VPRIV 400 unidades polvo para solución para perfusión

 

 

Cada vial contiene 400 unidades* de velaglucerasa alfa**.

Tras la reconstitución, un ml de la solución contiene 100 unidades de velaglucerasa alfa.

 

*Una unidad de actividad enzimática se define como la cantidad de enzima necesaria para convertir un micromol de p-nitrofenil β-D-glucopiranósido en p-nitrofenol por minuto a 37 °C.

**se produce en una línea celular de fibroblastos humanos HT-1080 mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial contiene 12,15 mg de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para solución para perfusión.

 

Polvo de color blanco a blanquecino.

 

 

VPRIV está indicado para la terapia de sustitución enzimática (TSE) a largo plazo en pacientes con

enfermedad de Gaucher de tipo 1.

 

El tratamiento con VPRIV debe ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedad de Gaucher.

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 60 unidades/kg administradas cada dos semanas.

 

Se pueden hacer ajustes a la dosis en forma individual, en función del logro y el mantenimiento de los objetivos terapéuticos. En los estudios clínicos se han evaluado dosis de 15 a 60 unidades/kg cada dos semanas. No se han estudiado dosis superiores a 60 unidades/kg.

 

A los pacientes actualmente en tratamiento con terapia de sustitución enzimática con imiglucerasa para la enfermedad de Gaucher de tipo 1 se les puede cambiár a VPRIV, utilizando la misma dosis y frecuencia.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad)

Los pacientes de edad avanzada se pueden tratar con el mismo rango de dosis (15 a 60 unidades/kg) que otros pacientes adultos (ver sección 5.1).

 

Insuficiencia renal

En función de los conocimientos actuales de la farmacocinética y la farmacodinámica de la velaglucerasa alfa no se recomienda ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

En función de los conocimientos actuales de la farmacocinética y la farmacodinámica de la velaglucerasa alfa no se recomienda ningún ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

Veinte de los 94 pacientes (21%) a los que se administró velaglucerasa alfa durante los estudios clínicos estaban dentro del rango pediátrico y de adolescentes (4 a 17 años). Los perfiles de seguridad y eficacia fueron similares entre pacientes pediátricos y adultos (ver más información en la sección 5.1).

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la velaglucerasa alfa en niños de menos de 4 años. No se dispone de datos.

 

Método de administración

 

Exclusivamente para perfusión intravenosa.

Deberá administrarse en forma de perfusión intravenosa de 60 minutos de duración.

Deberá administrarse a través de un filtro de 0,2 o 0,22 µm.

 

Puede considerarse la administración domiciliaria bajo la supervisión de un profesional sanitario únicamente para los pacientes que hayan recibido al menos tres perfusiones y que las hayan tolerado bien. Se debe disponer de un apoyo médico adecuado, incluido personal debidamente formado para adoptar medidas de urgencia, cuando se administra velaglucerasa alfa. Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones graves, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar un tratamiento médico adecuado (ver sección 4.4).

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Reacción alérgica severa al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Hipersensibilidad

 

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, incluidos síntomas compatibles con anafilaxia, en pacientes en estudios clínicos y durante la experiencia poscomercialización. La mayoría de las reacciones de hipersensibilidad ocurren normalmente hasta 12 horas después de la perfusión. Los síntomas de hipersensibilidad notificados con mayor frecuencia son náuseas, erupción, disnea, dolor de espalda, molestias torácicas (incluida, opresión torácica), urticaria, artralgia y cefalea.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Una reacción relacionada con la perfusión se define como una reacción adversa al medicamento que ocurre en las 24 horas posteriores al inicio de la perfusión con velaglucerasa alfa. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los pacientes tratados en estudios clínicos. Una reacción relacionada con la perfusión a menudo se manifiesta como una reacción de hipersensibilidad. Los síntomas de hipersensibilidad notificados con mayor frecuencia son náuseas, erupción cutánea, disnea, dolor de espalda, molestias torácicas (incluida, opresión torácica), urticaria, artralgia y cefalea. En los pacientes de los estudios clínicos y durante la experiencia poscomercialización se han notificado síntomas compatibles con la anafilaxia. Aparte de los síntomas asociados a las reacciones de hipersensibilidad, las reacciones relacionadas con la perfusión pueden manifestarse como fatiga, mareo, pirexia, aumento de la tensión arterial, prurito, visión borrosa o vómitos. En pacientes sin tratamiento previo, la mayoría de las reacciones relacionadas con la perfusión ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento.

