1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de abacavir (como sulfato),

150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido de 300 mg/150 mg/300 mg contiene 2,7 mg de sodio.

 

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color azul verdoso y grabados en una cara con “GXLL1”.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Trizivir está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos (ver las secciones 4.4 y 5.1). Esta combinación a dosis fija sustituye a los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) utilizados por separado a dosis similares. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina separadamente durante las primeras 6-8 semanas (ver sección 4.4). Se recomienda que la elección de esta combinación se base no sólo en potenciales criterios de adherencia al tratamiento, sino principalmente en la eficacia esperada y en el riesgo asociado a los tres análogos de nucleósidos.

 

La demostración del beneficio de Trizivir se basa principalmente en los resultados de estudios realizados en pacientes con enfermedad no avanzada, que no hayan sido tratados previamente o que hayan sido tratados durante un tiempo moderado con los fármacos antirretrovirales. En pacientes con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml), la elección del tratamiento necesita una consideración especial (ver sección 5.1).

 

En general, la supresión virológica con este régimen triple de nucleósidos podría ser inferior a la obtenida con otros tratamientos múltiples en particular incluyendo los inhibidores de proteasa potenciados o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, por lo tanto, el uso de Trizivir sólo se debe considerar en circunstancias especiales (por ejemplo, coinfección con tuberculosis).

 

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debe llevar a cabo una prueba de detección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial (ver sección 4.4). Abacavir no se debe emplear en pacientes portadores del alelo HLA-B*5701.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

La terapia deberá iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

 

La dosis recomendada de Trizivir en adultos (18 años de edad en adelante) es de un comprimido dos veces al día.

 

Trizivir puede tomarse con o sin alimentos.

 

Cuando se indique la interrupción del tratamiento con uno de los principios activos del Trizivir, o cuando sea necesario reducir la dosis, se dispondrá de preparados de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Aunque no es necesario ajustar la dosis de abacavir en pacientes con una insuficiencia renal, las concentraciones de lamivudina y zidovudina aumentan en pacientes con insuficiencia renal debido a una disminución del aclaramiento (ver sección 4.4). Por lo tanto, como puede precisarse un ajuste de la dosis de éstas, se recomienda que los preparados de abacavir, lamivudina y zidovudina se administren por separado a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ? 30ml/min). Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos. No se debe administrar Trizivir a pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver las secciones 4.3 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. No hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, por tanto, no se recomienda el uso de Trizivir a menos que se considere necesario. Si se utiliza abacavir en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6), será necesario realizar una estrecha monitorización, incluyendo el control de los niveles plasmáticos de abacavir si es posible (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Personas de edad avanzada

Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se recomienda cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, tales como un descenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

 

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de Trizivir en adolescentes y niños no ha sido establecida. No hay datos disponibles.

 

Ajustes de posología en pacientes con reacciones adversas hematológicas

Puede ser necesario realizar un ajuste de dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina desciende por debajo de 9 g/dl ó 5,59 mmol/l o si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 1,0 x 109/l (ver las secciones 4.3 y 4.4). Como no es posible ajustar la dosis de Trizivir, deberán utilizarse preparados de abacavir, zidovudina y lamivudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información individual sobre prescripción de estos medicamentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Ver las secciones 4.4 y 4.8.

 

Pacientes con enfermedad renal en fase terminal.

 

A causa del principio activo zidovudina, el uso de Trizivir está contraindicado en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos (< 0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<7,5 g/dl ó 4,65 mmol/l) (ver sección 4.4).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las advertencias y precauciones relevantes a abacavir, lamivudina y zidovudina se incluyen en esta sección. No existen precauciones o advertencias adicionales relativas a la combinación Trizivir.

 

Reacciones de hipersensibilidad (ver también sección 4.8)

 

Abacavir está asociado a un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS) (ver sección 4.8) caracterizadas por fiebre y/o erupción con otros síntomas que indican implicación multiorgánica. Se han observado RHS con abacavir, algunas de las cuales han sido potencialmente mortales, y en algunos casos han sido mortales, cuando no se han tratado adecuadamente.

 

El riesgo de que ocurran RHS con abacavir es alto para pacientes portadores del alelo HLA-B*5701. Sin embargo, las RHS con abacavir se notificaron con menor frecuencia en pacientes que no eran portadores de este alelo.

 

Por tanto, se debe seguir lo siguiente:

 

? Se debe documentar el estatus del HLA-B*5701 antes de iniciar el tratamiento.

 

? Trizivir nunca se debe iniciar en pacientes con HLA-B*5701 positivo, ni en pacientes con HLA-B*5701 negativo que hayan tenido sospecha de RHS a abacavir en tratamientos previos con medicamentos que contenían abacavir (ej: Kivexa, Trizivir, Triumeq).

 

? Trizivir se debe interrumpir inmediatamente, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701 si se sospecha de RHS. El retraso en la interrupción del tratamiento con Trizivir tras el comienzo de la hipersensibilidad puede ocasionar una reacción que puede ser potencialmente mortal.

 

? Tras la interrupción del tratamiento con Trizivir por razones de sospecha de RHS, no se debe reiniciar el tratamiento ni con Trizivir ni con ningún otro medicamento que contenga abacavir (ej: Kivexa, Trizivir, Triumeq).

 

? Si se reinicia el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir tras una sospecha de RHS a abacavir puede ocasionar una reaparición de los síntomas en horas. Esta recurrencia es normalmente más grave que la inicial y puede incluir una hipotensión que puede ser potencialmente mortal y ocasionar la muerte.

 

? Con el fin de evitar un reinicio del tratamiento con abacavir, a los pacientes que hayan sufrido una sospecha de RHS a abacavir se les debe indicar que se deshagan de los comprimidos de Trizivir que les queden.

 

?      Descripción clínica de la RHS a abacavir

 

Las RHS han sido bien caracterizadas durante los ensayos clínicos y la experiencia pos-comercialización. Los síntomas normalmente aparecen en las primeras seis semanas (la mediana de tiempo de aparición es de 11 días) desde el inicio del tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento.

 

En casi todas las RHS aparecerán fiebre y/o erupción. Otros signos y síntomas que han sido observados como parte de las RHS se describen en detalle en la sección 4.8 (Descripción de Reacciones Adversas Seleccionadas) incluyendo síntomas respiratorios y gastrointestinales. De forma importante, estos síntomas pueden dar lugar a que se diagnostique equivocadamente una RHS como una enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis.

 

Los síntomas relacionados con RHS empeoran al continuar el tratamiento y pueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven tras suspender la administración de abacavir.

