Metalyse 5 000 unidades (25 mg) polvo para solución inyectable

 

 

Metalyse 5 000 unidades (25 mg) polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 5 000 unidades (25 mg) de tenecteplasa.

 

La solución reconstituida contiene 1 000 unidades (5 mg) de tenecteplasa por ml.

 

La potencia de tenecteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un patrón de referencia que es específico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros fármacos trombolíticos.

 

Tenecteplasa es un activador del plasminógeno específico para la fibrina producido mediante la técnica del DNA recombinante, utilizando una línea celular ovárica de hámster chino.

 

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada vial de 25 mg contiene 2,0 mg de polisorbato 20 (E 432).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para solución inyectable.

 

El polvo es blanco o blanquecino.

 

 

Metalyse está indicado en adultos para el tratamiento trombolítico del ictus isquémico agudo (IIA) en las 4,5 horas siguientes al último momento en el que el paciente se encontraba bien y tras la exclusión de una hemorragia intracraneal.

 

 

Posología

 

Metalyse debe ser prescrito por médicos expertos en los cuidados neurovasculares y en el uso de tratamiento trombolítico, con medios para monitorizar dicho uso.

 

El tratamiento con Metalyse debe iniciarse lo antes posible y no más de 4,5 horas después del último momento en el que el paciente se encontraba bien y tras la exclusión de una hemorragia intracraneal mediante técnicas de imagen adecuadas. El efecto del tratamiento depende del tiempo, por lo que un tratamiento más temprano aumenta la probabilidad de un desenlace favorable.

 

Se debe elegir cuidadosamente y de acuerdo con la indicación la presentación adecuada del producto de tenecteplasa. La presentación de 25 mg de tenecteplasa solo está indicada en el ictus isquémico agudo.

 

Metalyse debe administrarse en función del peso corporal, con una dosis única máxima de 5 000 unidades (25 mg de tenecteplasa) para la indicación de ictus isquémico agudo.

Se debe evaluar meticulosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con tenecteplasa en pacientes que tengan un peso igual o inferior a 50 kg debido a que los datos disponibles son limitados.

El volumen requerido para administrar la dosis total correcta puede calcularse a partir del siguiente esquema:

 

Categoría de peso corporal del paciente (kg)	Tenecteplasa (U)	Tenecteplasa (mg)	Volumen correspondiente de solución reconstituida (ml)
< 60	3 000	15,0	3,0
≥ 60 a < 70	3 500	17,5	3,5
≥ 70 a < 80	4 000	20,0	4,0
≥ 80 a < 90	4 500	22,5	4,5
≥ 90	5 000	25,0	5,0
Para información detallada, ver sección 6.6: Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

Edad avanzada (> 80 años)

Metalyse se debe administrar con precaución en personas de edad avanzada (> 80 años), ya que tienen un mayor riesgo de hemorragia (ver información sobre la hemorragia en la sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Metalyse en niños menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

 

Tratamiento coadyuvante

 

Fármacos que afectan a la coagulación/función plaquetaria

No se ha investigado suficientemente la seguridad y eficacia de este tratamiento con la administración concomitante de heparina o antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico durante las primeras 24 horas después del tratamiento con Metalyse. Por consiguiente, se debe evitar la administración de heparina intravenosa o de antiagregantes plaquetarios como ácido acetilsalicílico en las primeras 24 horas después del tratamiento con Metalyse debido al aumento del riesgo de hemorragia.

Si se requiere heparina para otras indicaciones, la dosis no debe ser superior a 10 000 UI diarias, administradas por vía subcutánea.

 

Forma de administración

 

La solución reconstituida debe administrarse por vía intravenosa y es para uso inmediato. La solución reconstituida es una solución transparente y entre incolora y amarillenta.

 

La dosis requerida debe administrarse como bolo intravenoso único en aproximadamente 5‑10 segundos.

 

Los viales de 40 mg y 50 mg de tenecteplasa no están indicados en el ictus isquémico agudo. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a gentamicina (una sustancia residual del proceso de fabricación).