 

Prevención y manejo de las reacciones relacionadas con la perfusión, incluidas las reacciones de hipersensibilidad

 

El manejo de las reacciones relacionadas con la perfusión debe basarse en la gravedad de la reacción, e incluye la ralentización de la velocidad de perfusión, el tratamiento con medicamentos tales como antihistamínicos, antipiréticos y/o corticoesteroides, y/o la suspensión y reanudación del tratamiento con un aumento del tiempo de perfusión.

 

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, anafilaxia incluida, se debe disponer de un apoyo médico adecuado, incluido personal debidamente formado para adoptar medidas de urgencia, cuando se administra velaglucerasa alfa. Si se observan reacciones anafilácticas u otras reacciones graves, en el ámbito hospitalario o domiciliario, se debe interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciar un tratamiento médico adecuado. En el caso de los pacientes que presenten anafilaxia en el ámbito domiciliario, se debe considerar la continuación del tratamiento en el ámbito hospitalario.

 

El tratamiento se debeabordar con precaución en los pacientes que hayan mostrado síntomas de hipersensibilidad a velaglucerasa alfa o a otras terapias de sustitución enzimática.

 

El tratamiento previo con antihistamínicos y/o corticoesteroides puede prevenir las reacciones posteriores en aquellos casos en que se hubiera requerido tratamiento sintomático.

 

Inmunogenia

 

Es posible que los anticuerpos jueguen un papel en las reacciones relacionadas con la perfusión observadas con el uso de velaglucerasa alfa. Con miras a una evaluación adicional de la relación, en los casos de reacciones relacionadas con la perfusión de índole severa y en los casos de falta o pérdida de efecto se deberá someter a los pacientes a pruebas de detección de anticuerpos, cuyos resultados deberán comunicarse a la compañía.

 

En los estudios clínicos que avalan la autorización decomercialización, uno de los 94 pacientes (1%) desarrolló anticuerpos IgG a la velaglucerasa alfa. En este único acontecimiento, se determinó el carácter neutralizante de los anticuerpos en un ensayo in vitro y Ninguno de los pacientes desarrolló anticuerpos IgE a la velaglucerasa alfa.

 

No se comunicó ninguna reacción relacionada con la perfusión.

 

Fase poscomercialización

Durante un estudio de extensión poscomercialización, un paciente desarrolló anticuerpos IgG contra VPRIV. Además, se notificaron algunos acontecimientos de anticuerpos neutralizantes positivos y falta de efecto durante la fase poscomercialización.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene 12,15 mg de sodio por vial. Esto es equivalente a 0,6 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto

 

No se han realizado estudios sobre interacción.

 

Mujeres con capacidad reproductiva

 

Las pacientes con enfermedad de Gaucher que quedan embarazadas pueden experimentar un periodo de exacerbación de la enfermedad durante el embarazo y el puerperio. Es necesaria una evaluación de riesgos y beneficios para las mujeres con enfermedad de Gaucher que estén considerando quedarse embarazadas.

 

Embarazo

 

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de velaglucerasa alfa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrional/fetal, el parto ni el desarrollo posnatal. Se requiere una vigilancia estrecha del embarazo y de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Gaucher para la individualización del tratamiento. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas.

 

Lactancia

 

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de velaglucerasa alfa o sus metabolitos en la leche materna. La velaglucerasa es una forma sintética de beta-glucocerebrosidasa, que es un componente normal de la leche materna. Los estudios con otras formas de la enzima han detectado niveles muy bajos de la enzima en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales no muestran evidencias de deterioro de la fertilidad (ver sección 5.3).

 

La influencia de VPRIV sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más graves en pacientes en estudios clínicos fueron reacciones de hipersensibilidad (2,1 %).

