ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Adjupanrix, suspensión y emulsión para preparación de emulsión inyectable.

Vacuna antigripal pandémica (H5N1) (de virus fraccionados, inactivados, adyuvada)

Después de mezclar, 1 dosis (0,5 ml) contiene:

Virus de la gripe fraccionados, inactivados, que contienen antígeno* equivalente a:

Cepa similar a: A/VietNam/1194/2004 (H5N1) (NIBRG-14)              3,75 microgramos**

*              propagado en huevos

**    hemaglutinina

Esta vacuna cumple con las recomendaciones de la OMS y con la Comisión Europea para la pandemia.

El adyuvante AS03 está compuesto por escualeno (10,69 miligramos), DL-I-tocoferol (11,86 miligramos) y polisorbato 80 (4,86 miligramos)

Una vez mezclados los viales de la suspensión y la emulsión se obtiene un envase multidosis. Ver sección 6.5 para conocer el número de dosis por vial.

Excipiente con efecto conocido

La vacuna contiene 5 microgramos de tiomersal (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suspensión y emulsión para preparación de emulsión inyectable.

La suspensión es un líquido incoloro ligeramente opalescente.

La emulsión es un líquido lechoso homogéneo de color blanquecino a amarillento.

Profilaxis de la gripe para una situación pandémica declarada oficialmente. Adjupanrix se debe usar de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Posología

Personas no vacunadas previamente con Prepandrix

Adultos a partir de los 18 años de edad:

Una dosis de 0,5 m len la fecha elegida.

Se debe administrar una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de al menos tres semanas y hasta doce meses después de la primera dosis para una eficacia máxima.

En base a datos muy limitados, los adultos >80 años pueden requerir una dosis doble de Adjupanrix en la fecha elegida y nuevamente tras un intervalo de al menos tres semanas, para alcanzar una respuesta inmune (ver sección 5.1).

Personas previamente vacunadas con una o dos dosis de Prepandrix conteniendo HA derivada de un clado diferente del mismo subtipo de virus de la gripe que el virus pandémico:

Adultos a partir de los 18 de edad: una dosis de 0,5 ml en la fecha elegida.

Población pediátrica

Se dispone de datos limitados de seguridad e inmunogenicidad acerca de la administración de Adjupanrix y acerca de la administración de la mitad de dosis de la vacuna (es decir, 1,875 μg de HA y la mitad de la cantidad de adyuvante AS03) el día 0 y el día 21 en niños entre 3 y 9 años. .

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.4, 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Para información adicional, ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1.

Forma de administración

La inmunización debe llevarse a cabo mediante inyección por vía intramuscular.

En caso de administrarse una dosis doble, las inyecciones se deben administrar en extremidades diferentes, preferiblemente en el músculo deltoides o en la cara anterolateral del muslo (dependiendo de la masa muscular).

Para consultar las instrucciones para la mezcla del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Historia de reacción anafiláctica (por ej. grave) a cualquiera de los componentes o trazas residuales (proteínas de huevo y de pollo, ovoalbúmina, formaldehído, sulfato de gentamicina y desoxicolato sódico) de esta vacuna. Sin embargo, en una situación de pandemia, puede ser apropiado administrar la vacuna, siempre que estén disponibles de forma inmediata los medios  necesarios para la reanimación en caso de necesidad. Ver sección 4.4

Se debe tener precaución cuando se administra esta vacuna a personas con hipersensibilidad conocida (distinta de la reacción anafiláctica) al principio activo, a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1, al tiomersal y a residuos (proteínas de huevo y de pollo, ovoalbúmina, formaldehído, sulfato de gentamicina y desoxicolato sódico).

Como con todas las vacunas inyectables, se deberá disponer en todo momento del tratamiento y supervisión médica adecuados, para el caso poco común de aparición de una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna.

Si la situación de pandemia lo permite, la inmunización será pospuesta en pacientes con enfermedad febril grave o con infección aguda.