 

Además, como el tratamiento trombolítico se asocia a un mayor riesgo de hemorragia, Metalyse está contraindicado en las siguientes situaciones:

 

• Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses
• Pacientes que estén recibiendo anticoagulación efectiva (p. ej., antagonistas de la vitamina K con un INR > 1,7) (ver sección 4.4, subsección “Hemorragia”)
• Antecedentes conocidos o sospecha de hemorragia intracraneal
• Síntomas indicativos de hemorragia subaracnoidea, aunque la TC sea normal
• Ictus grave valorado clínicamente (p. ej., puntuación > 25 en la escala NIHSS) y/o mediante técnicas de imagen apropiadas
• Ictus isquémico agudo sin déficit neurológico incapacitante o mejoría rápida de los síntomas antes del inicio de la inyección
• Antecedentes de lesión del sistema nervioso central (es decir, neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o espinal)
• Diátesis hemorrágica conocida
• Hipertensión arterial no controlada grave (ver sección 4.4)
• Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo importante en los 2 meses previos
• Traumatismo reciente en la cabeza o el cráneo
• Endocarditis bacteriana, pericarditis
• Pancreatitis aguda
• Disfunción hepática grave, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas) y hepatitis activa
• Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa
• Aneurisma arterial y/o malformación arterial/venosa conocidos
• Neoplasia con riesgo aumentado de hemorragia
• Administración de heparina en las 48 horas previas y tiempo de tromboplastina superior al límite superior de la normalidad para el laboratorio
• Pacientes con antecedentes de ictus previo y diabetes concomitante
• Ictus previo en los 3 meses anteriores
• Recuento de plaquetas inferior a 100 000/mm3
• Presión arterial sistólica > 185 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg, o si no se puede reducir la presión arterial por debajo de estos límites mediante un tratamiento cuidadoso
• Glucemia < 50 mg/dl (ver sección 4.4) o > 400 mg/dl (< 2,8 mM o > 22,2 mM)

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

El tratamiento trombolítico requiere una monitorización adecuada. El tratamiento se debe realizar bajo la responsabilidad y el seguimiento por parte de médicos cualificados con experiencia en los cuidados neurovasculares y en el uso de tratamientos trombolíticos y con los medios para monitorizar dicho uso. Para la verificación de la indicación se pueden considerar medidas de diagnóstico remoto según proceda (ver las secciones 4.1 y 4.2).

 

Hemorragia

 

Durante el tratamiento con tenecteplasa la complicación más frecuentemente detectada es la hemorragia. Puede contribuir a esta hemorragia la administración concomitante de otros principios activos que afecten a la coagulación o a la función plaquetaria (p. ej., heparina) (ver las secciones 4.2 y 4.3). Como durante el tratamiento con tenecteplasa se produce lisis de fibrina, puede producirse hemorragia en el lugar de punción reciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere una cuidadosa atención a todos los posibles puntos de hemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres, puntos de punción arterial o venosa, zonas de corte y lugares de punción con aguja). Durante el tratamiento con tenecteplasa debe evitarse el uso de catéteres rígidos, las inyecciones intramusculares y la manipulación innecesaria del paciente.

 

Si se produce una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, debe suspenderse de inmediato la administración simultánea de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina durante las 4 horas precedentes al inicio de la hemorragia. En los pocos pacientes que no respondan a estas medidas conservadoras, puede estar indicada una administración cautelosa de productos de transfusión. Debe considerarse la transfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y plaquetas, con una reevaluación clínica y de laboratorio después de cada administración. Con la perfusión de crioprecipitados es deseable obtener un nivel de fibrinógeno de 1 g/l. Los fármacos antifibrinolíticos estarán disponibles como última alternativa.

