1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Extavia 250 microgramos/ml, polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Extavia contiene 300 microgramos (9,6 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante por vial*.

 

Después de la reconstitución, cada ml contiene 250 microgramos (8,0 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante.

 

* obtenido por ingeniería genética a partir de una cepa de Escherichia coli.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

 

Polvo - de color blanco o casi blanco.

Disolvente – solución clara/incolora.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Extavia está indicado para el tratamiento de:

  • Pacientes que presentan un único episodio desmielinizante, con un proceso inflamatorio activo, si es lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han excluido otros diagnósticos, y si se determina que hay un riesgo elevado de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).
  • Pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y dos o más recaídas en los dos últimos años.
  • Pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que presentan enfermedad activa, demostrada por la aparición de recaídas.

 

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Extavia deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad.

 

Posología

 

Adultos y adolescentes de 1217 años de edad

La dosis recomendada de Extavia es de 250 microgramos (8,0 millones de UI), correspondiente a 1 ml de solución reconstituida (ver sección 6.6), inyectada por vía subcutánea cada dos días.

 

En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento.

 

Se debe comenzar con 62,5 microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea en días alternos e ir aumentando paulatinamente hasta una dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos (ver Tabla A). El periodo de ajuste de la dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas. Para obtener la eficacia adecuada deben alcanzarse dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos.

 

Tabla A              Pauta de ajuste de dosis*

 

Día de tratamiento

Dosis

Volumen

1, 3, 5

62,5

microgramos

0,25

ml

7, 9, 11

125

microgramos

0,5

ml

13, 15, 17

187,5

microgramos

0,75

ml

≥19

250

microgramos

1,0

ml

* El periodo de ajuste de dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas.

 

No está completamente establecida la dosis óptima.

 

A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. Se dispone de datos de seguimiento de ensayos clínicos controlados de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva durante un máximo de 3 años. Para la esclerosis múltiple remitente-recidivante se ha demostrado eficacia del tratamiento durante los primeros dos años. Los datos disponibles para los otros tres años son consistentes con una eficacia del tratamiento con Extavia mantenida durante todo el periodo.

 

Se ha demostrado eficacia durante un periodo de tres años en pacientes con un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple.

 

No se recomienda el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que hayan sufrido menos de dos recaídas en los dos años anteriores, ni en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que no hayan tenido enfermedad activa en los 2 años anteriores.

 

El tratamiento con Extavia se debe suspender si el paciente no responde a éste y, por ejemplo, tiene lugar una progresión continua según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EAED) durante 6 meses o requiere tratamiento adicional con hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH) o corticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un período de un año a pesar del tratamiento con Extavia.

 

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Sin embargo, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en los adolescentes de 12 a 17 años tratados con 8,0 millones de UI de Extavia por vía subcutánea en días alternos es similar al observado en los adultos. No se dispone de datos de Extavia en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Extavia no debe emplearse en esta población.

 

Forma de administración

La solución reconstituida se debe inyectar por vía subcutánea en días alternos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante, albúmina humana o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Pacientes con depresión grave y/o ideación suicida (ver secciones 4.4 y 4.8).
  • Pacientes con hepatopatía descompensada (ver secciones 4.4, 4.5, y 4.8).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

La administración de citocinas a pacientes que presentan gammapatía monoclonal preexistente se ha asociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas parecidos al shock y desenlace fatal.

 

Trastornos gastrointestinales

 

Con el uso de Extavia se han observado casos raros de pancreatitis, asociada a menudo a hipertrigliceridemia.

 

Trastornos del sistema nervioso

 

Extavia debería administrarse con precaución a los pacientes con trastornos depresivos previos o actuales, particularmente a aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que la depresión y la ideación suicida ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el tratamiento con interferón. Se debería aconsejar a los pacientes tratados con Extavia que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con Extavia y tratados apropiadamente. Debería considerarse la interrupción del tratamiento con Extavia (ver también secciones 4.3 y 4.8).

 

Extavia se debe administrar con precaución a los pacientes que presentan antecedentes de trastornos convulsivos y a los pacientes que reciben tratamiento con anticonvulsivantes, y en particular a los pacientes con epilepsia que no están adecuadamente controlados con el tratamiento anticonvulsivante (ver secciones 4.5 y 4.8).

 

Este medicamento contiene albúmina humana y, por ello, conlleva un riesgo potencial de transmisión de enfermedades víricas. No puede excluirse un riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (ECJ).

 

Pruebas de laboratorio

 

Se recomienda realizar pruebas de la función tiroidea con regularidad en pacientes que presentan antecedentes de disfunción tiroidea o cuando esté clínicamente indicado.

 

Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el seguimiento de pacientes con esclerosis múltiple, antes del inicio, a intervalos regulares tras comenzar el tratamiento con Extavia, y después periódicamente en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar recuentos hemáticos completos con fórmula leucocitaria, recuentos plaquetarios, y parámetros bioquímicos en sangre, incluyendo pruebas de función hepática (entre ellas, aspartato aminotransferasa o transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT), alanino aminotransferasa o transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) y gama glutamil transferasa.

