1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CONBRIZA 20 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene acetato de bazedoxifeno equivalente a 20 mg de bazedoxifeno. 

 

Excipiente con efecto conocido:

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 142,8 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimido recubierto con película, con forma de cápsula, blanco o blanquecino, grabado por una cara con “WY20”.

4. DATOS CLÍNICOS

 

4.1. Indicaciones terapéuticas

CONBRIZA está indicado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en mujeres con riesgo incrementado de fracturas. Ha demostrado una reducción significativa de la incidencia de fracturas vertebrales; no se ha establecido su eficacia en las fracturas de cadera.

 

Cuando se valore de forma individualizada el uso de CONBRIZA u otras terapias, incluyendo estrógenos, para una mujer postmenopáusica, deben tenerse en consideración los síntomas menopáusicos, los efectos sobre los tejidos uterino y mamario y los beneficios y riesgos cardiovasculares (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

La dosis recomendada de CONBRIZA es de un comprimido una vez al día, en cualquier momento, con o sin comida (ver sección 5.2).

 

No se recomiendan dosis mayores de 20 mg debido a que no se ha demostrado un aumento de la eficacia y las dosis más altas pueden estar asociadas a un riesgo adicional (ver sección 5.1).

 

Debe añadirse a la dieta un suplemento de calcio y/o vitamina D si su ingesta diaria no fuera adecuada. 

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes con insuficiencia renal

Bazedoxifeno no se ha evaluado suficientemente en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que debe tenerse precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

 

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha evaluado la seguridad y la eficacia de bazedoxifeno en pacientes con insuficiencia hepática; no se recomienda su uso en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis por razones de edad (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para bazedoxifeno en la población pediátrica.

 

Forma de administración

 

Vía oral

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Presencia o antecedentes de episodios tromboembólicos venosos, tales como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y trombosis venosa de la retina.

 

CONBRIZA está únicamente indicado para su uso en mujeres postmenopáusicas. Las mujeres potencialmente fértiles no deben tomar bazedoxifeno (ver secciones 4.6 y 5.3).

 

Sangrado uterino inexplicado.

 

Pacientes con signos o síntomas de cáncer de endometrio; la seguridad en este grupo de pacientes no se ha estudiado adecuadamente.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda el uso de CONBRIZA en mujeres con riesgo incrementado de accidentes tromboembólicos venosos. CONBRIZA se asocia con un incremento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). En ensayos clínicos, la tasa más alta de TEV se observó durante el primer año de tratamiento, con un riesgo relativo de 2,69, comparado con placebo. Después de 3 años el riesgo relativo fue 1,63, y después de un periodo de estudio de 5 años el riesgo relativo fue 1,50; después de 7 años el riesgo relativo fue de 1,51 (ver secciones 4.8 y 5.1). Los factores de riesgo asociados con casos de TEV en los ensayos clínicos fueron: edad avanzada, obesidad, inmovilización, cirugía, traumatismo mayor y tumor maligno. CONBRIZA debe suspenderse antes de y durante una inmovilización prolongada (por ejemplo, recuperación postquirúrgica, reposo prolongado en cama), debiendo reanudarse su administración solamente después de que la paciente recupere completamente la movilidad. Además, durante viajes prolongados, debe aconsejarse a las mujeres en tratamiento con CONBRIZA que se cambien de posición de vez en cuando.

 

Bazedoxifeno no se ha estudiado en mujeres pre-menopáusicas. No se ha establecido su seguridad en mujeres pre-menopáusicas, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

 

No hay evidencia de proliferación endometrial. Cualquier sangrado uterino durante el tratamiento con CONBRIZA es inesperado, y debe ser investigado en profundidad.

 

Bazedoxifeno no se ha estudiado en mujeres con niveles de triglicéridos >300 mg/dl (>3,4 mmol/litro). Puede elevar los niveles séricos de triglicéridos, por tanto, debe tenerse precaución en pacientes con hipertrigliceridemia conocida (ver sección 5.1).

No se ha estudiado la seguridad de CONBRIZA en pacientes con cáncer de mama. No se dispone de datos acerca del uso concomitante con agentes utilizados en el tratamiento del cáncer de mama en fase inicial o avanzada. Por tanto, bazedoxifeno no se recomienda para el tratamiento o prevención del cáncer de mama.

 

Bazedoxifeno no se ha evaluado suficientemente en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que deberá tenerse precaución en esta población.

 

Los pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de 4,3 veces del área bajo la curva (AUC) [de media] en comparación con los controles. No se recomienda su uso en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

CONBRIZA contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un estudio de 30 días de duración, el bazedoxifeno aumentó las concentraciones de las globulinas de unión a hormonas, tales como la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) y la globulina de unión a tiroxina (TBG).

 

Bazedoxifeno se metaboliza en el tracto intestinal y en el hígado por las enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) (ver sección 5.2). El metabolismo de bazedoxifeno puede incrementarse por el uso concomitante de sustancias inductoras de las UGTs, tales como rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, y fenitoina, potencialmente dando lugar a un descenso en las concentraciones sistémicas de bazedoxifeno.