 

Raramente, pacientes que han interrumpido el tratamiento con abacavir por otras razones que no eran síntomas de RHS también han sufrido reacciones potencialmente mortales al cabo de unas horas tras reiniciar el tratamiento con abacavir (ver sección 4.8 Descripción de Reacciones Adversas Seleccionadas). El reinicio del tratamiento en estos pacientes se debe hacer en un lugar donde haya disponibilidad de asistencia médica.

 

Acidosis láctica:

 

Con el uso de zidovudina se ha notificado acidosis láctica, normalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales (hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda), o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

 

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallo hepático o fallo renal.

 

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

 

Se debe interrumpir el tratamiento con zidovudina si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles de aminotransferasas.

 

Se debe tener precaución cuando se administre zidovudina a cualquier paciente (en especial, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes co-infectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo de riesgo especial.

 

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

 

 

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

 

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con la estavudina, la didanosina y la zidovudina. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o posparto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con regímenes que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado raramente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

 

Lipoatrofia

 

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con la pérdida de grasa subcutánea, que ha sido relacionada con la toxicidad mitocondrial. La incidencia y gravedad de la lipoatrofia está relacionada con la exposición acumulativa. Esta pérdida de grasa, que es más evidente en la cara, extremidades y nalgas, puede no ser reversible cuando se cambia a un régimen libre de zidovudina. Los pacientes deben ser evaluados regularmente para detectar signos de lipoatrofia durante el tratamiento con zidovudina y los medicamentos que contienen zidovudina (Combivir y Trizivir). Se debe cambiar el tratamiento a un régimen alternativo si existe sospecha de desarrollo de lipoatrofia.

 

Peso y parámetros metabólicos

 

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Reacciones adversas hematológicas

 

Se puede esperar la aparición de anemia, neutropenia y leucopenia (por lo general, secundaria a neutropenia) en pacientes tratados con zidovudina. Estos efectos aparecían más frecuentemente a las dosis más elevadas de zidovudina (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con la función medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por el VIH. En consecuencia, los parámetros hematológicos se controlarán cuidadosamente (ver sección 4.3) en pacientes que reciban Trizivir. Estos efectos hematológicos no se observan por lo general antes de las cuatro a seis semanas de tratamiento. En pacientes con enfermedad por el VIH sintomática avanzada, de forma general se recomienda que se realicen pruebas sanguíneas al menos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente, al menos, mensualmente.

 

En pacientes con enfermedad por el VIH inicial, es poco frecuente la aparición de reacciones adversas hematológicas. Dependiendo del estado general del paciente, pueden realizarse pruebas sanguíneas con menos frecuencia, por ejemplo, cada uno o tres meses. Además, puede requerirse ajustar la dosis de zidovudina si aparece anemia severa o mielosupresión durante el tratamiento con Trizivir, o en pacientes con depresión ya existente de médula ósea, por ejemplo con niveles de hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) o recuento de neutrófilos < 1,0 x 109/l (ver sección 4.2). Dado que el ajuste de dosis no es posible en Trizivir, se deben utilizar preparaciones de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado. Los médicos deberán remitirse a la información de prescripción individual de estos medicamentos.

 

Pancreatitis

 

En pacientes tratados con abacavir, lamivudina y zidovudina, raramente han aparecido casos de pancreatitis. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento con el fármaco o a la enfermedad por el VIH subyacente. El tratamiento con Trizivir deberá interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis.

 

Enfermedad hepática

 

Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y del virus de la hepatitis B (VHB), dispone de información adicional relativa al empleo de lamivudina en el tratamiento de la infección por el VHB en la Ficha técnica de Zeffix.

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Trizivir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Trizivir no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con un tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antirretroviral concomitante para hepatitis B o C, consúltese también la información relevante del producto para estos fármacos.

 

Si se interrumpe el tratamiento con Trizivir en pacientes co-infectados por el VHB, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores de la replicación del VHB, ya que la retirada de lamivudina puede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha técnica de Zeffix).

 

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe un incremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

 

Pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B o C

 

No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5).

 

Niños y adolescentes

 

Puesto que no se dispone de datos suficientes, no se recomienda el uso de Trizivir en niños o adolescentes. En esta población de pacientes las reacciones de hipersensibilidad son especialmente difíciles de identificar.

 

Síndrome de Reconstitución Inmune

 

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cuando sea necesario, se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Osteonecrosis

 

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

Infecciones oportunistas

 

Deberá informarse a los pacientes que Trizivir o cualquier otro tratamiento antirretroviral no curan la infección por el VIH, y que todavía pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por consiguiente, los pacientes deberán permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

 

Infarto de miocardio

 

Estudios observacionales han mostrado una asociación entre el infarto de miocardio y el uso de abacavir. Los pacientes estudiados fueron principalmente pacientes tratados previamente con antirretrovirales. Los datos de los ensayos clínicos mostraron un número limitado de infartos de miocardio y no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. En general los datos disponibles de cohortes observacionales y de ensayos aleatorizados muestran algunas contradicciones, por lo que no se puede confirmar ni negar una relación causal entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de infarto de miocardio. Hasta la fecha, no hay un mecanismo biológico establecido que explique un aumento potencial del riesgo. Cuando se prescriba Trizivir, se deben tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo el tabaco, la hipertensión y la hiperlipidemia).

 

Administración en sujetos con insuficiencia renal moderada

 

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min que reciben Trizivir pueden experimentar una exposición a lamivudina (AUC) de 1,6 a 3,3 veces mayor que los pacientes con un aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min. No hay datos de seguridad de ensayos controlados aleatorizados que comparen Trizivir con los componentes individuales en pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min que recibieron lamivudina con dosis ajustada. En los ensayos de registro originales de lamivudina en combinación con zidovudina, las exposiciones más altas de lamivudina se asociaron con tasas más altas de toxicidad hematológica (neutropenia y anemia), aunque las suspensiones de tratamiento debido a neutropenia o anemia ocurrieron en <1% de los sujetos. Pueden ocurrir otros eventos adversos relacionados con lamivudina (como trastornos gastrointestinales y hepáticos).

 

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina sostenido entre 30 y 49 ml/min que reciben Trizivir deben ser monitorizados para detectar acontecimientos adversos relacionados con lamivudina, en particular toxicidades hematológicas. Si se desarrolla una nueva neutropenia o anemia, o un empeoramiento de cualquiera de ellas, se recomienda un ajuste de dosis de lamivudina, conforme a su Ficha técnica, lo cual no puede conseguirse con Trizivir. Se debe suspender la administración de Trizivir y se deben emplear los componentes individuales (monofármacos) para establecer la pauta de tratamiento.

 

Interacciones medicamentosas:

 

Hasta la fecha, existe un número insuficiente de datos relativos a la eficacia y seguridad de Trizivir cuando se administra conjuntamente con inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs) o con inhibidores de la proteasa (IPs) (ver sección 5.1).

