Pradaxa 20 mg granulado recubierto

Pradaxa 30 mg granulado recubierto

Pradaxa 40 mg granulado recubierto

Pradaxa 50 mg granulado recubierto

Pradaxa 110 mg granulado recubierto

Pradaxa 150 mg granulado recubierto

Cada sobre contiene granulado recubierto con 20 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Cada sobre contiene granulado recubierto con 30 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Cada sobre contiene granulado recubierto con 40 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Cada sobre contiene granulado recubierto con 50 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Cada sobre contiene granulado recubierto con 110 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

Cada sobre contiene granulado recubierto con 150 mg de dabigatrán etexilato (en forma de mesilato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Granulado recubierto.

 

Granulado recubierto de color amarillento.

Tratamiento de episodios tromboembólicos venosos (TEV) y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos desde el momento en que el niño sea capaz de tragar alimentos blandos hasta menos de 18 años de edad.

 

Para las formas farmacéuticas apropiadas según la edad, ver sección 4.2.

Posología

 

Pradaxa granulado recubierto se puede utilizar en niños menores de 12 años en cuanto sean capaces de tragar alimentos blandos. Pradaxa cápsulas se puede usar en adultos y pacientes pediátricos de 8 años de edad o mayores que sean capaces de tragar las cápsulas enteras.

 

Al cambiar entre las formulaciones puede ser necesario modificar la dosis prescrita. Se debe prescribir la dosis indicada en la tabla de posología pertinente de una formulación según el peso y la edad del niño.

 

Para el tratamiento del TEV en pacientes pediátricos, el tratamiento se debe iniciar después del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante al menos 5 días. Para la prevención del TEV recurrente, el tratamiento se debe iniciar después del tratamiento previo.

 

Dabigatrán etexilato en granulado recubierto se debe tomar dos veces al día, una dosis por la mañana y una dosis por la noche, aproximadamente a la misma hora todos los días. El intervalo de administración debe ser lo más próximo posible a 12 horas.

 

La dosis recomendada de dabigatrán etexilato en granulado recubierto se basa en el peso y la edad del paciente tal como se muestra en las tablas 1 y 2. La dosis se debe ajustar en función del peso y la edad durante el tratamiento.

 

Para las combinaciones de peso y edad que no figuran en las tablas de posología no se puede hacer ninguna recomendación posológica.

 

Tabla 1:               Dosis únicas y dosis totales diarias de dabigatrán etexilato en miligramos (mg) para pacientes menores de 12 meses de edad. Las dosis dependen del peso en kilogramos (kg) y de la edad en meses del paciente.

 

Combinaciones de peso/edad		Dosis única en mg	Dosis total diaria en mg
Peso en kg	Edad en MESES
2,5 a <3	4 a <5	20	40
3 a <4	3 a <6	20	40
4 a <5	1 a <3	20	40
	3 a <8	30	60
	8 a <10	40	80
5 a <7	0 a <1	20	40
	1 a <5	30	60
	5 a <8	40	80
	8 a <12	50	100
7 a <9	3 a <4	40	80
	4 a <9	50	100
	9 a <12	60	120
9 a <11	5 a <6	50	100
	6 a <11	60	120
	11 a <12	70	140
11 a <13	8 a <10	70	140
	10 a <12	80	160
13 a <16	10 a <11	80	160
	11 a <12	100	200

A continuación se proporcionan combinaciones de sobres adecuadas para conseguir las dosis únicas recomendadas en la tabla de posología. Son posibles otras combinaciones.

20 mg: un sobre de 20 mg              60 mg: dos sobres de 30 mg

30 mg: un sobre de 30 mg              70 mg: un sobre de 30 mg más un sobre de 40 mg

40 mg: un sobre de 40 mg              80 mg: dos sobres de 40 mg

50 mg: un sobre de 50 mg              100 mg: dos sobres de 50 mg

 

Tabla 2:               Dosis únicas y dosis totales diarias de dabigatrán etexilato en miligramos (mg) para pacientes de entre 1 año y menos de 12 años de edad. Las dosis dependen del peso en kilogramos (kg) y de la edad en años del paciente.

 

Combinaciones de peso/edad		Dosis única en mg	Dosis total diaria en mg
Peso en kg	Edad en AÑOS
5 a <7	1 a <2	50	100
7 a <9	1 a <2	60	120
	2 a <4	70	140
9 a <11	1 a <1,5	70	140
	1,5 a <7	80	160
11 a <13	1 a <1,5	80	160
	1,5 a <2,5	100	200
	2,5 a <9	110	220
13 a <16	1 a <1,5	100	200
	1,5 a <2	110	220
	2 a <12	140	280
16 a <21	1 a <2	110	220
	2 a <12	140	280
21 a <26	1,5 a <2	140	280
	2 a <12	180	360
26 a <31	2,5 a <12	180	360
31 a <41	2,5 a <12	220	440
41 a <51	4 a <12	260	520
51 a <61	5 a <12	300	600
61 a <71	6 a <12	300	600
71 a <81	7 a <12	300	600
>81	10 a <12	300	600

A continuación se proporcionan combinaciones de sobres adecuadas para conseguir las dosis únicas recomendadas en la tabla de posología. Son posibles otras combinaciones.

50 mg: un sobre de 50 mg              140 mg: un sobre de 30 mg más un sobre de 110 mg

60 mg: dos sobres de 30 mg              180 mg: un sobre de 30 mg más un sobre de 150 mg

70 mg: un sobre de 30 mg más un sobre de 40 mg              220 mg: dos sobres de 110 mg

80 mg: dos sobres de 40 mg              260 mg: un sobre de 110 mg más un sobre de 150 mg

100 mg: dos sobres de 50 mg              300 mg: dos sobres de 150 mg

110 mg: un sobre de 110 mg

 

Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento

 

Antes de iniciar el tratamiento se debe calcular la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) utilizando la fórmula de Schwartz (el método utilizado para evaluar la creatinina debe comprobarse con un laboratorio local).

 

El tratamiento con dabigatrán etexilato en pacientes pediátricos con una TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 está contraindicado (ver sección 4.3).

 

Los pacientes con una TFGe ≥ 50 ml/min/1,73 m2 deben ser tratados con la dosis conforme a las tablas 1 y 2.

 

Durante el tratamiento, se debe evaluar la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación, administración conjunta con determinados medicamentos, etc.).

 

Duración del uso

 

La duración del tratamiento se debe individualizar en función de la evaluación beneficio/riesgo.

 

Dosis olvidada

 

Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada.

