Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

FIRDAPSE 10 mg comprimidos

 

 

Cada comprimido contiene fosfato de amifampridina equivalente a 10 mg de amifampridina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido.

Comprimido blanco, redondo, plano por una cara y ranurado por la otra cara.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

 

 

Tratamiento sintomático del síndrome miasténico de Lambert-Eaton (SMLE) en adultos.

 

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

 

Posología

 

FIRDAPSE debe administrarse en dosis fraccionadas, tres o cuatro veces al día. La dosis inicial recomendada es de 15 mg de amifampridina al día, que podrá incrementarse en 5 mg cada 4 o 5 días, hasta un máximo de 60 mg al día. Ninguna dosis deberá exceder los 20 mg.

 

Los comprimidos deben tomarse con alimentos. Ver la sección 5.2 para mayor información acerca de la biodisponibilidad de amifampridina en ayunas y con alimentos.

 

Si se interrumpe el tratamiento, es posible que los pacientes experimenten algunos de los signos de enfermedad de SMLE.

 

Insuficiencia renal o hepática

 

FIRDAPSE debe utilizarse con prudencia en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se recomienda una dosis inicial de amifampridina de 5 mg (medio comprimido) una vez al día en los pacientes con insuficiencia renal o hepática moderada o grave. En los pacientes con insuficiencia renal o hepática leve, se recomienda una dosis inicial de amifampridina de 10 mg al día (5 mg dos veces al día). En estos pacientes, el ajuste de la dosis debe hacerse más despacio que en los pacientes sin insuficiencia renal o hepática, con incrementos de 5 mg cada 7 días. Si se produce una reacción adversa, deberá interrumpirse el ajuste al alza de la dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de FIRDAPSE en niños de 0 a 17 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Exclusivamente para uso oral.

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Epilepsia.
• Asma no controlada.
• Uso concomitante de sultoprida (ver secciones 4.5 y 5.1).
• Uso concomitante de medicamentos que tengan un margen terapéutico estrecho (ver sección 4.5).

 

• Uso concomitante de medicamentos que se sepa que pueden prolongar el QTc.
• Pacientes con síndromes congénitos de QT (ver sección 4.4)

 

Se ha evaluado la farmacocinética de la amifampridina en un estudio de fase I de dosis únicas en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Considerando el riesgo de un marcado incremento de la exposición al medicamento, debe prestarse especial atención a los pacientes con insuficiencia renal o hepática. La dosis de amifampridina debe ajustarse más despacio en los pacientes con insuficiencia renal y hepática que en aquellos con una función renal y hepática normal. El ajuste al alza de la dosis debe suspenderse si se produce una reacción adversa (ver sección 4.2).

 

Crisis convulsivas

 

La exposición a la amifampridina se asocia a un mayor riesgo de crisis epilépticas. El riesgo de sufrir crisis convulsivas es proporcional a la dosis y se incrementa en los pacientes con factores de riesgo que disminuyen el umbral epiléptico, por ejemplo, cuando se emplea en combinación con otros medicamentos que se sabe que reducen el umbral epiléptico (ver sección 4.5). Si se produce una crisis convulsiva, debe suspenderse el tratamiento.

 

Riesgo de carcinogenia

 

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas tratadas con amifampridina administrada por vía oral se observaron Schwanomas benignos y malignos (ver sección 5.3). La amifampridina no mostró genotóxicidad en una serie estándar de pruebas in vitro e in vivo. En este momento, se desconoce la relación entre el uso de amifampridina y el desarrollo de tumores en humanos.

 

Casi todos los Schwannomas son benignos y asintómáticos. Pueden aparecer en distintas localizaciones, por lo que la presentación clínica puede variar. Se debe considerar el diagnóstico de Schwannoma en pacientes que muestran síntomas como un bulto doloroso a la palpación o síntomas similares a una neuropatía compresiva. Los Schwannomas suelen presentar un crecimiento lento y pueden existir durante meses o años sin provocar síntomas. El beneficio del tratamiento continuado con amifampridina se debe considerar para cualquier paciente que desarrolle un Schwannomas.

 

La amifampridina se debe utilizar con precaución en pacientes con un riesgo elevado de Schwannomas, tales como pacientes con antecedentes de estos tumores, neurofibromatosis de Tipo 2 o schwannomatosis.