 

Bazedoxifeno se metaboliza poco o nada mediante el citocromo P450 (CYP). Bazedoxifeno no induce ni inhibe las actividades de las principales isoenzimas del CYP. Los datos in vitro sugieren que es poco probable que bazedoxifeno interaccione con otros medicamentos administrados concomitantemente a través de un metabolismo mediado por el sistema del CYP.

 

No hubo interacciones farmacocinéticas significativas entre bazedoxifeno y los siguientes medicamentos: ibuprofeno, atorvastatina, azitromicina o un antiácido con aluminio e hidróxido de magnesio. Teniendo en cuenta las características in vitro de la unión a proteínas plasmáticas de bazedoxifeno, es poco probable que se produzcan interacciones con warfarina, digoxina y diazepam.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

 

CONBRIZA solamente deberá utilizarse en mujeres postmenopáusicas. Está contraindicado en mujeres potencialmente fértiles (ver sección 4.3). No hay datos sobre el uso de bazedoxifeno en mujeres embarazadas. Los estudios en conejos han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si bazedoxifeno se excreta en la leche materna. CONBRIZA está únicamente indicado para su uso en mujeres postmenopáusicas (ver sección 4.3) y no debe ser utilizado durante el periodo de lactancia.

 

Fertilidad

 

En estudios en ratas se han observado efectos adversos sobre la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de CONBRIZA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

 

En ensayos clínicos, la somnolencia fue notificada como una reacción adversa, y se debe advertir a los pacientes sobre el potencial efecto en la conducción y uso de máquinas.

 

Los pacientes pueden experimentar síntomas visuales, tales como alteraciones de agudeza visual o visión borrosa. Si se presentan estos síntomas, los pacientes deben evitar conducir y utilizar máquinas que requieran una percepción visual precisa hasta que los síntomas hayan desaparecido, o hasta que hayan recibido consejo médico de que es seguro hacerlo.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de CONBRIZA se ha evaluado en dos ensayos de fase 3, multicéntricos, doble ciegos, aleatorizados y controlados con placebo y con principio activo: 7.492 mujeres postmenopáusicas evaluables en un ensayo de tratamiento de la osteoporosis de 3 años de duración (1.886 mujeres recibieron bazedoxifeno 20 mg; 1.872 mujeres recibieron bazedoxifeno 40 mg; 1.849 mujeres recibieron raloxifeno; 1.885 mujeres recibieron placebo) y 1.583 mujeres postmenopáusicas evaluables en un ensayo de prevención de la osteoporosis de 2 años de duración (321 mujeres recibieron bazedoxifeno 10 mg; 322 mujeres recibieron bazedoxifeno 20 mg; 319 mujeres recibieron bazedoxifeno 40 mg; 311 recibieron raloxifeno; 310 mujeres recibieron placebo).

 

La mayoría de las reacciones adversas producidas durante los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada y no precisaron la suspensión del tratamiento.

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con la medicación en los ensayos aleatorizados doble ciego fueron sofocos y espasmos musculares (incluyendo calambres en las piernas).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Los datos de seguridad que se presentan en la siguiente tabla son los obtenidos de ensayos clínicos y de las notificaciones espontáneas post-comercialización.:

 

Las reacciones adversas se categorizan de acuerdo a las siguientes frecuencias: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 a ? 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000 a ? 1/100); raras (? 1/10.000 a ? 1/1.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

 

Sistema de clasificación de órganos

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmunológico

 

Hipersensibilidad

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

Somnolencia

 

 

Trastornos oculares

 

 

Trombosis de vena retiniana*

Trastornos de la visión/eventos oculares#

Trastornos cardiacos

 

 

 

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Sofocos

 

Trombosis venosa profunda*, tromboflebitis superficial

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

Embolismo pulmonar*

 

Trastornos gastrointestinales

 

Sequedad de boca

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Urticaria, erupción, prurito

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares (incluyendo calambres en las piernas)

 

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Edema periférico

 

 

 

Exploraciones complementarias

 

Elevación de triglicéridos en sangre; elevación de alanina aminotransferasa; elevación de aspartato aminotransferasa

 

 

 

Descripción de las reacciones adversas resaltadas

 

*En el ensayo de tratamiento de osteoporosis en 7.492 sujetos evaluables (edad media=66 años), las mujeres tratadas con bazedoxifeno mostraron un riesgo incrementado de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y trombosis venosa de la retina). La tasa por 1.000 mujeres-año a lo largo del periodo de estudio de 3 años fue de 2,86 en el grupo de bazedoxifeno 20 mg y 1,76 en el grupo de placebo, y a lo largo del periodo de estudio de 5 años fue de 2,34 en el grupo de bazedoxifeno 20 mg y 1,56 en el grupo placebo. La tasa por cada 1.000 mujeres-año a lo largo del periodo de estudio de 7 años fue de 2,06 en el grupo de bazedoxifeno 20 mg y 1,36 en el grupo de placebo. La tasa de TEV fue mayor en el primer año, con un riesgo relativo de 2,69. Después de 3 años el riesgo relativo fue 1,63, y tras un periodo de estudio de 5 años el riesgo relativo fue 1,50. Después del periodo de estudio de 7 años el riesgo relativo fue de 1,51 (ver sección 5.1). También podrían producirse accidentes tromboembólicos venosos de otro tipo.