 

En las siguientes condiciones el riesgo del tratamiento con tenecteplasa puede verse incrementado y debe ponderarse frente a los beneficios previstos:

 

• Inyección intramuscular reciente o pequeños traumatismos recientes, punción de vasos importantes.
• Pacientes que reciben anticoagulantes orales: el uso de Metalyse se puede considerar cuando las pruebas apropiadas no muestran actividad clínicamente relevante sobre el sistema de coagulación (p. ej., índice internacional normalizado [INR] ≤ 1,7 para antagonistas de la vitamina K u otras pruebas pertinentes para otros anticoagulantes orales que estén dentro del correspondiente límite superior de la normalidad) (ver sección 4.3).
• Masaje cardiaco o reanimación cardiopulmonar en pacientes en paro cardiopulmonar traumático o prolongados (> 2 minutos).

 

La hemorragia intracerebral representa la reacción adversa más importante en el tratamiento del ictus isquémico agudo (hasta el 19 % de los pacientes sin un aumento de la morbimortalidad total).

El uso de Metalyse puede aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal en pacientes con ictus isquémico agudo.

 

Esto es aplicable en particular en los siguientes casos:

• Inicio tardío del tratamiento con respecto al último momento en el que el paciente se encontraba bien, por lo que no se debe retrasar la administración de Metalyse.
• Los pacientes pretratados con ácido acetilsalicílico (AAS) pueden tener un riesgo mayor de hemorragia intracraneal y/o mortalidad, en particular si se retrasa el tratamiento con Metalyse.
• En comparación con pacientes más jóvenes, los pacientes de edad avanzada (mayores de 80 años) pueden tener un desenlace algo peor independientemente del tratamiento y pueden tener un riesgo mayor de hemorragia intracerebral con el tratamiento trombolítico. En general, la relación beneficio/riesgo del tratamiento trombolítico en pacientes de edad avanzada sigue siendo positiva. El tratamiento trombolítico en pacientes con IIA se debe evaluar teniendo en cuenta la relación beneficio/riesgo individual.

 

Tromboembolismo

 

El uso de Metalyse puede aumentar el riesgo de acontecimientos tromboembólicos en pacientes con trombos existentes, por ejemplo, un trombo en las cavidades izquierdas del corazón (estenosis mitral o fibrilación auricular, etc.).

 

Monitorización de la presión arterial

 

Es necesario monitorizar la PA durante las primeras 24 horas después del tratamiento con tenecteplasa. Se recomienda tratamiento antihipertensivo intravenoso si la PA sistólica es > 180 mm Hg o la PA diastólica es > 105 mm Hg.

 

Grupos especiales con una relación beneficio/riesgo reducida

 

La relación beneficio/riesgo del tratamiento trombolítico se considera menos favorable en pacientes que han sufrido previamente un ictus o en aquellos que tienen diabetes no controlada, pero aun así es positiva en estos pacientes (ver también sección 4.3).

 

Se debe considerar detenidamente la relación beneficio/riesgo de la administración de Metalyse en pacientes con IIA que presenten:

• Convulsiones al inicio del ictus. (Solo se debe considerar el tratamiento trombolítico en estos pacientes si no hay sospecha de seudoictus o de traumatismo craneoencefálico importante).
• En pacientes que presenten inicialmente una glucemia <50 mg/dl, se puede considerar la trombólisis tras la corrección a valores normales de glucemia si persiste el diagnóstico de IIA (ver sección 4.3).

 

En pacientes con ictus, la probabilidad de un desenlace favorable disminuye cuanto más tiempo transcurra desde la aparición de los síntomas hasta el tratamiento trombolítico, cuanto mayor es la edad, cuanto mayor es la gravedad del ictus y cuanto mayores son los niveles de glucemia en el momento del ingreso, mientras que la probabilidad de discapacidad grave y muerte o hemorragia intracraneal sintomática aumenta independientemente del tratamiento.

 

Edema cerebral

 

La reperfusión del área isquémica puede inducir edema cerebral en la zona infartada.

 

Hipersensibilidad/readministración

 

Las reacciones de hipersensibilidad de origen inmunitario asociadas a la administración de Metalyse pueden estar causadas por el principio activo tenecteplasa, por gentamicina (una sustancia residual del proceso de fabricación) o por alguno de los excipientes (ver las secciones 4.3 y 6.1).

 

No se ha observado formación sostenida de anticuerpos frente a la molécula de tenecteplasa tras el tratamiento. Sin embargo, no se dispone de experiencia sistemática en la readministración de tenecteplasa.