 

Los pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (aislada o en cualquier combinación) pueden requerir una vigilancia más frecuente de los recuentos hemáticos completos, con fórmula leucocitaria y recuento plaquetario. Los pacientes que desarrollen neutropenia deberán someterse a un cuidadoso seguimiento por la aparición de fiebre o infección. Se han notificado casos de trombocitopenia con reducciones importantes del número de plaquetas.

 

Trastornos hepatobiliares

 

Con mucha frecuencia, durante los ensayos clínicos se detectaron aumentos asintomáticos de las transaminasas séricas, en la mayoría de los casos moderados y pasajeros, en pacientes tratados con Extavia. Al igual que con otros interferones beta, se notificaron casos de daño hepático grave, incluyendo fallo hepático, en pacientes tratados con Extavia. Los acontecimientos más graves ocurrieron a menudo en pacientes expuestos a otros medicamentos o sustancias conocidas por estar asociadas a hepatotoxicidad, o en presencia de patologías concomitantes (p. ej. enfermedad maligna con metástasis, infección grave y sepsis, alcoholismo).

 

Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de daño hepático. Si se detecta un aumento de las transaminasas en suero, debe llevarse a cabo un seguimiento cuidadoso y una investigación. Se debe considerar la retirada del tratamiento con Extavia si los niveles se incrementan de una manera significativa, o si van acompañados de síntomas como ictericia. En ausencia de evidencia clínica de que exista daño hepático, y después de la normalización de las enzimas hepáticas, puede considerarse una reanudación del tratamiento con un seguimiento apropiado de las funciones hepáticas.

 

Microangiopatía trombótica (MAT)

 

Se han notificado casos de microangiopatía trombótica, que se manifestaron como púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) o síndrome hemolítico urémico (SHU), incluyendo casos mortales, con medicamentos que contienen interferón beta. También se notificaron casos en diferentes momentos del tratamiento y podrían ocurrir de varias semanas a varios años desde el inicio del tratamiento con interferón beta. Los síntomas y signos clínicos tempranos incluyen trombocitopenia, aparición de hipertensión, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (p. ej.: confusión, paresis) y deterioro de la función renal. Los hallazgos de laboratorio sugieren que MAT incluye un descenso del contaje de plaquetas, incrementos séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) debidos a la hemólisis, y esquistocitos (fragmentación de eritrocitos) en una frotis sanguíneo. Por lo tanto, si se observan características clínicas de MAT, se recomiendan pruebas adicionales de niveles de plaquetas en sangre, de LDH en suero, frotis sanguíneo y de función renal. Si se diagnostica MAT, se requiere tratamiento temprano (considerando el recambio plasmático) y se recomienda la inmediata suspensión de Extavia.

 

Trastornos renales y urinarios

 

Se debe extremar la precaución y considerar una estrecha vigilancia de los pacientes a los que se administre interferón beta y presentan fallo renal grave.

 

Síndrome nefrótico

Durante el tratamiento con interferones beta se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes incluyendo glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), enfermedad de cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulonefritis membranosa (GNM). Se notificaron casos en varios momentos del tratamiento y podrían ocurrir tras varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda una monitorización periódica de signos o síntomas tempranos, p. ej.: edema, proteinuria y alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes de alto riesgo de enfermedad renal. Se requiere un tratamiento temprano del síndrome nefrótico y se debe tener en consideración la interrupción del tratamiento con Extavia.

 

Trastornos cardiacos

 

Extavia también debe ser usado con precaución en pacientes que presentan antecedentes de trastornos cardiacos. Se debe vigilar un posible empeoramiento de la patología cardiaca de los pacientes con enfermedades cardiacas preexistentes significativas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria o arritmia, especialmente durante el inicio del tratamiento con Extavia.

 

Aunque no hay constancia de que Extavia tenga una toxicidad cardiaca directa, los síntomas del síndrome de tipo gripal asociado a los interferones beta puede suponer una sobrecarga para los pacientes que presentan enfermedades cardiacas preexistentes significativas. Durante el periodo postcomercialización, en raras ocasiones se han recibido casos de empeoramiento temporal del estado cardiológico al inicio del tratamiento con Extavia, en los pacientes que presentan enfermedad cardiaca preexistente significativa.

 

Se han notificado casos de miocardiopatía.. Si esto ocurriera, y se sospechara de alguna relación causal con Extavia, debe interrumpirse el tratamiento.

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante la aparición de reacciones graves, se debe suspender la administración de Extavia e instaurarse el tratamiento médico adecuado.

 

Se ha notificado necrosis en el lugar de inyección en pacientes que utilizan Extavia (ver sección 4.8). Puede ser extensa y podría incluir la fascia muscular así como el tejido adiposo, pudiendo por lo tanto dar como resultado la formación de cicatrices. Se ha requerido ocasionalmente un desbridamiento y, con menor frecuencia, un injerto de piel, pudiendo tardar la curación hasta 6 meses.

 

Si el paciente experimenta alguna rotura en la piel, que puede estar asociada a hinchazón o salida de fluido por el lugar de la inyección, se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico antes de continuar con las inyecciones de Extavia.

 

Si el paciente presenta múltiples lesiones debe interrumpirse el tratamiento con Extavia hasta su curación. Los pacientes que presentan lesiones únicas pueden continuar con Extavia siempre que la necrosis no sea demasiado extensa, ya que en algunos pacientes se ha producido la curación de la necrosis en el lugar de inyección mientras continuaban con el tratamiento de Extavia.