Adjupanrix no debe ser administrada bajo ninguna circunstancia por vía intravascular. No hay datos relativos a la administración de Adjupanrix por vía subcutánea. Por lo tanto, el profesional sanitario evaluará los beneficios y riesgos potenciales de administrar la vacuna a individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación que pudiera contraindicar la inyección intramuscular, a no ser que el beneficio potencial supere el riesgo de sangrado.

No se dispone de datos acerca de la administración de vacunas adyuvadas con AS03 antes o después de la administración de otros tipos de vacunas antigripales indicadas en caso de pre-pandemia o pandemia.

En pacientes con inmunosupresión endógena o yatrogénica, la respuesta de anticuerpos puede ser insuficiente.

Puede que no todos los vacunados obtengan una respuesta inmunitaria adecuada (ver sección 5.1).

Después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir un síncope (desfallecimiento) como una reacción psicógena a la inyección de la aguja. Durante la recuperación, éste puede ir acompañado de varios signos neurológicos tales como déficit visual transitorio, parestesia y movimientos tónico clónicos en los miembros. Es importante que se disponga de procedimientos paraevitar daños causados por las pérdidas de conocimiento.

Los estudios epidemiológicos relacionados con otra vacuna adyuvada con AS03 (Pandemrix H1N1, fabricada en la misma instalación que Adjupanrix) en varios países europeos han indicado un incremento del riesgo de narcolepsia con o sin cataplexia en los individuos vacunados respecto a los no vacunados. En los niños/adolescentes (hasta los 20 años de edad), estos estudios han indicado entre 1,4 y 8 casos adicionales por cada 100.000 individuos vacunados. Los datos epidemiológicos disponibles en adultos mayores de 20 años han indicado 1 caso adicional, aproximadamente, por cada 100.000 individuos vacunados. Estos datos sugieren que el exceso de riesgo tiende a disminuir con el aumento de edad en el momento de la vacunación. Actualmente no se dispone de evidencia que indique que Adjupanrix pueda estar asociada con un riesgo de narcolepsia.

Población pediátrica

Los datos clínicos en niños menores de 6 años de edad que recibieron dos dosis de vacuna antigripal zoonótica (H5N1) o de vacuna de preparación para la pandemia reflejan un aumento en la frecuencia de fiebre (axilar • 38°C) tras la administración de la segunda dosis. Por lo tanto, se recomienda realizar un seguimiento de la temperatura y tomar medidas para reducir la fiebre (tales como medicación antipirética cuando sea clínicamente necesario) en niños pequeños (p.ej., hasta aproximadamente los 6 años de edad) postvacunación.

No hay datos de coadministración de Adjupanrix con otras vacunas. Si se considera la coadministración con otras vacunas, se deben inyectar en extremidades diferentes. Se debe tener en cuenta que las reacciones adversas se pueden intensificar.

La respuesta inmunológica se puede ver disminuida si el paciente está en tratamiento con inmunosupresores.

Tras la vacunación antigripal, es posible obtener resultados falsos positivos en las pruebas serológicas de ELISA para detectar anticuerpos frente al virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), virus de la hepatitis C, y especialmente, VLTH-1. En estos casos, el método de Western Blot es negativo. Estos resultados falsos positivos transitorios pueden deberse a la producción de IgM en respuesta a la vacuna.

Embarazo

Actualmente no hay datos disponibles relativos al uso de Adjupanrix durante el embarazo.

Se ha administrado una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo HA de H1N1v a mujeres en cada trimestre del embarazo. La información de la que actualmente se dispone sobre los resultados estimados a partir de más de 200.000 mujeres que fueron vacunadas durante el embarazo es limitada. No hubo evidencia de un incremento del riesgo de resultados adversos en más de 100 embarazos que fueron controlados en un ensayo clínico prospectivo.

Los estudios en animales con Adjupanrix no indican toxididad para la reproducción (ver sección 5.3).

Los datos obtenidos en mujeres embarazadas que han sido vacunadas con diferentes vacunas estacionales inactivadas no adyuvadas, no sugieren malformaciones o toxicidad fetal o neonatal.