 

Las reacciones adversas más frecuentes fueron las reacciones relacionadas con la perfusión (39,4 %). Los síntomas de reacciones relacionadas con la perfusión más frecuentemente observados fueron cefalea, mareos, hipotensión, hipertensión, náuseas, fatiga/astenia y pirexia/aumento de la temperatura corporal (véase más información en la sección 4.4). La única reacción adversa que provocó el cese del tratamiento fue una reacción relacionada con la perfusión.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas comunicadas en pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 se enumeran en la Tabla 1. La información se clasifica por órganos y sistemas y por frecuencia, según la convención de MedDRA. La frecuencia se define como muy frecuente (?1/10), frecuente (?1/100 a <1/10) y poco frecuente (?1/1.000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 1. Reacciones adversas comunicadas con VPRIV en pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1.

 

Clasificación por  órganos y sistemas	Reacciones adversas
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico		reacciones de hipersensibilidad (incluye la dermatitis alérgica y las reacciones anafilactoides/anafilácticas*)
Trastornos del sistema nervioso	cefalea, mareos
Trastornos oculares			visión borrosa*
Trastornos cardíacos		taquicardia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		disnea*
Trastornos vasculares		hipertensión, hipotensión, rubor
Trastornos gastrointestinales	dolor abdominal/dolor en la zona superior del abdomen	náuseas	vómitos*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		erupción, urticaria, prurito*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	dolor óseo, artralgia, dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	reacción relacionada con la perfusión, astenia/fatiga, pirexia/aumento de la temperatura corporal	molestias torácicas*
Exploraciones complementarias		prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, positivo para anticuerpos neutralizantes

* Reacciones adversas recogidas en los informes poscomercialización
 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Vómitos

 

En algunos casos, los vómitos pueden ser graves. Los vómitos se producen con mayor frecuencia durante la perfusión y hasta 24 horas después de la perfusión.

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad)

 

El perfil de seguridad de VPRIV en estudios clínicos con pacientes mayores de 65 años de edad fue similar al observado en otros pacientes adultos.

 

Población pediátrica

 

El perfil de seguridad de VPRIV en estudios clínicos con niños y adolescentes de 4 a 17 años de edad fue similar al observado en pacientes adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Hay información limitada relativa a la sobredosis con velaglucerasa alfa. En la mayoría de los casos notificados de sobredosis, no se observó ningún acontecimiento adverso adicional. No obstante, en caso de sobredosis accidental o intencionada, debe observarse atentamente a los pacientes y el tratamiento debe tener en cuenta los síntomas y el estado del paciente. No hay ningún antídoto disponible. La dosis máxima de velaglucerasa alfa en estudios clínicos fue de 60 unidades/kg (ver sección 4.4).

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB10.

 

La enfermedad de Gaucher es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen GBA, que dan lugar a una deficiencia en la enzima lisosomal beta-glucocerebrosidasa. Esta deficiencia enzimática provoca una acumulación de glucocerebrósido principalmente en los macrófagos, lo que da origen a células espumosas, o “células de Gaucher”. En este trastorno de acumulación lisosomal, las características clínicas reflejan la distribución de las células de Gaucher en el hígado, el bazo, la médula ósea, el esqueleto y los pulmones. La acumulación de glucocerebrósido en el hígado y el bazo da lugar a organomegalia. El compromiso óseo produce anormalidades y deformidades esqueléticas, y también crisis de dolor óseo. Los depósitos en la médula ósea y el secuestro esplénico pueden provocar trombocitopenia y anemia clínicamente significativas.

 

El principio activo de VPRIV es la velaglucerasa alfa, que se produce mediante tecnología de activación genética en una línea de células humanas. La velaglucerasa alfa es una glicoproteína. El monómero es de aproximadamente 63 kDa, tiene 497 aminoácidos, y la misma secuencia de aminoácidos que la enzima humana producida naturalmente, la glucocerebrosidasa. Tiene 5 sitios potenciales de N-glicosilación, de los cuales cuatro están ocupados. La velaglucerasa alfa se fabrica de modo tal de que contenga predominantemente glicanos de alto contenido de manosa, para facilitar la internalización de la enzima por parte de las células fagocíticas diana a través del receptor de manosa.

 

La velaglucerasa alfa suplementa o reemplaza a la beta-glucocerebrosidasa, la enzima que cataliza la hidrólisis del glucocerebrósido a glucosa y ceramida en el lisosoma, lo que reduce la cantidad de glucocerebrósido acumulada y corrige la fisiopatología de la enfermedad de Gaucher. La velaglucerasa alfa aumenta la concentración de hemoglobina y los recuentos plaquetarios, y reduce los volúmenes del hígado y el bazo en los pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1.