 

Con objeto de minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de inyección, debe aconsejarse a los pacientes:

              utilizar una técnica de inyección aséptica.

              alternar los lugares de inyección con cada dosis.

 

La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector. En el estudio fundamental en pacientes que presentan un único episodio clínico sugestivo de esclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones y la necrosis en el lugar de la inyección fueron observadas con menos frecuencia en este estudio que en los demás estudios fundamentales.

 

El procedimiento de auto-inyección por el paciente debe ser revisado de manera periódica, especialmente si han aparecido reacciones en el lugar de inyección.

 

Inmunogenicidad

 

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayos clínicos controlados se recogieron muestras de sangre cada 3 meses para vigilar la aparición de anticuerpos frente a Extavia.

 

En los diferentes ensayos clínicos controlados, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaron actividad neutralizante en suero contra el interferón beta-1b, confirmada por títulos positivos  en, al menos, dos ocasiones consecutivas. Entre el 43% y el 55% de estos pacientes evolucionaron hacia una estabilización, negativizando en suero los títulos de los anticuerpos (aparición de dos títulos negativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio en cuestión.

 

La aparición de actividad neutralizante se asocia con una disminución de la eficacia clínica solamente en relación con la actividad de las recaídas. Algunos análisis sugieren que este efecto puede ser más pronunciado en los pacientes que presentan los títulos más elevados de actividad neutralizante.

 

En el estudio en pacientes que presentan un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses al menos una vez en el 32% (89 casos) de los pacientes tratados inmediatamente con Extavia. El 60% (53 casos) de estos pacientes volvieron a una situación negativa en cuanto a actividad neutralizante en base a la última evaluación disponible durante un periodo de 5 años. El desarrollo de actividad neutralizantese asoció a un incremento en nuevas lesiones activas y volumen de las lesiones en T2 en las imágenes de resonancia magnética. Sin embargo, esto no parece que esté asociado con una disminución de la eficacia clínica (con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), al tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada de la EDSS y la tasa de recaídas).

 

No se han asociado nuevas reacciones adversas con la aparición de actividad neutralizante.

 

Se ha demostrado in vitro que Extavia presenta reacción cruzada con el interferón beta natural. Sin embargo, esto no se ha investigado in vivo y su significación clínica es incierta.

 

Son escasos y no concluyentes los datos de pacientes que, habiendo desarrollado actividad neutralizante, hayan completado el tratamiento con Extavia.

 

La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en la evolución clínica de la enfermedad y no en el estado de la actividad neutralizante.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».

 

Personas sensibles al látex

 

La cápsula de cierre extraíble de la jeringa precargada de Extavia contiene un derivado de látex de caucho natural. A pesar de que no se ha detectado látex de caucho natural en la cápsula de cierre, no se ha estudiado el uso seguro de la jeringa precargada de Extavia en personas sensibles al látex y por lo tanto existe un riesgo potencial de reacciones de hipersensibilidad, que no puede descartarse por completo.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

 

No se conoce el efecto de la administración de 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Extavia, en días alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de esclerosis múltiple. El tratamiento de las recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes que están recibiendo Extavia.

 

No se recomienda el empleo concomitante de Extavia con otros inmunomoduladores, con excepción de corticosteroides o ACTH, por la falta de experiencia clínica en pacientes de esclerosis múltiple.

 

Se ha notificado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientes del citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello se debe tener precaución al administrar Extavia en combinación con fármacos que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450, como por ejemplo los antiepilépticos. Deberá tenerse precaución adicional con cualquier medicación concomitante que afecte al sistema hematopoyético.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

 

Una gran cantidad de datos (más de 1000 resultados de embarazos) procedentes de registros de embarazo con interferón beta, registros nacionales y de la experiencia postcomercialización, indican que no hay evidencia de un mayor riesgo de resultados adversos graves en el embarazo, incluyendo abortos espontáneos y anomalías congénitas mayores, después de una exposición previa a la concepción o de una exposición durante el primer trimestre del embarazo.

 

Sin embargo, la duración de la exposición durante el primer trimestre es incierta, porque los datos se recopilaron cuando el uso de interferón beta estaba contraindicado durante el embarazo, y probablemente el tratamiento se interrumpió cuando se detectó y/o confirmó el embarazo. La experiencia con la exposición durante el segundo y tercer trimestres es muy limitada.

 

En base a los datos en animales (ver sección 5.3), existe un posible aumento del riesgo de aborto espontáneo. El riesgo de abortos espontáneos en mujeres embarazadas expuestas a interferón beta no se puede evaluar adecuadamente con los datos actualmente disponibles, si bien los datos no sugieren ningún aumento del riesgo hasta la fecha.

 

Si es clínicamente necesario, se puede considerar el uso de Extavia durante el embarazo.

 

Lactancia

 

La información limitada disponible sobre el paso del interferón beta-1b a la leche materna junto con las características químicas / fisiológicas del interferón beta, sugieren que los niveles de interferón beta-1b excretados a la leche materna son negligibles. No se esperan efectos nocivos en el recién nacido/lactante.

