación

 

Aunque, en general, Pradaxa no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación, la medición de la anticoagulación debida al dabigatrán puede ser de ayuda para detectar una exposición excesiva al dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales.

El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulación de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar información útil, pero los resultados se deben interpretar con precaución debido a la variabilidad entre pruebas (ver sección 5.1). La prueba del índice internacional normalizado (INR) es poco fiable en pacientes en tratamiento con Pradaxa y se han notificado aumentos del INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas del INR.

 

La tabla 5 muestra los valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia (ver sección 5.1).

 

Tabla 5              Valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia

 

Prueba (valor en el valle)

Indicación

 

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

Prevención del ictus en fibrilación auricular y TVP/EP

TTd [ng/ml]

> 67

> 200

TCE [x veces el límite superior de la normalidad]

No hay datos disponibles

> 3

TTPa[x veces el límite superior de la normalidad]

> 1,3

> 2

INR

No se debe realizar

No se debe realizar

 

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo

 

Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo si el paciente presenta un TTd, TCE o TTPa que no excede el límite superior de la normalidad (LSN), de acuerdo con el intervalo de referencia local.

 

Cirugía e intervenciones

 

Los pacientes tratados con Pradaxa que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la interrupción temporal de Pradaxa.

 

Los pacientes pueden continuar con Pradaxa mientras están siendo cardiovertidos. No se dispone de datos sobre el tratamiento con Pradaxa 110 mg dos veces al día en pacientes sometidos a ablación con catéter de la fibrilación auricular (ver sección 4.2).

 

Se debe tener precaución cuando se interrumpe el tratamiento temporalmente para intervenciones y está justificada una monitorización de la anticoagulación. El aclaramiento de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse (ver sección 5.2). Esto debe considerarse antes de cualquier intervención. En estos casos, una prueba de coagulación (ver las secciones 4.4 y 5.1) puede ayudar para determinar si la hemostasia continúa estando alterada.

 

Intervenciones quirúrgicas de urgencia o procedimientos urgentes

 

Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con Pradaxa. Cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) de Pradaxa.

 

La terapia de reversión del dabigatrán expone a los pacientes al riesgo trombótico de su enfermedad subyacente. El tratamiento con Pradaxa se puede reiniciar 24 horas después de la administración de Praxbind (idarucizumab), si el paciente está clínicamente estable y se ha alcanzado una hemostasia adecuada.

 

Cirugía o intervenciones subagudas

 

Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con Pradaxa. La cirugía/intervención se debe retrasar, si es posible, al menos hasta 12 horas después de la última dosis. Si la cirugía no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervención.

 

Cirugía programada

 

Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con Pradaxa al menos 24 horas antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con mayor riesgo de hemorragia o en cirugías mayores en las que se puede requerir una hemostasia completa, se debe considerar interrumpir Pradaxa 24 días antes de la cirugía.

 

La tabla 6 resume las pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos.

 

Tabla 6              Pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos

 

Función renal (ACr en ml/min)

Semivida estimada (horas)

Se debe suspender Pradaxa antes de una cirugía programada

Alto riesgo de sangrado o cirugía mayor

Riesgo estándar

 80

~ 13

2 días antes

24 horas antes

 50< 80

~ 15

23 días antes

12 días antes

 30< 50

~ 18

4 días antes

23 días antes (> 48 horas)

 

 

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar

 

Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa.

 

El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumáticas o repetidas y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Tras retirar el catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de Pradaxa. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurológicos y a síntomas de hematoma espinal o epidural.

 

Fase postoperatoria

 

El tratamiento con Pradaxa se debe reanudar o iniciar lo antes posible después de un procedimiento invasivo o de una intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y que se haya establecido una hemostasia adecuada.

 

Los pacientes con riesgo de sangrado o los pacientes con riesgo de sobreexposición, en particular aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 3050 ml/min), deben ser tratados con precaución (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos

 

Los datos de eficacia y seguridad de Pradaxa disponibles en estos pacientes son limitados y, por lo tanto, estos deben ser tratados con precaución.

 

Cirugía de fractura de cadera

 

No se dispone de datos sobre el uso de Pradaxa en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en estos pacientes.

 

Insuficiencia hepática

 

Se excluyó a los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas > 2 LSN de los principales ensayos clínicos. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por tanto, no se recomienda el uso de Pradaxa en esta población. Este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o de hepatopatía que pueda tener algún impacto en la supervivencia (ver sección 4.3).

 

Interacción con inductores de la gpP

 

Se espera que la administración concomitante de inductores de la gpP cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se debe evitar (ver las secciones 4.5 y 5.2).

 

Pacientes con síndrome antifosfolipídico

 

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) como dabigatrán etexilato en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

 

Infarto de miocardio (IM)

 

En el estudio de fase III RELY (prevención del ictus en fibrilación auricular, ver sección 5.1), el índice global de IM fue de 0,82, 0,81 y 0,64 %/año para 110 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día, 150 mg de dabigatrán etexilato administrado dos veces al día y warfarina, respectivamente, un aumento numérico del riesgo relativo para el dabigatrán de un 29 % y un 27 % en comparación con la warfarina. Independientemente del tratamiento, el riesgo absoluto más alto de IM se observó en los siguientes subgrupos, con un riesgo relativo similar: pacientes con IM previo, pacientes ≥ 65 años con diabetes o enfermedad coronaria, pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda < 40 % y pacientes con insuficiencia renal moderada. Además, se observó un mayor riesgo de IM en pacientes que tomaban concomitantemente AAS y clopidogrel o clopidogrel solo.

 

En los tres estudios de fase III de TVP/EP con control activo, se notificó un índice de IM superior en pacientes que recibieron dabigatrán etexilato que en aquellos que recibieron warfarina: 0,4 % frente a 0,2 % en los estudios a corto plazo RECOVER y RE-COVER II; y 0,8 % frente a 0,1 % en el ensayo a largo plazo REMEDY. El aumento fue estadísticamente significativo en este estudio (p = 0,022).

 

En el estudio RESONATE, que comparó el dabigatrán etexilato con un placebo, el índice de IM fue de 0,1 % para los pacientes que recibieron dabigatrán etexilato y de 0,2 % para los pacientes que recibieron placebo.

 

Pacientes con cáncer activo (TVP/EP)

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes tratados para TVP/EP y con cáncer activo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones con transportadores

 

El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gpP. Se espera que el uso concomitante de inhibidores de la gpP (ver tabla 7) cause un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

 

Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de la gpP. Puede ser necesaria una reducción de la dosis en combinación con algunos inhibidores de la gpP (ver las secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1).

 

Tabla 7              Interacciones con transportadores

 

Inhibidores de la gpP

Uso concomitante contraindicado (ver sección 4.3)

Ketoconazol

El ketoconazol aumentó los valores totales del AUC0 y la Cmax del dabigatrán en 2,38 veces y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral única de 400 mg, y en 2,53 veces y 2,49 veces, respectivamente, tras dosis orales múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día.

Dronedarona

Al administrar dabigatrán etexilato y dronedarona a la vez, los valores totales del AUC0 y la Cmax del dabigatrán aumentaron aproximadamente 2,4 veces y 2,3 veces, respectivamente, tras una dosis múltiple de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 veces y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.

Itraconazol, ciclosporina

De acuerdo a los resultados in vitro, puede preverse un efecto similar al observado con ketoconazol.

Glecaprevir/ pibrentasvir

Se ha demostrado que el uso concomitante de dabigatrán etexilato con la asociación en dosis fijas de los inhibidores de la gpP glecaprevir/pibrentasvir aumenta la exposición al dabigatrán y puede aumentar el riesgo de hemorragia.

No se recomienda el uso concomitante

 

Tacrólimus

Se ha observado que, in vitro, el tacrólimus tiene un nivel de efecto inhibidor sobre la gpP similar al observado con itraconazol y ciclosporina. El dabigatrán etexilato no se ha estudiado clínicamente junto con tacrólimus. Sin embargo, datos clínicos limitados con otro sustrato de la gpP (everólimus) sugieren que la inhibición de la gpP con tacrólimus es más débil que la observada con inhibidores potentes de la gpP.

Precauciones que deben tomarse en caso de uso concomitante (ver las secciones 4.2 y 4.4)

 

Verapamilo

Al administrar dabigatrán etexilato (150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la Cmax y el AUC del dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en función del tiempo de administración y de la formulación de verapamilo (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

La mayor elevación en la exposición al dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de la dosis de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax de aproximadamente 2,8 veces y del AUC de aproximadamente 2,5 veces). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,9 veces y del AUC de aproximadamente 1,7 veces) o la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,6 veces y del AUC de aproximadamente 1,5 veces).

 

No se observó ninguna interacción significativa al administrar verapamilo 2 horas después del dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,1 veces y del AUC de aproximadamente 1,2 veces). La completa absorción del dabigatrán tras 2 horas explica este hecho.

Amiodarona

Al administrar Pradaxa simultáneamente con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de la amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax del dabigatrán aumentaron en aproximadamente 1,6 veces y 1,5 veces, respectivamente. En base a la larga semivida de la amiodarona, la posibilidad de una interacción puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Quinidina

Se administró quinidina en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1.000 mg. Se administró dabigatrán etexilato dos veces al día durante 3 días consecutivos, el tercer día con o sin quinidina. El AUCτ,ss y la Cmax,ss del dabigatrán se incrementaron de media 1,53 veces y 1,56 veces, respectivamente, con quinidina concomitante (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Claritromicina

Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) simultáneamente con dabigatrán etexilato a voluntarios sanos, se observó un aumento de aproximadamente 1,19 veces en el AUC y de aproximadamente 1,15 veces en la Cmax.