Nunca se debe tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Si una dosis se ha tomado solo parcialmente, no se debe intentar administrar una segunda dosis en ese momento, y la siguiente dosis se debe tomar en el momento programado aproximadamente 12 horas después.

 

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

 

El tratamiento con dabigatrán etexilato no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los cuidadores que se pongan en contacto con el médico responsable del tratamiento si el niño tratado presenta síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección 4.8).

 

Cambio del tratamiento

 

Tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral:

Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5).

 

Anticoagulantes parenterales a dabigatrán etexilato:

Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar dabigatrán etexilato 0‑2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej., heparina no fraccionada [HNF] intravenosa) (ver sección 4.5).

 

Tratamiento con dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K (AVK):

Los pacientes deben iniciar el tratamiento con AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato.

Puesto que dabigatrán etexilato puede afectar al índice internacional normalizado (INR), el INR reflejará mejor el efecto de los AVK únicamente después de la interrupción de dabigatrán etexilato durante como mínimo 2 días. Hasta entonces, los valores de INR se deben interpretar con precaución.

 

AVK a dabigatrán etexilato:

Los AVK se deben suspender. Se puede administrar dabigatrán etexilato tan pronto como el INR sea <2,0.

 

Forma de administración

 

Este medicamento se administra por vía oral.

 

El granulado recubierto se debe mezclar con alimentos antes de su ingesta y solo se debe usar con zumo de manzana o con los alimentos blandos indicados en las instrucciones de administración. Tras la mezcla con alimentos o con zumo de manzana, el medicamento se debe administrar en los 30 minutos siguientes. El granulado recubierto no es compatible con la leche ni con productos lácteos.

 

Este medicamento no es compatible con las sondas de alimentación.

 

Se proporcionan instrucciones detalladas para el uso de este medicamento en la sección “Instrucciones de administración” del prospecto.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 en pacientes pediátricos
• Hemorragia activa clínicamente significativa
• Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores
• Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo circunstancias específicas. Estas son el cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2) o cuando se administra HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (ver sección 4.5).
• Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia
• Tratamiento concomitante con los siguientes inhibidores potentes de la gp‑P: ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y la asociación en dosis fijas glecaprevir/pibrentasvir (ver sección 4.5)
• Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver sección 5.1)

 

Riesgo hemorrágico

 

Dabigatrán etexilato debe ser utilizado con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia o con el uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia por inhibición de la agregación plaquetaria. La hemorragia puede ocurrir en cualquier punto durante el tratamiento. Un descenso inexplicable en la hemoglobina y/o el hematocrito o en la presión arterial debe conducir a una búsqueda de la zona de sangrado.

 

No se ha establecido en pacientes pediátricos la eficacia y seguridad del agente de reversión específico idarucizumab utilizado en pacientes adultos en situaciones de hemorragias potencialmente mortales o no controladas cuando se necesita una reversión rápida del efecto anticoagulante de dabigatrán. La hemodiálisis puede eliminar dabigatrán. En pacientes adultos, otras opciones posibles son sangre entera fresca o plasma fresco congelado, concentrados de factores de la coagulación (activados o no activados), factor VIIa recombinante o concentrados de plaquetas (ver también sección 4.9).

 

El uso de inhibidores de la agregación plaquetaria como clopidogrel y ácido acetilsalicílico (AAS) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE), así como también la presencia de esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico, incrementa el riesgo de sangrado gastrointestinal.

 

Factores de riesgo

 

La tabla 3 resume los factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

 

Tabla 3:              Factores de riesgo que pueden aumentar el riesgo de hemorragia.

 

	Factor de riesgo
Factores que incrementan los niveles plasmáticos de dabigatrán	Principales: Inhibidores potentes de la gp‑P (ver las secciones 4.3 y 4.5) Medicación concomitante con inhibidores de leves a moderados de la gp‑P (p. ej., amiodarona, verapamilo, quinidina y ticagrelor; ver sección 4.5)
Interacciones farmacodinámicas (ver sección 4.5)	AAS y otros inhibidores de la agregación plaquetaria como clopidogrel AINE ISRS o ISRSN Otros medicamentos que puedan deteriorar la hemostasia
Enfermedades/procedimientos con riesgos hemorrágicos especiales	Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas Biopsia reciente, traumatismo mayor Endocarditis bacteriana Esofagitis, gastritis o reflujo gastroesofágico

 

No se ha estudiado el uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de la gp‑P en pacientes pediátricos, pero puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver sección 4.5).

 

Precauciones y tratamiento del riesgo hemorrágico

 

Para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas, ver también sección 4.9.

 

Evaluación beneficio-riesgo

 

La presencia de lesiones, enfermedades, procedimientos y/o tratamientos farmacológicos (como por ejemplo AINE, antiagregantes, ISRS e ISRSN, ver sección 4.5) que aumentan significativamente el riesgo de sangrado mayor requiere una evaluación beneficio/riesgo cuidadosa. Dabigatrán etexilato únicamente se debe administrar si el beneficio supera los riesgos de sangrado.

 

Se dispone de datos clínicos limitados de pacientes pediátricos con factores de riesgo, incluidos pacientes con meningitis, encefalitis y absceso intracraneal activos (ver sección 5.1). En estos pacientes, dabigatrán etexilato únicamente se debe administrar si el beneficio previsto supera los riesgos de hemorragia.

 

Monitorización clínica estrecha

 

Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado o anemia durante el periodo de tratamiento, especialmente si se combinan factores de riesgo (ver tabla 3 más arriba). Se debe tener especial precaución al administrar dabigatrán etexilato simultáneamente con verapamilo, amiodarona, quinidina o claritromicina (inhibidores de la gp‑P) y, particularmente, en la aparición de hemorragias, en especial en pacientes con disminución de la función renal (ver sección 4.5).

Se recomienda una observación cautelosa en busca de signos de sangrado en pacientes tratados de forma concomitante con AINE (ver sección 4.5).

 

Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato

 

Los pacientes que desarrollen insuficiencia renal aguda deben interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato.

 

En caso de hemorragias graves, debe suspenderse el tratamiento y debe investigarse el origen de la hemorragia. No se ha establecido la eficacia y seguridad del agente de reversión específico (idarucizumab) a dabigatrán en pacientes pediátricos. La hemodiálisis puede eliminar dabigatrán.

 

Parámetros analíticos de la coagulación

 

Aunque, en general, este medicamento no requiere una monitorización rutinaria de la anticoagulación, la medición de la anticoagulación debida a dabigatrán puede ser de ayuda para detectar una exposición excesiva a dabigatrán en presencia de factores de riesgo adicionales.