También existe riesgo de reacciones de hipersensibilidad originadas por mecanismos no inmunológicos.

 

El angioedema es la reacción de hipersensibilidad más frecuente comunicada con Metalyse. Este riesgo puede aumentar en la indicación de ictus isquémico agudo y/o con el tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Se debe monitorizar en los pacientes tratados con Metalyse la aparición de angioedema durante la administración y hasta 24 h después de esta.

Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave (p. ej., angioedema), se debe iniciar rápidamente el tratamiento adecuado, que puede incluir la intubación del paciente.

 

Población pediátrica

 

No se dispone de datos de seguridad y eficacia de Metalyse en niños menores de 18 años de edad. Por consiguiente, Metalyse no está recomendado para uso en niños menores de 18 años de edad.

 

Metalyse contiene polisorbato 20

 

Este medicamento contiene 2,0 mg de polisorbato 20 en cada vial de 25 mg. Los polisorbatos pueden provocar reacciones alérgicas.

 

 

No se han realizado estudios formales de interacción con Metalyse y los medicamentos administrados habitualmente en pacientes con ictus isquémico agudo.

 

Fármacos que afectan a la coagulación/función plaquetaria

 

Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria pueden aumentar el riesgo de hemorragia (cuando se administran antes, durante o después del tratamiento con tenecteplasa). Estos productos se deben evitar en las primeras 24 horas después del tratamiento con Metalyse para el ictus isquémico agudo. Con respecto al pretratamiento con estas sustancias, ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4.

 

Inhibidores de la ECA

 

El tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de experimentar una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.4).

 

Ensayos académicos aleatorizados publicados con más de 2 000 pacientes tratados con tenecteplasa no mostraron ninguna interacción clínicamente importante con otros medicamentos de uso habitual en pacientes con IIA.

 

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de Metalyse en mujeres embarazadas.

Los datos preclínicos obtenidos con tenecteplasa mostraron hemorragias con mortalidad secundaria de los animales madre debido a la actividad farmacológica conocida del principio activo y en algunos casos se produjo aborto y reabsorción del feto (efectos solo observados con una administración repetida de la dosis). Tenecteplasa no se considera teratogénica (ver sección 5.3).

 

Se debe valorar el beneficio del tratamiento frente a los riesgos potenciales durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si tenecteplasa se excreta en la leche materna.

Se debe tener precaución al administrar Metalyse a mujeres en periodo de lactancia y se debe decidir si se debe interrumpir la lactancia durante las primeras 24 horas después de la administración de Metalyse.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos clínicos ni preclínicos sobre la fertilidad con tenecteplasa (Metalyse).

 

 

No procede.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

La hemorragia es la reacción adversa más frecuente asociada al uso de tenecteplasa. El tipo de hemorragia puede ser superficial en el lugar de inyección o interna en cualquier lugar o cavidad corporal.

Se han descrito muerte e incapacidad permanente en pacientes que han presentado episodios de hemorragia.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y según la clasificación por órganos y sistemas según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Excepto por la aparición de la reacción adversa de arritmia de reperfusión en la indicación de infarto agudo de miocardio y la frecuencia de la reacción adversa de hemorragia intracraneal en la indicación de ictus isquémico agudo, no existe ninguna razón médica para suponer que el perfil de seguridad de Metalyse en la indicación de ictus isquémico agudo sea diferente del perfil en la indicación de infarto agudo de miocardio.