 

Efectos cardíacos

 

Se recomienda un control clínico y electrocardiográfico (ECG) al iniciarse el tratamiento y posteriormente una vez al año. En presencia de signos y signos de enfermedad indicativos de arritmias cardíacas, deberá realizarse un ECG inmediatamente.

 

Enfermedades concomitantes

 

Debe indicarse a los pacientes que informen a cualquier médico que les atienda de que están tomando este medicamento, ya que puede ser necesaria una estrecha vigilancia de las enfermedades concomitantes, especialmente el asma.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Medicamentos que se eliminan por metabolización o excreción activa

 

No se dispone de datos sobre los efectos de la amifampridina en el metabolismo o la secreción activa de otros medicamentos. Por tanto, deben extremarse las precauciones en los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con medicamentos que se eliminen por metabolización o secreción activa. Se recomienda la vigilancia de estos pacientes en la medida de lo posible. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del medicamento administrado simultáneamente. El uso simultáneo de medicamentos con un margen terapéutico estrecho está contraindicado (ver sección 4.3).

 

Sustancias que son inhibidores potentes de enzimas metabolizadoras de medicamentos (ver sección 5.2)

 

No es probable que los inhibidores enzimáticos potentes del citocromo P450 (CYP450), como la cimetidina o el ketoconazol, inhiban el metabolismo de la amifampridina por las enzimas N-acetiltransferasas (NAT) humanas y aumenten, por tanto, la exposición a este medicamento. Los resultados del estudio de inhibición in vitro del CYP450 indican que no es probable que la amifampridina participe en las interacciones clínicas medicamentosas de base metabólica relacionadas con la inhibición del metabolismo del CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 de medicamentos administrados de forma conjunta. No obstante, se debe vigilar de cerca a los pacientes para detectar reacciones adversas cuando se inicie el tratamiento con un inhibidor enzimático potente o de los transportadores renales. Si se suspende el tratamiento con dicho inhibidor, se hará un control de los pacientes para comprobar la eficacia, pues podría ser necesario aumentar la dosis de la amifampridina.

 

Sustancias que son inductores potentes de enzimas metabolizadoras de medicamentos (ver sección 5.2)

 

Los resultados de los estudios in vitro sugieren que existe un bajo potencial de interacciones medicamentosas debido a la inducción enzimática de las enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4 por la amifampridina.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

A la vista de las propiedades farmacodinámicas de amifampridina, el uso concomitante con sultoprida u otros medicamentos que se conoce que provocan la prolongación del intervalo QT (p. ej., disopiramida, cisaprida, domperidona, rifampicina y ketoconazol) está contraindicado, ya que esa combinación puede aumentar el riesgo de taquicardia ventricular, en especial, torsade de pointes (ver secciones 4.3 y 5.1).

 

Combinaciones que requieren precauciones especiales de empleo

 

Medicamentos que se sabe que reducen el umbral epiléptico

 

El uso concomitante de amifampridina y sustancias que se sabe que reducen el umbral epiléptico puede aumentar el riesgo de convulsiones. La decisión de administrar de forma simultánea sustancias que favorecen las convulsiones o que reducen el umbral epiléptico debe sopesarse cuidadosamente habida cuenta de la gravedad de los riesgos asociados. Entre esas sustancias se encuentran la mayoría de los antidepresivos (tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos (fenotiazinas y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol (ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Aspectos que deben tenerse en cuenta con las combinaciones

 

Medicamentos con efectos atropínicos

 

El uso concomitante de amifampridina y medicamentos con efectos atropínicos puede reducir el efecto de los dos principios activos, lo que debe tenerse en cuenta. Entre los medicamentos con efectos atropínicos están los antidepresivos tricíclicos, la mayoría de los antihistamínicos H1 atropínicos, los anticolinérgicos, los medicamentos antiparkinsonianos, los espasmolíticos atropínicos, la disopiramida, los neurolépticos fenotiazínicos y la clozapina.

 

Medicamentos con efectos colinérgicos

 

El uso concomitante de amifampridina y medicamentos con efectos colinérgicos (por ejemplo, inhibidores directos o indirectos de la colinesterasa) puede aumentar el efecto de ambos productos, lo que debe tenerse en cuenta.

 

Medicamentos con acción miorrelajante no despolarizantes

 

El uso concomitante de amifampridina y medicamentos con efectos miorrelajantes no despolarizantes (como mivacurio o pipercurio) puede reducir el efecto de ambos productos, lo que debe tenerse en cuenta.