El tiempo de trombina diluida (TTd), el tiempo de coagulación de ecarina (TCE) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) pueden proporcionar información útil, pero los resultados se deben interpretar con precaución debido a la variabilidad entre pruebas (ver sección 5.1).

La prueba del índice internacional normalizado (INR) es poco fiable en pacientes en tratamiento con dabigatrán etexilato y se han notificado aumentos del INR correspondientes a falsos positivos. Por tanto, no se deben realizar las pruebas del INR.

 

No se conocen los valores umbrales de las pruebas de coagulación en el valle para pacientes pediátricos que se pueden asociar a un mayor riesgo de hemorragia.

 

Uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo

 

Se puede considerar el uso de medicamentos fibrinolíticos para el tratamiento del ictus isquémico agudo si el paciente presenta un TTd, TCE o TTPa que no excede el límite superior de la normalidad (LSN), de acuerdo con el intervalo de referencia local.

 

Cirugía e intervenciones

 

Los pacientes tratados con dabigatrán etexilato que se deban someter a cirugía o procedimientos invasivos tienen mayor riesgo de hemorragia. Por tanto, las intervenciones quirúrgicas pueden requerir la interrupción temporal de dabigatrán etexilato.

 

Se debe tener precaución cuando se interrumpe el tratamiento temporalmente para intervenciones y está justificada una monitorización de la anticoagulación. El aclaramiento de dabigatrán en pacientes con insuficiencia renal puede alargarse (ver sección 5.2). Esto debe considerarse antes de cualquier intervención. En estos casos, una prueba de coagulación (ver las secciones 4.4 y 5.1) puede ayudar para determinar si la hemostasia continúa estando alterada.

 

Intervenciones quirúrgicas de urgencia o procedimientos urgentes

 

Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con dabigatrán etexilato.

 

No se ha establecido la eficacia y seguridad del agente de reversión específico (idarucizumab) a dabigatrán en pacientes pediátricos. La hemodiálisis puede eliminar dabigatrán.

 

Cirugía o intervenciones subagudas

 

Se debe interrumpir, temporalmente, el tratamiento con dabigatrán etexilato. La cirugía/intervención se debe retrasar, si es posible, al menos hasta 12 horas después de la última dosis. Si la cirugía no se puede retrasar, el riesgo de hemorragia puede aumentar. Este riesgo de hemorragia debe ser valorado frente a la urgencia de la intervención.

 

Cirugía programada

 

Si es posible, se debe interrumpir el tratamiento con dabigatrán etexilato al menos 24 horas antes de los procedimientos invasivos o quirúrgicos. En pacientes con mayor riesgo de hemorragia o en cirugías mayores en las que se puede requerir una hemostasia completa, se debe considerar interrumpir dabigatrán etexilato 2‑4 días antes de la cirugía.

 

Las pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos para pacientes pediátricos se resumen en la tabla 4.

 

Tabla 4:              Pautas de interrupción antes de procedimientos invasivos o quirúrgicos para pacientes pediátricos

 

Función renal (TFGe en ml/min/1,73 m2)	Suspender dabigatrán antes de una cirugía programada
>80	24 horas antes
50‑80	2 días antes
<50	No se ha estudiado a estos pacientes (ver sección 4.3).

 

Anestesia espinal/anestesia epidural/punción lumbar

 

Procedimientos como la anestesia espinal pueden requerir una función hemostática completa.

 

El riesgo de hematoma espinal o epidural puede verse incrementado en casos de punciones traumáticas o repetidas y por el uso prolongado de catéteres epidurales. Tras retirar el catéter, debe transcurrir un intervalo de al menos 2 horas antes de la administración de la primera dosis de dabigatrán etexilato. Estos pacientes requieren exploraciones frecuentes en cuanto a signos neurológicos y a síntomas de hematoma espinal o epidural.

 

Fase posoperatoria

 

El tratamiento con dabigatrán etexilato se debe reanudar o iniciar lo antes posible después de un procedimiento invasivo o de una intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y que se haya establecido una hemostasia adecuada.

 

Los pacientes con riesgo de sangrado o los pacientes con riesgo de sobreexposición (ver tabla 3) deben ser tratados con precaución (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Pacientes con riesgo de mortalidad quirúrgica alto y con factores de riesgo intrínseco de episodios tromboembólicos

 

Los datos de eficacia y seguridad de dabigatrán etexilato disponibles en estos pacientes son limitados y, por lo tanto, estos deben ser tratados con precaución.

 

Insuficiencia hepática

 

Se excluyó a los pacientes con elevación de las enzimas hepáticas >2 LSN de los principales ensayos clínicos. No se dispone de experiencia en el tratamiento para esta subpoblación de pacientes y, por tanto, no se recomienda el uso de dabigatrán etexilato en esta población. Este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia hepática o de hepatopatía que pueda tener algún impacto en la supervivencia (ver sección 4.3).

 

Interacción con inductores de la gp‑P

 

Se espera que la administración concomitante de inductores de la gp‑P cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se debe evitar (ver las secciones 4.5 y 5.2).

 

Pacientes con síndrome antifosfolipídico

 

No se recomienda el uso de anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) como dabigatrán etexilato en pacientes con antecedentes de trombosis a los que se les haya diagnosticado síndrome antifosfolipídico. Particularmente en pacientes con triple positividad (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos anti-beta 2-glucoproteína I), el tratamiento con ACOD podría asociarse a mayores tasas de episodios trombóticos recurrentes que el tratamiento con antagonistas de la vitamina K.

 

Pacientes con cáncer activo

 

Se dispone de datos limitados sobre la eficacia y la seguridad en pacientes pediátricos con cáncer activo.

 

Población pediátrica muy específica

 

Para algunos pacientes pediátricos muy específicos, p.ej., pacientes con enfermedad del intestino delgado en los que la absorción puede estar afectada, se debe considerar el uso de un anticoagulante con una vía de administración parenteral.

Solo se han realizado estudios de interacciones en adultos.

 

Interacciones con transportadores

 

Dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gp‑P. Se espera que el uso concomitante de inhibidores de la gp‑P (ver tabla 5) cause un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

 

Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de la gp‑P. Ver también las secciones 4.3, 4.4 y 5.1.