 

Tabla 1. Muestra las frecuencias de las reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Trastornos del sistema inmunológico
Raras	Reacción anafilactoide (incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo, edema laríngeo)
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus hemorrágico, transformación hemorrágica del ictus, hematoma intracraneal, hemorragia subaracnoidea) incluyendo síntomas asociados como somnolencia, afasia, hemiparesia, convulsiones
Trastornos oculares
Poco frecuentes	Hemorragia en el ojo
Trastornos cardiacos
Raras	Hemorragia del pericardio
Trastornos vasculares
Muy frecuentes	Hemorragia
Raras	Embolia (embolización trombótica)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Epistaxis
Raras	Hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gástrica, úlcera gástrica sangrante, hemorragia rectal, hematemesis, melena, hemorragia bucal)
Poco frecuentes	Hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal)
Frecuencia no conocida	Náuseas, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Equimosis
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia en el tracto urinario)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Hemorragia en el lugar de inyección, hemorragia en el lugar de punción
Exploraciones complementarias
Raras	Presión arterial disminuida
Frecuencia no conocida	Temperatura corporal aumentada
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuencia no conocida	Embolia grasa, lo cual puede conducir a las correspondientes consecuencias en los órganos afectados
Procedimientos médicos y quirúrgicos
Frecuencia no conocida	Transfusión

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Síntomas

 

En caso de sobredosis puede existir un riesgo aumentado de hemorragia.

 

Tratamiento

 

Si se produce una hemorragia prolongada grave, puede considerarse un tratamiento sustitutivo (plasma, plaquetas); ver también sección 4.4.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, enzimas; código ATC: B01A D11

 

Mecanismo de acción

 

Tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina, derivado del activador tisular del plasminógeno (t‑PA) natural por modificación en tres puntos de la estructura proteica. Se une al componente fibrina del trombo (coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, la cual degrada la matriz de fibrina del trombo. Tenecteplasa posee una mayor especificidad para la fibrina y una mayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (PAI‑1) en comparación con el t‑PA natural.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Después de la administración de tenecteplasa, se ha observado un consumo de ?2‑antiplasmina (el inhibidor de la plasmina de la fase fluida) dependiente de la dosis, con el consiguiente aumento en el nivel de producción de plasmina sistémica. Esta observación es concordante con el pretendido efecto de activación del plasminógeno. En estudios comparativos, se observó una reducción del fibrinógeno inferior al 15 % y una reducción del plasminógeno inferior al 25 %, en sujetos tratados con la dosis máxima de tenecteplasa (10 000 U, correspondientes a 50 mg), mientras que alteplasa ocasionó una disminución de aproximadamente un 50 % en los niveles de fibrinógeno y plasminógeno. No se detectó una formación de anticuerpos clínicamente relevante a los 30 días.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Estudio AcT

 

El estudio Alteplase Compared to Tenecteplase (AcT) se diseñó como un ensayo aleatorizado, controlado, abierto, prospectivo, pragmático y basado en registros con evaluación enmascarada de las variables de tenecteplasa intravenosa frente a alteplasa intravenosa para demostrar que tenecteplasa no es inferior a alteplasa en pacientes con ictus isquémico agudo en las 4,5 h siguientes al último momento en el que el paciente se encontraba bien que por lo demás cumplían los criterios para trombólisis intravenosa conforme a las guías actuales. El ensayo alcanzó la variable primaria, lo cual demuestra no inferioridad con 0,25 mg/kg (máx. 25 mg) de tenecteplasa frente a 0,9 mg/kg (máx. 90 mg) de alteplasa: 296 (36,9 %) de 802 pacientes en el grupo de tenecteplasa y 266 (34,8 %) de 765 en el grupo de alteplasa presentaron una puntuación en la escala de Rankin modificada (mRS) de 0‑1 a los 90‑120 días (diferencia de riesgos no ajustada 2,1 % [IC del 95 %,‑2,6‑6.9]). Los resultados en las poblaciones por intención de tratar modificada y por protocolo modificada fueron similares.

 

Las variables de seguridad fundamentales fueron la hemorragia intracerebral sintomática, el angioedema bucolingual y la hemorragia extracraneal que requiere transfusión de sangre, todos ellos ocurridos en las 24 horas siguientes a la administración del tratamiento trombolítico, y la mortalidad por cualquier causa a los 90 días.