 

Extavia se puede usar durante la lactancia.

 

Fertilidad

No se han realizado investigaciones sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

 

Los efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central asociados al empleo de Extavia podrían afectar la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas en pacientes susceptibles.

 

 

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Al iniciarse el tratamiento son frecuentes las reacciones adversas, pero en general remiten al seguir con él. Las reacciones adversas que se presentan con más frecuencia son un complejo sintomático de tipo gripal (fiebre, escalofríos, artralgia, malestar, sudores, dolor de cabeza o mialgia), que se debe principalmente a los efectos farmacológicos del medicamento, y reacciones en el lugar de inyección. Las reacciones en el lugar de inyección se presentaron con frecuencia después de la administración de Extavia. Enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor, hipersensibilidad, necrosis y reacciones inespecíficas están asociadas significativamente al tratamiento con 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Extavia.

 

En general, se recomienda ajustar la dosis al inicio del tratamiento para aumentar la tolerabilidad a Extavia (ver sección 4.2). La administración de medicamentos antiinflamatorios no esteroídicos también puede reducir la incidencia de los síntomas de tipo gripal. La incidencia de reacciones en el lugar de inyección puede reducirse mediante el uso de autoinyector.

 

Tabla de reacciones adversas

En las siguientes tablas se utiliza el término MedDRA más adecuado para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

 

Las siguientes listas de reacciones adversas están basadas en los informes de los ensayos clínicos (Tabla 1, acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio) y en la farmacovigilancia posterior a la comercialización (Tabla 2, frecuencias - cuando se conocen - basadas en el conjunto de ensayos clínicos (muy frecuentes ≥1/10, frecuentes ≥1/100 a <1/10, poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100, raras ≥1/10.000 a <1/1.000, muy raras <1/10.000)) del uso de Extavia. La experiencia con Extavia en pacientes con esclerosis múltiple (EM) es limitada, por consiguiente, puede que algunas reacciones adversas que se presenten en muy raras ocasiones no hayan sido observadas todavía.

 

Tabla 1              Acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio con índices de incidencia ≥10% y sus porcentajes correspondientes con placebo; reacciones adversas asociadas significativamente <10% basadas en los informes de los ensayos clínicos

 

Sistema de clasificación de órganos

 

Acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio

 

Acontecimiento único sugestivo de Esclerosis Múltiple

(BENEFIT)

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

(Estudio europeo)

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

(Estudio norteamericano)

 

Esclerosis múltiple recidivante-remitente

Extavia

250 microgramos (placebo)

n=292 (n=176)

Extavia

250 microgramos (placebo)

n=360 (n=358)

Extavia

250 microgramos (placebo)

n=317 (n=308)

Extavia

250 microgramos (placebo)

n=124 (n=123)

Infecciones e infestaciones

Infección

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Absceso

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Descenso del recuento de linfocitos (<1500/mm³) ? ? °

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

Descenso del recuento absoluto de neutrófilos (<1500/mm³) ? ? * °

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

Descenso del recuento de leucocitos (<3000/mm³) ? ? * °

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16% (4)%

Linfoadenopatía

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14% (11%)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Descenso de la glucemia (<55 mg/dl) ?

3% (5%)

27% (27%)

5% (3%)

15% (13%)

Trastornos psiquiátricos

Depresión

10% (11%)

24% (31%)

44% (41%)

25% (24%)

Ansiedad

3% (5%)

6% (5%)

10% (11%)

15% (13%)

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea ?

27% (17%)

47% (41%)

55% (46%)

84% (77%)

Mareo

3% (4%)

14% (14%)

28% (26%)

35% (28%)

Insomnio

8% (4%)

12% (8%)

26% (25%)

31% (33%)

Migraña

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12% (7%)

Parestesias

16% (17%)

35% (39%)

40% (43%)

19% (21%)

Trastornos oculares

Conjuntivitis

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12% (10%)

Visión anormal ?

3% (1%)

11% (15%)

11% (11%)

7% (4%)

Trastornos del oído y del laberinto

Dolor de oído

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16% (15%)

Trastornos cardiacos

Palpitación *

1% (1%)

2% (3%)

5% (2%)

8% (2%)

Trastornos vasculares

Vasodilatación

0% (0%)

6% (4%)

13% (8%)

18% (17%)

Hipertensión °

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Infección del tracto respiratorio superior

18% (19%)

3% (2%)

 

 

Sinusitis

4% (6%)

6% (6%)

16% (18%)

36% (26%)

Aumento de la tos

2% (2%)

5% (10%)

11% (15%)

31% (23%)

Disnea *

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

4% (2%)

7% (10%)

21% (19%)

35% (29%)

Estreñimiento

1% (1%)

12% (12%)

22% (24%)

24% (18%)

Náuseas

3% (4%)

13% (13%)

32% (30%)

48% (49%)

Vómitos ?