Ticagrelor

Al administrar una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la Cmax del dabigatrán aumentaron 1,73 veces y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de 90 mg dos veces al día de ticagrelor el aumento de la exposición al dabigatrán es de 1,56 veces y 1,46 veces para la Cmax y el AUC, respectivamente.

 

La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario) aumentó el AUCτ,ss y la Cmax,ss del dabigatrán en 1,49 veces y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con el dabigatrán etexilato administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario), el aumento del AUCτ,ss y la Cmax,ss del dabigatrán se redujo a 1,27 veces y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con el dabigatrán etexilato administrado solo. Esta toma escalonada es la administración recomendada para iniciar el ticagrelor con una dosis de carga.

 

La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumentó el AUCτ,ss y la Cmax,ss ajustadas del dabigatrán en 1,26 veces y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con el dabigatrán etexilato administrado solo.

Posaconazol

El posaconazol también inhibe en cierta medida la gpP pero no se ha estudiado clínicamente. Se debe tener precaución cuando Pradaxa se administra simultáneamente con posaconazol.

Inductores de la gpP

Debe evitarse el uso concomitante.

P. ej., rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína

Se espera que la administración concomitante cause una disminución de las concentraciones de dabigatrán.

 

La dosificación previa del inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días disminuyó la concentración máxima total de dabigatrán y la exposición total en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, causando una exposición de dabigatrán próxima a la referencia el día 7 tras el cese del tratamiento con rifampicina. Tras otros 7 días, no se observó ningún otro aumento en la biodisponibilidad.

Inhibidores de la proteasa como el ritonavir

No se recomienda el uso concomitante

P. ej., ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa

Afectan a la gpP (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para tratamiento concomitante con Pradaxa.

Sustrato de la gpP

Digoxina

En un ensayo realizado en 24 sujetos sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición al dabigatrán.

 

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

 

No hay experiencia o esta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con Pradaxa: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán u otros anticoagulantes orales (ver sección 4.3) y medicamentos antiagregantes plaquetarios como por ejemplo antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver sección 4.4).

 

A partir de los datos obtenidos en el estudio de fase III RELY (ver sección 5.1), se observó que el uso concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales aumenta los índices de hemorragia grave con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina, en aproximadamente 2,5 veces, principalmente relacionados con situaciones en las que se cambia de un anticoagulante a otro (ver sección 4.3). Además, el uso concomitante de los antiagregantes, AAS o clopidogrel duplicó aproximadamente los índices de hemorragia grave con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina (ver sección 4.4).

 

La HNF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido o durante la ablación con catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.3).

 

Tabla 8              Interacciones con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

 

AINE

Se ha demostrado que la administración de AINE para analgesia a corto plazo no está asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. Con el uso crónico en el estudio RELY, los AINE aumentaron el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50 % con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina.

Clopidogrel

En hombres jóvenes sanos voluntarios, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no causó una prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con clopidogrel en monoterapia. Además, el AUCτ,ss y la Cmax,ss del dabigatrán y las mediciones de la coagulación para el efecto del dabigatrán o la inhibición de la agregación plaquetaria como medida del efecto del clopidogrel se mantuvieron esencialmente inalteradas comparando el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos. Con una dosis de carga de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, el AUCτ,ss y la Cmax,ss del dabigatrán aumentaron en aproximadamente un 3040 % (ver sección 4.4).

AAS

La coadministración de AAS y de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12 % a un 18 % y 24 %, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver sección 4.4).

HBPM

No se ha investigado específicamente el uso concomitante de HBPM, como la enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3 días de 40 mg de enoxaparina subcutánea una vez al día, 24 horas tras la última dosis de enoxaparina, la exposición al dabigatrán fue ligeramente menor que tras la administración de dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg) solo. Se observó una mayor actividad antiFXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con un pretratamiento con enoxaparina, en comparación con la observada tras un tratamiento con dabigatrán etexilato solo. Se considera que esto es debido al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no se considera relevante clínicamente. Otras pruebas de anticoagulación relacionadas con el dabigatrán no se modificaron significativamente por el pretratamiento con enoxaparina.

 

Otras interacciones

 

Tabla 9              Otras interacciones

 

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN)

ISRS, ISRSN

Los ISRS y los ISRSN aumentaron el riesgo de sangrado en el estudio RELY en todos los grupos de tratamiento.

Sustancias que influyen en el pH gástrico

Pantoprazol

Al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del AUC del dabigatrán de aproximadamente el 30 %. El pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y el tratamiento concomitante con IBP no pareció reducir la eficacia de Pradaxa.

Ranitidina

La administración de ranitidina conjuntamente con Pradaxa no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción del dabigatrán.

 

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico del dabigatrán etexilato y el dabigatrán

 

El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con el dabigatrán.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con Pradaxa.

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de Pradaxa en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

 

Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

 

Lactancia

 

No existen datos clínicos sobre el efecto del dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia.

El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles en humanos.

 

En estudios realizados en animales se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de una disminución en las implantaciones y un incremento en la pérdida preimplantación a 70 mg/kg (representando un nivel de exposición plasmática 5 veces mayor en comparación al de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No hubo influencia sobre la fertilidad masculina. En ratas y conejos, a dosis que fueron tóxicas para las madres (representando un nivel de exposición plasmática de 5 a 10 veces mayor en comparación al de los pacientes), se observaron una disminución del peso corporal fetal y de la viabilidad embriofetal junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio pre y posnatal, se observó un aumento en la mortalidad fetal a dosis que fueron tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior al observado en pacientes).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Pradaxa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de Pradaxa se ha evaluado en diez estudios de fase III en los que se incluyó a 23.393 pacientes expuestos a Pradaxa (ver tabla 10).

 

Tabla 10              Número de pacientes estudiados, dosis diaria máxima en estudios de fase III

 

Indicación

Número de pacientes tratados con Pradaxa

Dosis diaria máxima

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

6.684

220 mg

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

6.059

5.983

300 mg

220 mg

Tratamiento de TVP/EP (RE-COVER, RE-COVER II)

2.553

300 mg

Prevención de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE)

2.114

300 mg

 

En total, aproximadamente un 9 % de los pacientes tratados para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla (tratamiento a corto plazo hasta 42 días), un 22 % de los pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica (tratamiento a largo plazo hasta 3 años), un 14 % de los pacientes tratados para TVP/EP y un 15 % de los pacientes tratados para la prevención de TVP/EP experimentaron reacciones adversas.

 

Los episodios notificados con más frecuencia son episodios de sangrado, presentándose en aproximadamente un 14 % de pacientes tratados a corto plazo para cirugía programada de reemplazo total de cadera o de rodilla, un 16,6 % en pacientes con fibrilación auricular tratados a largo plazo para la prevención del ictus y de la embolia sistémica y un 14,4 % en pacientes tratados para TVP/EP. Además, el sangrado se produjo en un 19,4 % de los pacientes en el ensayo REMEDY de prevención de TVP/EP y en un 10,5 % de los pacientes en el ensayo RESONATE de prevención de TVP/EP.

 

Puesto que las poblaciones de pacientes tratadas para estas tres indicaciones no son comparables y los episodios de sangrado se distribuyen en varias clases del sistema de clasificación de órganos (SOC), en las tablas 1216 se incluye una descripción a modo de resumen de los sangrados mayores y cualquier sangrado divididos según la indicación.

 

Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla 11 muestra las reacciones adversas identificadas a partir de estudios y de datos de poscomercialización en las indicaciones de prevención primaria del TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla, prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular, tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP. Están clasificadas según el sistema de clasificación de órganos (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras (? 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 11              Reacciones adversas

 

 

Frecuencia

 

Sistema de clasificación de órganos/Término preferente

Prevención primaria de TEV tras cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

Tratamiento de TVP/EP y prevención de TVP/EP

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Anemia

Poco frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Disminución de hemoglobina

Frecuente

Poco frecuente

Frecuencia no conocida

Trombocitopenia

Rara

Poco frecuente

Rara

Disminución de hematocrito

Poco frecuente

Rara

Frecuencia no conocida

Neutropenia

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Agranulocitosis

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

 

Hipersensibilidad medicamentosa

Poco frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Exantema

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Prurito

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Reacción anafiláctica

Rara

Rara

Rara

Angioedema

Rara

Rara

Rara

Urticaria

Rara

Rara

Rara

Broncoespasmo

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema nervioso

 

Hemorragia intracraneal

Rara

Poco frecuente

Rara

Trastornos vasculares

 

Hematoma

Poco frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Hemorragia

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Hemorragia de la herida

Poco frecuente

-

-

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Epistaxis

Poco frecuente

Frecuente

Frecuente

Hemoptisis

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Trastornos gastrointestinales

 

Hemorragia gastrointestinal

Poco frecuente

Frecuente

Frecuente

Dolor abdominal

Rara

Frecuente

Poco frecuente

Diarrea

Poco frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Dispepsia

Rara

Frecuente

Frecuente

Náuseas

Poco frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Hemorragia rectal

Poco frecuente

Poco frecuente

Frecuente

Hemorragia hemorroidal

Poco frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Gastroesofagitis

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

Rara

Poco frecuente

Poco frecuente

Vómitos

Poco frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Disfagia

Rara

Poco frecuente

Rara

Trastornos hepatobiliares

Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala

Frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Incremento de alanina aminotransferasa

Poco frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Incremento de aspartato aminotransferasa

Poco frecuente

Poco frecuente

Poco frecuente

Incremento de las enzimas hepáticas

Poco frecuente

Rara

Poco frecuente

Hiperbilirrubinemia

Poco frecuente

Rara

Frecuencia no conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hemorragia de la piel

Poco frecuente

Frecuente

Frecuente

Alopecia

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Frecuencia no conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Hemartrosis

Poco frecuente

Rara

Poco frecuente

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria

Poco frecuente

Frecuente

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Hemorragia en el punto de inyección

Rara

Rara

Rara

Hemorragia en el punto de entrada del catéter

Rara

Rara

Rara

Secreción sanguinolenta

Rara

-

-

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Hemorragia traumática

Poco frecuente

Rara

Poco frecuente

Hemorragia en el lugar de incisión

Rara

Rara

Rara

Hematoma postintervención

Poco frecuente

-

-

Hemorragia postintervención

Poco frecuente

-

-

Anemia postoperatoria

Rara

-

-

Secreción postintervención

Poco frecuente

-

-

Secreción de heridas

Poco frecuente

-

-

Procedimientos médicos y quirúrgicos

Drenaje de heridas

Rara

-

-

Drenaje postintervención

Rara

-

-

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones de sangrado

 

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de Pradaxa puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con Pradaxa en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gpP (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable.