Se puede considerar el uso de Adjupanrix durante el embarazo, si fuese necesario, teniendo en cuenta las recomendaciones oficiales.

Lactancia

Adjupanrix puede usarse en mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos de fertilidad.

Algunos de los efectos citados en la sección 4.8 “Reacciones adversas” pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Los ensayos clínicos han evaluado la incidencia de reacciones adversas que se listan a continuación en aproximadamente 5.000 sujetos de 18 años de edad en adelante que recibieron formulaciones que contenían al menos 3,75 microgramos de HA/AS03.

Listado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se enumeran de acuerdo a las siguientes frecuencias: Las frecuencias se notifican como:

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Acontinuación se incluyen las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos con la vacuna de preparación para la pandemia (ver sección 5.1 para más información sobre vacunas de preparación para la pandemia).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

rastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: linfadenopatía

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea

Poco frecuentes: parestesia, somnolencia, mareos

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: síntomas gastro-intestinales (como diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: equimosis en el lugar de la inyección, aumento de la sudoración

Poco frecuentes: prurito, erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: artralgia, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: induración, hinchazón, dolor y enrojecimiento en el lugar de la inyección, fiebre, cansancio

Frecuentes: escalofríos, enfermedad similar a la gripe, reacciones en el lugar de la inyección (como calor o prurito)

Poco frecuentes: malestar

Población pediátrica

Un ensayo clínico (D-H5N1-009) evaluó la reactogenicidad en niños de 3 a 5 años y de 6 a 9 años que recibieron dos dosis de adulto (es decir, 0,5 ml) o dos dosis de la mitad de dosis de adulto (es decir,

0,25 ml) (separadas 21 días) de Adjupanrix.

Se observaron diferencias en las frecuencias de las reacciones adversas locales y generales solicitadas entre las dosis de adulto y las de mitad de dosis de adulto después de cada dosis. La administración de una segunda dosis de adulto o de mitad de dosis de adulto no aumentó la reactogenicidad, excepto las tasas de los síntomas generales que fueron superiores tras la segunda dosis, en particular las tasas de fiebre en <6 años de edad.

La frecuencia por dosis de reacciones adversas fue la siguiente:

ND = no disponible

En otros ensayos clínicos en los que niños de 6 meses a 17 años recibieron vacuna antigripal zoonótica (H5N1 A/Indonesia/05/2005 fabricada en Dresden, Alemania), se observaron aumentos en la frecuencia de algunos efectos adversos (incluyendo dolor en el lugar de inyección, enrojecimiento y fiebre) tras la segunda dosis en niños menores de 6 años de edad.

x              Vigilancia postcomercialización

No se disponen de datos de vigilancia postcomercialización tras la administración de Adjupanrix.

Vacunas adyuvadas con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de la cepa A/Califormia/7/2009 (H1N1)

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con las vacunas adyuvadas con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de la cepa A/Califormia/7/2009 (H1N1) a partir de la experiencia postcomercialización:

Trastornos del sistema inmunológico

Anafilaxia, reacciones alérgicas

Trastornos del sistema nervioso

Convulsiones febriles

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Angioedema, reacciones generalizadas en la piel, urticaria

Vacunas trivalentes interpandémicas

Además, se han notificado las siguientes reacciones adversas con las vacunas trivalentes interpandémicas como resultado de la vigilancia postcomercialización:

Raras:

Neuralgia, trombocitopenia transitoria.

Muy raras:

Vasculitis con afectación transitoria renal.

Trastornos neurológicos, como encefalomielitis, neuritis y Síndrome de Guillain Barré.

Este medicamento contiene tiomersal (un compuesto organomercurial) como conservante y por tanto, pueden producirse reacciones de sensibilización (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han notificado casos de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Vacuna antigripal, código ATC J07BB02. Efectos farmacodinámicos

Esta sección describe la experiencia clínica con vacunas de preparación para la pandemia.