 

#Se han notificado en el periodo de post-comercialización casos de eventos oculares distintos a trombosis venosa de la retina. Estas notificaciones incluyen agudeza visual disminuida, visión borrosa, fotopsias, defecto del campo visual, alteración visual, ojo seco, edema palpebral, blefaroespasmo, dolor en los ojos e hinchazón de los ojos. La naturaleza fundamental de estos eventos es desconocida. Si se producen síntomas oculares, se debe aconsejar a los pacientes que soliciten atención médica.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis no existe un antídoto específico, por lo que el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: moduladores selectivos del receptor de estrógenos, código ATC: G03XC02.

 

Mecanismo de acción

 

Bazedoxifeno pertenece a una familia de compuestos conocidos como moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). Bazedoxifeno actúa tanto como agonista y/o antagonista del receptor estrogénico, dependiendo del tipo de célula y de tejido y de los genes diana. Bazedoxifeno disminuye la resorción ósea y reduce los marcadores bioquímicos del recambio óseo al rango premenopáusico. Estos efectos sobre la remodelación ósea llevan a un aumento de la densidad mineral ósea (DMO), que, a su vez, contribuye a una reducción del riesgo de fractura. Bazedoxifeno funciona fundamentalmente como un antagonista del receptor de estrógenos en los tejidos uterino y mamario.

 

Eficacia clínica

 

La eficacia de bazedoxifeno se estableció en dos ensayos de fase 3, multicéntricos, doble ciegos, aleatorizados, controlados con placebo y con principio activo: un ensayo de tratamiento de la osteoporosis durante 3 años y un ensayo de prevención de la osteoporosis durante 2 años.

 

Estudio de tratamiento de osteoporosis

En el estudio de tratamiento de osteoporosis, 7.492 mujeres postmenopáusicas (edad media, 66 años; rango de 50 a 85 años – tiempo medio de 19,5 años desde la menopausia) recibieron bazedoxifeno (20 ó 40 mg al día), raloxifeno (60 mg al día) o placebo, para evaluar la incidencia de nuevas fracturas vertebrales durante 3 años (estudio principal de 3 años). El estudio principal de 3 años fue ampliado en dos ocasiones, con 2 extensiones doble ciego controladas con placebo de 2 años de duración cada una, resultando una duración total del tratamiento de hasta 7 años (estudio de 7 años).Un total de 3.146 sujetos continuaron en la primera extensión de 2 años (bazedoxifeno 20 mg: n=1.047, bazedoxifeno 40/20 mg: n=1.041, placebo: n=1.058). La dosis de 40 mg de bazedoxifeno fue reducida a 20 mg después de aproximadamente 4 años. El grupo de raloxifeno se interrumpió durante la primera extensión de 2 años. Un total de 1.732 sujetos continuaron con la segunda extensión de 2 años de extensión (bazedoxifeno 20 mg: n=560, bazedoxifeno 40/20 mg: n=582, y placebo: n=590). Todos los sujetos recibieron 1.200 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día.

 

Este estudio incluyó mayoritariamente sujetos caucásicos (87,3%) que presentaban o bien osteoporosis sin fractura vertebral en la visita basal (puntuación T de la DMO en columna lumbar [CL] o cuello femoral [CF] entre -2,5 y -4,0) u osteoporosis con al menos una fractura vertebral de grado leve en la visita basal. Las puntuaciones T medias de CL y CF en la visita basal fueron de -2,4 y -1,7, respectivamente.

 

Se observó una reducción significativa en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales tras 3 años de tratamiento con bazedoxifeno 20 mg (42%), bazedoxifeno 40 mg (37%) y con raloxifeno 60 mg (42%) en comparación con placebo. La reducción en la incidencia de fracturas vertebrales fue similar entre lo grupos de tratamiento con bazedoxifeno y con raloxifeno. El efecto del tratamiento fue también similar en los sujetos con y sin fracturas vertebrales prevalentes. (Tabla 1).

 

Tabla 1: Efecto del bazedoxifeno sobre el riesgo de fracturas vertebrales tras 3 años de tratamiento  

 

 

Número de sujetos

Reducción del riesgo absoluto

Reducción

del riesgo

relativo

(IC al 95% )

 

 

Bazedoxifeno 20 mg

Placebo

Nº total de sujetos

n=1.724

n=1.741

 

 

 

 

 

 

 

Nº (%)a de sujetos con nueva fractura vertebral

35 (2,34%)

59 (4,07%)

1,73%

42%b

(11%, 62%)

 

Sujetos sin fractura en la visita basal

n=757

n=760

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nº (%)a de sujetos con 1 nueva fractura vertebral

13 (1,98%)

20 (3,13%)

1,15%

35%c

 

 

Sujetos con 1 una fractura en la visita basal

n=967

n=981

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nº (%)a de sujetos con 1 nueva fractura vertebral

22 (2,63%)

39 (4,80%)

2,17%

45%d

(6%, 68%)

 

a tasas según Kaplan-Meier

b valor de p = 0,015

c valor de p=0,22

d valor de p =0,035

 

Tras 5 años de tratamiento, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales continuó siendo menor en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno (4,49 %) comparado con placebo (6,82%), con una reducción del riesgo relativo del 36% (p=0,014).