 

Se han notificado con Pradaxa complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Se dispone de un agente de reversión específico para el dabigatrán, idarucizumab, en caso de sangrado incontrolable (ver sección 4.9).

 

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

 

La tabla 12 muestra el número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado durante el periodo de tratamiento de prevención del TEV en los dos ensayos clínicos principales, en relación a la dosis.

 

Tabla 12              Número (%) de pacientes que experimentaron la reacción adversa sangrado

 

 

Pradaxa
150 mg una vez al día

N (%)

Pradaxa
220 mg una vez al día

N (%)

Enoxaparina

 

N (%)

Tratados

1.866              (100,0)

1.825              (100,0)

1.848              (100,0)

Sangrados mayores

24 (1,3)

33 (1,8)

27 (1,5)

Cualquier sangrado

258 (13,8)

251 (13,8)

247 (13,4)

 

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo

 

La tabla 13 muestra los episodios de sangrado divididos en sangrado mayor y cualquier sangrado, en el estudio pivotal para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular.

 

Tabla 13              Episodios de sangrado en un estudio para evaluar la prevención del ictus tromboembólico y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular

 

 

Pradaxa
110 mg

dos veces al día

Pradaxa
150 mg

dos veces al día

Warfarina

Sujetos aleatorizados

6.015

6.076

6.022

Sangrado mayor

347 (2,92 %)

409 (3,40 %)

426 (3,61 %)

Sangrado intracraneal

27 (0,23 %)

39 (0,32 %)

91 (0,77 %)

Sangrado GI

134 (1,13 %)

192 (1,60 %)

128 (1,09 %)

Sangrado mortal

26 (0,22 %)

30 (0,25 %)

42 (0,36 %)

Sangrado menor

1.566 (13,16 %)

1.787 (14,85 %)

1.931 (16,37 %)

Cualquier sangrado

1.759 (14,78 %)

1.997 (16,60 %)

2.169 (18,39 %)

 

Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de Pradaxa dos veces al día o a 150 mg dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados potencialmente mortales y sangrados intracraneales significativamente más bajo en comparación con la warfarina [p < 0,05]. Ambas dosis de Pradaxa tuvieron también un índice de sangrado total estadísticamente significativo más bajo. Los sujetos aleatorizados a recibir 110 mg de Pradaxa dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrados mayores significativamente más bajo en comparación con la warfarina (cociente de riesgos instantáneos 0,81 [p = 0,0027]). Los sujetos aleatorizados a recibir 150 mg de Pradaxa dos veces al día tuvieron un riesgo de sangrado GI significativamente más alto en comparación con la warfarina (cociente de riesgos instantáneos 1,48 [p = 0,0005]). Este efecto se observó principalmente en pacientes ≥ 75 años.

El beneficio clínico del dabigatrán, en relación con la prevención del ictus y de la embolia sistémica y el riesgo menor de HIC en comparación con la warfarina, se preserva a lo largo de todos los subgrupos individuales, p. ej., insuficiencia renal, edad, uso de medicamentos concomitantes como antiagregantes plaquetarios o inhibidores de la gpP. Mientras que ciertos subgrupos de pacientes tienen un riesgo más alto de sangrado mayor cuando son tratados con un anticoagulante, el exceso de riesgo de sangrado para el dabigatrán se debe al sangrado GI, típicamente observado en los primeros 36 meses tras el inicio del tratamiento con Pradaxa.

 

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (tratamiento de TVP/EP)

 

La tabla 14 muestra los episodios de sangrado en los estudios pivotales agrupados RECOVER y RE-COVER II para evaluar el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). En los estudios agrupados, las variables principales de seguridad de sangrado mayor, sangrado mayor o clínicamente relevante y cualquier sangrado fueron significativamente menores que con la warfarina a un valor nominal alfa del 5 %.

 

Tabla 14              Episodios de sangrado en los estudios RECOVER y RE-COVER II para evaluar el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)

 

 

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina

Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina

(intervalo de confianza del 95 %)

Pacientes incluidos en el análisis de seguridad

2.456

2.462

 

Episodios de sangrado mayor

24 (1,0 %)

40 (1,6 %)

0,60 (0,36, 0,99)

Sangrado intracraneal

2 (0,1 %)

4 (0,2 %)

0,50 (0,09, 2,74)

Sangrado GI mayor

10 (0,4 %)

12 (0,5 %)

0,83 (0,36, 1,93)

Sangrado potencialmente mortal

4 (0,2 %)

6 (0,2 %)

0,66 (0,19, 2,36)

Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes

109 (4,4 %)

189 (7,7 %)

0,56 (0,45, 0,71)

Cualquier sangrado

354 (14,4 %)

503 (20,4 %)

0,67 (0,59, 0,77)

Cualquier sangrado GI

70 (2,9 %)

55 (2,2 %)

1,27 (0,90, 1,82)

 

Los episodios de sangrado para ambos tratamientos se contabilizan desde la primera toma de Pradaxa o warfarina después de la interrupción del tratamiento parenteral (únicamente el período de tratamiento oral). Esto incluye todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con Pradaxa. Se incluyen todos los episodios de sangrado que se produjeron durante el tratamiento con warfarina excepto aquellos que se produjeron durante el período de solapamiento entre la warfarina y el tratamiento parenteral.

 

La tabla 15 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal REMEDY para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). Algunos episodios de sangrado (ESM/ESCR; cualquier sangrado) fueron significativamente más bajos a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron Pradaxa en comparación con aquellos que recibieron warfarina.

Tabla 15              Episodios de sangrado en el estudio REMEDY para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)

 

 

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina

Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina

(intervalo de confianza del 95 %)

Pacientes tratados

1.430

1.426

 

Episodios de sangrado mayor

13 (0,9 %)

25 (1,8 %)

0,54 (0,25, 1,16)

Sangrado intracraneal

2 (0,1 %)

4 (0,3 %)

No se puede calcular*

Sangrado GI mayor

4 (0,3 %)

8 (0,5 %)

No se puede calcular*

Sangrado potencialmente mortal

1 (0,1 %)

3 (0,2 %)

No se puede calcular*

Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes

80 (5,6 %)

145 (10,2 %)

0,55 (0,41, 0,72)

Cualquier sangrado

278 (19,4 %)

373 (26,2 %)

0,71 (0,61, 0,83)

Cualquier sangrado GI

45 (3,1 %)

32 (2,2 %)

1,39 (0,87, 2,20)

* El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hay ningún episodio en ninguna cohorte/tratamiento.

 

La tabla 16 muestra los episodios de sangrado en el estudio pivotal RESONATE para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP). El índice de la combinación de ESM/ESCR y el índice de cualquier sangrado fue significativamente más bajo a un valor nominal alfa del 5 % en pacientes que recibieron placebo en comparación con aquellos que recibieron Pradaxa.

 

Tabla 16              Episodios de sangrado en el estudio RESONATE para evaluar la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP)

 

 

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Placebo

Cociente de riesgos instantáneos frente a placebo

(intervalo de confianza del 95 %)

Pacientes tratados

684

659

 

Episodios de sangrado mayor

2 (0,3 %)

0

No se puede calcular*

Sangrado intracraneal

0

0

No se puede calcular*

Sangrado GI mayor

2 (0,3 %)

0

No se puede calcular*

Sangrado potencialmente mortal

0

0

No se puede calcular*

Episodios de sangrado mayor/sangrados clínicamente relevantes

36 (5,3 %)

13 (2,0 %)

2,69 (1,43, 5,07)

Cualquier sangrado

72 (10,5 %)

40 (6,1 %)

1,77 (1,20, 2,61)

Cualquier sangrado GI

5 (0,7 %)

2 (0,3 %)

2,38 (0,46, 12,27)

* El cociente de riesgos instantáneos no se puede estimar dado que no hubo ningún episodio en ningún tratamiento.

 

Agranulocitosis y neutropenia

 

Se han notificado agranulocitosis y neutropenia muy raras veces durante el uso posterior a la aprobación de Pradaxa. Debido a que las reacciones adversas se notifican en el marco de la vigilancia poscomercialización a partir de una población de tamaño incierto, no es posible determinar de forma fiable su frecuencia. La tasa de notificación estimada fue de 7 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la agranulocitosis y de 5 acontecimientos por 1 millón de pacientes-años para la neutropenia.