Las vacunas de preparación para la pandemia contienen antígenos diferentes de los virus de la gripe que circulan actualmente. Estos antígenos pueden considerarse como antígenos nuevos y simulan una situación donde la población diana para la vacunación no tiene experiencia inmunológica previa. Los datos obtenidos con  las vacunas de preparación para la pandemia apoyarían una estrategia de vacunación que podría ser utilizada para la vacuna pandémica: los datos de inmunogenicidad clínica, seguridad y reactogenicidad obtenidos con estas vacunas de preparación para la pandemia son importantes para las vacunas pandémicas.

Respuesta inmune frente a A/Vietnam/1194/2004 (H5N1):

Adultos de 18 a 60 años

En los ensayos clínicos en los que se ha evaluado la inmunogenicidad de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 en sujetos de 18-60 años de edad, las respuestas de anticuerpos anti-hemaglutinina (anti-HA) fueron las siguientes:

1Tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación  (IH) t 1:40;

2tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título t 1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal;

3factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Después de la administración de dos dosis separadas entre sí 21 días o 6 meses, en el 96% de los sujetos se observó un incremento de 4 veces el título de anticuerpos séricos neutralizantes y el 98-100% tuvieron un título de al menos 1:80.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-002 para evaluar la persistencia de la respuesta inmune. Las tasas de seroprotección a los 6, 12, 24 y 36 meses después de la primera dosis fueron las siguientes:

1tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40

Sujetos de edad avanzada (> 60 años)

En otro ensayo clínico (D-Pan-H5N1-010), 297 sujetos >60 años (estratificados por rangos de edad desde los 61 a los 70 años, desde los 71 a los 80 años y >80 años) recibieron bien una única dosis o bien una dosis doble de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/194/2004 (H5N1) los días 0 y 21. El día 42 las respuestas de anticuerpos anti-HA fueron las siguientes:

1tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40;

2tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título

t1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal;

3factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

A pesar de que tras dos administraciones de una dosis única de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) se alcanzó una respuesta inmune adecuada el día 42, tras dos administraciones de una dosis doble de la vacuna la respuesta observada fue mayor.

Datos muy limitados en sujetos seronegativos >80 años (N=5) mostraron que ninguno de estos sujetos alcanzó niveles de seroprotección tras dos administraciones de una dosis única de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1). Sin embargo, tras dos administraciones de una dosis doble de la vacuna, la tasa de seroprotección el día 42 fue del 75%. Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-010 para evaluar la persistencia de la respuesta inmune. Las tasas de seroprotección a los 6, 12 y 24 meses después de la vacunación fueron las siguientes:

1tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40

Además, según el grupo de dosificación, en el 44,8% y el 56,1% de los sujetos, se observó un incremento de 4 veces el título de anticuerpos séricos neutralizantes desde el día 0 hasta el día 42 y el

96,6% y 100% de los sujetos tuvieron un título de al menos 1:80 el día 42.

Doce y veinticuatro meses después de la vacunación, los títulos de anticuerpos neutralizantes fueron los siguientes:

1 Media Geométrica del Título

2 incremento de 4 veces en el título de anticuerpos neutralizantes séricos

3 % de sujetos que alcanzan un título de anticuerpos neutralizantes séricos de al menos 1:80

Población pediátrica

Niños de 3 a 9 años

En un ensayo clínico (D-Pan-H5N1-009), niños de 3 a 5 años y de 6 a 9 años recibieron dos dosis de una dosis completa (0,5 ml) o de la mitad de dosis (0,25 ml) de una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) los días 0 y 21. El día 42, las respuestas de anticuerpos anti-HA fueron las siguientes:

1 tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40;

2 tasa de seroconversión: proporción de sujetos, bien seronegativos antes de la vacunación y con un

título protector tras la vacunación t1:40, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título postvacunal 4 veces superior al prevacunal;