 

En los estudios 025EXT y 034 se ofreció a los pacientes tratamiento en el hogar. En el estudio 025EXT, 7 de 10 pacientes recibieron tratamiento en el hogar por lo menos una vez durante los 60 meses de tratamiento. En el estudio 034, 25 de 40 pacientes recibieron tratamiento en el hogar por lo menos una vez durante el estudio de 12 meses de duración.

 

Seguridad y eficacia clínicas

 

Estudios en pacientes sin tratamiento previo

 

El estudio 025 era un estudio abierto, de 9 meses de duración, en 12 pacientes adultos (≥18 años) sin TSE previa (definido como no haber recibido terapia de sustitución enzimática durante 12 meses como mínimo antes de la incorporación al estudio). Velaglucerasa alfa se administró inicialmente en un modo de escalamiento de la dosis en los tres primeros pacientes (15, 30, 60 unidades/kg), y en los nueve pacientes restantes se comenzó el tratamiento con 60 unidades/kg.

 

Se observaron mejoras clínicamente significativas con respecto a los valores iniciales en la concentración de hemoglobina y los recuentos de plaquetas ya a los 3 meses, y en los volúmenes del hígado y el bazo a los 6 meses y a los 9 meses del inicio del tratamiento con velaglucerasa alfa.

 

Diez pacientes que habían finalizado el estudio 025 se incorporaron a un estudio abierto de extensión (025EXT), y 8 de ellos completaron este estudio. Tras un mínimo de 12 meses de tratamiento continuo con velaglucerasa alfa, todos los pacientes calificaron para que se les redujera la dosis de velaglucerasa alfa gradualmente de 60 a 30 unidades/kg, después de haber alcanzado como mínimo 2 de las 4 metas terapéuticas para el “Año 1” de la TSE para la enfermedad de Gaucher de tipo 1. Los pacientes recibieron dosis de 30 a 60 unidades/kg (mediana de la dosis 35 unidades/kg) cada dos semanas por un máximo de 84 meses (7 años). Se siguió demostrando una actividad clínica sostenida durante el tratamiento, según se observó en las mejoras en las concentraciones de hemoglobina y recuentos de plaquetas, y en la reducción de los volúmenes de hígado y bazo.

 

Al mes 57, 8 de los 8 pacientes habían logrado una reducción de 2 puntos como mínimo en el índice BMB de compromiso medular en la columna lumbar, según la evaluación mediante IRM. Se observaron mejorías con respecto al inicio en la media de Z-scores de densidad mineral ósea (DMO) de columna lumbar y cuello femoral al mes 24 (0,4; IC del 95% 0,1, 0,7) y al mes 33 (0,4; IC del 95% 0,2, 0,6), respectivamente. Tras siete años de tratamiento, el incremento medio con respecto al inicio en los Z‑scores fue de 0,7 (IC del 95% 0,4, 1,0) para la columna lumbar, y de 0,5 (IC del 95% 0,2, 0,7) para el cuello femoral. Ninguno de los pacientes fue categorizado en una clasificación OMS de densidad ósea más grave con respecto a los valores iniciales.

 

El estudio 032 era un estudio de eficacia a doble ciego, aleatorizado, en grupos paralelos, de 12 meses de duración, en el que participaron 25 pacientes a partir de los 4 años de edad, sin TSE previa (definido como no haber recibido terapia de sustitución enzimática durante 30 meses como mínimo antes de la incorporación al estudio). Los pacientes debían tener anemia relacionada con la enfermedad de Gaucher, y trombocitopenia u organomegalia. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria para recibir velaglucerasa alfa en una dosis de 45 unidades/kg (N=13) o 60 unidades/kg (N=12) cada dos semanas.