 

Población pediátrica (TVP/EP)

En el ensayo clínico 1160.88, en total 9 pacientes adolescentes (de 12 a ?18 años de edad) con diagnóstico de TEV primario recibieron una dosis oral inicial de dabigatrán etexilato de 1,71 (± 10%) mg/kg de peso corporal. En base a las concentraciones de dabigatrán determinadas mediante la prueba del tiempo de trombina diluida y a la evaluación clínica, la dosis se ajustó a la dosis objetivo de 2,14 (± 10%) mg/kg de peso corporal de dabigatrán etexilato. Durante el tratamiento, 2 pacientes (22,1 %) experimentaron reacciones adversas leves relacionadas (reflujo gastroesofágico/dolor abdominal, malestar abdominal) y un paciente (11,1 %) experimentó una reacción adversa grave no relacionada (TEV recurrente de la pierna) en el período postratamiento > 3 días después de la interrupción de dabigatrán etexilato.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Las dosis de Pradaxa superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia.

 

En caso de sospecha de sobredosis, las pruebas de coagulación pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver las secciones 4.4 y 5.1). Una prueba de TTd calibrada y cuantitativa o mediciones repetidas del TTd permiten predecir el tiempo en el que se alcanzarán ciertos niveles de dabigatrán (ver sección 5.1), también en el caso de que se hayan iniciado medidas adicionales, p. ej., diálisis.

 

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con Pradaxa. Dado que el dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Dado que la unión a proteínas es baja, el dabigatrán es dializable; se dispone de experiencia clínica limitada que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos (ver sección 5.2).

 

Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas

 

En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento con Pradaxa y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dependiendo de la situación clínica y a criterio del médico, se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado, tal como hemostasia quirúrgica y reemplazo del volumen sanguíneo.

Para situaciones en las que se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante de Pradaxa, está disponible el agente de reversión específico (Praxbind, idarucizumab) que antagoniza el efecto farmacodinámico de Pradaxa (ver sección 4.4).

 

Se puede considerar el uso de concentrados de los factores de coagulación (activados o no activados) o de factor VIIa recombinante. Hay cierta evidencia experimental que apoya el papel de estos medicamentos en revertir el efecto anticoagulante del dabigatrán, pero los datos sobre su utilidad en términos clínicos y también sobre el posible riesgo de un tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulación pueden ser poco fiables tras la administración de los concentrados de los factores de coagulación sugeridos. Se debe tener cuidado cuando se interpreten estas pruebas. También se debe considerar la administración de concentrados de plaquetas en caso de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado medicamentos antiagregantes de acción prolongada. Todo el tratamiento sintomático se debe administrar a criterio del médico.

 

Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de sangrado mayor se debe considerar consultar a un experto en coagulación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07.

 

Mecanismo de acción

 

El dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. El dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante del dabigatrán tras la administración intravenosa y del dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

 

En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante. El dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el TCE y el TTPa.

 

La prueba del tiempo de trombina diluida (TTd) calibrada y cuantitativa proporciona una estimación de la concentración plasmática de dabigatrán que se puede comparar con las concentraciones plasmáticas de dabigatrán esperadas. Cuando la prueba del TTd calibrada proporciona un resultado de concentración plasmática de dabigatrán en el límite de cuantificación o por debajo de este, se debe considerar una prueba de coagulación adicional como por ejemplo el TT, el TCE o el TTPa.

 

El TCE puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

 

El TTPa es una prueba ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba del TTPa posee una sensibilidad limitada y no es adecuada para una cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque valores altos del TTPa deben interpretarse con precaución, un valor alto del TTPa indica que el paciente está anticoagulado.

 

En general, se puede suponer que estas mediciones de la actividad anticoagulante pueden reflejar los niveles de dabigatrán y pueden proporcionar una ayuda para la evaluación del riesgo de hemorragia; esto es, se considera que superar el percentil 90 de los niveles de dabigatrán en el valle o una prueba de coagulación, como por ejemplo el TTPa, determinada en el valle (para los límites de TTPa ver sección 4.4, tabla 5) está asociado a un mayor riesgo de hemorragia.

 

Prevención primaria del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica

La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario (después del día 3), determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 220 mg de dabigatrán etexilato, fue 70,8 ng/ml, con un rango de 35,2162 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán al final del intervalo de dosificación (esto es 24 horas después de la administración de una dosis de 220 mg de dabigatrán) fue de media 22,0 ng/ml, con un rango de 13,035,7 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

 

En un estudio específico realizado exclusivamente en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 3050 ml/min) tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato QD (una vez al día), la media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, medida al final del intervalo de dosificación, fue de media 47,5 ng/ml, con un rango de 29,672,2 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

 

En pacientes tratados para la prevención de TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día,

  •              el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán fue de 67 ng/ml, determinado en el valle (2028 horas después de la última toma) (ver las secciones 4.4 y 4.9),
  •              el percentil 90 del TTPa en el valle (2028 horas después de la última toma) fue de 51 segundos, lo que correspondería a 1,3 veces el límite superior de la normalidad.

 

El TCE no se determinó en pacientes tratados para la prevención de TEV tras cirugía de reemplazo de cadera o de rodilla con 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día.

 

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo (prevención del ictus en fibrilación auricular)

 

La media geométrica de la concentración máxima de dabigatrán en plasma en estado estacionario, determinada cerca de las 2 horas tras la administración de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, fue 175 ng/ml, con un rango de 117275 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

La media geométrica de la concentración mínima de dabigatrán, determinada en el punto mínimo por la mañana, al final del intervalo de dosificación (esto es 12 horas después de la dosis de 150 mg de dabigatrán de la tarde), fue de media 91,0 ng/ml, con un rango de 61,0143 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75).

 

Para pacientes con FANV tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día:

  •              el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán determinado en el valle (1016 horas después de la última toma) fue de aproximadamente 200 ng/ml,
  •              un TCE en el valle (1016 horas después de la última toma), elevado aproximadamente 3 veces el límite superior de la normalidad, refleja el percentil 90 del observado de una prolongación del TCE de 103 segundos,
  •              un ratio de TTPa superior a 2 veces el límite superior de la normalidad (una prolongación del TTPa de aproximadamente 80 segundos), en el valle (1016 horas después de la última toma), refleja el percentil 90 de las observaciones.

 

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP)

 

En pacientes tratados para la TVP y la EP con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día, la media geométrica de la concentración valle de dabigatrán, determinada durante las 1016 horas después de la dosis, al final del intervalo de dosificación (esto es 12 horas después de la dosis de 150 mg de dabigatrán de la tarde), fue de 59,7 ng/ml, con un rango de 38,694,5 ng/ml (rango entre los percentiles 25 y 75). Para el tratamiento de la TVP y de la EP con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día,

  •              el percentil 90 de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán determinado en el valle (1016 horas después de la última toma) fue de aproximadamente 146 ng/ml,
  •              un TCE en el valle (1016 horas después de la última toma), elevado aproximadamente 2,3 veces respecto al valor basal refleja el percentil 90 del observado de una prolongación del TCE de 74 segundos,
  •             el percentil 90 del TTPa en el valle (1016 horas después de la última toma) fue de 62 segundos, lo que sería 1,8 veces en comparación con el valor basal.

 

No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes tratados con 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la PE.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Origen étnico

 

No se han observado diferencias étnicas clínicamente relevantes entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

 

Ensayos clínicos de profilaxis del tromboembolismo venoso (TEV) tras una artroplastia mayor

 

En 2 grandes ensayos clínicos aleatorizados, de grupos paralelos, de doble ciego y de confirmación de dosis, los pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor programada (un ensayo en artroplastias de rodilla y otro en artroplastias de cadera) recibieron Pradaxa 75 mg o 110 mg en las 14 horas posteriores a la cirugía, seguidos después de 150 o 220 mg una vez al día, habiéndose asegurado la hemostasia, o 40 mg de enoxaparina el día anterior a la cirugía y después diariamente.

En el ensayo REMODEL (artroplastia de rodilla) el tratamiento se administró durante 6-10 días y en el ensayo RENOVATE (artroplastia de cadera), durante 2835 días. Se trataron un total de 2.076 pacientes (rodilla) y 3.494 (cadera), respectivamente.

 

La combinación de TEV total (incluyendo embolia pulmonar [EP] y trombosis venosa profunda proximal y distal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad por cualquier causa constituyeron la variable principal de valoración en ambos ensayos. La combinación de TEV mayor (incluyendo EP y trombosis venosa profunda proximal, ya sea sintomática o asintomática detectada por venografía rutinaria) y mortalidad relacionada con TEV constituyeron una variable de valoración secundaria y se considera de mejor relevancia clínica.

Los resultados de ambos ensayos demostraron que el efecto antitrombótico de Pradaxa 220 mg y 150 mg fue estadísticamente no inferior al de la enoxaparina sobre el TEV total y la mortalidad por cualquier causa. La estimación puntual de la incidencia de TEV mayor y la mortalidad relacionada con TEV, con la dosis de 150 mg, fue ligeramente peor que con enoxaparina (tabla 17). Se obtuvieron mejores resultados con la dosis de 220 mg, con la que la estimación puntual de TEV mayor fue ligeramente mejor que con enoxaparina (tabla 17).

 

Los ensayos clínicos se han realizado en una población de pacientes con una media de edad > 65 años.

 

En los ensayos clínicos de fase 3 no se apreciaron diferencias en los datos de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.

 

En la población de pacientes estudiada en los ensayos REMODEL y RENOVATE (5.539 pacientes tratados), los pacientes padecían, de forma concomitante, hipertensión (51 %), diabetes (9 %) y enfermedad arterial coronaria (9 %); el 20 % tenía antecedentes de insuficiencia venosa. Ninguna de estas enfermedades influyó en los efectos del dabigatrán en la prevención del TEV o sobre las tasas de sangrado.