 

Tabla 5:              Interacciones con transportadores

 

Inhibidores de la gp‑P
Uso concomitante contraindicado (ver sección 4.3)
Ketoconazol	Ketoconazol aumentó los valores totales del AUC0‑∞ y la Cmax de dabigatrán en 2,38 veces y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral única de 400 mg, y en 2,53 veces y 2,49 veces, respectivamente, tras dosis orales múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día.
Dronedarona	Al administrar dabigatrán etexilato y dronedarona a la vez, los valores totales del AUC0‑∞ y la Cmax de dabigatrán aumentaron aproximadamente 2,4 veces y 2,3 veces, respectivamente, tras una dosis múltiple de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 veces y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg.
Itraconazol, ciclosporina	De acuerdo a los resultados in vitro, puede preverse un efecto similar al observado con ketoconazol.
Glecaprevir/ pibrentasvir	Se ha demostrado que el uso concomitante de dabigatrán etexilato con la asociación en dosis fijas de los inhibidores de la gp‑P glecaprevir/pibrentasvir aumenta la exposición a dabigatrán y puede aumentar el riesgo de hemorragia.
No se recomienda el uso concomitante
Tacrólimus	Se ha observado que, in vitro, el tacrólimus tiene un nivel de efecto inhibidor sobre la gp‑­P similar al observado con itraconazol y ciclosporina. Dabigatrán etexilato no se ha estudiado clínicamente junto con tacrólimus. Sin embargo, datos clínicos limitados con otro sustrato de la gp‑P (everólimus) sugieren que la inhibición de la gp‑P con tacrólimus es más débil que la observada con inhibidores potentes de la gp‑P.
Precauciones que deben tomarse en caso de uso concomitante (ver sección 4.4)
Verapamilo		Al administrar dabigatrán etexilato (150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la Cmax y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en función del tiempo de administración y de la formulación de verapamilo (ver sección 4.4).   La mayor elevación en la exposición a dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de la dosis de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax de aproximadamente 2,8 veces y del AUC de aproximadamente 2,5 veces). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,9 veces y del AUC de aproximadamente 1,7 veces) o la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,6 veces y del AUC de aproximadamente 1,5 veces).   No se observó ninguna interacción significativa al administrar verapamilo 2 horas después de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,1 veces y del AUC de aproximadamente 1,2 veces). La completa absorción de dabigatrán tras 2 horas explica este hecho.
Amiodarona		Al administrar dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en aproximadamente 1,6 veces y 1,5 veces, respectivamente. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de una interacción puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona (ver sección 4.4).
Quinidina		Se administró quinidina en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1 000 mg. Se administró dabigatrán etexilato dos veces al día durante 3 días consecutivos, el tercer día con o sin quinidina. El AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán se incrementaron de media 1,53 veces y 1,56 veces, respectivamente, con quinidina concomitante (ver sección 4.4).
Claritromicina		Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) simultáneamente con dabigatrán etexilato a voluntarios sanos, se observó un aumento de aproximadamente 1,19 veces en el AUC y de aproximadamente 1,15 veces en la Cmax.
Ticagrelor		Al administrar una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron 1,73 veces y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de 90 mg dos veces al día de ticagrelor el aumento de la exposición a dabigatrán es de 1,56 veces y 1,46 veces para la Cmax y el AUC, respectivamente.   La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario) aumentó el AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán en 1,49 veces y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario), el aumento del AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán se redujo a 1,27 veces y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Esta toma escalonada es la administración recomendada para iniciar el ticagrelor con una dosis de carga.   La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumentó el AUCτ,ss y la Cmax,ss ajustadas de dabigatrán en 1,26 veces y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo.
Posaconazol		Posaconazol también inhibe en cierta medida la gp‑­P pero no se ha estudiado clínicamente. Se debe tener precaución cuando dabigatrán etexilato se administra simultáneamente con posaconazol.
Inductores de la gp‑P
Debe evitarse el uso concomitante.
P. ej., rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína		Se espera que la administración concomitante cause una disminución de las concentraciones de dabigatrán.   La dosificación previa del inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días disminuyó la concentración máxima total de dabigatrán y la exposición total en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, causando una exposición de dabigatrán próxima a la referencia el día 7 tras el cese del tratamiento con rifampicina. Tras otros 7 días, no se observó ningún otro aumento en la biodisponibilidad.
Inhibidores de la proteasa como el ritonavir
No se recomienda el uso concomitante
P. ej., ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa		Afectan a la gp‑P (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para tratamiento concomitante con dabigatrán etexilato.
Sustrato de la gp‑P
Digoxina		En un ensayo realizado en 24 sujetos sanos, al administrar dabigatrán etexilato conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán.

 

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

 

No hay experiencia o esta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con dabigatrán etexilato: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán u otros anticoagulantes orales (ver sección 4.3) y medicamentos antiagregantes plaquetarios como por ejemplo antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver sección 4.4).

 

La HNF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido (ver sección 4.3).

 

Tabla 6:              Interacciones con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

 

AINE	Se ha demostrado que la administración de AINE para analgesia a corto plazo no está asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. Con el uso crónico en un ensayo clínico de fase III que comparó dabigatrán con warfarina para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular (RE‑LY), los AINE aumentaron el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50 % con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina.
Clopidogrel	En hombres jóvenes sanos voluntarios, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no causó una prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con clopidogrel en monoterapia. Además, el AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán y las mediciones de la coagulación para el efecto de dabigatrán o la inhibición de la agregación plaquetaria como medida del efecto de clopidogrel se mantuvieron esencialmente inalteradas comparando el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos. Con una dosis de carga de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, el AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán aumentaron en aproximadamente un 30‑40 % (ver sección 4.4).
AAS	La coadministración de AAS y de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12 % a un 18 % y 24 %, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver sección 4.4).
HBPM	No se ha investigado específicamente el uso concomitante de HBPM, como enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3 días de 40 mg de enoxaparina subcutánea una vez al día, 24 horas tras la última dosis de enoxaparina, la exposición a dabigatrán fue ligeramente menor que tras la administración de dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg) solo. Se observó una mayor actividad antiFXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con un pretratamiento con enoxaparina, en comparación con la observada tras un tratamiento con dabigatrán etexilato solo. Se considera que esto es debido al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no se considera relevante clínicamente. Otras pruebas de anticoagulación relacionadas con dabigatrán no se modificaron significativamente por el pretratamiento con enoxaparina.