 

La velaglucerasa alfa en dosis de 60 unidades/kg administrada por vía intravenosa cada dos semanas demostró aumentos clínicamente significativos con respecto a los valores iniciales en la concentración media de hemoglobina (+2,4 g/dl) y el recuento de plaquetas (+50,9 x 109/l); el volumen hepático se redujo de 1,46 a 1,22 veces el tamaño normal (reducción media del 17%), y el volumen del bazo se redujo de 14,0 a 5,75 veces el tamaño normal (reducción media del 50%). En el grupo de 45 unidades/kg se observaron aumentos significativos con respecto a los valores iniciales en la concentración de hemoglobina (+2,4 g/dl) y el recuento de plaquetas (+40,9 x 109/l); el volumen hepático se redujo de 1,40 a 1,24 veces el tamaño normal (reducción media del 6%), y el volumen del bazo se redujo de 14,5 a 9,50 veces el tamaño normal (reducción media del 40%).

 

El estudio 039 era un estudio a doble ciego, aleatorizado, en grupos paralelos, de 9 meses de duración, de eficacia y no inferioridad, controlado con comparador activo (imiglucerasa), en el que participaron 34 pacientes a partir de los 4 años de edad, sin TSE previa (definido como no haber recibido terapia de sustitución enzimática durante 12 meses como mínimo antes de la incorporación al estudio). Los pacientes debían tener anemia relacionada con la enfermedad de Gaucher, y trombocitopenia u organomegalia. Los pacientes recibían 60 unidades/kg de velaglucerasa alfa (N=17) o 60 unidades/kg de imiglucerasa (N=17) cada dos semanas.

 

La media del aumento absoluto con respecto al inicio en las concentraciones de hemoglobina fue de 1,624 g/dl (±0,223 EE) tras 9 meses de tratamiento con velaglucerasa alfa. Se demostró la no inferioridad desde el punto de vista clínico y estadístico de este aumento en la concentración de hemoglobina con respecto a la imiglucerasa (media de la diferencia entre tratamientos del cambio desde el valor de inicio a los 9 meses [velaglucerasa alfa – imiglucerasa]: 0,135 g/dl). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre velaglucerasa alfa e imiglucerasa en los cambios en los recuentos plaquetarios y en los volúmenes de hígado y bazo tras 9 meses de tratamiento con velaglucerasa alfa, ni en el tiempo hasta la primera respuesta en los valores de hemoglobina (definida como un aumento de 1 g/dl con respecto al valor inicial).

 

Estudio en pacientes transferidos del tratamiento con imiglucerasa a VPRIV

 

El estudio 034 era un estudio de seguridad abierto, de 12 meses de duración, en el que participaron 40 pacientes a partir de los 4 años de edad, que habían estado recibiendo tratamiento con imiglucerasa en dosis de 15 a 60 unidades/kg durante un mínimo de 30 meses consecutivos. Los pacientes debían haber tenido una dosis estable de imiglucerasa durante 6 meses como mínimo antes de la incorporación al estudio. El tratamiento con velaglucerasa alfa se administró en la misma cantidad de unidades y régimen posológico que la dosis de imiglucerasa. Se evaluó la concentración de hemoglobina y los recuentos plaquetarios en términos de cambio con respecto al valor de inicio, que se definió como el final del tratamiento con imiglucerasa del paciente.

 

En los pacientes transferidos de imiglucerasa a velaglucerasa alfa, la concentración de hemoglobina y los recuentos de plaquetas se sostuvieron en niveles terapéuticos a lo largo de los 12 meses de tratamiento.

 

El estudio 058 era un estudio abierto de seguridad clínica en 211 pacientes, incluidos 205 pacientes tratados previamente con imiglucerasa, 6 pacientes que no habían recibido tratamiento previo y 57 pacientes de 65 años de edad o más (56/57 habían cambiado de imiglucerasa a velaglucerasa alfa). A los pacientes en proceso de transferencia del tratamiento con imiglucerasa se les administraron perfusiones de velaglucerasa alfa cada dos semanas con el mismo número de unidades que imiglucerasa dentro del rango de 15 a 60 unidades/kg. A los pacientes en proceso de transferencia de una dosis de <15 unidades/kg de imiglucerasa se les administró 15 unidades/kg de velaglucerasa alfa.

 

Los pacientes tratados previamente con imiglucerasa recibieron una mediana de 8 perfusiones de velaglucerasa alfa con una duración mediana del tratamiento de 15,1 semanas. El perfil de seguridad en estos pacientes fue similar al observado en otros estudios clínicos. Sólo 1 de 163 pacientes evaluados desarrolló anticuerpos contra la velaglucerasa alfa durante el estudio.