5% (1%)

4% (6%)

10% (12%)

21% (19%)

Dolor abdominal °

5% (3%)

11%(6%)

18% (16%)

32% (24%)

Trastornos hepatobiliares

Aumento de alanina aminotransferasa (SGPT >5 veces el valor basal) ? ? * °

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19% (6%)

Aumento de aspartato aminotransferasa (SGOT >5 veces el valor basal) ? ? * °

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Trastorno de la piel

1% (0%)

4% (4%)

19% (17%)

6% (8%)

Erupción cutánea ? °

11% (3%)

20% (12%)

26% (20%)

27% (32%)

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Hipertonía°

2% (1%)

41% (31%)

57% (57%)

26% (24%)

Mialgia * °

8% (8%)

23% (9%)

19% (29%)

44% (28%)

Miastenia

2% (2%)

39% (40%)

57% (60%)

13% (10%)

Dolor de espalda

10% (7%)

26% (24%)

31% (32%)

36% (37%)

Dolor en las extremidades

6% (3%)

14% (12%)

 

0% (0%)

Trastornos renales y urinarios

Retención urinaria

1% (1%)

4% (6%)

15% (13%)

 

Proteinuria positiva (>1+)?

25% (26%)

14% (11%)

5% (5%)

5% (3%)

Frecuencia urinaria

1% (1%)

6% (5%)

12% (11%)

3% (5%)

Incontinencia urinaria

1% (1%)

8% (15%)

20% (19%)

2% (1%)

Urgencia urinaria

1% (1%)

8% (7%)

21% (17%)

4% (2%)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Dismenorrea

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18% (11%)

Trastornos menstruales *

1% (2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Metrorragia

2% (0%)

12% (6%)

10% (10%)

15% (8%)

Impotencia

1% (0%)

7% (4%)

10% (11%)

2% (1%)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Reacción en el lugar de inyección (varios tipos) ? * ° §

52% (11%)

78% (20%)

89% (37%)

85% (37%)

Necrosis en el lugar de inyección * °

1% (0%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

Complejo sintomático de tipo gripal & ?

44% (18%)

61% (40%)

43% (33%)

52% (48%)

Fiebre ? * °

13% (5%)

40% (13%)

29% (24%)

59% (41%)

Dolor

4% (4%)

31% (25%)

59% (59%)

52% (48%)

Dolor torácico °

1% (0%)

5% (4%)

15% (8%)

15% (15%)

Edema periférico

0% (0%)

7% (7%)

21% (18%)

7% (8%)

Astenia *

22% (17%)

63% (58%)

64% (58%)

49% (35%)

Escalofríos ? * °

5% (1%)

23% (7%)

22% (12%)

46% (19%)

Sudoración *

2% (1%)

6% (6%)

10% (10%)

23% (11%)

Malestar *

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15% (3%)

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

?              Alteración en una prueba de laboratorio

?              Asociado significativamente al tratamiento con Extavia en pacientes con un primer episodio sugestivo de EM, p<0,05

*              Asociado significativamente al tratamiento con Extavia en la EMRR, p<0,05

°              Asociado significativamente al tratamiento con Extavia en la EMSP, p<0,05

§              Reacción en el lugar de inyección (varios tipos): Comprende todas los acontecimientos adversos que se producen en el lugar de inyección, es decir, los siguientes términos: hemorragia en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, necrosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección y atrofia en el lugar de inyección.

&              «Complejo sintomático de tipo gripal»: Se refiere a un síndrome y/o combinación donde se producen, al menos, dos acontecimientos adversos de entre los siguientes: fiebre, escalofríos, mialgia, malestar y sudoración.

 

Tabla 2              Reacciones adversas a medicamentos (RA) identificadas durante la vigilancia postcomercialización (las frecuencias cuando se conocen se han calculado en base al conjunto de ensayos clínicos N=1.093)

 

Sistema de clasificación de órganos

 

Muy frecuentes (?1/10)

Frecuentes

(?1/100 a <1/10)

Poco frecuentes

(?1/1.000 a <1/100)

Raras

(?1/10.000 a <1/1.000)

 

Frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Anemia

Trombocitopenia

Microangioptaía trombótica incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome hemolítico urémico#

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

 

 

Reacciones anafilácticas

Síndrome de extravasación capilar en gammapatía monoclonal preexistente*

Trastornos endocrinos

 

Hipotiroidismo

 

Hipertiroidismo,

Trastorno del tiroides

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Peso aumentado, Peso disminuido

Aumento de los triglicéridos en sangre

Anorexia*

 

Trastornos psiquiátricos

 

Estado de confusión

 

Intento de suicidio (ver también sección 4.4),

Labilidad emocional

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

 

Convulsión

 

 

 

Trastornos cardiacos

 

Taquicardia

 

Miocardiopatía*

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

 

 

 

Broncoespasmo*

Hipertensión arterial pulmonar**

Trastornos gastrointestinales

 

 

 

Pancreatitis

 

Trastornos hepatobiliares

 

Aumento de la bilirrubina sanguínea

Aumento de la gamma-glutamil-transferasa,

Hepatitis

Daño hepático (incluyendo hepatitis),

Fallo hepático*

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

Urticaria,

Prurito,

Alopecia

Decoloración de la piel

 

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

 

 

 

Lupus eritematoso inducido por el fármaco

Trastornos renales y urinarios

 

 

Síndrome nefrótico, glomeruloesclerosis (ver sección 4.4)* , #

 

 

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

 

Menorragia

 

 

 

* RA’s derivadas solo durante la post-comercialización.