 

Trizivir no debe tomarse con ningún otro medicamento que contenga lamivudina o medicamentos que contengan emtricitabina.

 

Se debe evitar el uso concomitante de estavudina con zidovudina (ver sección 4.5).

 

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (ver sección 4.5).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Trizivir contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, por lo tanto las interacciones identificadas para éstos individualmente, son relevantes para Trizivir. Los ensayos clínicos han demostrado que no hay interacciones clínicamente significativas entre abacavir, lamivudina y zidovudina.

 

Abacavir se metaboliza por las enzimas UDP-glucuroniltransferasa (UGT) y alcohol deshidrogenasa; la administración concomitante con inductores o inhibidores de las enzimas UGT o con compuestos eliminados a través de la alcohol deshidrogenasa puede alterar la exposición a abacavir. La zidovudina se metaboliza principalmente por las enzimas UGT, la administración concomitante de inductores o inhibidores de las enzimas UGT podría modificar la exposición a zidovudina. Lamivudina se elimina por vía renal. La secreción renal activa de lamivudina en la orina es mediada a través de transportadores de cationes orgánicos (TCOs); la administración conjunta de lamivudina con inhibidores de TCO puede aumentar la exposición a lamivudina.

 

Abacavir, lamivudina y zidovudina no son significativamente metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (tales como CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), ni tampoco inducen este sistema enzimático. Lamivudina y zidovudina no inhiben las enzimas del citocromo P450. Abacavir muestra un limitado potencial para inhibir el metabolismo mediado por CYP3A4 y se ha demostrado in vitro que no inhibe las enzimas CYP2C9 o CYP 2D6. Los estudios in vitro han demostrado que el abacavir tiene potencial para inhibir el citocromo P450 1A1(CYP1A1). Por lo tanto, hay poco potencial de interacciones con antirretrovirales inhibidores de la proteasa, no nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por las principales enzimas del citocromo P450.

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. La siguiente lista no es exhaustiva, pero es representativa de las clases estudiadas.

 

Fármacos por área terapéutica

Interacción Cambio de media geométrica (%)

(Mecanismo posible)

Recomendación relativa a la co- administración

MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRALES

Didanosina/Abacavir

Interacción no estudiada.

No se requiere un ajuste de dosis.

Didanosina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Didanosina/Zidovudina

Interacción no estudiada.

Estavudina/Abacavir

Interacción no estudiada.

Combinación no recomendada.

Estavudina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Estavudina/Zidovudina

El antagonismo in vitro de la actividad anti-VIH entre estavudina y zidovudina puede provocar una disminución en la eficacia de ambos

fármacos.

MEDICAMENTOS ANTIINFECCIOSOS

Atovaquona/Abacavir

Interacción no estudiada.

Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles.

Atovaquona/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Atovaquona/Zidovudina

(750 mg dos veces al día con los alimentos/200 mg tres veces al día)

Zidovudina AUC ?33% Atovaquona AUC ?

Claritromicina/Abacavir

Interacción no estudiada.

Separar la administración de Trizivir y claritromicina al menos 2 horas

Claritromicina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Claritromicina/Zidovudina (500 mg dos veces al día/100

mg cada 4 horas)

Zidovudina AUC ↓12%

Trimetoprima/sulfametoxazol

(Cotrimoxazol)/Abacavir

Interacción no estudiada.

No es necesario ajustar la dosis de Trizivir, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal (ver sección 4.2).

 

Cuando la administración concomitante con cotrimoxazol esté justificada, los pacientes deben ser vigilados clínicamente. No se han estudiado dosis altas de trimetoprima/ sulfametoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y la toxoplasmosis, por lo que se debe evitar.

Trimetoprima/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudina (160 mg/800 mg una vez al día durante 5 días/300 mg en dosis única)

Lamivudina: AUC ↑40%

 

Trimetoprima: AUC Sulfametoxazol: AUC

 

(inhibición del transportador de cationes orgánicos)

Trimetoprima/sulfametoxazol (Co-trimoxazol)/Zidovudina

Interacción no estudiada.

ANTIFÚNGICOS

Fluconazol/Abacavir

Interacción no estudiada.

Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).

Fluconazol/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Fluconazol/Zidovudina

(400 mg una vez al día/200 mg tres veces al día)

Zidovudina AUC ↑74%

 

(inhibición UGT)

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifampicina/Abacavir

Interacción no estudiada.

 

Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por inducción UGT.

Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.

Rifampicina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.

Rifampicina/Zidovudina

(600 mg una vez al día/200 mg tres veces al día)

Zidovudina AUC ↓48%

 

 

(inducción UGT)

 

ANTICONVULSIVOS

Fenobarbital/Abacavir

Interacción no estudiada.

Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por inducción UGT.

Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.

Fenobarbital/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Fenobarbital/Zidovudina

Interacción no estudiada.

Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de zidovudina por inducción UGT.

Fenitoína/Abacavir

Interacción no estudiada.

Potencial para disminuir ligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por inducción UGT.

Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.

Monitorizar las concentraciones de fenitoína.

Fenitoína/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Fenitoína/Zidovudina

Fenitoína AUC ↑↓

Ácido valproico/Abacavir

Interacción no estudiada.

Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).

Ácido valproico/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Ácido valproico/Zidovudina

(250 mg o 500 mg tres veces al día/100 mg tres veces al día)

Zidovudina AUC ↑80% (inhibición UGT)

 

ANTIHISTAMÍNICOS (ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H1 DE HISTAMINA)

Ranitidina/Abacavir

Interacción no estudiada.

No se requiere un ajuste de dosis.

Ranitidina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

 

Interacción clínicamente significativa poco probable. Ranitidina se elimina sólo en parte por el sistema de transporte catiónico orgánico renal.

Ranitidina/Zidovudina

Interacción no estudiada.

Cimetidina/Abacavir

Interacción no estudiada.

No se requiere un ajuste de dosis.

Cimetidina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

 

 

Interacción clínicamente significativa poco probable. Cimetidina se elimina sólo en parte por el sistema de transporte catiónico orgánico renal.

 

Cimetidina/Zidovudina

Interacción no estudiada.

CITOTÓXICOS

Cladribina/Lamivudina

Interacción no estudiada.

 

La lamivudina in vitro inhibe la fosforilación intracelular de la cladribina conllevando un potencial riesgo de pérdida de eficacia de la cladribina en caso de que se combinen en el ámbito clínico. Algunos resultados clínicos también apoyan una posible interacción entre la lamivudina y la cladribina.

Por lo tanto, se desaconseja el uso concomitante de lamivudina con cladribina (ver sección 4.4).