 

La concentración media de hemoglobina y el recuento de plaquetas de los pacientes tratados previamente con imiglucerasa se mantuvieron a lo largo del estudio y permanecieron dentro de los intervalos de referencia.

 

Estudio de extensión 044

 

Un total de 95 pacientes (73 adultos y 22 pediátricos) que habían participado en los estudios 032, 034 y 039 se incorporaron en el estudio abierto de extensión, y se les trató con velaglucerasa alfa. Cincuenta y siete pacientes no habían recibido tratamiento previo. Todos los pacientes recibieron TSE por un mínimo de 2 años, y se les hizo seguimiento durante una media de 4,5 años (mínimo 2,3 años, máximo 5,8 años).

 

En este estudio, se evaluaron la concentración de hemoglobina, el recuento de plaquetas, el volumen del hígado y el volumen del bazo en pacientes sin tratamiento previo, tras 24 meses de tratamiento. Los resultados se presentan en la Tabla 2.

 

Tabla 2: Resultados a 24 meses - variación con respecto al inicio - estudio 044, población TT
Parámetros clínicos	Grupo velaglucerasa alfa global (N=39) - Variación media con respecto a valor inicial (IC del 95%)	Pacientes tratados con imiglucerasa por 9 meses, y luego velaglucerasa alfa por 15 meses (N=16) - Variación media con respecto a valor inicial (IC del 95%)	Pacientes que cambiaron del tratamiento con imiglucerasa de largo plazo a velaglucerasa alfa (N=38) - Variación media con respecto a valor inicial (IC del 95%)
Concentración de hemoglobina (g/dl)	2,75 (2,28, 3,22)	2,00 (1,25, 2,75)	-0,05 (-0,34, 0,25)
Recuento de plaquetas (x 109/l)	87.85 (72,69, 103,00)	160,94 (117,22, 204,66)	9.03 (-2,60, 20,66)
Volumen normalizado de hígado* (%PC)	-1,21 (-1,50, -0,91)	-1,69 (-2,16, -1,21)	-0,03 (-0,10, 0,05)
Volumen normalizado de bazo* (%PC)§	-2,66 (-3,50, -1,82)	-3.63 (-7,25, - 0,02)	-0,11 (-0,19, -0,03)
§ Excluye pacientes con esplenectomía. N=30, 6 y 34 para los 3 grupos precedentes. *El volumen de hígado y bazo están normalizados como porcentaje del peso corporal. El bazo normal se define como 0,2% del peso corporal; el hígado normal como 2,5% del peso corporal. Nota: se aplicó imputación para los datos faltantes intermitentes.

 

En este estudio se evaluó la DMO mediante densitometría dual de rayos X de columna lumbar y cuello femoral. Entre los 31 pacientes adultos sin tratamiento previo tratados con velaglucerasa alfa, la media del Z-score de DMO de columna lumbar al inicio fue -1,820 (IC del 95%: -2,21, -1,43), y aumentó en un 0,62 (IC del 95%: 0,39, 0,84) con respecto al inicio tras 24 meses de tratamiento con velaglucerasa alfa. Se observaron resultados similares en pacientes sin tratamiento previo que recibieron 9 meses de imiglucerasa seguido de velaglucerasa alfa durante 15 meses. En pacientes que cambiaron de imiglucerasa a largo plazo a velaglucerasa alfa, la DMO de columna lumbar se mantuvo a los 24 meses. En contraste, no se observó ningún cambio significativo en la DMO de cuello femoral.

 

En la población pediátrica (las edades estudiadas van de los 4 a los 17 años de edad), se observaron aumentos en la media del Z-score de altura a lo largo de los 60 meses de tratamiento en la población general sin tratamiento previo, lo que sugiere un efecto beneficioso del tratamiento con velaglucerasa alfa sobre el crecimiento lineal. Se observaron efectos similares del tratamiento a lo largo de 48 meses en la población pediátrica que recibió 9 meses de imiglucerasa seguido por velaglucerasa alfa. Los pacientes pediátricos que cambiaron de imiglucerasa a largo plazo a velaglucerasa alfa en el estudio 034 tenían una media de Z-scores de altura más elevada al inicio, y sus medias de Z-scores de altura se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.