 

Los datos relativos al criterio de valoración TEV mayor y mortalidad relacionada con TEV fueron homogéneos en relación a la variable principal de eficacia y se muestran en la tabla 17.

 

Los datos relativos a los criterios de valoración TEV total y mortalidad por cualquier causa se muestran en la tabla 18.

 

Los datos relativos a los criterios de valoración de las hemorragias mayores se muestran en la tabla 19 más adelante.

 

 

Tabla 17              Análisis del TEV mayor y la mortalidad relacionada con el TEV durante el periodo de tratamiento de los ensayos de cirugía ortopédica REMODEL y RENOVATE

 

Ensayo

Pradaxa

220 mg una vez al día

Pradaxa

150 mg una vez al día

Enoxaparina

40 mg

RENOVATE (cadera)

N

909

888

917

Incidencias (%)

28 (3,1)

38 (4,3)

36 (3,9)

Relación de riesgo respecto a enoxaparina

0,78

1,09

 

IC 95 %

0,48 , 1,27

0,70 , 1,70

 

REMODEL (rodilla)

N

506

527

511

Incidencias (%)

13 (2,6)

20 (3,8)

18 (3,5)

Relación de riesgo respecto a enoxaparina

0,73

1,08

 

IC 95 %

0,36, 1,47

0,58, 2,01

 

 

Tabla 18              Análisis del TEV total y la mortalidad por cualquier causa durante el periodo de tratamiento en los estudios de cirugía ortopédica RENOVATE y REMODEL

 

Ensayo

Pradaxa

220 mg una vez al día

Pradaxa

150 mg una vez al día

Enoxaparina

40 mg

RENOVATE (cadera)

N

880

874

897

Incidencias (%)

53 (6,0)

75 (8,6)

60 (6,7)

Relación de riesgo respecto a enoxaparina

0,9

1,28

 

IC 95 %

(0,63, 1,29)

(0,93, 1,78)

 

REMODEL (rodilla)

N

503

526

512

Incidencias (%)

183 (36,4)

213 (40,5)

193 (37,7)

Relación de riesgo respecto a enoxaparina

0,97

1,07

 

IC 95 %

(0,82, 1,13)

(0,92, 1,25)

 

 

Tabla 19              Episodios de sangrado mayores por tratamiento en los ensayos individuales REMODEL y RENOVATE

 

Ensayo

Pradaxa
220 mg una vez al día

Pradaxa
150 mg una vez al día

Enoxaparina

40 mg

RENOVATE (cadera)

Pacientes tratados N

1.146

1.163

1.154

Número de episodios de sangrado mayores N (%)

23 (2,0)

15 (1,3)

18 (1,6)

REMODEL (rodilla)

Pacientes tratados N

679

703

694

Número de episodios de sangrado mayores N (%)

10 (1,5)

9 (1,3)

9 (1,3)

 

 

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo

 

La evidencia clínica de la eficacia de dabigatrán etexilato deriva del estudio RELY (Evaluación randomizada del tratamiento anticoagulante a largo plazo), un estudio multicéntrico, multinacional, aleatorizado, con grupos paralelos de dos dosis ciegas de dabigatrán etexilato (110 mg y 150 mg dos veces al día) en comparación con un estudio abierto con warfarina en pacientes con fibrilación auricular con riesgo de ictus y embolia sistémica de moderado a alto. El objetivo principal de este estudio fue determinar si el dabigatrán etexilato era no inferior a la warfarina en la reducción de la aparición del criterio de valoración combinado de ictus y embolia sistémica. También se analizó la superioridad estadística.

 

En el estudio RELY, un total de 18.113 pacientes fueron aleatorizados, con una media de edad de 71,5 años y un índice CHADS2 medio de 2,1. La población de pacientes fue un 64 % de hombres, un 70 % de caucásicos y un 16 % de asiáticos. Para los pacientes aleatorizados a recibir warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (INR 23) fue de un 64,4 % (mediana de TTR 67 %).

 

El estudio RELY demostró que el dabigatrán etexilato, a una dosis de 110 mg dos veces al día, no es inferior a la warfarina en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en sujetos con fibrilación auricular, con un riesgo reducido de HIC, sangrado total y sangrado mayor. La dosis de 150 mg dos veces al día reduce significativamente el riesgo de ictus isquémico y hemorrágico, muerte vascular, HIC y sangrado total en comparación con la warfarina. Los índices de sangrados mayores con esta dosis fueron comparables a los de la warfarina. Los índices de infarto de miocardio fueron ligeramente superiores con 110 mg de dabigatrán etexilato administrados dos veces al día y 150 mg administrados dos veces al día en comparación con la warfarina (cociente de riesgos instantáneos 1,29; p = 0,0929 y cociente de riesgos instantáneos 1,27; p = 0,1240, respectivamente). Mejorando la monitorización del INR, los beneficios observados para el dabigatrán en comparación con la warfarina disminuyeron.

 

Las tablas 2022 muestran los detalles de los resultados clave en la población global.

 

Tabla 20              Análisis del primer episodio de ictus o embolia sistémica (criterio principal de valoración) durante el periodo de estudio en RELY

 

 

Pradaxa

110 mg dos veces al día

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina

 

Sujetos aleatorizados

6.015

6.076

6.022

Ictus y/o embolia sistémica

 

 

 

              Incidencias (%)

183 (1,54)

135 (1,12)

203 (1,72)

              Cociente de riesgos instantáneos sobre la warfarina (IC 95 %)

0,89 (0,73, 1,09)

 

0,65 (0,52, 0,81)

 

 

              Valor de probabilidad para la superioridad

p = 0,2721

p = 0,0001

 

% se refiere al índice de episodios anuales

 

Tabla 21              Análisis del primer episodio de ictus isquémicos o hemorrágicos durante el periodo de estudio en RELY

 

 

Pradaxa

110 mg dos veces al día

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina
 

Sujetos aleatorizados

6.015

6.076

6.022

Ictus

 

 

 

              Incidencias (%)

171 (1,44)

123 (1,02)

187 (1,59)

              Cociente de riesgos instantáneos vs. warfarina (IC 95 %)

0,91 (0,74, 1,12)

0,64 (0,51, 0,81)

 

              valor de probabilidad

0,3553

0,0001

 

Embolia sistémica

 

 

 

              Incidencias (%)

15 (0,13)

13 (0,11)

21 (0,18)

              Cociente de riesgos instantáneos vs. warfarina (IC 95 %)

0,71 (0,37, 1,38)

0,61 (0,30, 1,21)

 

              valor de probabilidad

0,3099

0,1582

 

Ictus isquémico

 

 

 

              Incidencias (%)

152 (1,28)

104 (0,86)

134 (1,14)

              Cociente de riesgos instantáneos vs. warfarina (IC 95 %)

1,13 (0,89, 1,42)

0,76 (0,59, 0,98)

 

              valor de probabilidad

0,3138

0,0351

 

Ictus hemorrágico

 

 

 

              Incidencias (%)

14 (0,12)

12 (0,10)

45 (0,38)

              Cociente de riesgos instantáneos vs. warfarina (IC 95 %)

0,31 (0,17, 0,56)

0,26 (0,14, 0,49)

 

              valor de probabilidad

0,0001

< 0,0001

 

% se refiere al índice de episodios anuales

 

Tabla 22              Análisis de la supervivencia por cualquier causa y cardiovascular durante el periodo de estudio en RELY

 

 

Pradaxa

110 mg dos veces al día

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina
 

Sujetos aleatorizados

6.015

6.076

6.022

Mortalidad por cualquier causa

 

 

 

Incidencias (%)

446 (3,75)

438 (3,64)

487 (4,13)

Cociente de riesgos instantáneos vs. warfarina (IC 95 %)

0,91 (0,80, 1,03)

0,88 (0,77, 1,00)

 

valor de probabilidad

0,1308

0,0517

 

Mortalidad vascular

 

 

 

              Incidencias (%)

289 (2,43)

274 (2,28)

317 (2,69)

              Cociente de riesgos instantáneos vs. warfarina (IC 95 %)

0,90 (0,77, 1,06)

0,85 (0,72, 0,99)

 

              valor de probabilidad

0,2081

0,0430

 

% se refiere al índice de episodios anuales

 

Las tablas 2325 muestran los resultados de los principales criterios de valoración de la eficacia y la seguridad en las subpoblaciones relevantes:

 

Para el criterio principal de valoración, ictus y embolia sistémica, no se identificaron subgrupos (p. ej., edad, peso, sexo, función renal, raza, etc.) con un cociente de riesgos diferente en comparación con la warfarina.

 

Tabla 23              Cociente de riesgos instantáneos e IC 95 % para ictus/embolia sistémica por subgrupos

 

Criterio de valoración

Pradaxa

110 mg dos veces al día vs. warfarina

Pradaxa

150 mg dos veces al día vs. warfarina

Edad (años)

 

 

< 65

1,10 (0,64, 1,87)

0,51 (0,26, 0,98)

65  y < 75

0,86 (0,62, 1,19)

0,67 (0,47, 0,95)

 75

0,88 (0,66, 1,17)

0,68 (0,50, 0,92)

 80

0,68 (0,44, 1,05)

0,67 (0,44, 1,02)

ACr (ml/min)

 

 

30  y < 50

0,89 (0,61, 1,31)

0,48 (0,31, 0,76)

50  y < 80

0,91 (0,68, 1,20)

0,65 (0,47, 0,88)

 80

0,81 (0,51, 1,28)

0,69 (0,43, 1,12)

 

Para el sangrado mayor, el criterio principal de valoración de la seguridad, hubo una interacción del efecto del tratamiento y la edad. El riesgo relativo de sangrado con dabigatrán en comparación con warfarina aumentó con la edad. El riesgo relativo fue superior en pacientes ≥ 75  años. El uso concomitante de los antiagregantes AAS o clopidogrel dobla aproximadamente los índices de episodios de sangrado mayor con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina. No hubo ninguna interacción significativa de los efectos del tratamiento con los subgrupos de función renal e índice CHADS2.