 

Otras interacciones

 

Tabla 7:              Otras interacciones

 

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN)
ISRS, ISRSN	Los ISRS y los ISRSN aumentaron el riesgo de sangrado en todos los grupos de tratamiento de un ensayo clínico de fase III que comparaba dabigatrán con warfarina para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular (RE‑LY).
Sustancias que influyen en el pH gástrico
Pantoprazol	Al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del AUC de dabigatrán de aproximadamente el 30 %. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y el tratamiento concomitante con IBP no pareció reducir la eficacia de Pradaxa.
Ranitidina	La administración de ranitidina conjuntamente con dabigatrán etexilato no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

 

Interacciones relacionadas con el perfil metabólico de dabigatrán etexilato y dabigatrán

 

Dabigatrán etexilato y dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento con Pradaxa.

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de Pradaxa en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

 

Pradaxa no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

 

Lactancia

 

No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia.

El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con Pradaxa.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles en humanos.

 

En estudios realizados en animales se observó un efecto sobre la fertilidad femenina en forma de una disminución en las implantaciones y un incremento en la pérdida preimplantación a 70 mg/kg (representando un nivel de exposición plasmática 5 veces mayor en comparación al de los pacientes). No se observaron otros efectos sobre la fertilidad femenina. No hubo influencia sobre la fertilidad masculina (ver sección 5.3).

La influencia de dabigatrán etexilato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

 

Dabigatrán etexilato se ha evaluado en ensayos clínicos en un total de aproximadamente 64 000 pacientes, de los cuales aproximadamente 35 000 fueron tratados con dabigatrán etexilato. La seguridad de dabigatrán etexilato en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos se estudió en dos ensayos de fase III (DIVERSITY y 1160.108). En total, se había tratado con dabigatrán etexilato a 328 pacientes pediátricos. Los pacientes recibieron dosis ajustadas en función de la edad y del peso de una formulación de dabigatrán etexilato apropiada para su edad.

 

En general, se prevé que el perfil de seguridad en niños sea igual que en adultos.

 

En total, el 26 % de los pacientes pediátricos tratados con dabigatrán etexilato para el TEV y para la prevención del TEV recurrente experimentó reacciones adversas.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla 8 muestra las reacciones adversas identificadas en los estudios en el tratamiento del TEV y la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos. Están clasificadas según el sistema de clasificación por órganos y sistemas (SOC) y el sistema de frecuencias siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 8:              Reacciones adversas

 

	Frecuencia
Sistema de clasificación por órganos y sistemas/Término preferente	tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	Frecuente
Disminución de hemoglobina	Poco frecuente
Trombocitopenia	Frecuente
Disminución de hematocrito	Poco frecuente
Neutropenia	Poco frecuente
Agranulocitosis	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad medicamentosa	Poco frecuente
Exantema	Frecuente
Prurito	Poco frecuente
Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
Angioedema	Frecuencia no conocida
Urticaria	Frecuente
Broncoespasmo	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal	Poco frecuente
Trastornos vasculares
Hematoma	Frecuente
Hemorragia	Frecuencia no conocida
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	Frecuente
Hemoptisis	Poco frecuente
Trastornos gastrointestinales
Hemorragia gastrointestinal	Poco frecuente
Dolor abdominal	Poco frecuente
Diarrea	Frecuente
Dispepsia	Frecuente
Náuseas	Frecuente
Hemorragia rectal	Poco frecuente
Hemorragia hemorroidal	Frecuencia no conocida
Úlcera gastrointestinal, incluyendo úlcera esofágica	Frecuencia no conocida
Gastroesofagitis	Poco frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	Frecuente
Vómitos	Frecuente
Disfagia	Poco frecuente
Trastornos hepatobiliares
Función hepática anómala/Prueba de función hepática anómala	Frecuencia no conocida
Incremento de alanina aminotransferasa	Poco frecuente
Incremento de aspartato aminotransferasa	Poco frecuente
Incremento de las enzimas hepáticas	Frecuente
Hiperbilirrubinemia	Poco frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hemorragia de la piel	Poco frecuente
Alopecia	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hemartrosis	Frecuencia no conocida
Trastornos renales y urinarios
Hemorragia genitourinaria, incluyendo hematuria	Poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Hemorragia en el punto de inyección	Frecuencia no conocida
Hemorragia en el punto de entrada del catéter	Frecuencia no conocida
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Hemorragia traumática	Poco frecuente
Hemorragia en el lugar de incisión	Frecuencia no conocida

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones de sangrado

 

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de dabigatrán etexilato puede asociarse a un aumento del riesgo de sangrado oculto o evidente en cualquier tejido u órgano. Los signos, los síntomas y la intensidad (incluido un desenlace mortal) varían en función de la localización y del grado o extensión del sangrado y/o anemia. En los estudios clínicos, se observaron sangrados de mucosas (p. ej., gastrointestinal, genitourinaria) con mayor frecuencia durante el tratamiento a largo plazo con dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento con AVK. Por tanto, además de una monitorización clínica adecuada, es útil realizar análisis clínicos de hemoglobina/hematocrito para detectar un sangrado oculto. El riesgo de sangrados puede ser mayor en ciertos grupos de pacientes, por ejemplo, aquellos que presentan insuficiencia renal moderada y/o que están recibiendo un tratamiento concomitante que afecta a la hemostasia o inhibidores potentes de la gp‑­P (ver sección 4.4 Riesgo hemorrágico). Las complicaciones hemorrágicas pueden consistir en debilidad, palidez, mareo, dolor de cabeza o hinchazón inexplicable, disnea y shock inexplicable.

 

Se han notificado con dabigatrán etexilato complicaciones hemorrágicas conocidas tales como síndrome compartimental e insuficiencia renal aguda por hipoperfusión y nefropatía asociada a anticoagulantes en pacientes con factores de riesgo predisponentes. Por consiguiente, se debe considerar la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente que esté recibiendo tratamiento anticoagulante.

 

En los dos ensayos de fase III en la indicación de tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos, un total de 7 pacientes (2,1 %) experimentaron un episodio de sangrado mayor, 5 pacientes (1,5 %) un episodio de sangrado no mayor clínicamente relevante y 75 pacientes (22,9 %) un episodio de sangrado menor. La frecuencia de los episodios de sangrado fue, en general, mayor en el grupo de mayor edad (entre 12 y <18 años: 28,6 %) que en los grupos de menor edad (desde el nacimiento hasta <2 años: 23,3 %; entre 2 y <12 años: 16,2 %). Los episodios de sangrado mayor o grave, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Las dosis de dabigatrán etexilato superiores a las recomendadas exponen al paciente a un mayor riesgo de hemorragia.