OPIOIDES

Metadona/Abacavir

(40 a 90 mg una vez al día durante 14 días/600 mg en dosis única, a continuación, 600 mg dos veces al día durante 14 días)

Abacavir:  AUC ?

                 Cmax ?35%

 

Metadona: CL/F ?22%

Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).

 

El ajuste de la dosis de metadona es poco probable en la mayoría de los pacientes; ocasionalmente puede que sea necesario la re-evaluación de la metadona.

Metadona/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Metadona/Zidovudina

(30 a 90 mg una vez al día/200 mg cada 4 horas)

Zidovudina AUC ?43%

Metadona AUC ?

RETINOIDES

Compuestos retinoides
(ej. isotretinoina)/Abacavir

Interacción no estudiada.

 

Posible interacción dado que comparten la misma vía de eliminación a través de la alcohol deshidrogenasa.

Los datos son insuficientes para recomendar un ajuste de dosis.

 

Compuestos retinoides
(ej. isotretinoína)/Lamivudina

No hay estudios sobre interacciones de medicamentos

Interacción no estudiada.

Compuestos retinoides
(ej. isotretinoína)/Zidovudina

Interacción no estudiada.

URICOSÚRICOS

Probenecid/Abacavir

Interacción no estudiada.

Se desconoce la transcendencia clínica, debido a la escasez de datos disponibles. Monitorizar los signos de toxicidad por zidovudina (ver sección 4.8).

Probenecid/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Probenecid/Zidovudina

(500 mg cuatro veces al día/2mg/kg tres veces al día)

Zidovudina AUC ?106%

 

(inhibición UGT)

MISCELÁNEA

Etanol/Abacavir

(0,7 g/kg en dosis única/600 mg en dosis única)

Abacavir: AUC ?41%

Etanol: AUC ?

 

(Inhibición de la alcohol deshidrogenasa)

No se requiere un ajuste de dosis.

Etanol/Lamivudina

Interacción no estudiada.

Etanol/Zidovudina

Interacción no estudiada.

Solución de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / Lamivudina

Dosis única de 300 mg de lamivudina en solución oral

Lamivudina:

 

AUC ? 14%; 32%; 36%

 

Cmax ? 28%; 52%, 55%.

Cuando sea posible, se debe evitar la administración conjunta crónica de

Trizivir con medicamentos que contienen sorbitol u otros polialcoholes de acción osmótica o alcoholes monosacáridos (p.ej. xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Considerar una monitorización más frecuente de la carga viral del VIH-1 cuando no se pueda evitar la administración conjunta crónica.

Riociguat/Abacavir

Riociguat ?

 

In vitro, abacavir inhibe CYP1A1. La administración conjunta de una dosis única de riociguat (0,5 mg) a pacientes con VIH que recibieron la combinación de abacavir/dolutegravir/

lamivudina (600 mg/50 mg/300 mg una vez al día) produjo un incremento del AUC (0-∞) de riociguat de aproximadamente tres veces, en comparación con el AUC(0-∞)  histórico de riociguat notificado en sujetos sanos.

Es posible que sea necesario reducir la dosis de riociguat. Consulte la información de prescripción de riociguat para las recomendaciones de dosificación.

 

 

Abreviaturas: ? = aumento; ?= disminución; ?= ningún cambio significativo; AUC= área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo; Cmax= concentración máxima observada; CL/F= aclaramiento oral aparente

 

Se ha notificado exacerbación de anemia debido a la ribavirina cuando la zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH, aunque no se ha dilucidado el mecanismo exacto. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina, debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina en un tratamiento antirretroviral combinado si esto ya está establecido. Esto sería particularmente importante en pacientes con un historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

 

El tratamiento concomitante, especialmente la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina (ver sección 4.8). Si es necesario el tratamiento concomitante con Trizivir y cualquiera de estos medicamentos, entonces se debe tomar un cuidado especial en el seguimiento de la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se debe reducir la dosis de uno o más medicamentos.

 

Los limitados datos de ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol (véase la información anterior sobre interacciones relativas a lamivudina y cotrimoxazol), pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir a dosis utilizadas para profilaxis.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

 

Como norma general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia, para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos de los animales, así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas. En el presente caso, el uso de zidovudina en mujeres embarazadas, con posterior tratamiento de los recién nacidos, ha demostrado reducir la tasa de transmisión materno-fetal del VIH. No hay datos sobre el uso de Trizivir durante el embarazo. La cantidad moderada de datos sobre las mujeres embarazadas que tomaban simultáneamente los principios activos por separado, abacavir, lamivudina y zidovudina, indican que no hay toxicidad malformativa (más de 300 casos de exposición durante el primer trimestre). La gran cantidad de datos sobre las mujeres embarazadas que tomaban lamivudina o zidovudina no indican toxicidad malformativa (más de 3.000 casos de exposición durante el primer trimestre a cada uno de ellos, de los cuales más de 2.000 casos tuvieron exposición tanto a lamivudina como a zidovudina). Una moderada cantidad de datos (más de 600 casos durante el primer trimestre) indica que no hay toxicidad malformativa para abacavir. El riesgo de malformaciones es poco probable en los seres humanos, en base a la moderada cantidad de datos mencionada.

 

Los principios activos de Trizivir pueden inhibir la replicación del ADN celular. En un estudio con animales la zidovudina ha mostrado ser carcinógeno transplacentario y abacavir ha mostrado ser carcinogénicos en modelos animales (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

 

Para las pacientes co-infectadas con hepatitis que estén siendo tratadas con medicamentos que contengan lamivudina, como Trizivir, y posteriormente se queden embarazadas, se debe considerar la posibilidad de una recurrencia de la hepatitis al interrumpir el tratamiento con lamivudina.

 

Disfunción mitocondrial

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos han demostrado in vitro e in vivo causar un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido notificaciones de disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos de nucleósidos en el útero y/o después del nacimiento (ver sección 4.4).

 

Lactancia

Abacavir y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Abacavir también se excreta en la leche humana.

 

Basado en más de 200 parejas madre/hijo tratadas frente al VIH, se puede afirmar que las concentraciones séricas de lamivudina en lactantes de madres tratadas frente al VIH son muy bajas (<4% de las concentraciones séricas maternas) y éstas disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los bebés alimentados con leche materna alcanzan las 24 semanas de edad. No hay datos disponibles sobre la seguridad de abacavir y lamivudina cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad.

 

Tras la administración de una dosis única de 200 mg de zidovudina a mujeres infectadas por el VIH, la concentración media de zidovudina en la leche humana y en el suero fue similar.

Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

 

Fertilidad

Estudios en animales mostraron que ni abacavir ni lamivudina ni zidovudina han tenido ningún efecto sobre la fertilidad (ver sección 5.3). En hombres la zidovudina ha mostrado que no afecta al recuento de espermatozoides, la morfología o la motilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se deben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Trizivir al considerar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

 

Se han comunicado reacciones adversas durante el tratamiento de la enfermedad causada por el VIH con abacavir, lamivudina y zidovudina, tomados por separado o en combinación. Dado que Trizivir contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, puede esperarse la aparición de las reacciones adversas asociadas con estos compuestos.

 

Lista de reacciones adversas tabulada comunicados con los compuestos individuales

 

Las reacciones adversas comunicadas con abacavir, lamivudina y zidovudina se presentan en la Tabla 1. Se clasifican por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (1/1.000 a < 1/100), raras (?1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

 

Deberá tenerse cuidado para eliminar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad si aparece alguno de estos síntomas.

 

Tabla 1. Reacciones adversas comunicadas con los componentes individuales de Trizivir

 

Abacavir

Lamivudina

Zidovudina

 

IMPORTANTE: para información sobre la hipersensibilidad a abacavir, ver la descripción bajo Descripción de Reacciones Adversas Seleccionadas

 

Reacciones de hipersensibilidad a abacavir

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Poco frecuentes: neutropenia, anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia

Muy raras: aplasia eritrocitaria pura

Frecuentes: anemia, neutropenia y leucopenia

Poco frecuentes: trombocitopenia, y pancitopenia con hipoplasia medular

Raras: aplasia eritrocitaria pura

Muy raras: anemia aplásica

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: hipersensibilidad

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: anorexia

Muy raras: acidosis láctica

Muy raras: acidosis láctica

Raras: anorexia, acidosis láctica en ausencia de hipoxemia

Trastornos psiquiátricos

 

 

Raras: ansiedad, depresión

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: dolor de cabeza

Frecuentes: dolor de cabeza, insomnio

Muy raras: neuropatía periférica (parestesia)

Muy frecuentes: dolor de cabeza

Frecuentes: mareos

Raras: insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones

Trastornos cardíacos

 

 

Raras: cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

Frecuentes: tos, síntomas nasales.

Poco frecuentes: disnea

Raras: tos

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea

Raras: pancreatitis

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea

Raras: elevaciones en la amilasa sérica y pancreatitis.

Muy frecuentes: náuseas Frecuentes: vómitos, dolor abdominal y diarrea

Poco frecuentes: flatulencia Raras: pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto dispepsia, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

 

Poco frecuentes: elevaciones transitorias en las enzimas hepáticas (AST, ALT) Raras: hepatitis

Frecuentes: aumentos en los niveles sanguíneos de las enzimas hepáticas y bilirrubina

Raras: trastornos hepáticos tales como hepatomegalia grave con esteatosis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: erupción (sin síntomas sistémicos)

Muy raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica

Frecuentes: erupción, alopecia

Poco frecuentes: erupción y prurito

Raras: pigmentación de piel y uñas, urticaria y sudoración.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

 

Frecuentes: artralgia, desórdenes musculares Raras: rabdomiolisis

Frecuentes: mialgia

Poco frecuentes: miopatía

Trastornos renales y urinarios

 

 

Raras: micción frecuente

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

 

Raras: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: fiebre, letargo, fatiga

Frecuentes: fatiga, malestar, fiebre

Frecuentes: malestar

Poco frecuentes: fiebre, dolor generalizado y astenia

Raras: escalofríos, dolor en el pecho y síndrome de tipo pseudogripal

 

Muchas de las reacciones incluidas en la tabla se producen frecuentemente (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en los pacientes con cualquiera de estos síntomas se debe evaluar cuidadosamente la aparición de esta reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.4.). Muy raramente se han notificado casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puede descartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

 

Descripción de Reacciones Adversas Seleccionadas

 

Reacciones de hipersensibilidad a abacavir

Los signos y síntomas de las RHS se describen a continuación. Estos se han identificado o bien en los ensayos clínicos o en vigilancia pos comercialización. Aquellos que se han notificado en al menos un 10% de pacientes con reacción de hipersensibilidad aparecen en negrita.

 

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tienen fiebre y/o erupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, sin embargo, algunas reacciones han tenido lugar sin erupción ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o constitucionales como letargo y malestar.

 

 

Cutáneos                                          Erupción (generalmente maculopapular o urticariforme)

 

Tracto gastrointestinal                            Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucales

 

Tracto respiratorio              Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distress respiratorio en el adulto, fallo respiratorio

 

Otros              Fiebre, letargo, malestar, edema, linfadenopatía, hipotensión,  conjuntivitis, anafilaxia

 

Neurológicos/Psiquiátricos              Cefalea, parestesias

 

Hematológicos              Linfopenia

 

Hepáticos/Pancreáticos              Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepático

 

Musculoesqueléticos              Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevada

 

Urológicos              Creatinina elevada, fallo renal

 

Los síntomas relacionados con esta RHS empeoran con el tratamiento prolongado y puede suponer una amenaza para la vida y en casos raros, han sido fatales.

 

Reiniciar abacavir tras una RHS con abacavir puede resultar en una rápida reaparición de los síntomas en cuestión de horas. La recurrencia de las RHS es normalmente más grave que en la aparición inicial y puede incluir una hipotensión que puede ser potencialmente mortal, e incluso mortal. Han tenido lugar reacciones similares de forma no frecuente tras reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientes que tuvieron solamente uno de los síntomas clave de hipersensibilidad (ver arriba) antes de interrumpir abacavir y en muy raras ocasiones también se ha observado en pacientes que han reiniciado el tratamiento sin síntomas precedentes de RHS (ej. pacientes que anteriormente se habían considerado tolerantes a abacavir).

 

Reacciones adversas de tipo hematológico relacionadas con zidovudina

 

Anemia, neutropenia y leucopenia se produjeron con mayor frecuencia con dosis más altas (1.200-1.500 mg/día) y en pacientes con enfermedad por el VIH avanzada (especialmente cuando es escasa la reserva de médula ósea antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con recuentos de células CD4 inferiores a 100/mm3. Puede llegar a ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4). La anemia puede necesitar transfusiones.

 

La incidencia de neutropenia también se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al comenzar el tratamiento con zidovudina.

 

Acidosis láctica

 

Con el uso de zidovudina se han notificado casos de acidosis láctica, a veces mortales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver sección 4.4).

 

Lipoatrofia

 

El tratamiento con zidovudina ha sido asociado con la pérdida de grasa subcutánea que es más evidente en la cara, extremidades y nalgas. Los pacientes que reciben Trizivir deben ser examinados con frecuencia por si presentaran signos de lipoatrofia. Cuando se encuentre dicho desarrollo, se debe interrumpir el tratamiento con Trizivir (ver sección 4.4).