 

Tras 7 años de tratamiento, la incidencia de nuevas fracturas vertebrales continuó siendo menor en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno (7,64 %) comparado con el de placebo (9,90 %), con una reducción del riesgo relativo del 30% (p=0,022).

 

La incidencia de fracturas no vertebrales relacionadas con osteoporosis fue similar entre los grupos de bazedoxifeno 20 mg (5,68%), raloxifeno 60 mg (5,87%) y placebo (6,26%). En un análisis post-hoc se determinó la probabilidad de fractura a 10 años como un índice del riesgo de fractura en la visita basal. La probabilidad media de fractura a 10 años de una fractura mayor osteoporótica para la población total del estudio fue del 11%. En sujetos tratados con bazedoxifeno, la incidencia de fracturas estuvo relacionada con el riesgo de fractura en la visita basal: a mayor riesgo de fractura, mayor beneficio con el tratamiento con bazedoxifeno. En sujetos con una probabilidad de fractura a 10 años del 16% o superior, bazedoxifeno se asoció con una disminución significativa en el riesgo de todas las fracturas clínicas.

 

En un análisis post-hoc, el riesgo relativo de fracturas no vertebrales en sujetos tratados con bazedoxifeno disminuyó con el aumento de la probabilidad de fractura. En sujetos con una probabilidad de fractura del 20% o superior (n = 618), el riesgo de fracturas no vertebrales en sujetos tratados con bazedoxifeno disminuyó en el 55% (IC al 95%: 18-76) en comparación con los sujetos tratados con placebo.

 

El aumento de la DMO en CL con bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg fue significativo en comparación con el placebo a los 6 meses (1,02 % y 1,29%, respectivamente) y se mantuvo a lo largo de los 3 años (1,32% y 2,08%, respectivamente). El efecto de bazedoxifeno sobre la DMO en otras áreas del esqueleto fue similar. El incremento de DMO en relación a placebo se mantuvo estadísticamente significativo para todas las localizaciones del esqueleto a lo largo de los 5 años de tratamiento con bazedoxifeno. Después de 7 años de tratamiento con bazedoxifeno el incremento de DMO en relación a placebo se mantuvo estadísticamente significativo en el cuello femoral, trocánter femoral y en la cadera total. El incremento respecto al valor basal en la DMO de columna lumbar a los 7 años en el grupo de bazedoxifeno 20 mg no fue estadísticamente superior que el observado en el grupo placebo.

 

El estudio exigía la retirada de un sujeto en caso de pérdida ósea excesiva o de una nueva fractura vertebral. Estas retiradas fueron estadísticamente significativas de manera más frecuente en el grupo placebo (4,0%) que en los grupos de bazedoxifeno 20 mg (2,8%) o raloxifeno 60 mg (2,1%).  

 

Estudio de prevención de osteoporosis

El estudio de prevención (1.583 sujetos; edad media, 58 años; plazo medio desde la menopausia, 11 años) comparó los efectos sobre la DMO de bazedoxifeno (10, 20 ó 40 mg al día), raloxifeno (60 mg al día) y placebo. Todos los sujetos recibieron suplementos diarios de calcio; la mayor parte de ellos recibieron 600 mg de calcio (Caltrate®) al día, mientras que algunos recibieron hasta 1.200 mg al día. El estudio se efectuó en sujetos con una puntuación T de la DMO en CL o en CF no inferior a -2,5. La media de la puntuación T oscilaba de -0,6 a -1,4, dependiendo de la zona esquelética.

 

La DMO se preservó en los sujetos tratados con bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg, mientras que disminuyó significativamente en las pacientes que recibieron placebo. El aumento en la DMO de CL con bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg, en comparación con placebo, fue significativo a los 6 meses (1,14% y 1,26%, respectivamente) y se mantuvo a lo largo de los 2 años (1,41% y 1,49%, respectivamente). El efecto del bazedoxifeno sobre la DMO de otras zonas esqueléticas fue similar.

 

Seguridad clínica

 

Evaluación de la histomorfometría ósea y del recambio óseo 

En el estudio del tratamiento de osteoporosis en 7.492 mujeres postmenopáusicas (edad media = 66 años) se practicaron 121 biopsias óseas de cresta ilíaca tras la administración de un marcador de fluorocromo en sujetos de los grupos de bazedoxifeno, raloxifeno y placebo (bazedoxifeno 20 mg=28, bazedoxifeno 40 mg=29, raloxifeno 60 mg=32, placebo=32) tras aproximadamente 2 ó 3 años de tratamiento. El examen histológico de las biopsias óseas de todos los grupos de tratamiento reveló la formación de hueso laminar normal en todos los sujetos tratados. No se observaron signos de osteomalacia, fibrosis peritrabecular o medular, toxicidad celular o hueso fibroso en ninguna de las biopsias óseas de ninguno de los grupos de tratamiento. El estudio histomorfométrico reveló una mineralización normal, evidenciada por la presencia de un grosor del osteoide normal, un tiempo de demora de la mineralización normal y una tasa de aposición mineral también normal.