 

En caso de sospecha de sobredosis, las pruebas de coagulación pueden ayudar a determinar el riesgo de hemorragia (ver las secciones 4.4 y 5.1). Una prueba de TTd calibrada y cuantitativa o mediciones repetidas del TTd permiten predecir el tiempo en el que se alcanzarán ciertos niveles de dabigatrán (ver sección 5.1), también en el caso de que se hayan iniciado medidas adicionales, p. ej., diálisis.

 

Una anticoagulación excesiva puede requerir la interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato. Dado que dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, debe mantenerse una diuresis adecuada. Dado que la unión a proteínas es baja, dabigatrán es dializable; se dispone de experiencia clínica limitada que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos (ver sección 5.2).

 

Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas

 

En caso de complicaciones hemorrágicas, debe suspenderse el tratamiento con dabigatrán etexilato y debe investigarse el origen de la hemorragia. Dependiendo de la situación clínica y a criterio del médico, se debe llevar a cabo un tratamiento de apoyo adecuado, tal como hemostasia quirúrgica y reemplazo del volumen sanguíneo.

 

Se puede considerar el uso de concentrados de los factores de coagulación (activados o no activados) o de factor VIIa recombinante. Hay cierta evidencia experimental que apoya el papel de estos medicamentos en revertir el efecto anticoagulante de dabigatrán, pero los datos sobre su utilidad en términos clínicos y también sobre el posible riesgo de un tromboembolismo de rebote son muy limitados. Las pruebas de coagulación pueden ser poco fiables tras la administración de los concentrados de los factores de coagulación sugeridos. Se debe tener cuidado cuando se interpreten estas pruebas. También se debe considerar la administración de concentrados de plaquetas en caso de trombocitopenia o cuando se hayan utilizado medicamentos antiagregantes de acción prolongada. Todo el tratamiento sintomático se debe administrar a criterio del médico.

 

Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de sangrado mayor se debe considerar consultar a un experto en coagulación.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, inhibidores directos de trombina, código ATC: B01AE07.

 

Mecanismo de acción

 

Dabigatrán etexilato es un profármaco de molécula pequeña que no muestra ninguna actividad farmacológica. Tras la administración oral, dabigatrán etexilato se absorbe rápidamente y se transforma en dabigatrán mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado. Dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible y constituye el principal principio activo en plasma.

Dado que la trombina (serina proteasa) permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de coagulación, su inhibición impide la formación de trombos. Dabigatrán inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En estudios in vivo y ex vivo llevados a cabo en animales se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatrán tras la administración intravenosa y de dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.

 

En base a los estudios de fase II, existe una clara relación entre la concentración de dabigatrán en plasma y el grado del efecto anticoagulante. Dabigatrán prolonga el tiempo de trombina (TT), el TCE y el TTPa.

 

La prueba del tiempo de trombina diluida (TTd) calibrada y cuantitativa proporciona una estimación de la concentración plasmática de dabigatrán que se puede comparar con las concentraciones plasmáticas de dabigatrán esperadas. Cuando la prueba del TTd calibrada proporciona un resultado de concentración plasmática de dabigatrán en el límite de cuantificación o por debajo de este, se debe considerar una prueba de coagulación adicional como por ejemplo el TT, el TCE o el TTPa.

 

El TCE puede proporcionar una medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina.

 

El TTPa es una prueba ampliamente disponible y es un indicador aproximado de la intensidad de la anticoagulación alcanzada con dabigatrán. Sin embargo, la prueba del TTPa posee una sensibilidad limitada y no es adecuada para una cuantificación precisa del efecto anticoagulante, especialmente a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. Aunque valores altos del TTPa deben interpretarse con precaución, un valor alto del TTPa indica que el paciente está anticoagulado.

 

En general, se puede presuponer que estas mediciones de la actividad anticoagulante pueden reflejar los niveles de dabigatrán y pueden proporcionar una guía para la evaluación del riesgo de hemorragia.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

El estudio DIVERSITY se llevó a cabo para demostrar la eficacia y la seguridad de dabigatrán etexilato en comparación con el tratamiento habitual para el tratamiento del TEV en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad. El estudio se diseñó como estudio de no inferioridad, abierto, aleatorizado y con grupos paralelos. Los pacientes incluidos fueron aleatorizados conforme a un esquema 2:1 a una formulación apropiada para la edad (cápsulas, granulado recubierto o solución oral) de dabigatrán etexilato (dosis ajustadas en función de la edad y del peso) o al tratamiento habitual consistente en heparinas de bajo peso molecular (HBPM) o antagonistas de la vitamina K (AVK) o fondaparinux (1 paciente de 12 años de edad). La variable principal fue una variable combinada de pacientes con resolución completa de los trombos, ausencia de TEV recurrente y ausencia de mortalidad relacionada con TEV. Los criterios de exclusión incluyeron meningitis, encefalitis y absceso intracraneal activos.

En total, se había aleatorizado a 267 pacientes. De ellos, 176 pacientes fueron tratados con dabigatrán etexilato y 90 pacientes conforme al tratamiento habitual (1 paciente aleatorizado no fue tratado). 168 pacientes tenían entre 12 y menos de 18 años de edad, 64 pacientes entre 2 y menos de 12 años, y 35 pacientes tenían menos de 2 años.

De los 267 pacientes aleatorizados, 81 pacientes (45,8 %) del grupo de dabigatrán etexilato y 38 pacientes (42,2 %) del grupo del tratamiento habitual cumplían los criterios de la variable principal combinada (resolución completa de los trombos, ausencia de TEV recurrente y ausencia de TEV asociado a mortalidad). La diferencia correspondiente en las tasas demostró la no inferioridad de dabigatrán etexilato frente al tratamiento habitual. Por lo general también se observaron resultados homogéneos entre los subgrupos: no se observaron diferencias significativas en el efecto del tratamiento para los subgrupos en función de la edad, el sexo, la región y la presencia de ciertos factores de riesgo. Para los tres rangos de edad diferentes, las proporciones de pacientes que cumplían la variable principal de la eficacia en los grupos de dabigatrán etexilato y del tratamiento habitual, respectivamente, fueron 13/22 (59,1 %) y 7/13 (53,8 %) para los pacientes desde el nacimiento hasta <2 años, 21/43 (48,8 %) y 12/21 (57,1 %) para los pacientes de entre 2 y <12 años y 47/112 (42,0 %) y 19/56 (33,9 %) para los pacientes de entre 12 y <18 años.