# Efecto de clase para medicamentos con interferon beta (ver sección 4.4).

** Ficha técnica de los productos que contienen interferón, ver debajo de “Hipertensión arterial pulmonar”.

 

Hipertensión arterial pulmonar

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9. Sobredosis

Interferón beta-1b ha sido administrado a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta 5.500 microgramos (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces/semana, sin efectos adversos graves que comprometieran funciones vitales.

 

 

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, interferones, código ATC: L03AB08

 

Los Interferones pertenecen a la familia de las citoquinas, que son proteínas naturales. Los Interferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15.000 y 21.000 Dalton. Se han identificado tres clases principales de Interferones denominados alfa, beta y gamma. Interferón alfa, beta y gamma tienen actividades biológicas diferentes, aunque se solapan parcialmente. Las actividades del Interferón beta-1b están restringidas a la especie y, por tanto, la información farmacológica de mayor interés es la que se deriva de los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudios in vivo en humanos.

 

Mecanismo de acción

 

Interferón beta-1b ha demostrado poseer actividad antivírica e inmunorreguladora. Los mecanismos mediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple aún no están totalmente aclarados. Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de respuesta biológica de Interferón beta-1b están mediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se localizan en la superficie de las células humanas. La unión del Interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de un número de productos genéticos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del Interferón beta-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangre recogida de pacientes tratados con Interferón beta-1b. Interferón beta-1b reduce la afinidad de unión y aumenta la internalización y degradación del receptor de Interferón gamma. Interferón beta-1b también aumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de Extavia sobre el sistema cardiovascular, aparato respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos.

 

Esclerosis múltiple remitente recidivante (EM RR)

Se realizó un ensayo clínico controlado de Extavia en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante incapaces de caminar sin ayuda (EDSS basal de 0 a 5,5). En los pacientes tratados con Extavia hubo una reducción de la frecuencia (30%) y la gravedad de las recidivas clínicas y en el número de hospitalizaciones causadas por la enfermedad. Se observó además una prolongación del intervalo sin enfermedad. No hubo indicios de un efecto de Extavia sobre la duración de las recaídas ni sobre los síntomas entre las recaídas, ni se observó un efecto importante sobre la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recidivante.

 

Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EM SP)

Se efectuaron dos ensayos clínicos controlados con Extavia en los que participaron un total de 1.657 pacientes con esclerosis múltiples secundaria progresiva (EDSS basal de 3 a 6,5, es decir, los pacientes eran capaces de andar). No se estudió a pacientes con enfermedad leve ni a los que no podían andar. Los dos estudios no mostraron resultados uniformes para el criterio de valoración primario, el tiempo hasta la progresión confirmada, indicativo del retraso de la progresión de la incapacidad:

 

Uno de los dos estudios puso de manifiesto un retraso estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión de la incapacidad (cociente de riesgo = 0,69, intervalo de confianza del 95% (0,55, 0,86), p=0,0010, equivalente a una reducción del riesgo del 31% por Extavia) y del tiempo hasta la dependencia de una silla de ruedas (cociente de riesgo = 0,61, intervalo de confianza del 95% (0,44, 0,85), p=0,0036, equivalente a una reducción del riesgo del 39% por Extavia) en los pacientes que recibieron Extavia. Este efecto continuó durante el período de observación, hasta 33 meses. El efecto del tratamiento se producía en pacientes con todos los niveles de incapacidad investigados y con independencia de la actividad de recaída.

 

En el segundo ensayo de Extavia en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, no se observó un retraso del tiempo hasta la progresión de la incapacidad. Existen indicios de que los pacientes incluidos en este estudio presentaban una enfermedad global menos activa que en el otro estudio sobre la esclerosis múltiple secundaria progresiva.

 

En los metaanálisis retrospectivos en los que se incluyeron los datos de los dos estudios, se halló un efecto global del tratamiento estadísticamente significativo (p=0,0076; 8,0 millones de UI de Extavia frente a todos los pacientes con placebo).

 

Los análisis retrospectivos de subgrupos mostraron que la probabilidad máxima de un efecto del tratamiento en la progresión de la incapacidad se da en los pacientes con enfermedad activa antes del inicio del tratamiento [cociente de riesgo 0,72, intervalo de confianza del 95% (0,59, 0,88), p=0.0011, equivalente a una reducción del riesgo del 28% debida a Extavia en los pacientes con recaídas o progresión acusada de la EDSS, 8,0 millones de UI de Extavia frente a todos los pacientes con placebo]. Estos análisis retrospectivos de subgrupos aportaron datos indicativos de que tanto las recaídas como la progresión acusada de la EDSS (EDSS > 1 punto o > 0,5 puntos para una EDSS ≥ 6 en los dos años anteriores) pueden ayudar a identificar a los pacientes con enfermedad activa.

 

En ambos ensayos hubo una reducción (30%) de la frecuencia de las recaídas clínicas en los pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva tratados con Extavia. No existen pruebas de que Extavia tenga un efecto sobre la duración de las recaídas.