3 factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Se desconoce la relevancia clínica del título de inhibición de la hemaglutinación (IH) t1:40 en niños. Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-009 para evaluar la

persistencia de la respuesta inmune. Las tasas de seroprotección a los 6, 12 y 24 meses después de la vacunación fueron las siguientes:

1 tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40

1 tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40

El día 42 y después de 6, 12 y 24 meses, las respuestas de anticuerpos neutralizantes fueron las siguientes:

1 Media Geométrica del Título

2 incremento de 4 veces en el título de anticuerpos neutralizantes séricos

3 % de sujetos que alcanzan un título de anticuerpos neutralizantes séricos de al menos 1:80

1 Media Geométrica del Título

2 incremento de 4 veces en el título de anticuerpos neutralizantes séricos

3 % de sujetos que alcanzan un título de anticuerpos neutralizantes séricos de al menos 1:80

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Adjupanrix en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la infección gripal producida por una cepa de la gripe contenida en la vacuna o relacionada con una cepa contenida en la vacuna (ver sección 4.2 para información acerca del uso pediátrico).

Respuesta inmune frente a A/Indonesia/05/2005 (H5N1)

En un ensayo clínico (Q-Pan-H5N1-001) en el que se administraron dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 los días 0 y 21 a 140 sujetos de 18-60 años de edad, las respuestas de anticuerpos anti-HA fueron las siguientes:

1tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40;

2tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título

t1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal;

3factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Se observó un incremento de 4 veces el título de anticuerpos séricos neutralizantes en el 79,2% de los sujetos veintiún días después de la administración de la primera dosis, en el 95,8% veintiún días después de la segunda dosis y en el 87,5% seis meses después de la segunda dosis.

En un segundo ensayo clínico, 49 sujetos de 18-60 años de edad recibieron dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 los días 0 y 21. En el día 42, la tasa de seroconversión para los anticuerpos anti-HA fue del 98%, todos los sujetos estaban seroprotegidos y el factor de seroconversión fue 88,6%. Además, todos los sujetos tenían un título de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:80.

Reactividad cruzada de la respuesta inmune inducida por la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo

37,5 Pg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

Adultos de 18 a 60 años

Tras la administración de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004, las respuestas de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005 fueron las siguientes:

*anti-+$ •1140

1Tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación  (IH)

t 1:40;

2tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título t

1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal;

3factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la

vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Después de dos dosis, independientemente de la pauta, se alcanzó un incremento de 4 veces el título de anticuerpos séricos neutralizantes frente a A/Indoneisia/5/2005 en >90% de los sujetos. Tras la administración de las dos dosis separadas entre sí 6 meses, todos los sujetos tuvieron un título de al menos 1:80.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-002 para evaluar la persistencia de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005. Las tasas de seroprotección fueron del 2,2%, 4,7%, 2,4% y 7,8% a los 6, 12, 24 y 36 meses, respectivamente.

En un ensayo clínico diferente (D-Pan-H5N1-007) realizado en 50 sujetos de 18-60 años de edad, las tasas de seroprotección 21 días después de la administración de la segunda dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 fueron del 20% frente a la cepa A/Indonesia/5/2005, del 35% frente a la cepa A/Anhui/01/2005 y del 60% de la cepa frente a la A/Turkey/Turkey/1/2005.

Sujetos de edad avanzada (> 60 años)

En 297 sujetos >60 años las tasas de seroprotección y de seroconversión frente a A/Indonesia/5/2005 fueron del 23% y el factor de seroconversión fue 2,7 el día 42 tras la administración de

dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de

A/Vietnam/1194/2004. De los 87 sujetos testados en el 87% y en el 67%, se alcanzaron títulos de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:40 o al menos 1:80, respectivamente.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-010 que recibieron una única dosis para evaluar la persistencia de anticuerpos anti-HA frente a A/Indonesia/5/2005. Las tasas de seroprotección fueron del 16,3% y 4,7% a los 12 y 24 meses, respectivamente. Las tasas de seroconversión para los anticuerpos neutralizantes frente a A/Indonesia/5/2005 fueron del 15,7% y

12,2% a los 12 y 24 meses, respectivamente.  El porcentaje de sujetos que alcanzó títulos de anticuerpos neutralizantes >1/80 fue del 54,9% y 44,9% a los 12 y 24 meses, respectivamente.