 

No se observaron diferencias significativas en la tasa de hemorragia intracerebral sintomática a las 24 h. Las tasas de hemorragia intracraneal definidas por estudios de imagen (valorados con enmascaramiento de la situación sintomática y de la asignación del tratamiento) no mostraron diferencias entre los dos grupos, y las tasas definidas por estudios de imagen de hematoma parenquimatoso de tipo 2 (es decir, hematoma que ocupa ≥ 30 % del infarto con un efecto de masa evidente) fueron similares a las tasas observadas de hemorragia intracerebral sintomática en el ensayo. No se observaron diferencias significativas en la tasa de mortalidad a 90 días 90 días después del tratamiento. El angioedema bucolingual y la hemorragia periférica que requiere transfusión de sangre fueron raros y similares en ambos grupos (ver tabla 2).

 

Tabla 2. Incidencia de las variables de seguridad fundamentales en los grupos de tenecteplasa y de alteplasa.

	Grupo de tenecteplasa	Grupo de alteplasa	Diferencia de riesgos (IC del 95 %)
Hemorragia intracerebral sintomática en las 24 h siguientes	27/800 (3,4 %)	24/763 (3,2%)	0,2 (–1,5 a 2,0)
Hemorragia intracraneal identificada mediante estudios de imagen	154/800 (19,3 %)	157/763 (20,6%)	–1,3 (–5,3 a 2,6)
Hemorragia extracraneal que requiere transfusiones de sangre	6/800 (0,8 %)	6/763 (0,8%)	0,0 (–0,9 a 0,8)
Muerte en los 90 días siguientes a la aleatorización (n = 1 554)	122/796 (15,3 %)	117/758 (15,4%)	–0,1 (–3,7 a 3,5)
Angioedema bucolingual	9/800 (1,1 %)	9/763 (1,2%)	–0,1 (–1,1 a 1,0)
Hematoma parenquimatoso de tipo 2 (hematoma que ocupa ≥  30 % del infarto con un efecto de masa evidente)	21/800 (2,6 %)	18/763 (2,4%)	0,3 (–1,3 a 1,8)

 

Estudio EXTEND‑IA TNK

 

El estudio EXTEND‑IA TNK se diseñó para investigar si tenecteplasa no es inferior a alteplasa para conseguir la reperfusión en el angiograma inicial cuando se administra en las 4,5 h siguientes al inicio de un ictus isquémico en pacientes en los que está programado un tratamiento intravascular.

 

Se aleatorizó a pacientes con ictus isquémico que tenían oclusión de las arterias carótida interna, basilar o cerebral media y que cumplían los criterios para someterse a una trombectomía para recibir tenecteplasa en dosis de 0,25 mg/kg o alteplasa en dosis de 0,9 mg/kg en las 4,5 h siguientes a la aparición de los síntomas. Había 101 pacientes en cada grupo de tratamiento. La variable primaria era la reperfusión de más del 50 % del territorio isquémico afectado o la ausencia de un trombo recuperable en el momento de la evaluación angiográfica inicial. Se investigó la no inferioridad de tenecteplasa, seguida de la superioridad.

 

La variable primaria se produjo en el 22 % de los pacientes tratados con tenecteplasa y en el 10 % de los tratados con alteplasa (diferencia de incidencias, 12 %; IC del 95 % 2, 21; razón de incidencias, 2,2; IC del 95 % 1,1, 4,4).

 

Entre las variables secundarias se incluyó la puntuación en la escala de Rankin modificada a los 90 días.

La proporción de puntuaciones de 0‑1 en la escala de Rankin modificada a los 90 días fue del 51 % en el grupo de tenecteplasa y del 43 % en el grupo de alteplasa (razón de incidencias ajustada, 1,2; IC del 95 %, 0,9 a 1,6.

 

Se produjo hemorragia intracraneal sintomática en el 1 % de los pacientes de cada grupo. Se produjeron 10 muertes (10 %) en el grupo de tenecteplasa y 18 (18 %) en el grupo de alteplasa, una diferencia no significativa en el análisis de regresión logística preespecificado. La mayoría de las muertes estuvieron relacionadas con la progresión de un ictus grave (9 en el grupo de tenecteplasa y 14 en el grupo de alteplasa). Tenecteplasa en dosis de 0,25 mg/kg mostró un perfil de seguridad similar al de alteplasa en dosis de 0,9 mg/kg.