 

Estos efectos del tratamiento sobre la hemoglobina, el recuento de plaquetas, el volumen de órganos, la densidad mineral ósea y la altura se mantuvieron hasta el final del estudio.

 

Estudio 402

 

El estudio 402 fue un estudio de fase IV, abierto, de un solo grupo, que evaluó el efecto de VPRIV en la patología relacionada con los huesos en 21 sujetos adultos sin tratamiento previo con enfermedad de Gaucher de tipo 1. El análisis principal de la eficacia se realizó en 16 sujetos que recibieron un tratamiento con VPRIV durante 24 meses con una mediana de edad de 46 años al inicio y un Z-score medio (DE) de DMO al inicio de -1,93 (0,876).

 

En este estudio, la variable principal de eficacia fue el cambio desde el inicio hasta los 24 meses en el Z-score de DMO de la columna lumbar según se midió mediante el método de DXA. Se observó una tendencia positiva para la variable principal de eficacia [cambio en el Z‑score medio (DE) de DMO de la columna lumbar desde el inicio hasta los 24 meses de 0,17 (0,394), IC del 95 % -0,04; 0,38; pero el efecto no fue estadísticamente significativo (valor p 0,1077). No se observó ningún efecto relevante de VPRIV sobre el Z‑score de DMO de la columna lumbar después de 1 año de tratamiento.

 

Las variables secundarias [población TT: CO (casos observados)], como se ve en la Tabla 3 a continuación, se corresponden a los de estudios anteriores.

 

Tabla 3. Variables secundarias en el estudio SHP-GCB-402. Media al inicio (DE), cambio medio desde el inicio hasta el mes 24, IC del 95 %

 

Parámetros clínicos	Media al inicio (DE)	Cambio medio desde el inicio hasta el mes 24 [IC del 95 %]
Índice de compromiso medular (BMB) (n=13)	7,8 (2,61)	-3,0 [-4,4; -1,6]
Concentración de hemoglobina (g/dl) (n=18)	13,1 (1,30)	0,90 [0,29; 1,51]
Recuento de plaquetas (x 109/l) (n=16)	135,3 (47,94)	69,16 [40,67; 97,64]
Volumen normalizado de hígado (%PC) (n=15)	2,8 (0,59)	-0,45 [-0,67; -0,22]
Volumen normalizado de bazo (%PC) (n=15)	1,0 (0,86)	-0,56 [-0,97; -0,15]
IC = intervalo de confianza; DE = desviación estándar

 

El perfil de seguridad también fue coherente con los datos de estudios anteriores; no se observaron signos de seguridad nuevos.

 

Población pediátrica

 

El uso en el grupo de 4 a 17 años de edad está respaldado por la evidencia procedente de estudios controlados en pacientes adultos y pediátricos [20 de 94 (21%)]. Los perfiles de seguridad y eficacia fueron similares entre pacientes pediátricos y adultos.

 

Los estudios contemplaban la inclusión de pacientes a partir de los 2 años, y se espera que los perfiles de seguridad y eficacia sean similares al descender hasta los dos años de edad. No obstante, no se dispone de datos para niños menores de 4 años. El efecto sobre la altura fue evaluado en el estudio 044 (ver sección 5.1, estudio de extensión 044).

 

El estudio de fase I/II HGT-GCB-068 se realizó para analizar la eficacia y la seguridad de la TSE con velaglucerasa alfa en niños y adolescentes sin tratamiento previo con enfermedad de Gaucher de tipo 3. Se trataba de un estudio abierto y multicéntrico en el que se administraron 60 U/kg de velaglucerasa alfa por perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 12 meses en 6 pacientes (de 2 a 17 años de edad en el momento de la incorporación al estudio) con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher de tipo 3.

 

En este estudio exploratorio de pequeño tamaño, los resultados de eficacia no neurológicos y el perfil de seguridad de la velaglucerasa alfa por vía intravenosa en los pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 3 fueron coherentes con los observados en los pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1. No hubo indicios de mejoras significativas en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Gaucher de tipo 3, salvo en un paciente que participaba en este estudio.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con VPRIV en los diferentes grupos de la población pediátrica con enfermedad de Gaucher de tipo 2 (ver sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).