Población pediátrica

Niños de 3 a 9 años

En los sujetos de 3 a 5 años y de 6 a 9 años que recibieron dos dosis de una dosis completa o de la mitad de dosis de una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 (H5N1), las respuestas de anticuerpos anti-HA el día 42 fueron las siguientes:

1 tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40;

2 tasa de seroconversión: proporción de sujetos, bien seronegativos antes de la vacunación y con un

título protector tras la vacunación t1:40, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título postvacunal 4 veces superior al prevacunal;

3 factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la

vacunación y la GMT antes de la vacunación.

Se realizó un seguimiento de los sujetos del ensayo clínico D-Pan-H5N1-009 para evaluar la persistencia de la respuesta inmune. Las tasas de seroprotección en el mes 6, 12 y 24 fueron las siguientes:

1 tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40

1 tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40

Además, en el grupo de niños que recibió la mitad de dosis de la vacuna, la tasa de sujetos con un título de anticuerpos neutralizantes superior a 1:80 permaneció elevado hasta 24 meses después de la primera dosis. Las respuestas de anticuerpos neutralizantes fueron las siguientes:

1 Media Geométrica del Título

2 % de sujetos con un título •112:

3 % de sujetos que alcanzan un título de anticuerpos neutralizantes séricos de al menos 1:80

Reactividad cruzada de la respuesta inmune inducida por la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo

3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 (H5N1)

Después de administrar dos dosis de la vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de la cepa A/Indonesia/05/2005 los días 0 y 21 a 140 sujetos de 18-60 años de edad, las respuestas de anticuerpos anti-HA frente a A/Vietnam/1194/2004 fueron las siguientes:

1tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40;

2tasa de seroconversión: proporción de sujetos seronegativos antes de la vacunación y con un título

t1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación y con un título 4 veces superior al prevacunal;

3factor de seroconversión: relación entre la media geométrica del título (GMT) después de la vacunación y la GMT antes de la vacunación.

En el día 180, la tasa de seroprotección fue del 13%.

Se observó un incremento de 4 veces el título de anticuerpos séricos neutralizantes frente a A/Vietnam en el 49% de los sujetos veintiún días después de la administración de la primera dosis, en el

67,3%veintiún días después de la segunda dosis y en el 44,9% seis meses después de la segunda dosis.

Pautas alternativas

En el estudio D-H5N1-012 se investigó un intervalo entre dosis ampliado en el que un grupo de

sujetos entre 18 y 60 años de edad recibió dos dosis de Adjupanrix con una separación de 6 meses o 12 meses. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta

vacunal frente a A/Vietnam/1194/2004 en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 6 meses fueron, respectivamente, del 89,6% y del 95,7%. Veintiún días después de la segunda dosis, la

tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 12 meses fueron, respectivamente, del 92,0% y del 100%.

En este estudio también se observó la reactividad cruzada de las respuestas inmunes frente a A/Indonesia/5/2005. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal en sujetos que recibieron la vacuna con una separación de 6 meses fueron,

respectivamente, del 83,3% y del 100%. Veintiún días después de la segunda dosis, la tasa de seroprotección y la tasa de respuesta vacunal en sujetos que recibieron la vacuna con una separación

de 12 meses fueron, respectivamente, del 84,0% y del 100%.