En el estudio de tratamiento de osteoporosis, la administración de bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg produjo una reducción significativa de los marcadores séricos de la resorción ósea (telopéptido C) y de la formación ósea (osteocalcina), en comparación con placebo, indicativa de una reducción del recambio óseo. Con el tratamiento con bazedoxifeno se observaron unas reducciones medias del telopéptido C y de la osteocalcina por encima del 25% respecto al valor basal. En el estudio de prevención de la osteoporosis se han observado unas reducciones similares de la tasa de recambio óseo.

 

Efectos sobre el metabolismo lipídico y el sistema cardiovascular

En el estudio de tratamiento de osteoporosis después de 3 años de tratamiento, los grupos de bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg mostraron unas reducciones significativas de los valores séricos de colesterol total y colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL), y un aumento significativo del colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL) en comparación con placebo. El porcentaje medio del cambio frente al basal en los valores de colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL con bazedoxifeno 20 mg fueron del –3,75%, –5,36% y 5,10%, respectivamente, y similares a las observadas con raloxifeno 60 mg. El efecto sobre los triglicéridos en los grupos de bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg fue similar al del placebo. Este perfil lipídico se mantuvo a lo largo del periodo de 7 años de tratamiento. El efecto del tratamiento sobre los lípidos fue similar en el estudio de prevención de la osteoporosis. No se ha establecido la relevancia clínica de estos cambios.

 

En el estudio de tratamiento de osteoporosis en 7.492 sujetos (edad media=66 años), las mujeres en tratamiento con bazedoxifeno presentaron un riesgo aumentado de TVE (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, y trombosis venosa de la retina) (ver sección 4.8). La mayor tasa de TVE por 1.000 mujeres-año de seguimiento fue observada durante el primer año: 4,64 en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno y 1,73 en el grupo placebo (riesgo relativo 2,69). La tasa por 1.000 mujeres-año a los 3 años fue de 2,86 en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno y 1,76 en el grupo placebo (riesgo relativo 1,63). La tasa por 1.000 mujeres-año a 5 años fue 2,34 en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno y 1,56 en el grupo placebo (riesgo relativo 1,50). Después de 7 años, la tasa por 1.000 mujeres-año fue de 2,06 en el grupo de bazedoxifeno 20 mg y de 1,36 en el grupo placebo (riesgo relativo 1,51).

 

Efectos cerebrovasculares

En el estudio principal de 3 años la tasa por 1.000 mujeres-año para ictus isquémico fue similar entre el grupo de 20 mg de bazedoxifeno (1,98) y el grupo placebo (2,2), y mayor en el grupo de 40 mg de bazedoxifeno (2,72). La tasa por 1.000 mujeres-año para accidentes isquémicos transitorios (AIT) fue similar entre el grupo de 20 mg de bazedoxifeno (1,1) y el grupo placebo (0,88), y mayor en el grupo de 40 mg de bazedoxifeno (1,59).

 

Después de 5 años de tratamiento la tasa por 1.000 mujeres-año para ictus isquémicos fue similar en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno (1,87) y el grupo placebo (2,02). La tasa por 1.000 mujeres-año para IAT fue mayor en el grupo de 20 mg de bazedoxifeno (0,94) comparado con placebo (0,62).

 

Después de 7 años de tratamiento, la tasa por 1.000 mujeres-años para ictus isquémicos fue la misma para los grupos de bazedoxifeno 20 mg (1,78) y placebo (1,78). La tasa por 1.000 mujeres-año para TIA fue mayor para el grupo de bazedoxifeno 20 mg (0,96) comparado con placebo (0,55).

 

Efectos sobre el útero

En el estudio de tratamiento de osteoporosis, la ultrasonografía transvaginal (UTV) mostró unos cambios mínimos en el espesor del endometrio en los grupos tratados con placebo (-0,08 mm, n=131), bazedoxifeno 20 mg (-0,07 mm, n=129) y raloxifeno 60 mg (0,16 mm, n=110) a los 2 años. A los 3 años no se había observado ningún caso de cáncer de endometrio y se había observado 1 caso (0,1%) de hiperplasia de endometrio en los sujetos tratados con bazedoxifeno 20 mg. En los sujetos tratados con raloxifeno 60 mg hubo 1 caso (0,1%) de cáncer de endometrio, 1 caso de sarcoma (0,1%) y 1 caso (0,1%) de hiperplasia de endometrio. En el grupo placebo hubo 3 casos (0,2%) de cáncer de endometrio y 1 caso (0,1%) de hiperplasia de endometrio. Hasta el mes 36, se diagnosticaron pólipos de endometrio en 10 sujetos del grupo de tratamiento con bazedoxifeno 20 mg, en 17 sujetos del grupo de tratamiento con raloxifeno 60 mg y en 11 sujetos del grupo de tratamiento con placebo.