 

No hubo ninguna diferencia farmacocinética evidente entre los pacientes con enfermedad de Gaucher de tipo 1 de sexo masculino y femenino. Ninguno de los sujetos en los estudios farmacocinéticos resultó positivo para anticuerpos contra la velaglucerasa alfa en los días de evaluación farmacocinética. En consecuencia, no fue posible evaluar el efecto de la respuesta de anticuerpos sobre el perfil farmacocinético de la velaglucerasa alfa.

 

Absorción

 

Las concentraciones séricas de velaglucerasa alfa aumentaban rápidamente durante los primeros 20 minutos de la perfusión de 60 minutos, antes de nivelarse, y la Cmax se obtenía típicamente entre 40 y 60 minutos después del inicio de la perfusión. Una vez finalizada la perfusión, las concentraciones séricas de velaglucerasa alfa descendían rápidamente en forma monofásica o bifásica, con un valor medio de t1/2 de 5 a 12 minutos para las dosis de 15, 30, 45 y 60 unidades/kg.

 

Distribución

 

La velaglucerasa alfa mostró un perfil farmacocinético aproximadamente lineal (es decir, de primer orden), con un aumento de Cmax y AUC aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis de 15 a 60 unidades/kg. El volumen de distribución en estado estacionario fue de aproximadamente 10% del peso corporal. El elevado aclaramiento de la velaglucerasa alfa del suero (media 6,7 a 7,6 ml/min/kg) es coherente con la rápida captación de la velaglucerasa alfa en los macrófagos a través de los receptores de manosa.

 

Eliminación

 

El rango del aclaramiento de la velaglucerasa alfa en los pacientes pediátricos (N=7, rango de edad de 4 a 17 años) estuvo contenido dentro del rango de valores de aclaramiento en los pacientes adultos (N=15, rango de edad de 19 a 62 años).

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción y el desarrollo (ver sección 4.6).

 

 

Sacarosa

Citrato de sodio dihidratado (E331)

Ácido cítrico monohidratado (E330)

Polisorbato 20

 

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

3 años.

 

Solución reconstituida y diluida para perfusión:

 

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso por 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C y protegido de la luz.

 

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se lo utiliza de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes de la utilización son responsabilidad del usuario, y no deberán exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

 

Conservar en nevera (entre 2 ?C y 8 ?C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver la sección 6.3.

 

Vial de 20 ml (vidrio Tipo I) con tapón (de goma butílica con revestimiento de fluororesina), sello en una pieza y cápsula de cierre tipo flip-off.

 

Tamaño de los envases: 1, 5 y 25 viales. Cada vial contiene 400 unidades polvo para solución para perfusión.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

VPRIV requiere reconstitución y dilución, y está previsto únicamente para perfusión intravenosa. VPRIV es para un solo uso, y se administra a través de un filtro de 0,2 o 0,22 µm.

 

Se deben usar técnicas asépticas.

 

VPRIV debe prepararse de la siguiente forma:

 

1. La cantidad de viales por reconstituir se determina en función del peso del paciente y la dosis indicada.
2. Los viales necesarios se retiran de la nevera. Cada vial de 400 unidades se reconstituye con 4,3 ml de agua estéril para inyectables.
3. Una vez reconstituido, los viales se deben mezclar suavemente. Los viales no deben agitarse. Cada vial contendrá un volumen extraíble de 4,0 ml (100 unidades/ml).
4. Antes de continuar la dilución, la solución en los viales se debe inspeccionar visualmente; la solución debe ser transparente a ligeramente opalescente, e incolora; la solución no se debe utilizar si está descolorida o si se observa presencia de partículas extrañas en suspensión.
5. El volumen calculado del medicamento se retira de la correspondiente cantidad de viales, y el volumen total requerido se diluye en 100 ml de solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) para perfusión. La solución diluida se debe mezclar suavemente. No se debe agitar. Se deberá iniciar la perfusión dentro de las 24 horas posteriores al momento de la reconstitución.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch

Block 2 Miesian Plaza

50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda

 

 

EU/1/10/646/002

EU/1/10/646/005

EU/1/10/646/006

 

 

Fecha de la primera autorización: 26 de agosto de 2010

Fecha de la última renovación: 23 de julio de 2020

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos, http://www.ema.europa.eu.