 

Tabla 24              Cociente de riesgos instantáneos e IC 95 % para sangrados mayores por subgrupos

 

Criterio de valoración

Pradaxa

110 mg dos veces al día vs. warfarina

Pradaxa

150 mg dos veces al día vs. warfarina

Edad (años)

 

 

< 65

0,32 (0,18, 0,57)

0,35 (0,20, 0,61)

65  y < 75

0,71 (0,56, 0,89)

0,82 (0,66, 1,03)

 75

1,01 (0,84, 1,23)

1,19 (0,99, 1,43)

 80

1,14 (0,86, 1,51)

1,35 (1,03, 1,76)

ACr (ml/min)

 

 

30  y < 50

1,02 (0,79, 1,32)

0,94 (0,73, 1,22)

50  y < 80

0,75 (0,61, 0,92)

0,90 (0,74, 1,09)

 80

0,59 (0,43, 0,82)

0,87 (0,65, 1,17)

Uso de AAS

0,84 (0,69, 1,03)

0,97 (0,79, 1,18)

Uso de clopidogrel

0,89 (0,55, 1,45)

0,92 (0,57, 1,48)

 

RELY-ABLE (Extensión multicéntrica a largo plazo del tratamiento con dabigatrán en pacientes con fibrilación auricular que completaron el estudio RE-LY)

 

El estudio de extensión de RE-LY (RELY-ABLE) proporcionó información adicional de seguridad para una cohorte de pacientes que continuaron con la misma dosis de dabigatrán etexilato que se les asignó en el ensayo RE-LY. Los pacientes se consideraron idóneos para el ensayo RELY-ABLE si no habían suspendido permanentemente la medicación en el momento de la última visita del estudio RE-LY. Los pacientes incluidos continuaron recibiendo la misma dosis de dabigatrán etexilato doble ciego asignada aleatoriamente en RE-LY, hasta 43 meses de seguimiento después del estudio RE-LY (media total de seguimiento RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 años). Se incluyeron 5.897 pacientes, representando el 49 % de pacientes originalmente asignados al azar para recibir dabigatrán etexilato en RE-LY y un 86 % de los pacientes considerados idóneos en RELY-ABLE.

Durante los 2,5 años adicionales de tratamiento en RELY-ABLE, con un máximo de exposición de más de 6 años (exposición total en RE-LY + RELY-ABLE), el perfil de seguridad del dabigatrán etexilato a largo plazo se confirmó para las dos dosis en estudio 110 mg dos veces al día y 150 mg dos veces al día. No se observaron datos de seguridad nuevos.

Las tasas de acontecimientos, incluyendo hemorragia mayor y otros episodios hemorrágicos, fueron consistentes con las observadas en el estudio RE-LY.

 

Datos de estudios observacionales

 

En un estudio observacional (GLORIA-AF) se recopilaron de forma prospectiva (en su segunda fase) datos de seguridad y eficacia en pacientes con FANV recién diagnosticada tratados con dabigatrán etexilato en la práctica clínica. En el estudio se incluyó a 4.859 pacientes tratados con dabigatrán etexilato (el 55 % tratado con 150 mg dos veces al día, el 43 % tratado con 110 mg dos veces al día y el 2 % tratado con 75 mg dos veces al día). Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 2 años. La puntuación media del índice CHADS2 y de la escala HAS-BLED fue de 1,9 y 1,2, respectivamente. El tiempo medio de seguimiento del tratamiento fue de 18,3 meses. Se produjo hemorragia mayor en 0,97 por 100 años-paciente. Se notificó hemorragia potencialmente mortal en 0,46 por 100 años-paciente, hemorragia intracraneal en 0,17 por 100 años-paciente y hemorragia gastrointestinal en 0,60 por 100 años-paciente. Se produjo ictus en 0,65 por 100 años-paciente.

 

Además, en un estudio observacional (Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164) en más de 134.000 pacientes de edad avanzada con FANV en Estados Unidos (que proporcionó más de 37.500 añospaciente de tiempo de seguimiento del tratamiento), el dabigatrán etexilato (84 % de los pacientes tratados con 150 mg dos veces al día, 16 % de los pacientes tratados con 75 mg dos veces al día) se asoció a una reducción del riesgo de ictus isquémico (cociente de riesgos instantáneos 0,80, intervalo de confianza del 95 % [IC] 0,670,96), hemorragia intracraneal (cociente de riesgos instantáneos 0,34, IC 0,260,46) y mortalidad (cociente de riesgos instantáneos 0,86, IC 0,770,96) y a un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal (cociente de riesgos instantáneos 1,28, IC 1,141,44) en comparación con la warfarina. No se observaron diferencias en cuanto al sangrado mayor (cociente de riesgos instantáneos 0,97, IC 0,881,07).

 

Estas observaciones en la práctica clínica coinciden con el perfil de seguridad y eficacia establecido para el dabigatrán etexilato en el estudio RE-LY en esta indicación.

 

Pacientes que se sometieron a una intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de endoprótesis vascular

 

Se llevó a cabo un estudio (fase IIIb) prospectivo, aleatorizado, abierto con variable ciega (PROBE) para evaluar el tratamiento doble con dabigatrán etexilato (110 mg o 150 mg dos veces al día) más clopidogrel o ticagrelor (antagonista del receptor P2Y12) frente al tratamiento triple con warfarina (ajustada a un INR de 2,0 a 3,0) más clopidogrel o ticagrelor y ácido acetilsalicílico en 2.725 pacientes con fibrilación auricular no valvular que se habían sometido a una ICP con colocación de endoprótesis vascular (RE-DUAL PCI). Los pacientes se aleatorizaron  para recibir tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día, tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día o tratamiento triple con warfarina. Los pacientes de edad avanzada de fuera de los Estados Unidos (≥ 80 años de edad para todos los países; ≥ 70 años de edad para Japón) fueron asignados de manera aleatoria al grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg o al grupo de tratamiento triple con warfarina. La variable principal fue una variable combinada de sangrado mayor adjudicado conforme a los criterios de la ISTH o episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante.

 

La incidencia de la variable principal fue del 15,4 % (151 pacientes) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg frente al 26,9 % (264 pacientes) en el grupo de tratamiento triple con warfarina (CRI de 0,52; IC del 95 %: 0,42, 0,63; p < 0,0001 para no inferioridad y p < 0,0001 para superioridad) y del 20,2 % (154 pacientes) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg frente al 25,7 % (196 pacientes) en el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente (CRI de 0,72; IC del 95 %: 0,58, 0,88; p < 0,0001 para no inferioridad y p = 0,002 para superioridad). Como parte del análisis descriptivo, se observaron menos episodios de sangrado mayor en la puntuación del riesgo de trombólisis en infarto de miocardio (TIMI, por sus siglas en inglés) en ambos grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato que en el grupo de tratamiento triple con warfarina: 14 episodios (1,4 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 37 episodios (3,8 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina (CRI de 0,37; IC del 95 %: 0,20, 0,68; p = 0,002) y 16 episodios (2,1 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 30 episodios (3,9 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente (CRI de 0,51; IC del 95 %: 0,28, 0,93; p = 0,03). Ambos grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato presentaron menores tasas de sangrado intracraneal que el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente: 3 episodios (0,3 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 110 mg frente a 10 episodios (1,0 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina (CRI de 0,30; IC del 95 %: 0,08, 1,07; p = 0,06) y 1 episodio (0,1 %) en el grupo de tratamiento doble con dabigatrán etexilato 150 mg frente a 8 episodios (1,0 %) en el grupo de tratamiento triple con warfarina correspondiente (CRI de 0,12; IC del 95 %: 0,02, 0,98; p = 0,047). La incidencia de la variable combinada de eficacia de muerte, episodios tromboembólicos (infarto de miocardio, ictus o embolia sistémica) o revascularización no planificada en los dos grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato juntos fue no inferior a la del grupo de tratamiento triple con warfarina (13,7 % frente al 13,4 %, respectivamente; CRI de 1,04; IC del 95 %: 0,84, 1,29; p = 0,0047 para no inferioridad). No se observaron diferencias estadísticas en los componentes individuales de las variables de eficacia entre los grupos de tratamiento doble con dabigatrán etexilato y el grupo de tratamiento triple con warfarina.

 

Este estudio demostró que el tratamiento doble con dabigatrán etexilato y un antagonista del receptor P2Y12 redujo de forma significativa el riesgo de sangrado frente al tratamiento triple con warfarina, con no inferioridad para el combinado de episodios tromboembólicos, en los pacientes con fibrilación auricular que se habían sometido a una ICP con colocación de endoprótesis vascular.

 

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos (tratamiento de TVP/EP)

 

Se ha investigado la eficacia y la seguridad en dos estudios replicados, con grupos paralelos, doble ciego, aleatorizados y multicéntricos: RECOVER y RECOVER II. Estos estudios compararon el dabigatrán etexilato (150 mg dos veces al día) con la warfarina (objetivo de INR 2,03,0) en pacientes con TVP aguda y/o EP. El objetivo principal de estos estudios fue determinar si el dabigatrán etexilato era no inferior a la warfarina en la reducción de la ocurrencia de la variable principal compuesta de TVP sintomática recurrente y/o EP y muertes relacionadas durante el período de tratamiento de 6 meses.