 

Después de 5 años de tratamiento, el espesor endometrial en el grupo de bazedoxifeno 20 mg no se modificó y se mantuvo similar a placebo; no hubo casos de cáncer endometrial en el grupo de bazedoxifeno 20 mg en comparación con los 6 casos en el grupo placebo (p<0,05).

 

Después de 7 años de tratamiento, el espesor del endometrio en el grupo de bazedoxifeno 20 mg no se modificó y se mantuvo similar al placebo, no hubo casos de cáncer endometrial en el grupo de bazedoxifeno 20 mg en comparación con los 7 casos en el grupo placebo (p <0,008).

 

En el estudio de prevención de osteoporosis, la UTV mostró unos cambios mínimos en el espesor del endometrio frente al basal en los grupos tratados con placebo (-0,24 mm, n=154), bazedoxifeno 20 mg (-0,06 mm, n=158) y raloxifeno 60 mg (0,01 mm, n=154) a los 2 años. No se halló ningún caso de hiperplasia o tumor maligno de endometrio en ninguno de los sujetos tratados con bazedoxifeno o raloxifeno.

 

Efectos sobre la mama

En el estudio de tratamiento de osteoporosis, a los 3 años, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la mama en el grupo de bazedoxifeno fue similar a la observada en el grupo placebo. Hubo 5 casos de cáncer de mama por 4.591 personas-año de seguimiento en el grupo de bazedoxifeno 20 mg (1,09 por 1.000), 7 casos de cáncer de mama por 4.526 personas-año de seguimiento en el grupo de raloxifeno 60 mg (1,55 por 1.000) y 8 casos de cáncer de mama por 4.604 personas-año de seguimiento en el grupo de placebo (1,74 por 1.000). Después de 5 años de tratamiento, hubo 9 casos de cáncer de mama en el grupo de bazedoxifeno 20 mg (1,40 por 1.000 mujeres-año) y 10 casos en el grupo placebo (1,56 por 1.000 mujeres-año). Después de 7 años de tratamiento, hubo 13 casos de cáncer de mama en el grupo de bazedoxifeno 20 mg (1,78 por 1.000 mujeres-año) y 11 casos en el grupo placebo (1,50 por 1.000 mujeres-año).

 

En el estudio de prevención de osteoporosis, la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la mama (sensibilidad mamaria, dolor, cáncer de mama, neoplasia benigna de mama) en los grupos de bazedoxifeno 20 mg y raloxifeno 60 mg fue similar a la del grupo placebo.

 

En el estudio de densidad mamaria, un estudio secundario del estudio de tratamiento de osteoporosis, se evaluaron los cambios de densidad mamográfica a 24 meses en 444 mujeres postmenopáusicas (edad media=59 años) con osteoporosis de los 4 cuatro grupos de tratamiento. El cambio medio de densidad mamográfica en el grupo de bazedoxifeno 20 mg se redujo significativamente respecto al valor basal (-1,45 puntos porcentuales, p<0,05), si bien no se observaron cambios en el grupo placebo (-0,15 puntos porcentuales).

 

Efectos sobre tumores malignos de tiroides y ovario

En el estudio de tratamiento de osteoporosis en 7.492 mujeres posmenopáusicas (edad media=66 años), entre los 1.886 sujetos tratados con bazedoxifeno (20 mg) hubo 5 casos de cáncer de tiroides (0,69 por 1.000), y entre los 1.885 sujetos tratados con placebo hubo 1 caso de cáncer de tiroides (0,14 por 1,000) después de 7 años de tratamiento. No hubo casos de cáncer de tiroides en el grupo de tratamiento de 40 mg en 5 años.

 

En el estudio de tratamiento de osteoporosis en 7.492 mujeres posmenopáusicas (edad media=66 años), entre los 1.886 sujetos tratados con bazedoxifeno (20 mg) hubo 5 casos de cáncer de ovario (0,69 por 1.000) y entre los 1.885 sujetos tratados con placebo no hubo casos de cáncer de ovario después de 7 años de tratamiento. Hubo un caso de cáncer de ovario en el grupo de tratamiento de 40 mg en 5 años.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos medios de bazedoxifeno tras su administración en dosis repetidas a mujeres ambulatorias sanas en postmenopausia natural o que habían sufrido una ovariectomía bilateral, se resumen en la Tabla 2.

 

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos (media ± DE) de bazedoxifeno (n=23)

 

Cmax
(ng/ml)

tmax
(h)

t½
(h)

AUC
(ng?h/ml)

Cl/F
(l/h/kg)

Dosis múltiples

 

 

 

 

 

20 mg/día

6,2 ± 2,2

1,7 ± 1,8

28 ± 11

82 ± 37

4,1 ± 1,7

 

Absorción

 

Bazedoxifeno se absorbe rápidamente, con una tmax de aproximadamente 2 horas, y presenta un aumento lineal en las concentraciones plasmáticas tras dosis únicas de 0,5 mg hasta 120 mg, y tras dosis diarias repetidas de 1 mg a 80 mg. La biodisponibilidad absoluta de bazedoxifeno es de aproximadamente el 6%.