 

Episodio desmielinizante único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado con Extavia en pacientes con un único acontecimiento clínico y hallazgos en la Resonancia magnética (RM) sugestivos de esclerosis múltiple (al menos dos lesiones clínicamente silentes en la RM ponderada en T2). Se incluyeron pacientes con inicio monofocal o multifocal de la enfermedad (es decir, pacientes que presentaban signos clínicos de una única lesión o de, al menos, dos lesiones respectivamente, del sistema nervioso central). Se tenía que excluir cualquier otra enfermedad que no fuera la esclerosis múltiple y que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente. Este ensayo constaba de dos fases: una fase controlada con placebo seguida de una fase de seguimiento planificada previamiente. La fase controlada con placebo duró 2 años o hasta que el paciente desarrollara una esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), según cuál de estas dos circunstancias ocurriese primero. Tras la fase controlada con placebo, el paciente entraba en una fase de seguimiento planificada previamiente con Extavia cuyo fin era evaluar los efectos del inicio inmediato frente al inicio diferido del tratamiento con Extavia, comparando a los pacientes inicialmente aleatorizados a Extavia («grupo de tratamiento inmediato») o a placebo («grupo de tratamiento diferido»). Los pacientes y los investigadores siguieron sin conocer las asignaciones iniciales del tratamiento.

 

En la fase controlada con placebo, Extavia retrasó la progresión desde el primer acontecimiento clínico hasta la esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) de forma significativa, tanto estadística como clínicamente, correspondiente a una reducción del riesgo del 47% (Cociente de Riesgos = 0,53; intervalo de confianza 95% (0,39; 0,73), p<0,0001). En el periodo del estudio de dos años, se desarrolló la EMCD en el 45% del grupo tratado con placebo comparado con el 28% en el grupo tratado con Extavia (estimaciones de Kaplan-Meier). Extavia prolongó el tiempo hasta la EMCD en 363 días, desde 255 días en el grupo tratado con placebo hasta 618 días en el grupo tratado con Extavia (según los percentiles 25). Este efecto terapéutico seguía siendo evidente tras el año adicional de seguimiento, momento en el que la reducción del riesgo era del 41% (cociente de riesgos = 0,59, intervalo de confianza del 95% (0,42, 0,83), p=0,0011).Dentro del periodo de estudio de tres años, se produjo una EMCD en el 51% de los pacientes del grupo de tratamiento diferido, frente a un 37% de los del grupo de tratamiento inmediato (estimaciones de Kaplan-Meier). Se observó persistencia del efecto terapéutico aunque la mayoría de los pacientes del grupo placebo recibieron tratamiento con Extavia en el tercer año del ensayo.

 

La solidez del efecto del tratamiento también se demostró por el retraso de la progresión a esclerosis múltiple según los criterios de McDonald. En dos años, el riesgo fue 85% en el grupo placebo y 69% en el grupo de Extavia (cociente de riesgos = 0,57; intervalo de confianza 95% (0,46; 0,71), p<0,00001).

 

Después de tres años y en un análisis intermedio previamente planificado se halló que la progresión de EDSS (incremento confirmado en la escala EDSS de un punto (1.0) o superior en comparación con los valores basales), ocurrió en un 24% de los pacientes que habían iniciado el tratamiento de forma diferida en comparación con el grupo de pacientes que recibió el tratamiento de forma inmediata que mostró un 16% (cociente de riesgos = 0.6, intervalo de confianza 95% (0.39, 0.92, p=0.022). No hay evidencia de mejora en lo que se refiere a la evolución de la discapacidad confirmada en la mayor parte de los pacientes que recibieron el tratamiento de forma «inmediata». El seguimiento de pacientes continúa para obtener más datos. No se vió mejora en la calidad de vida (medida mediante la escala FAMS-Functional Assesment of MS: Treatment Outcomes Index) que pueda ser atribuible a Extavia.

 

Los análisis de los subgrupos según los parámetros basales demostraron evidencia de eficacia en todos los subgrupos evaluados. También se obtuvieron efectos significativos en pacientes con una enfermedad menos diseminada y menos activa en el momento del primer acontecimiento. El riesgo de progresión a EMCD en un plazo de dos años en pacientes con inicio monofocal fue 47% para placebo y 24% para Extavia, sin contraste con gadolinio (Gd) 41% y 20%, con menos de 9 lesiones en T2 39% y 18%. Los análisis adicionales de los subgrupos indicaron un alto riesgo de progresión a EMCD en 2 años en pacientes monofocales con, al menos, 9 lesiones en T2 (55% de riesgo para placebo, 26% para Extavia) o captación de Gd (63% frente a 33%). En pacientes multifocales, el riesgo de EMCD fue independiente de los hallazgos de la RM basales, indicando un alto riesgo de EMCD debido a la diseminación de la enfermedad basada en los hallazgos clínicos. Sin embargo, se desconoce el impacto a largo plazo del tratamiento precoz con Extavia, incluso en estos subgrupos de alto riesgo, ya que el estudio fue diseñado principalmente para evaluar el tiempo hasta la EMCD y no la evolución a largo plazo de la enfermedad. Además, en estos momentos no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque una aproximación conservadora es aceptar, al menos, nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y, al menos, una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada, al menos, 1 mes después de la resonancia inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo se debería plantear en pacientes clasificados como de alto riesgo.