 

Parámetros metabólicos

 

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

 

Síndrome de Reconstitución Inmune

 

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Osteonecrosis

 

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Existe experiencia limitada de sobredosis con Trizivir. No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con abacavir, zidovudina o lamivudina aparte de los enumerados como reacciones adversas.

 

Si tiene lugar una sobredosis, el paciente debe ser controlado para la detección de signos de toxicidad (ver sección 4.8) y aplicarse el tratamiento de soporte estándar si es necesario. Dado que lamivudina es dializable, puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un escaso efecto sobre la eliminación de zidovudina, sin embargo aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico

 

Antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR04.

 

Mecanismo de acción

 

Abacavir, lamivudina y zidovudina son todos INTIs e inhibidores selectivos potentes del VIH-1 y del VIH-2. Los tres medicamentos se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a los respectivos 5’-trifosfato (TP). Lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfato activa de abacavir) y zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI) del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la forma monofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir, lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célula huésped.

 

No se observaron efectos antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina y nevirapina). No se observaron efectos antagónicos in vitro con zidovudina y otros antirretrovirales (agentes probados: didanosina e interferón-alfa). La actividad antiviral de abacavir en cultivo celular no se vio antagonizada cuando se combinó con los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs) didanosina, emtricitabina, estavudina o tenofovir, el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI) nevirapina o el inhibidor de la proteasa (IP) amprenavir.

 

Resistencia in vitro

 

La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácido en M184I o, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasa inversa viral (TI).

 

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de la TI. La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiples mutaciones para un incremento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.

 

Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente)

 

Las variantes M184V o M184I emergen en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina. En un ensayo clínico pivotal con Combivir (combinación a dosis fijas de lamivudina y zidovudina), la mayoría de pacientes que experimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir no mostraron cambios relacionados con INTI respecto al estado basal (15%) o sólo se seleccionó M184V o M184I (78%). La frecuencia de selección global para M184V o M184I fue alta (85%) y no se observó selección de L74V, K65R e Y115F (ver Tabla). También se encontraron mutaciones de análogos de timidina (MATs), (8%), que se seleccionan por zidovudina (ZDV).

 

Tratamiento

Abacavir + Combivir

Número de pacientes

282

Número de fracasos virológicos

43

Número de genotipos en tratamiento

40 (100%)

K65R

0

L74V

0

Y115F

0

M184V/I

34 (85%)

MATs1

3 (8%)

  1. Número de pacientes con ?1 MAT.

 

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En un metaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavir sin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir  y el análogo de timidina, zidovudina (22/86, 26%). Además, la selección de L74V y K65R se redujo cuando se coadministró con ZDV (K65R: sin ZDV: 13/127, 10%; con ZDV: 1/86, 1%; L74V: sin ZDV: 51/127, 40%; con ZDV: 2/86, 2%).

 

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente)

 

Las variantes M184V o M184I emergen en pacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y le confieren alta resistencia a lamivudina. Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de la aparición de M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina como parte del tratamiento antirretroviral puede proporcionar actividad antirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se ha establecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible una estrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad a mantener el tratamiento con lamivudina. Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento con lamivudina sólo se debe considerar en los casos en que no se disponga de otros INTIs activos. De manera similar, la presencia de TAMs provoca aumento de la resistencia a ZDV.

 

Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aislados clínicos de pacientes con replicación viral no controlada, que han sido pretratados y son resistentes a otros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió abacavir para intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%) presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%) presentaron D67N. K65R no apareció, y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmático basal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretrovirales previos) mostró que la presencia de 3 ó más mutaciones asociadas a resistencia a INTI se asoció con la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) o 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012).

Además, la inserción de un complejo en la posición 69 o la mutación Q151M, frecuentemente encontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia a abacavir.

 

Estado basal de mutación de la transcriptasa inversa

Semana 4

(n = 166)

n

Mediana del cambio de ARNv (log10 c/ml)

Porcentaje con <400 copias/ml de ARNv

Ninguna

15

-0,96

40%

M184V sola

75

-0,74

64%

Una mutación INTI

82

-0,72

65%

Dos mutaciones asociadas a INTI

22

-0,82

32%

Tres mutaciones asociadas a INTI

19

-0,30

5%

Cuatro o más mutaciones asociadas a INTI

28

-0,07

11%

 

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada

 

La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con al menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.

La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V o M184I sola es limitada. Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esas variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina. La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistencia actualmente recomendados.

 

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir, lamivudina o zidovudina y otras clases de fármacos antirretrovirales, por ej. IPs o INNTIs.

 

Eficacia y seguridad clínica

 

Un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo ha comparado la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina con la combinación de indinavir, lamivudina y zidovudina en pacientes no tratados previamente. Debido a la elevada proporción de interrupciones prematuras del tratamiento (el 42% de los pacientes interrumpieron el tratamiento aleatorio en la Semana 48), no se pueden extraer conclusiones definitivas relativas a la equivalencia entre los regímenes de tratamiento en la Semana 48. Aunque se observó un efecto antiviral similar entre los regímenes que contenían abacavir e indinavir en términos de proporción de pacientes con una carga viral indetectable (?400 copias/ml; análisis de la población con intención de tratar (ITT), 47% frente al 49%; como análisis de la población tratada (AT) 86% frente a 94%, para las combinaciones con abacavir e indinavir, respectivamente) los resultados favorecieron la combinación con indinavir, particularmente en el subgrupo de pacientes con una elevada carga viral (>100.000 copias/ml a nivel basal, ITT 46% frente a 55%, AT 84% frente a 93% para abacavir e indinavir, respectivamente).

 

ACTG5095 fue un ensayo, aleatorizado (1:1:1), doble ciego, controlado con placebo realizado en 1147 adultos infectados por el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales, que comparó 3 regímenes de tratamiento: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) frente a ZDV/3TC/EFV frente a ZDV/3TC/ABC. Tras una mediana de seguimiento de 32 semanas, la triple terapia con los 3 nucleósidos ZDV/3TC/ABC mostró ser virológicamente inferior a los otros dos grupos a pesar de la carga viral basal (< o > de 100.000 copias /ml) con un 26% de individuos en el grupo de ZDV/3TC/ABC, un 16% en el grupo de ZDV/3TC/EFV y un 13% en el grupo de la cuádruple terapia, categorizados como que tenían fracaso virológico (VIH ARN > 200 copias/ml). En la Semana 48 la proporción de pacientes con VIH ARN ?50 copias/ml fue de 63%, 80% y 86% para los grupos tratados con ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV y ZDV/3TC/ABC/EFV, respectivamente. En este momento del estudio el Comité de Monitorización de Datos de Seguridad interrumpió el grupo tratado con ZDV/3TC/ABC basándose en la alta proporción de pacientes con fracaso virológico. Los grupos restantes continuaron en un ensayo ciego. Tras una mediana de seguimiento de 144 semanas, un 25% de los individuos del grupo de ZDV/3TC/ABC/EFV y un 26% en el de ZDV/3TC/EFV fueron categorizados como que tenían fracaso virológico. No hubo diferencia significativa en el tiempo entre los dos grupos hasta el primer fracaso virológico (p=0,73; prueba del orden logarítmico). En este estudio, la incorporación de ABC a ZDV/3TC/EFV no mejoró significativamente la eficacia.