 

En los estudios conjuntos RECOVER y RECOVER II, se aleatorizaron un total de 5.153 pacientes y se trataron 5.107.

 

La duración del tratamiento con una dosis fija de dabigatrán fue de 174,0 días sin monitorización de la coagulación. Para los pacientes aleatorizados a warfarina, la mediana del tiempo en el rango terapéutico (INR de 2,0 a 3,0) fue de 60,6 %.

 

Los ensayos demostraron que el tratamiento con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día era no inferior al tratamiento con warfarina (margen de no inferioridad para RECOVER y RECOVER II: 3,6 para la diferencia de riesgos y 2,75 para el cociente de riesgos instantáneos).

 

Tabla 25              Análisis de las variables de eficacia principal y secundarias (TEV está compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del período postratamiento para los estudios conjuntos RECOVER y RECOVER II

 

 

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina

Pacientes tratados

2.553

2.554

TEV sintomático recurrente y muerte relacionada con TEV

68 (2,7 %)

62 (2,4 %)

Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina

(intervalo de confianza del 95 %)

1,09

(0,77, 1,54)

 

Variables de eficacia secundarias

 

 

TEV sintomático recurrente y todas las muertes relacionadas

109 (4,3 %)

104 (4,1 %)

Intervalo de confianza del 95 %

3,52, 5,13

3,34, 4,91

TVP sintomática

45 (1,8 %)

39 (1,5 %)

Intervalo de confianza del 95 %

1,29, 2,35

1,09, 2,08

EP sintomática

27 (1,1 %)

26 (1,0 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,70, 1,54

0,67, 1,49

Muertes relacionadas con TEV

4 (0,2 %)

3 (0,1 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,04, 0,40

0,02, 0,34

Muertes por cualquier causa

51 (2,0 %)

52 (2,0 %)

Intervalo de confianza del 95 %

1,49, 2,62

1,52, 2,66

 

Prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP) en adultos (prevención de TVP/EP)

 

Se realizaron dos estudios aleatorizados, con grupos paralelos, doble ciego en pacientes previamente tratados con tratamiento anticoagulante. REMEDY, un estudio controlado con warfarina, reclutó pacientes ya tratados durante de 3 a 12 meses con la necesidad de tratamiento anticoagulante adicional y RESONATE, el estudio controlado con placebo, reclutó pacientes ya tratados durante de 6 a 18 meses con inhibidores de la vitamina K.

 

El objetivo del estudio REMEDY fue comparar la seguridad y eficacia del dabigatrán etexilato oral (150 mg dos veces al día) con la warfarina (objetivo de INR 2,03,0) para el tratamiento a largo plazo y la prevención de TVP sintomática recurrente y/o EP. Se aleatorizaron un total de 2.866 pacientes y se trataron 2.856 pacientes. La duración del tratamiento con dabigatrán etexilato osciló entre 6 y 36 meses (mediana de 534,0 días). Para los pacientes aleatorizados a warfarina, el tiempo medio en el rango terapéutico (INR 2,03,0) fue del 64,9 %.

 

El estudio REMEDY demostró que el tratamiento con dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día era no inferior a la warfarina (margen de no inferioridad: 2,85 para el cociente de riesgos instantáneos y 2,8 para la diferencia de riesgos).

 

Tabla 26              Análisis de las variables de eficacia principal y secundarias (TEV está compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del período postratamiento para el estudio REMEDY

 

 

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Warfarina

Pacientes tratados

1430

1426

TEV sintomático recurrente y muerte relacionada con TEV

26 (1,8 %)

18 (1,3 %)

Cociente de riesgos instantáneos frente a warfarina

(intervalo de confianza del 95 %)

1,44

(0,78, 2,64)

 

Margen de no inferioridad

2,85

 

Pacientes con un episodio a los 18 meses

22

17

Riesgo acumulado a los 18 meses (%)

1,7

1,4

Diferencia de riesgo respecto a warfarina (%)

0,4

 

Intervalo de confianza del 95 %

 

 

Margen de no inferioridad

2,8

 

Variables de eficacia secundarias

 

 

TEV sintomático recurrente y todas las muertes relacionadas

42 (2,9 %)

36 (2,5 %)

Intervalo de confianza del 95 %

2,12, 3,95

1,77, 3,48

TVP sintomática

17 (1,2 %)

13 (0,9 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,69, 1,90

0,49, 1,55

EP sintomática

10 (0,7 %)

5 (0,4 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,34, 1,28

0,11, 0,82

Muertes relacionadas con TEV

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,00, 0,39

0,00, 0,39

Muertes por cualquier causa

17 (1,2 %)

19 (1,3 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,69, 1,90

0,80, 2,07

 

El objetivo del estudio RESONATE fue evaluar la superioridad del dabigatrán etexilato frente a un placebo para la prevención de la TVP sintomática recurrente y/o la EP en pacientes que ya habían completado de 6 a 18 meses de tratamiento con AVK. El tratamiento deseado era de 6 meses de dabigatrán etexilato 150 mg dos veces al día sin necesidad de monitorización.

 

El estudio RESONATE demostró que el dabigatrán etexilato era superior al placebo para la prevención de episodios de TVP sintomática recurrente y/o EP incluyendo muertes inesperadas, con una reducción del riesgo del 5,6 % al 0,4 % (reducción relativa del riesgo del 92 % en base al cociente de riesgos instantáneos) durante el período de tratamiento (p < 0,0001). Todos los análisis secundarios y de la sensibilidad de la variable principal y de todas las variables secundarias mostraron superioridad del dabigatrán etexilato frente al placebo.

 

El estudio incluyó un seguimiento observacional durante 12 meses después de la finalización del tratamiento. Después de la interrupción de la medicación del estudio, el efecto se mantuvo hasta el final del seguimiento, indicando que el efecto del tratamiento inicial de dabigatrán etexilato se mantenía. No se observó ningún efecto de rebote. Al final del seguimiento, los episodios de TEV en pacientes tratados con dabigatrán etexilato fueron de 6,9 % frente a 10,7 % en el grupo del placebo (cociente de riesgos instantáneos 0,61 (IC 95 % 0,42, 0,88), p = 0,0082).

 

Tabla 27              Análisis de las variables de eficacia principal y secundarias (TEV está compuesto de TVP y/o EP) hasta el final del período postratamiento para el estudio RESONATE

 

 

Pradaxa

150 mg dos veces al día

Placebo

Pacientes tratados

681

662

TEV sintomático recurrente y muertes relacionadas

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

Cociente de riesgos instantáneos frente a placebo

(intervalo de confianza del 95 %)

0,08

(0,02, 0,25)

 

Valor de p para la superioridad

< 0,0001

 

Variables de eficacia secundarias

 

 

TEV sintomático recurrente y muertes por cualquier causa

3 (0,4 %)

37 (5,6 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,09, 1,28

3,97, 7,62

TVP sintomática

2 (0,3 %)

23 (3,5 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,04, 1,06

2,21, 5,17

EP sintomática

1 (0,1 %)

14 (2,1 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,00, 0,82

1,16, 3,52

Muertes relacionadas con TEV

0 (0)

0 (0)

Intervalo de confianza del 95 %

0,00, 0,54

0,00, 0,56

Muertes inexplicadas

0 (0)

2 (0,3 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,00, 0,54

0,04, 1,09

Muertes por cualquier causa

0 (0)

2 (0,3 %)

Intervalo de confianza del 95 %

0,00, 0,54

0,04, 1,09

 

Ensayos clínicos para la prevención de tromboembolismo en pacientes con prótesis valvulares cardíacas

 

Un ensayo clínico de fase II estudió el dabigatrán etexilato y la warfarina en un total de 252 pacientes con cirugía reciente de sustitución de válvulas cardíacas mecánicas (es decir, durante la estancia hospitalaria) así como en pacientes a los que se les había sustituido una válvula cardíaca mecánica más de tres meses antes. Se observaron más episodios tromboembólicos (principalmente ictus y trombosis sintomáticas/asintomáticas de las prótesis valvulares) y más episodios de sangrado con dabigatrán etexilato que con warfarina. En los pacientes recientemente postoperados, los sangrados mayores se manifestaron principalmente en forma de derrames pericárdicos hemorrágicos, especialmente en pacientes que iniciaron el tratamiento con dabigatrán etexilato de forma temprana (esto es, el día 3) después de la cirugía de sustitución de una válvula cardíaca (ver sección 4.3).

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Pradaxa en todos los grupos de la población pediátrica para las indicaciones autorizadas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

En un estudio abierto de seguridad y tolerabilidad en 9 adolescentes estables (de 12 a ? 18 años) se evaluaron la farmacocinética y la farmacodinámica del dabigatrán etexilato administrado dos veces al día durante tres días consecutivos (un total de 6 dosis) al final del tratamiento anticoagulante estándar. Todos los pacientes recibieron una dosis oral inicial de 1,71 (± 10 %) mg/kg de dabigatrán etexilato (el 80 % de la dosis de un adulto de 150 mg/70 kg ajustada al peso del paciente). En base a las concentraciones de dabigatrán y a la evaluación clínica, la dosis se modificó posteriormente a una dosis objetivo de 2,14 (± 10 %) mg/kg de dabigatrán etexilato (100 % de la dosis de un adulto ajustada al peso del paciente). En este pequeño número de adolescentes, las cápsulas de dabigatrán etexilato fueron aparentemente toleradas y únicamente dos pacientes notificaron tres reacciones adversas gastrointestinales leves y transitorias. De acuerdo con la exposición relativamente baja, la coagulación a las 72 h (presunto nivel de concentración valle del dabigatrán en el estado estacionario o cerca de las condiciones de estado estacionario) únicamente se alargó ligeramente con un TTPa máximo de 1,60 veces, un TCE de 1,86 veces y un TT Hemoclot® (antiFIIa) de 1,36 veces, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán observadas a las 72 h fueron relativamente bajas, entre 32,9 ng/ml y 97,2 ng/ml a dosis finales entre 100 mg y 150 mg (media geométrica de la concentración plasmática total de dabigatrán normalizada por la dosis de 0,493 ng/ml/mg).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, el dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas constituye la reacción metabólica predominante. La biodisponibilidad absoluta del dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa fue del 6,5 %, aproximadamente.