Se notificaron episodios de sangrado mayor adjudicados para 4 pacientes (2,3 %) del grupo de dabigatrán etexilato y para 2 pacientes (2,2 %) del grupo del tratamiento habitual. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo hasta el primer episodio de sangrado mayor. Treinta y ocho pacientes (21,6 %) del grupo de dabigatrán etexilato y 22 pacientes (24,4 %) del grupo del tratamiento habitual experimentaron algún episodio de sangrado adjudicado, la mayoría de ellos clasificados como menores. Se notificó la variable combinada de episodio de sangrado mayor (ESM) adjudicado o sangrado no mayor clínicamente relevante (NMCR) (durante el tratamiento) para 6 (3,4 %) pacientes del grupo de dabigatrán etexilato y para 3 (3,3 %) pacientes del grupo del tratamiento habitual.

 

Se realizó un estudio de seguridad de fase III, multicéntrico, abierto, de cohortes prospectivas y con un solo grupo (1160.108) para evaluar la seguridad de dabigatrán etexilato para la prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años de edad. Se permitió la inclusión en el estudio de pacientes que requerían anticoagulación adicional debido a la presencia de un factor de riesgo clínico tras completar el tratamiento inicial para el TEV confirmado (durante al menos 3 meses) o tras completar el estudio DIVERSITY. Los pacientes aptos recibieron dosis ajustadas en función de la edad y del peso de una formulación apropiada para la edad (cápsulas, granulado recubierto o solución oral) de dabigatrán etexilato hasta la resolución del factor de riesgo clínico o hasta un máximo de 12 meses. Las variables principales del estudio incluían la recurrencia del TEV, episodios de sangrado mayor y menor y la mortalidad (global y relacionada con episodios trombóticos o tromboembólicos) a los 6 y 12 meses. Los acontecimientos relacionados con los criterios de valoración fueron adjudicados por un comité de adjudicación independiente sujeto a enmascaramiento.

En total, 214 pacientes entraron en el estudio; de ellos, 162 pacientes en el rango de edad 1 (entre 12 y menos de 18 años de edad), 43 pacientes en el rango de edad 2 (entre 2 y menos de 12 años de edad) y 9 pacientes en el rango de edad 3 (desde el nacimiento hasta menos de 2 años de edad). Durante el período de tratamiento, 3 pacientes (1,4 %) experimentaron un TEV recurrente confirmado por adjudicación en los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento. Se notificaron episodios de sangrado confirmados por adjudicación durante el período de tratamiento en 48 pacientes (22,5 %) en los primeros 12 meses. La mayoría de los episodios de sangrado fueron menores. En 3 pacientes (1,4 %) se produjo un episodio de sangrado mayor confirmado por adjudicación en los primeros 12 meses. En 3 pacientes (1,4 %) se notificó un sangrado NMCR confirmado por adjudicación en los primeros 12 meses. No se produjo ninguna muerte durante el tratamiento. Durante el período de tratamiento, 3 pacientes (1,4 %) experimentaron síndrome postrombótico (SPT) o un empeoramiento de un SPT en los primeros 12 meses.

La administración oral de dabigatrán etexilato conforme al algoritmo posológico definido en el protocolo dio lugar a una exposición dentro del intervalo observado en adultos con TVP/EP. De acuerdo con el análisis agrupado de los datos farmacocinéticos de los estudios DIVERSITY y 1160.108, la media geométrica de la exposición mínima observada fue de 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml y 99,1 ng/ml en pacientes pediátricos con TEV de entre 0 y <2 años de edad, entre 2 y <12 años de edad y entre 12 y <18 años de edad, respectivamente.

 

Experiencia con adultos

 

Absorción

 

La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral de Pradaxa cápsulas fue del 6,5 %, aproximadamente.

 

Tras la administración oral de Pradaxa en voluntarios sanos, el perfil farmacocinético de dabigatrán en plasma se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la Cmax entre las 0,5 y 2,0 horas posteriores a la administración.

En un estudio de evaluación de la absorción postoperatoria de dabigatrán etexilato, llevado a cabo 1‑3 horas después de la cirugía, se demostró una absorción relativamente lenta en comparación con la de voluntarios sanos, con un perfil uniforme de concentración plasmática/tiempo sin concentraciones plasmáticas máximas elevadas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 6 horas después de la administración en el periodo posoperatorio, debido a factores influyentes como la anestesia, la paresia GI y los efectos quirúrgicos independientemente de la formulación oral del medicamento. Se demostró en un estudio adicional que la absorción lenta y retrasada solo suele observarse el día de realización de la cirugía. En los días posteriores, la absorción de dabigatrán es rápida y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración del medicamento.

 

Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad de dabigatrán etexilato, pero incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. Pradaxa granulado recubierto no es compatible con la leche ni con productos lácteos (ver sección 4.5).

 

La Cmax y el AUC fueron proporcionales a la dosis.

 

Distribución

 

En adultos, se observó una baja unión de dabigatrán a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (34‑35 %). El volumen de distribución de dabigatrán de 60‑70 l superó el volumen de agua total del organismo, lo que indica una distribución tisular moderada de dabigatrán.

 

Biotransformación

 

Tras la administración oral, dabigatrán etexilato se transforma rápida y completamente en dabigatrán, que es la forma activa en plasma. La escisión del profármaco dabigatrán etexilato para liberar el principio activo dabigatrán por hidrólisis catalizada por esterasas constituye la reacción metabólica predominante.

 

El metabolismo y la excreción de dabigatrán se estudiaron después de administrar una dosis única intravenosa de dabigatrán marcado radiactivamente en varones sanos. Tras administrar una dosis intravenosa, la radioactividad derivada de dabigatrán se eliminó sobre todo por la orina (85 %). La eliminación por vía fecal constituyó el 6 % de la dosis administrada. La recuperación de la radioactividad total osciló entre el 88 % y el 94 % de la dosis administrada a las 168 horas de la administración.

Dabigatrán se conjuga y forma acilglucurónidos farmacológicamente activos. Existen cuatro isómeros posicionales, 1‑O, 2‑O, 3‑O, 4‑O‑acilglucurónido, y cada uno constituye menos del 10 % de dabigatrán total en plasma. Solo pudieron detectarse pequeñas cantidades de otros metabolitos empleando métodos analíticos de alta sensibilidad. Dabigatrán se elimina principalmente en forma inalterada por la orina, a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de filtración glomerular.