 

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Fracaso virológico (VIH ARN >200 copias/ml)

 

32 semanas

26%

16%

13%

144 semanas

-

26%

25%

Éxito virológico (48 semanas VIH ARN < 50 copias/ml)

 

63%

80%

86%

 

En un pequeño estudio piloto, con diseño abierto, en curso, realizado sobre pacientes no tratados previamente con fármacos antirretrovirales, y que fueron tratados con una combinación de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes con carga viral indetectable (<400 copias/ml) fue, aproximadamente del 90%, presentando un 80% <50 copias/ml, al cabo de 24 semanas de tratamiento.

 

Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de Trizivir en pacientes intensamente tratados previamente, en pacientes que han fracasado con otros tratamientos o en pacientes con enfermedad avanzada (células  CD4 < 50 células/mm3).

 

En pacientes sometidos previamente a un tratamiento intenso, el grado de beneficio de esta combinación de análogos de nucleósidos dependerá de la naturaleza y duración del tratamiento anterior que podría haber dado lugar a variantes del VIH-1 con resistencia cruzada a abacavir, lamivudina o zidovudina.

 

Hasta la fecha se dispone de un número de datos insuficientes sobre la eficacia y seguridad del Trizivir al ser administrado concomitantemente con INNTI, o con IPs.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

 

Abacavir, lamivudina y zidovudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras su administración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir, lamivudina y zidovudina por vía oral en adultos es de, aproximadamente, el 83%, 80 – 85% y del 60 –70% respectivamente.

 

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes infectados por el VIH-1, los parámetros farmacocinéticos en el estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similares tanto cuando se administró Trizivir solo, como cuando se administraron la combinación de lamivudina/zidovudina en comprimidos y abacavir, y también similares a los valores obtenidos en el estudio de bioequivalencia de Trizivir en voluntarios sanos.

 

En un estudio de bioequivalencia se comparó Trizivir con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg administrados juntos. También se estudió el efecto de los alimentos sobre la velocidad y grado de absorción. Trizivir demostró ser bioequivalente a abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg, administrados como comprimidos por separado, en lo que se refiere a los valores de AUC0-? y Cmax Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorción de Trizivir (ligera disminución de la Cmax (media 18 - 32%) y aumento del valor de tmax (aproximadamente 1 hora), pero no el grado de absorción (AUC0-?). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos y no se recomiendan restricciones dietéticas para la administración de Trizivir.

 

A dosis terapéuticas (un comprimido de Trizivir dos veces al día) en pacientes, las medias (CV) de las Cmax plasmáticas en equilibrio estacionario de abacavir, lamivudina y zidovudina son de 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) y1,56 µg/ml (83%), respectivamente. Los valores correspondientes de la Cmin para abacavir no pudieron establecerse y son de 0,14 µg/ml (70%) para lamivudina y 0,01 µg/ml (64%) para zidovudina. Las AUCs medias (CV) para abacavir, lamivudina y zidovudina durante un intervalo de dosificación de 12 horas son de 6,39 µg.h/ml (31%), 5,73 µg.h/ml (31%) y 1,50 µg.h/ml (47%), respectivamente.

 

Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28%) para zidovudina al ser administrada conjuntamente con lamivudina, sin embargo la exposición general (AUC) no se vio alterada de manera significativa. Zidovudina carece de efecto sobre los parámetros farmacocinéticos de lamivudina. Se observó un efecto de abacavir sobre zidovudina (el valor de Cmax se redujo en un 20%) y sobre lamivudina (la Cmax se redujo en un 35%).

 

Distribución

 

Los ensayos realizados con abacavir, lamivudina y zidovudina administrados por vía intravenosa mostraron que el volumen aparente medio de distribución es 0,8, 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra una unión limitada a albúmina, la principal proteína plasmática (<36% a albúmina sérica in vitro). La unión a proteínas plasmáticas de zidovudina es del 34% al 38%. Los estudios in vitro de unión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada (? 49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

 

No se han previsto interacciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión con Trizivir.

 

Los datos muestran que abacavir, lamivudina y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y alcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de concentración en LCR/concentración sérica de lamivudina y zidovudina a las 2 - 4 horas de la administración por vía oral fueron, aproximadamente, de 0,12 y 0,5 respectivamente. Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC de lamivudina y su relación con la eficacia clínica.

 

Estudios realizados con abacavir muestran una relación LCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Los valores observados de las concentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0,08 µg/ml ó 0,26 µM cuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día.

 

Biotransformación

 

El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento de lamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal del fármaco inalterado. La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado de metabolismo hepático (5 - 10%) y a la escasa unión a proteínas plasmáticas.

 

El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5’-glucurónido, representando el 50 - 80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal. Se ha identificado la 3’-amino-3’-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina tras la administración por vía intravenosa.

 

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosis administrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5’-carboxílico y el 5’-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina.

 

Eliminación

 

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 18 a 19 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Ensayos realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal. Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ? 30 ml/min (ver sección 4.2).

 

En ensayos realizados con zidovudina por vía intravenosa, el valor medio de la semivida plasmática terminal fue de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de zidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal avanzado.

 

El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la administración de múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulación significativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático con la posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces.

 

Poblaciones de pacientes especiales

 

Pacientes con insuficiencia hepática

 

Se han obtenido datos farmacocinéticos de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado. El escaso número de datos de que se dispone en pacientes con cirrosis sugiere la posible acumulación de zidovudina en pacientes con alteración hepática debido a una disminución de la glucuronidación. Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave demuestran que la farmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.

 

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir en pacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) recibiendo una dosis única de 600 mg. La mediana (rango) valor AUC fue de 24,1 (10,4 a 54,8) ug.h/ml. Los resultados (IC 90%) indicaron que, por término medio, el AUC de abacavir aumentó 1,89 veces (1,32; 2,70) y que la semivida de eliminación de abacavir aumentó 1,58 veces (1,22; 2,04). No es posible una recomendación definitiva acerca de la reducción de la dosis en pacientes con alteración hepática leve debido a la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir en este grupo de pacientes. Basados en los datos obtenidos con abacavir, no se recomienda el uso de Trizivir en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Pacientes con insuficiencia renal

 

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (>70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Estudios realizados en pacientes con alteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal.