Tras la administración oral de Pradaxa en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético del dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmax entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración.

 

Absorción

 

En un estudio de evaluación de la absorción postoperatoria del dabigatrán etexilato, llevado a cabo 13 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 6 horas después de la administración en el periodo postoperatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia GI y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada solo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción del dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.

 

Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas.

 

La Cmax y el AUC fueron proporcionales a la dosis.

 

La biodisponibilidad oral puede aumentar en un 75 % después de una dosis única y en un 37 % en el estado estacionario en comparación con la formulación de las cápsulas de referencia cuando los pellets se toman sin el recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de la cápsula. Por consiguiente, la integridad de las cápsulas de HPMC debe preservarse siempre en el uso clínico para evitar aumentos involuntarios de la biodisponibilidad del dabigatrán etexilato (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

Se observó una baja unión del dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (3435 %). El volumen de distribución del dabigatrán de 6070 l superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada del dabigatrán.

 

Biotransformación

 

El metabolismo y la excreción del dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única  intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada del dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85 %). La eliminación por vía fecal constituyó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88 % y el 94 % de la dosis administrada a las 168 horas de la administración.

El dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1O, 2O, 3O, 4Oacilglucurónido, y cada uno constituye menos del 10 % del dabigatrán total en plasma. Solo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. El dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.

 

Eliminación

 

Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 11 horas en sujetos de edad avanzada sanos. Tras múltiples dosis se observó una semivida terminal de aproximadamente 1214 horas. La semivida no dependió de la dosis. Como se muestra en la tabla 28, la semivida se alarga si la función renal está afectada.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

En estudios de fase I, la exposición (AUC) al dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios con insuficiencia renal moderada (ACr entre 30 y 50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

 

En un pequeño número de voluntarios con insuficiencia renal grave (ACr 1030 ml/min), la exposición (AUC) al dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida fue aproximadamente 2 veces más prolongada que las observadas en una población sin insuficiencia renal (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

 

Tabla 28              Semivida del dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal

 

Tasa de filtración glomerular

(ACr)

[ml/min]

Media geométrica (CV geométrico %; rango)

semivida

[h]

 80

13,4 (25,7 %; 11,021,6)

 50< 80

15,3 (42,7 %;11,734,1)

 30< 50

18,4 (18,5 %;13,323,0)

< 30

27,2 (15,3 %; 21,635,0)

 

Además, se evaluó la exposición al dabigatrán (a las concentraciones mínima y máxima) en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con insuficiencia renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina [ACr] de 15-30 ml/min) que recibieron 75 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día.

Esta pauta posológica dio lugar a una media geométrica de la concentración mínima de 155 ng/ml (CV geométrico del 76,9 %) medida justo antes de la administración de la siguiente dosis y a una media geométrica de la concentración máxima de 202 ng/ml (CV geométrico del 70,6 %) medida dos horas después de la administración de la última dosis.

 

Se investigó el aclaramiento del dabigatrán mediante hemodiálisis en 7 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con un flujo de dializado de 700 ml/min, con una duración de 4 horas y un flujo sanguíneo de 200 ml/min o 350390 ml/min. Esto resultó en una eliminación del 50 % al 60 % de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo, hasta un flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante del dabigatrán disminuyó con concentraciones plasmáticas decrecientes y la relación FC/FD no se vio afectada por el procedimiento.

 

La mediana del ACr en RELY fue de 68,4 ml/min. Casi la mitad (45,8 %) de los pacientes del estudio RELY tuvieron un ACr > 50< 80  ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr entre 30 y 50 ml/min) tuvieron de media unas concentraciones plasmáticas pre y postadministración de dabigatrán 2,29 veces y 1,81 veces mayores, respectivamente, en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal (ACr  80 ml/min).

 

La mediana del ACr en el estudio RECOVER fue de 100,4 ml/min. El 21,7 % de los pacientes tuvieron insuficiencia renal leve (ACr > 50< 80  ml/min) y el 4,5 % de los pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada (ACr entre 30 y 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada tuvieron de media unas concentraciones plasmáticas preadministración en el estado estacionario de 1,8 veces y 3,6 veces mayores en comparación con los pacientes con un ACr > 80 ml/min, respectivamente. Se observaron valores similares para el ACr en el estudio RECOVER II.

 

La mediana del ACr en los estudios REMEDY y RESONATE fue de 99,0 ml/min y 99,7 ml/min, respectivamente. El 22,9 % y el 22,5 % de los pacientes tuvieron un ACr > 50< 80  ml/min, y el 4,1 % y el 4,8 % tuvieron un ACr entre 30 y 50 ml/min en los estudios REMEDY y RESONATE.

 

Pacientes de edad avanzada

Los estudios farmacocinéticos específicos de fase I efectuados en pacientes de edad avanzada mostraron un incremento de entre el 40 % y el 60 % del AUC y de más del 25 % de la Cmax en comparación con sujetos jóvenes.

En el estudio RELY se confirmó el efecto de la edad sobre la exposición al dabigatrán, con una concentración mínima aproximadamente un 31 % superior para sujetos ≥ 75 años y una concentración mínima aproximadamente un 22 % inferior en sujetos < 65 años, en comparación con sujetos de entre 65 y 75 años (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No se apreció ningún cambio en la exposición al dabigatrán en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) en comparación con 12 controles (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Peso corporal

Las concentraciones mínimas de dabigatrán fueron un 20 % inferiores en pacientes con un peso corporal > 100 kg en comparación con 50100 kg. La mayoría (80,8 %) de los sujetos estuvo en la categoría ≥ 50 kg y < 100 kg, sin haberse detectado ninguna diferencia clara (ver las secciones 4.2 y 4.4). Los datos clínicos disponibles en pacientes < 50 kg son limitados.

 

Sexo

La exposición al principio activo en estudios de prevención primaria de TEV fue aproximadamente de un 40 % a un 50 % mayor en mujeres y no se recomienda ningún ajuste de la dosis. En pacientes con fibrilación auricular, las mujeres tuvieron de media unas concentraciones mínima y posdosificación un 30 % mayores. No se requiere ajuste de dosis (ver sección 4.2).

 

Origen étnico

En lo referente a la farmacocinética y la farmacodinamia del dabigatrán, no se observaron diferencias interétnicas clínicamente significativas entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador gpP) y diclofenaco (CYP2C9).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado del dabigatrán.

En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes). En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes).

En estudios toxicológicos durante toda la vida en ratas y ratones, no se observó evidencia de potencial tumorigénico del dabigatrán hasta dosis máximas de 200 mg/kg.

 

El dabigatrán, la fracción activa del dabigatrán etexilato mesilato, es persistente en el medio ambiente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Ácido tartárico

Goma arábiga

Hipromelosa

Dimeticona 350

Talco

Hidroxipropilcelulosa

 

Cubierta de la cápsula

Carragenina

Cloruro de potasio

Dióxido de titanio

Carmín de índigo (E 132)

Hipromelosa

 

Tinta de impresión negra

Goma laca (Shellac)

Óxido de hierro negro (E 172)

Hidróxido de potasio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Blíster y frasco

3 años

 

Una vez abierto el frasco, el medicamento debe utilizarse en los 4 meses siguientes.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Blíster

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

 

Frasco

 

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envases de cartón que contienen 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 cápsulas duras en blísteres unidosis de aluminio perforados.

Envase múltiple que contiene 3 packs de 60 x 1 cápsulas duras (180 cápsulas duras) en blísteres unidosis de aluminio perforados.

Envase múltiple que contiene 2 packs de 50 x 1 cápsulas duras (100 cápsulas duras) en blísteres unidosis de aluminio perforados.

Envase de cartón que contiene 6 tiras de blíster (60 x 1) en blísteres blancos unidosis de aluminio perforados.

 

Frasco de polipropileno con cierre de rosca conteniendo 60 cápsulas duras.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de Pradaxa de su blíster:

 

  • Se debe separar un blíster individual de la tira de blíster a través de la línea perforada.
  • Se debe desprender la lámina posterior y extraer la cápsula.
  • No presione las cápsulas duras a través de la lámina del blíster.
  • No desprenda la lámina del blíster hasta que la cápsula dura sea necesaria.

 

Siga estas instrucciones para extraer las cápsulas de su frasco:

 

  • La cápsula de cierre se abre presionando y girando.
  • Después de extraer la cápsula, la cápsula de cierre se debe poner de nuevo en el frasco inmediatamente y el frasco se debe cerrar bien.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/442/005

EU/1/08/442/006

EU/1/08/442/007

EU/1/08/442/008

EU/1/08/442/014

EU/1/08/442/015

EU/1/08/442/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 de marzo de 2008

Fecha de la última renovación: 08 de enero de 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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