 

En varios estudios observacionales se comparó tenecteplasa (0,25 mg/kg) con alteplasa (0,9 mg/kg) en el IIA con o sin oclusión de gran vaso en las 4,5 horas siguientes a la aparición de los síntomas. Estos estudios observacionales notificaron estimaciones ajustadas (o con emparejamiento por la puntuación de propensión), incluyeron en total a > 2 900 pacientes con IIA (de estudios con más de 100 pacientes tratados con tenecteplasa) y notificaron un perfil de seguridad y eficacia homogéneo similar de tenecteplasa en comparación con alteplasa.

 

 

Absorción y distribución

 

Tenecteplasa es una proteína recombinante activadora del plasminógeno, que se administra por vía intravenosa.

Después de la administración intravenosa de un bolo de 30 mg de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, la concentración plasmática inicialmente estimada de tenecteplasa fue de 6,45 ± 3,60 µg/ml (media ± DE). La fase de distribución representa del 31 % ± 22 % al 69 % ± 15 % (media ± DE) del AUC total después de la administración de dosis en el intervalo de entre 5 y 50 mg.

 

En estudios en ratas con tenecteplasa marcada radioactivamente, se obtuvieron datos sobre la distribución tisular. El principal órgano en el que se distribuyó tenecteplasa fue el hígado. Se desconoce si tenecteplasa se une a las proteínas plasmáticas humanas y en qué medida. El tiempo medio de permanencia (TMP) en el cuerpo es de aproximadamente 1 h y el volumen medio (± DE) de distribución en el estado estacionario (Vss) es de 6,3 ± 2 l a 15 ± 7 l.

 

Biotransformación

 

Tenecteplasa se elimina de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado, seguida de su catabolismo a péptidos pequeños. Sin embargo, la unión a receptores hepáticos es reducida si se compara con el t‑PA natural, dando como resultado una semivida prolongada.

 

Eliminación

 

Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo de miocardio, el antígeno tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. En el intervalo de dosis terapéutica, en el aclaramiento de tenecteplasa no hay dependencia de la dosis. La semivida dominante inicial es de 24 ± 5,5 (media ± DE) min, la cual es cinco veces más prolongada que la del t‑PA natural. La semivida terminal es de 129 ± 87 min y el aclaramiento plasmático es de 119 ± 49 ml/min.

 

Un incremento del peso corporal tuvo como consecuencia un aumento moderado del aclaramiento de tenecteplasa y el aumento de la edad tuvo como consecuencia una ligera reducción del aclaramiento. Por lo general, las mujeres presentan un aclaramiento menor que los hombres, pero esto puede explicarse por el peso corporal, que es generalmente inferior en las mujeres.

 

Linealidad/No linealidad

 

El análisis de linealidad de la dosis basado en el AUC sugirió que tenecteplasa muestra una farmacocinética no lineal en el intervalo de dosis estudiado, es decir, de 5 a 50 mg.

 

Insuficiencia renal y hepática

 

Debido a que tenecteplasa se elimina a través del hígado, no es de esperar que la insuficiencia renal afecte a su farmacocinética. Esto está también sustentado por los datos en animales. Sin embargo, el efecto de la insuficiencia renal y hepática en la farmacocinética de tenecteplasa en humanos no ha sido específicamente investigado. En consecuencia, no hay ninguna guía para el ajuste de la dosis de tenecteplasa en pacientes con insuficiencia hepática y renal grave.

 

 

La administración intravenosa de una dosis única en ratas, conejos y perros solo produjo alteraciones dependientes de la dosis y reversibles de los parámetros de la coagulación, con hemorragia local en el lugar de inyección, que se consideró como una consecuencia del efecto farmacodinámico de tenecteplasa. Los estudios de toxicidad a dosis múltiples en ratas y perros confirmaron las observaciones mencionadas anteriormente, pero la duración del estudio se limitó a dos semanas por la formación de anticuerpos frente a la proteína humana tenecteplasa, que produjeron anafilaxia.

 

Los datos de farmacología de seguridad en macacos de Java revelaron una disminución de la presión arterial seguida de alteraciones del ECG, pero estas se produjeron con exposiciones que eran considerablemente superiores a la exposición clínica.