 

En estudios realizados con zidovudina por vía intravenosa, el valor medio de la semivida plasmática terminal fue de 1,1 horas y el aclaramiento sistémico medio de 1,6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de zidovudina es 0,34 l/h/kg, indicando la existencia de filtración glomerular y secreción tubular activa por los riñones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con fallo renal avanzado.

 

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal, por lo que no se precisa reducción de dosis en pacientes con alteración renal.

 

Dado que puede ser necesario ajustar la dosis de lamivudina y zidovudina, se recomienda la administración de preparaciones de abacavir, lamivudina y zidovudina por separado a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ? 30 ml/min). Trizivir está contraindicado en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver sección 4.3).

 

Personas de edad avanzada

 

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se dispone de datos en animales sobre el tratamiento con la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina. Los efectos toxicológicos relevantes desde el punto de vista clínico de estros tres medicamentos son anemia, neutropenia y leucopenia. 

 

Mutagenicidad y carcinogenicidad

 

Ni abacavir, ni lamivudina, ni zidovudina son mutagénicos en pruebas con bacterias, pero al igual que otros análogos de nucleósidos, estos inhiben la replicación del ADN celular en ensayos in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfoma en ratón.

 

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas hasta 40 - 50 veces más elevadas que los niveles plasmáticos clínicos. Zidovudina mostró efectos clastogénicos, en una prueba de micronúcleo con dosis repetidas por vía oral en ratones y ratas. Se ha observado que los linfocitos de sangre periférica de pacientes con SIDA tratados con zidovudina tienen un elevado número de lesiones cromosómicas.

 

En un estudio piloto se ha demostrado que zidovudina se incorpora al ADN nuclear de los leucocitos de los adultos, incluyendo mujeres embarazadas que toman zidovudina para tratar la infección por el VIH-1, o para la prevención de la transmisión del virus de madre a hijo. Zidovudina también se incorpora al ADN de los leucocitos del cordón umbilical de los hijos de madres tratadas con zidovudina. En un estudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con la combinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las humanas. Este estudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron un nivel más elevado de incorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostró evidencia de un mayor acortamiento de los telómeros que en aquellos expuestos solamente a la zidovudina. No está clara la significación clínica de estos hallazgos.

 

Abacavir tiene una débil posibilidad de originar lesiones cromosómicas tanto in vitro como in vivo a las concentraciones elevadas estudiadas por lo que cualquier posible riesgo para el hombre debe sopesarse frente a los beneficios esperados del tratamiento.

 

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina. En estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se mostró la ausencia de potencial carcinogénico de lamivudina. En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones y ratas, se observaron tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a la exposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas de zidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con el fármaco en ninguno de los dos sexos de ninguna de las dos especies.

 

Se han realizado además dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno de los estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de US, se administró zidovudina a las dosis máximas toleradas a ratones preñadas desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después del  nacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparato reproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg de peso corporal al final de la gestación).

 

En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante 24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparición tardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar de carcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de que zidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.

 

Se concluye que, dado que el incremento en la incidencia de tumores en el primer estudio de carcinogenicidad transplacentaria representa un riesgo hipotético, éste debe sopesarse frente al beneficio terapéutico probado. Los estudios de carcinogenicidad realizados con abacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, demostraron un incremento en la incidencia tanto de tumores malignos como no malignos. Los tumores malignos aparecieron en la glándula del prepucio de machos y en el clítoris de hembras de ambas especies, en ratas en la glándula tiroides de machos, así como en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de hembras de rata.

 

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/día en ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción, apareciendo a una dosis de 110 mg/kg en ratones. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas y ratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.

 

Si bien se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, estos datos sugieren que el riesgo de carcinogenicidad en humanos se ve compensado por el posible beneficio clínico.

 

Toxicidad con dosis repetida

 

En los estudios toxicológicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del hígado en ratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir de los estudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observado autoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacos metabolizados en el hígado.

 

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 – 24 veces la exposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

 

Toxicología en la reproducción

 

Lamivudina no resultó ser teratogénica en los estudios con animales pero existieron indicios de un incremento en las muertes embrionarias tempranas en el conejo con exposiciones sistémicas relativamente bajas, comparables a las alcanzadas en humanos. En las ratas no se observó un efecto similar, incluso con una exposición sistémica muy elevada.

 

Zidovudina presentó un efecto similar en ambas especies, pero sólo en el caso de exposiciones sistémicas muy elevadas. A dosis tóxicas para las madres, la administración de zidovudina a ratas durante la organogénesis causó un aumento de la incidencia de malformaciones, pero no se observaron anormalidades fetales con dosis menores.

 

Se demostró la existencia de toxicidad debida a abacavir para el embrión en desarrollo y para el feto en ratas pero no en conejos. Estos hallazgos incluyeron una disminución del peso corporal fetal, edema fetal, un aumento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinas prematuras y abortos. No se puede extraer ninguna conclusión con respecto al potencial teratógeno del abacavir debido a su toxicidad embriofetal.

 

En un estudio de fertilidad realizado en la rata, se ha demostrado que abacavir carece de efecto alguno sobre la fertilidad de machos o hembras. Del mismo modo, ni lamivudina ni zidovudina tuvieron efecto alguno sobre la fertilidad. No se ha demostrado que zidovudina afecte al número de espermatozoides, a la morfología de los mismos ni a su motilidad en el hombre.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

celulosa microcristalina,

carboximetilalmidón sódico (tipo A),

estearato de magnesio.

 

Cubierta pelicular del comprimido:

Opadry Verde 03B11434 conteniendo: hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, laca de aluminio de indigotina, óxido de hierro amarillo.

6.2. Incompatibilidades

No procede

6.3. Periodo de validez

2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos de Trizivir se presentan en blísteres blancos opacos de PCTFE/PVC-Al o blísteres de PVC/PCTFE/PVC-Al/papel a prueba de niños conteniendo 60 comprimidos, o bien en frascos de polietileno de alta densidad a prueba de niños conteniendo 60 comprimidos.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/156/002 – Blíster blanco opaco de PCTFE/PVC-Al (60 Comprimidos)

EU/1/00/156/003 – Frasco (60 Comprimidos)

EU/1/00/156/004 – Blíster de PVC/PCTFE/PVC-Al/papel a prueba de niños (60 Comprimidos)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de diciembre de 2000

 

Fecha de la última revalidación: 29 de noviembre de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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