Una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/05/2005 administrada después de una o dos dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004

En un ensayo clínico (D-Pan-H5N1-012), se administró a sujetos de 18-60 años una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004, o bien derivada de A/Indonesia/05/2005, 6 meses después de haber sido primovacunados con una o dos dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 el día 0 ó los días 0 y 21. Las respuestas anti-HA fueron las siguientes:

1tasa de seroprotección: proporción de sujetos con un título de inhibición de la hemaglutinación (IH)

t1:40;

2tasa de seroconversión de la dosis de recuerdo: proporción de sujetos seronegativos antes de la

vacunación de recuerdo y con un título t1:40 tras la vacunación, o bien seropositivos antes de la vacunación de recuerdo y con un título 4 veces superior al prevacunal;

3factor de seroconversión de la dosis de recuerdo: relación entre la media geométrica del título (GMT)

después de la vacunación de recuerdo y la GMT antes de la vacunación de recuerdo.

Con independencia de que 6 meses antes los sujetos se hubieran primovacunado con una o dos dosis de vacuna, las tasas de seroprotección frente a A/Indonesia fueron >80% después de una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 y las tasas de seroprotección frente a A/Vietnam fueron >90%, después de una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/05/2005. Todos los sujetos alcanzaron títulos de anticuerpos neutralizantes de al menos 1:80 frente a cada una de las dos cepas, independientemente del tipo de HA contenida en la vacuna y del número de dosis administradas previamente.

En otro ensayo clínico (D-Pan-H5N1-015), 39 sujetos de 18-60 años que habían recibido catorce meses antes dos dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Vietnam/1194/2004 los días 0 y 21, recibieron una dosis de vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/05/2005. Las tasas de seroprotección frente a A/Indonesia 21 días después de la vacunación de recuerdo fueron del 92% y el día 180 del 69,2%.

En otro ensayo clínico (D-Pan-H5N1-038), 387 sujetos de 18-60 años recibieron 1 dosis de una

vacuna adyuvada con AS03 conteniendo 3,75 μg de HA derivada de A/Indonesia/5/2005 treinta y seis meses después de que hubiesen recibido 2 dosis de A/Vietnam/1194/2004. La tasa de seroprotección, la tasa de seroconversión de la dosis de recuerdo y el factor de seroconversión de la dosis de recuerdo frente a A/Indonesia/5/2005 veintiún días después de la vacunación de recuerdo fue del 100%, 99,7% y 123,8, respectivamente.

Información de estudios no clínicos:

La capacidad para inducir protección frente a  las cepas homólogas y heterólogas de la vacuna fue evaluada mediante estudios no clínicos usando modelos de protección en hurones.

En cada experimento, cuatro grupos de seis hurones fueron inmunizados intramuscularmente con una vacuna adyuvada con AS03 conteniendo HA derivada de la cepa  H5N1/A/Vietnam/1194/04 (NIBRG-

14). En el experimento de exposición a cepas homólogas se ensayaron dosis de 15, 5, 1,7 ó 0,6 microgramos de HA y en el experimento de exposición a cepas heterólogas se ensayaron dosis de 15,

7,5, 3,8 ó 1,75 microgramos de HA. Los grupos control incluían seis hurones inmunizados con el adyuvante solo, con la vacuna sin adyuvante (15 microgramos de HA) o con una solución tampón de

fosfato salino. Los hurones fueron vacunados los días 0 y 21 y expuestos por vía intratraqueal a una dosis letal de la cepa H5N1/A/Vietnam/1194/04 o de la cepa heteróloga H5N1/A/Indonesia/5/05 el día 49. De los animales que recibieron la vacuna con adyuvante, el 87% y el 96% quedaron protegidos tras la exposición letal con las cepas homólogas o heterólogas, respectivamente. También se redujo la carga viral del tracto respiratorio superior en los animales vacunados con respecto a los controles, lo que sugiere una reducción del riesgo de la transmisión viral. En el grupo control sin adyuvante, igual que en el grupo control con adyuvante, todos los animales murieron o tuvieron que ser sacrificados ya que estaban moribundos, a los tres o cuatro días tras la exposición.

Este medicamento se ha autorizado en "circunstancias excepcionales".

Esta modalidad de aprobación significa que por motivos científicos no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

No aplicable.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad aguda y a dosis repetidas, tolerancia local, toxicidad para la reproducción femenina, toxicidad embrio-fetal y postnatal (hasta el final del período de lactancia).