 

Cuando se administraron dosis únicas de 20 mg de bazedoxifeno con una comida rica en grasas, los valores de Cmax y AUC aumentaron un 28% y 22%, respectivamente. Otro estudio en el que se evaluaron los efectos de una comida de contenido medio en grasas sobre la farmacocinética de bazedoxifeno en estado de equilibrio, mostró un aumento del 42% y 35% en los valores de Cmax y AUC, respectivamente, cuando se administraron 20 mg de bazedoxifeno junto con alimentos. Dado que no se considera que estos cambios tengan relevancia clínica, el bazedoxifeno puede administrarse con o sin alimentos.

 

Distribución

 

Tras la administración intravenosa de una dosis de 3 mg de bazedoxifeno, el volumen de distribución fue de 14,7 ± 3,9 L/kg. In vitro, bazedoxifeno se une en gran medida (98% - 99%) a las proteínas plasmáticas.

 

Biotransformación

 

Se ha determinado el comportamiento metabólico de bazedoxifeno en las mujeres postmenopáusicas tras la administración oral de 20 mg de bazedoxifeno radiomarcado. Bazedoxifeno se metaboliza ampliamente en mujeres, siendo su principal vía metabólica la glucuronoconjugación. Se observa poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450. El principal metabolito en la circulación es bazedoxifeno-5-glucurónido, con unas concentraciones en plasma unas 10 veces superiores a las del principio activo sin modificar.

 

Eliminación

 

El bazedoxifeno se elimina con una semivida de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones del estado estacionario se alcanzan a la segunda semana cuando se administra una vez al día. El aclaramiento oral aparente de bazedoxifeno es de aproximadamente 4 a 5 l/h/kg. La principal vía de eliminación de bazedoxifeno radiomarcado es en heces, eliminándose por orina menos del 1% de la dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

Se comparó el comportamiento metabólico de una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno en pacientes con insuficiencia hepática [Clase A (n=6), B (n=6) y C (n=6) de Child-Pugh] y en sujetos con función hepática normal (n=18). Como media, los pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento del AUC de 4,3 veces en comparación con los controles. La seguridad y la eficacia de bazedoxifeno no se ha evaluado en más detalle en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se recomienda su uso en esta población (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia renal

Los datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ? 50 ml/min) son limitados (n=5). A estos sujetos se les administró una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno. La eliminación del bazedoxifeno por orina fue depreciable. La alteración de la función renal tuvo una escasa o nula influencia sobre la farmacocinética de bazedoxifeno, por lo que no se precisa ajuste de dosis.

 

Pacientes de edad avanzada

En un estudio en 26 mujeres postmenopáusicas sanas se evaluó la farmacocinética a dosis única de 20 mg de bazedoxifeno. Como media, y en comparación con mujeres de 51 a 64 años (n=8), las mujeres de 65 a 74 años (n=8) mostraron un aumento del AUC de 1,5 veces, mientras que las mujeres ?75 años (n=8) mostraron un aumento del AUC de 2,3 veces. Este aumento se debió muy probablemente a cambios en la función hepática relacionados con la edad. No se precisa ajuste de dosis por razones de edad.

 

Población pediátrica

No se ha estudiado la farmacocinética de bazedoxifeno en la población pediátrica.

 

Raza

No se han observado diferencias farmacocinéticas dependientes del grupo étnico.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios en conejos se observaron abortos y un aumento de la incidencia en los fetos de anomalías cardiacas (defecto septal ventricular) y esqueléticas (retrasos de la osificación, deformaciones o defectos de alineación de huesos, fundamentalmente de columna y cráneo) a dosis tóxicas maternas ?0,5 mg/kg/día (equivalentes a 1,5 veces la exposición en humanos). El tratamiento de ratas con dosis tóxicas maternas ?1 mg/kg/día (?0,3 veces la exposición en humanos) produjo una reducción del número de fetos vivos y/o del peso de los fetos. No se observaron anomalías del desarrollo fetal.

 

Ratas hembras recibieron unas dosis diarias de 0,3 a 30 mg/kg (de 0,03 a 8 veces la exposición en humanos) antes y durante su apareamiento con machos no tratados. Tanto los ciclos menstruales como la fertilidad se vieron afectados en todos los grupos de hembras tratadas con bazedoxifeno.