 

Eliminación

 

Las concentraciones plasmáticas de dabigatrán mostraron una reducción biexponencial con una semivida terminal media de 11 horas en sujetos de edad avanzada sanos. Tras múltiples dosis se observó una semivida terminal de aproximadamente 12‑14 horas. La semivida no dependió de la dosis. Como se muestra en la tabla 9, la semivida se alarga si la función renal está afectada.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

En estudios de fase I, la exposición (AUC) a dabigatrán tras la administración oral de dabigatrán etexilato es aproximadamente 2,7 veces mayor en voluntarios adultos con insuficiencia renal moderada (ACr entre 30 y 50 ml/min) que en los que no padecen insuficiencia renal.

 

En un pequeño número de voluntarios adultos con insuficiencia renal grave (ACr 10‑30 ml/min), la exposición (AUC) a dabigatrán fue aproximadamente 6 veces mayor y la semivida fue aproximadamente 2 veces más prolongada que las observadas en una población sin insuficiencia renal (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Tabla 9:              Semivida de dabigatrán total en sujetos sanos y sujetos con insuficiencia renal (adultos)

 

Tasa de filtración glomerular (ACr) [ml/min]	Media geométrica (CV geométrico %; rango) semivida [h]
≥80	13,4 (25,7 %; 11,0‑21,6)
≥50‑<80	15,3 (42,7 %;11,7‑34,1)
≥30‑<50	18,4 (18,5 %;13,3‑23,0)
<30	27,2 (15,3 %; 21,6‑35,0)

 

Además, se evaluó la exposición a dabigatrán (a las concentraciones mínima y máxima) en un estudio farmacocinético prospectivo, abierto y aleatorizado en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) con insuficiencia renal grave (definida como un aclaramiento de creatinina [ACr] de 15‑30 ml/min) que recibieron 75 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día.

Esta pauta posológica dio lugar a una media geométrica de la concentración mínima de 155 ng/ml (CV geométrico del 76,9 %) medida justo antes de la administración de la siguiente dosis y a una media geométrica de la concentración máxima de 202 ng/ml (CV geométrico del 70,6 %) medida dos horas después de la administración de la última dosis.

 

Se investigó el aclaramiento de dabigatrán mediante hemodiálisis en 7 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) sin fibrilación auricular. La diálisis se realizó con un flujo de dializado de 700 ml/min, con una duración de 4 horas y un flujo sanguíneo de 200 ml/min o 350‑390 ml/min. Esto resultó en una eliminación del 50 % al 60 % de las concentraciones de dabigatrán, respectivamente. La cantidad de sustancia eliminada mediante diálisis es proporcional al flujo sanguíneo, hasta un flujo sanguíneo de 300 ml/min. La actividad anticoagulante de dabigatrán disminuyó con concentraciones plasmáticas decrecientes y la relación FC/FD no se vio afectada por el procedimiento.

 

Insuficiencia hepática

No se apreció ningún cambio en la exposición a dabigatrán en 12 sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh B) en comparación con 12 controles (ver sección 4.4).

 

Sexo

En pacientes con fibrilación auricular, las mujeres tuvieron de media unas concentraciones mínima y posdosificación un 30 % mayores. No se recomienda ningún ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

 

Origen étnico

En lo referente a la farmacocinética y la farmacodinamia de dabigatrán, no se observaron diferencias interétnicas clínicamente significativas entre pacientes caucásicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Los estudios de interacción in vitro no mostraron ninguna inhibición o inducción de las isoenzimas principales del citocromo P450. Ello se ha confirmado mediante estudios in vivo efectuados en voluntarios sanos, quienes no mostraron interacción alguna entre este tratamiento y los siguientes principios activos: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interacción con el transportador gp‑P) y diclofenaco (CYP2C9).

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

 

Los efectos observados en los estudios de toxicidad a dosis repetidas fueron debidos al efecto farmacodinámico magnificado de dabigatrán.

 

En cuanto a la fertilidad femenina se observó una reducción del número de implantaciones y un incremento de la pérdida preimplantacional a dosis de 70 mg/kg (5 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes). En ratas y conejos, a dosis tóxicas para las madres (de 5 a 10 veces el nivel de exposición plasmática en pacientes) se observó una disminución del peso del feto y de la viabilidad junto con un aumento de las variaciones fetales. En el estudio pre y posnatal, se observó un aumento de la mortalidad fetal a dosis tóxicas para las hembras (una dosis correspondiente a un nivel de exposición plasmática 4 veces superior a la observada en pacientes).

 

En un estudio de toxicidad juvenil realizado en ratas Wistar Han, la mortalidad se asoció a episodios de sangrado a exposiciones similares a las que se observó sangrado en animales adultos. En ratas adultas y jóvenes, la mortalidad se considera relacionada con la actividad farmacológica exagerada de dabigatrán asociada a la aplicación de fuerzas mecánicas durante la dosificación y la manipulación. Los datos del estudio de toxicidad juvenil no indicaron un aumento de la sensibilidad a la toxicidad ni ninguna toxicidad específica de los animales jóvenes.

 

En estudios toxicológicos durante toda la vida en ratas y ratones, no se observó evidencia de potencial tumorigénico de dabigatrán hasta dosis máximas de 200 mg/kg.

 

Dabigatrán, la fracción activa de dabigatrán etexilato mesilato, es persistente en el medio ambiente.

Ácido tartárico

Goma arábiga

Hipromelosa

Dimeticona 350

Talco

Hidroxipropilcelulosa

No procede.

3 años

 

Tras la primera apertura de la bolsa de aluminio

 

Una vez abierta la bolsa de aluminio que contiene los sobres con el granulado recubierto y el desecante, el medicamento debe utilizarse en los 6 meses siguientes.

 

Tras la primera apertura del sobre

 

El sobre abierto no se puede guardar y se debe usar inmediatamente tras su apertura.

 

Tras la preparación

 

Tras la mezcla con alimentos blandos o con zumo de manzana, el medicamento debe administrarse en los 30 minutos siguientes.

La bolsa de aluminio que contiene los sobres con el granulado recubierto solo debe abrirse justo antes del uso del primer sobre para protegerlo de la humedad.

 

Tras la apertura de la bolsa de aluminio, los sobres individuales deben mantenerse sin abrir hasta justo antes de su uso para protegerlos de la humedad.

Bolsa de aluminio que contiene 60 sobres plateados de PET/Al/LDPE con el granulado recubierto y un desecante (con la inscripción “DO NOT EAT” [no ingerir] incluido un pictograma y la inscripción “SILICA GEL” [gel de sílice]).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Fecha de la primera autorización: 18/marzo/2008

Fecha de la última renovación: 08/enero/2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.