Vial de Suspensión:

Polisorbato 80

Octoxinol 10

Tiomersal

Cloruro de sodio (NaCl) Hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4)

Dihidrogenofosfato de potasio (KH2PO4)

Cloruro de potasio (KCl)

Cloruro de magnesio (MgCl2)

Agua para preparaciones inyectables

Vial de Emulsión: Cloruro de sodio (NaCl) Hidrogenofosfato de disodio (Na2HPO4) Dihidrogenofosfato de

potasio (KH2PO4) Cloruro de potasio (KCl)

Agua para preparaciones inyectables

Para adyuvantes, ver sección 2.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

5 años.

Una vez mezclada, la vacuna debe ser utilizada en las 24 horas siguientes. Se ha demostrado estabilidad física y química durante su uso en un período de 24 horas a 25ºC.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la mezcla del medicamento, ver sección 6.3.

Contenido de un envase:

-              un envase de 50 viales (vidrio tipo I) de 2,5 ml de suspensión con tapón (goma de butilo)

-              dos envases de 25 viales (vidrio tipo I) de 2,5 ml de emulsión con tapón (goma de butilo).

El volumen tras la mezcla de un vial de suspensión (2,5 ml) con un vial de emulsión (2,5 ml)

corresponde a 10 dosis de vacuna (5 ml).

Adjupanrix está formada por dos envases: Suspensión: vial multidosis que contiene el antígeno,

Emulsión: vial multidosis que contiene el adyuvante.

Antes de la administración, se deben mezclar los dos componentes.

Instrucciones para la mezcla y administración de la vacuna:

1.              Antes de mezclar los dos componentes, se debe dejar que la emulsión (adyuvante) y la suspensión (antígeno) alcancen la temperatura ambiente (durante un mínimo de 15 minutos); cada vial se debe agitar y examinar visualmente para detectar la presencia de cualquier partícula extraña y/o variación del aspecto físico. En el caso de apreciar alguna de estas circunstancias (incluyendo partículas de goma del tapón), desechar la vacuna.

2.              La vacuna se mezcla extrayendo todo el contenido del vial que contiene el adyuvante con una jeringa de 5 ml y añadiéndolo en el vial que contiene el antígeno. Se recomienda utilizar la jeringa con una aguja 23-G. Sin embargo, en el caso de que este tamaño de aguja no estuviera disponible, se podría utilizar una aguja 21-G. El vial que contiene el adyuvante se debe mantener boca abajo para facilitar el vaciado de todo el contenido.

3.              Después de la adición del adyuvante al antígeno, se debe agitar bien la mezcla. La vacuna mezclada es una emulsión líquida lechosa homogénea de color blanquecino a amarillento. En elcaso de apreciar alguna variación, desechar la vacuna.

4.              El volumen del vial de Adjupanrix tras la mezcla es de al menos 5 ml. La vacuna se debe administrar de acuerdo con la posología recomendada (ver sección 4.2).

5.              Se debe agitar el vial antes de cada administración y se debe examinar visualmente para

detectar la presencia de cualquier partícula extraña y/o variación del aspecto físico. En el caso de apreciar alguna de estas circunstancias (incluyendo partículas de goma del tapón), desechar la vacuna.

6.              Cada una de las dosis de 0,5 ml de vacuna se debe extraer con una jeringa de 1 ml para inyección y administrar por vía intramuscular. Se recomienda utilizar la jeringa con una aguja estrecha, no mayor de 23-G.

7.              Después de mezclar, utilizar en 24 horas. La vacuna mezclada se puede conservar en la nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) o a una temperatura ambiente que no supere los 25 ºC. En caso de que la vacuna mezclada se conserve en la nevera, se debe dejar que ésta alcance la temperatura ambiente (durante un mínimo de 15 minutos) antes de la extracción de cada dosis.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Bélgica

EU/1/09/578/001

Fecha de la primera autorización: 19 octubre 2009

Fecha de la última renovación: 18 julio 2014

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.