 

El tratamiento con Extavia fue bien aceptado en el estudio en pacientes con un único acontecimiento clínico, como se constató por la elevada tasa de finalización del estudio (92,8% en el grupo de Extavia). Para aumentar la tolerabilidad de Extavia en el estudio en pacientes con un primer acontecimiento clínico, se procedió a un ajuste de la dosis y se administraron medicamentos antiinflamatorios no esteroídicos al inicio del tratamiento. Además, se utilizó un autoinyector en la mayoría de los pacientes a lo largo del estudio.

 

EM RR, EM SP y acontecimiento único desmielinizante sugestivo de EM

En todos los estudios de esclerosis múltiple Extavia fue eficaz  reduciendo la actividad de la enfermedad (inflamación aguda en el sistema nervioso central y alteraciones permanentes de los tejidos), según las determinaciones realizadas mediante imágenes de resonancia magnética (RM). Actualmente no se conoce de modo completo la relación entre la actividad patológica de la esclerosis múltiple determinada por RM y el resultado clínico.

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los niveles séricos de Extavia se determinaron en pacientes y voluntarios sanos mediante un bioensayo que no era completamente específico, detectándose valores máximos en suero de aproximadamente 40 UI/ml en el período de 18 horas tras la inyección subcutánea de 500 microgramos (16,0 millones de UI) de Interferón beta-1b. Las tasas medias de aclaramiento sérico y los valores de las semividas de las fases de eliminación en suero se han estimado, a partir de varios estudios, en no más de 30 ml·min1·kg1 y de 5 horas, respectivamente.

 

La administración de las inyecciones de Extavia en días alternos no da lugar a elevación de la concentración sérica del fármaco y la farmacocinética no parece modificarse durante el tratamiento.

 

La biodisponibilidad absoluta de Interferón beta-1b en administración subcutánea fue aproximadamente del 50%.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad aguda. Puesto que el Interferón beta humano no es activo en los roedores, los estudios de administración repetida se efectuaron en monos rhesus. Se observó hipertermia transitoria, así como un aumento significativo de los linfocitos y un descenso significativo de plaquetas y neutrófilos segmentados.

 

No se han realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en monos rhesus revelaron toxicidad materna y fetal, originando mortalidad prenatal. No se observaron malformaciones en los animales supervivientes.

 

No se han realizado investigaciones sobre la fertilidad. No se ha observado influencia alguna sobre el ciclo estral en monos. La experiencia con otros interferones sugiere un deterioro potencial de la fertilidad de machos y hembras.

 

En un único estudio de genotoxicidad (test de Ames) no se observó efecto mutagénico. No se han realizado estudios de carcinogénesis. Un ensayo de transformación celular in vitro no mostró indicios de potencial tumorigénico.

 

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo

Albúmina humana

Manitol (E421)

 

Disolvente

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

 

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con el disolvente que lo acompaña mencionado en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

2 años.

 

Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución. No obstante, se ha demostrado su estabilidad durante 3 horas, a 2ºC 8ºC

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

No congelar.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Polvo

Vial (vidrio transparente tipo I) de 3 ml con un tapón de caucho butílico (tipo I) y cierre de cápsula de aluminio conteniendo 300 microgramos (9,6 millones de IU) de polvo (interferon beta-1b recombinante).

 

Disolvente

Jeringa precargada graduada (con marcas de dosis de: 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml, 1,0 ml) de 2,25 ml (vidrio tipo I) con 1,2 ml de disolvente.

 

Tamaños de envase

-              Envase conteniendo 5 viales con polvo y 5 jeringas precargadas con disolvente.

-              Envase conteniendo 14 viales con polvo y 14 jeringas precargadas con disolvente.

-              Envase conteniendo 15 viales con polvo y 15 jeringas precargadas con disolvente.

-              Envase conteniendo 14 viales con polvo y 15 jeringas precargadas con disolvente.

 

-              Multienvase para 3 meses conteniendo 42 (3x14) viales con polvo y 42 (3x14) jeringas precargadas con disolvente.

-              Multienvase para 3 meses conteniendo 45 (3x15) viales con polvo y 45 (3x15) jeringas precargadas con disolvente.

-              Multienvase para 3 meses conteniendo 42 (3x14) viales con polvo y 45 (3x15) jeringas precargadas con disolvente.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La cápsula de cierre de la jeringa precargada contiene un derivado de látex de caucho natural. Por lo tanto, la cápsula de cierre puede contener látex de caucho natural y no debe ser manipulada por personas sensibles a esta sustancia.

 

Reconstitución

Para reconstituir el polvo, utilizar la jeringa precargada con disolvente que se suministra con una aguja o un adaptador para el vial para inyectar los 1,2 ml de disolvente (solución de cloruro de sodio con 5,4 mg/ml (0,54%) solución inyectable) en el vial con Extavia. Disolver completamente el polvo sin agitar. Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml del vial con la jeringa para administrar 250 microgramos de Extavia.

 

Inspección antes de su empleo

Inspeccionar la solución reconstituida, antes de su empleo. El producto reconstituido oscila entre incoloro y amarillo claro y entre ligeramente opalescente y opalescente.

 

Desechar el medicamento si contiene partículas o está coloreado.

 

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/454/008-014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20/mayo/2008

Fecha de la última renovación: 20/mayo/2013

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

 

 

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