 

En relación con la indicación y la administración de una dosis única en humanos, los estudios de toxicidad para la reproducción se limitaron a estudios de embriotoxicidad en conejos, como especie sensible. Tenecteplasa indujo la muerte total de la descendencia durante el periodo embrionario medio. Cuando tenecteplasa se administró durante el periodo embrionario medio o final, las hembras grávidas mostraron hemorragia vaginal en el día después de la primera dosis. La mortalidad secundaria se observó 1‑2 días después. No se dispone de datos en el periodo fetal.

 

Para esta clase de proteínas recombinantes no son de esperar mutagenicidad ni carcinogenicidad y no fueron necesarios estudios de genotoxicidad ni carcinogenicidad.

 

No se observó irritación local del vaso sanguíneo después de la administración intravenosa, intraarterial o paravenosa de la formulación final de tenecteplasa.

 

 

Arginina

Ácido fosfórico concentrado (E 338)

Polisorbato 20 (E 432)

Sustancia residual del proceso de fabricación: gentamicina

 

 

Metalyse es incompatible con soluciones de glucosa para perfusión.

 

 

Periodo de validez del medicamento envasado para la venta

 

3 años

 

Solución reconstituida

 

Se ha demostrado una estabilidad química y física, en condiciones de uso, de 24 horas a 2‑8 °C y de 8 horas a 30 °C.

 

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en condiciones de uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y, normalmente, no serían superiores a 24 horas a 2‑8 °C.

 

 

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

 

 

Metalyse 5 000 unidades (25 mg) polvo para solución inyectable

 

Vial de vidrio transparente de 10 ml, con tapón de goma gris recubierto (B2‑44) y cápsula de cierre plegable, conteniendo polvo para solución inyectable. Cada vial contiene 25 mg de tenecteplasa.

 

 

Metalyse debe reconstituirse añadiendo 5 ml de agua para preparaciones inyectables estéril al vial que contiene el polvo para solución inyectable utilizando una aguja y una jeringa (no incluidas en el envase).

 

1. Retirar la cápsula de cierre  del vial.
2. Llenar una jeringa con 5 ml de agua para preparaciones inyectables estéril y penetrar el tapón del vial en el medio con la aguja.
3. Añadir toda el agua para preparaciones inyectables estéril al interior del vial empujando el émbolo de la jeringa hacia abajo lentamente para evitar la formación de espuma.
4. Mantener acoplada la jeringa al vial y reconstituir agitando suavemente.
5. La solución inyectable reconstituida es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro. Solo debe ser administrada una solución transparente y sin partículas sólidas.
6. Inmediatamente antes de administrar la solución, invertir el vial con la jeringa todavía insertada, de forma que la jeringa se encuentre debajo del vial.
7. Transferir el volumen adecuado de solución reconstituida de Metalyse a la jeringa, según el peso del paciente.

 

Categoría de peso corporal del paciente (kg)	Volumen de solución reconstituida (ml)	Tenecteplasa (U)	Tenecteplasa (mg)
< 60	3,0	3 000	15,0
≥ 60 a < 70	3,5	3 500	17,5
≥ 70 a < 80	4,0	4 000	20,0
≥ 80 a < 90	4,5	4 500	22,5
≥ 90	5,0	5 000	25,0

 

8. Puede utilizarse una vía intravenosa preexistente para la administración de Metalyse en una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) únicamente. No debe añadirse ningún otro medicamento a la solución inyectable.
9. Metalyse debe administrarse al paciente por vía intravenosa, en aproximadamente 5‑10 segundos. No debe administrarse en una vía que contenga glucosa, ya que Metalyse es incompatible con las soluciones de glucosa.
10. La vía debe enjuagarse tras la inyección de Metalyse para una administración adecuada.
11. Debe desecharse la solución reconstituida no utilizada.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

 

 

EU/1/00/169/007

 

 

Fecha de la primera autorización: 23/febrero/2001

Fecha de la última renovación: 23/febrero/2006

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.