 

Se evaluaron los efectos del tratamiento con bazedoxifeno en hueso, útero y glándula mamaria de ratas (0,15 a 1.5 mg/kg/día) y primates no humanos [macaco Cynomolgus] (0,2 a 25,0 mg/kg/día), ambos ovariectomizados. En las ratas, el tratamiento con bazedoxifeno durante aproximadamente un año previno parcialmente los efectos de la ovariectomía en numerosos parámetros esqueléticos (contenido mineral óseo, densidad mineral ósea y arquitectura ósea). Por otro lado, los pesos uterinos húmedos fueron menores que en los animales no tratados, mientras que el examen histológico reveló una escasa o nula diferencia frente a los controles no tratados. En los monos, el tratamiento con bazedoxifeno durante 18 meses produjo la preservación parcial de la masa de hueso cortical y esponjoso tal y como determinaron las medidas de la DMO. Dicha preservación parcial de la masa ósea se alcanzó mediante la reducción del aumento del recambio óseo inducido por ovariectomía, evaluados a través de los marcadores bioquímicos de recambio óseo y de los índices histomorfométricos medidos en el hueso esponjoso y cortical. Es importante señalar que, en ambas especies, la administración de bazedoxifeno no ejerció efectos nocivos sobre la calidad del hueso. Al igual que los resultados en el roedor, el tratamiento de primates no humanos con bazedoxifeno produjo atrofia uterina y de glándula mamaria, sin otras diferencias histológicas frente a los animales no tratados.

 

Los estudios de dosis repetidas en roedores y monos Cynomolgus de ciclos normales revelaron una marcada estimulación del crecimiento de los folículos ováricos sin ovulación, produciendo quistes ováricos parcialmente hemorrágicos y unos niveles de estradiol marcadamente elevados. Este efecto farmacológico de bazedoxifeno también es de esperar en las mujeres premenopáusicas, pero se considera clínicamente irrelevante en las mujeres postmenopáusica.

 

En los estudios de carcinogénesis, en ratones transgénicos, de 6 meses de duración, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en ratones hembra tratados con 150 ó 500 mg/kg/día. La exposición sistémica (AUC) a bazedoxifeno en estos grupos fue de 35 y 69 veces la de mujeres postmenopáusicas tratadas con 20 mg/día durante 14 días.

 

En un estudio de carcinogénesis de dos años de duración en ratas, se observó un aumento en la incidencia de tumores benignos de células de la granulosa ovárica en ratas hembra tratadas con unas concentraciones en la dieta de 0,03% y 0,1%. La exposición sistémica (AUC) a bazedoxifeno en estos grupos fue de 2,6 y 6,6 veces la de mujeres postmenopáusicas tratadas con 20 mg/día durante 14 días.

 

La observación de tumores benignos de las células de la granulosa ovárica en ratones hembra y ratas hembra tratadas con bazedoxifeno es un efecto de clase de los SERMs, que se encuentra relacionado con su farmacología en roedores cuando son tratados durante su vida reproductiva, cuando sus ovarios son funcionales y responden a la estimulación hormonal.

 

Bazedoxifeno no fue genotóxico o mutagénico en una batería de pruebas, tales como ensayo in vitro de mutación reversa bacteriana, ensayo in vitro de mutación anterógrada de células mamíferas en el locus timidina-quinasa (TK?) en células del linfoma L5178Y de ratón, ensayo in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hámster chino (OHC) y ensayo in vivo del micronúcleo en el ratón.

 

Bazedoxifeno produjo nefrocalcinosis corticomedular y potenció nefropatía progresiva crónica (NPC) espontánea en ratas macho. Los parámetros de la orina cambiaron patológicamente. En estudios a largo plazo, se observaron tumores renales (adenomas y carcinomas) en todas las dosis de ensayo, lo más probablemente como consecuencia de este daño renal crónico. En el estudio de carcinogenicidad de 2 años, bazedoxifeno, administrado por vía oral en la dieta a ratas a dosis de 0, 0,003%, 0,01%, 0,03%, ó 0,1%, dio como resultado exposiciones, basándose en el área superficial (mg/m2) de aproximadamente 0,6 a 23 veces y de 0,9 a 31 veces la dosis clínica de 20 mg en machos y en hembras, respectivamente. Dado que la nefropatía progresiva crónica y la nefrocalcinosis corticomedular son lo más probablemente nefropatías específicas de la rata, estos hallazgos presumiblemente no son relevantes para los seres humanos. 

 

En un estudio de la eficacia ósea de 18 meses en monos Cynomolgus ovariectomizados de edad avanzada, bazedoxifeno, administrado por vía oral a monos a dosis de 0, 0,2, 0,5, 1, 5 ó 25 mg/kg/día, dio como resultado exposiciones, basándose en el área superficial (mg/m2) de aproximadamente 0,2 a 24 veces la dosis clínica de 20 mg. En este estudio se observaron carcinomas de células renales. Estos tumores se consideran como carcinomas de células renales espontáneos que se sabe que se producen en primates no humanos y no es probable que sean relevantes para los seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

 

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón pregelatinizado (maíz)

Glicolato sódico de almidón

Lauril sulfato sódico

Sílice coloidal anhidro

Estearato magnésico

Ácido ascórbico

 

Recubrimiento:

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 400

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

18 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25?C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envase blíster de PVC/Aclar con 7, 28, 30, 84 y 90 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/511/001

EU/1/09/511/002

EU/1/09/511/003

EU/1/09/511/004

EU/1/09/511/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17 de abril de 2009.

 

Fecha de la última renovación: 17 de abril de 2014.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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