 

Medicamentos de acción miorrelajante despolarizantes

 

El uso concomitante de amifampridina y medicamentos con efectos miorrelajantes despolarizantes (como suxametonio) puede reducir el efecto de ambos medicamentos, lo que debe tenerse en cuenta.

 

Embarazo

 

No debe utilizarse FIRDAPSE durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con FIRDAPSE. No existen datos clínicos adecuados para la amifampridina sobre exposiciones durante el embarazo. La amifampridina no ha mostrado ningún efecto en la viabilidad embriofetal ni en el desarrollo en conejos; sin embargo, en ratas, se observó un aumento del número de madres que parieron crías muertas (ver sección 5.3).

 

Lactancia

 

Se desconoce si la amifampridina se excreta en la leche materna. Los datos disponibles sobre la reproducción en animales han mostrado presencia de amifampridina en la leche materna durante el periodo de lactancia. La evaluación de animales neonatos lactantes no mostró ninguna indicación de reacciones adversas frente a la exposición a la amifampridina a través de la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con FIRDAPSE tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

Están disponibles datos de seguridad no clínicos en relación con los efectos de la amifampridina en la función reproductiva. No se observó reducción de la fertilidad en estudios no clínicos con amifampridina (ver sección 5.3).

 

Debido a las reacciones adversas, tales como somnolencia, mareos, convulsiones y visión borrosa, la influencia de amifampridina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña o moderada (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son parestesias (como parestesias periféricas y peribucales) y trastornos digestivos (como epigastralgia, diarrea, náuseas y dolor abdominal). La intensidad y la incidencia de la mayoría de las reacciones adversas son proporcionales a la dosis.

 

En la tabla 1 a continuación se incluyen las reacciones adversas notificadas con amifampridina.

 

Tabla de reacciones adversas

 

 

Las frecuencias se definen de la manera siguiente: muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100 a <1/10), poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100), raras ( ?1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Las frecuencias se estimaron basándose en un estudio clínico para evaluar los efectos de la amifampridina sobre la repolarización cardíaca a una dosis única de 30 mg o 60 mg en voluntarios sanos.

 

Tabla 1:              Reacciones adversas notificadas con FIRDAPSE

 

Clasificación de	Término preferido del MedDra	Frecuencia
órganos del sistema
MedDRA
Trastornos	Trastornos del sueño, ansiedad	No conocida
psiquiátricos
Trastornos del	Convulsiones, corea, mioclonía, somnolencia,	No conocida
sistema nervioso	debilidad, fatiga, cefalea
	Mareos1, hipoestesia1, parestesia1	Muy frecuente
Trastornos oculares	Visión borrosa	No conocida
Trastornos cardiacos	Trastornos del ritmo cardiaco, palpitaciones	No conocida
Trastornos	Síndrome de Raynaud	No conocida
vasculares
	Frío en las extremidades1	Frecuente
Trastornos	Hipersecreción bronquial, ataque asmático en	No conocida
respiratorios,	pacientes con asma o pacientes con antecedentes de
torácicos y	asma, tos
mediastínicos
Trastornos gastrointestinales	Hipoestesia oral1, parestesia oral1, parestesias periferal y peribucal, náuseas1	Muy frecuente
	Dolor abdominal	Frecuente
	Diarrea, epigastralgia	No conocida
Trastornos hepatobiliares	Niveles elevados de enzimas hepaticas (transaminasas)	No conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hiperhidrosis1, sudoración fría1	Muy frecuente

 

1.                Reacciones adversas notificadas en un estudio clínico realizado para evaluar los efectos de la amifampridina sobre la repolarización cardíaca a una dosis única de 30 mg o 60 mg en voluntarios sanos.

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

Se tiene poca experiencia con las sobredosis. Las manifestaciones de la sobredosis aguda consisten en vómitos y dolor abdominal. El paciente debe suspender el tratamiento en caso de sobredosis. No se conoce ningún antídoto específico. Se debe administrar el tratamiento de apoyo que esté clínicamente indicado, con una vigilancia estrecha de las constantes vitales.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, código ATC:

N07XX05.

 

Mecanismo de acción

 

La amifampridina bloquea los canales de potasio dependientes del voltaje y, de esa forma, prolonga la despolarización de la membrana celular presináptica. La prolongación del potencial de acción favorece la entrada de calcio en la terminación nerviosa. El aumento consiguiente de las concentraciones intracelulares de calcio facilita la exocitosis de las vesículas que contienen acetilcolina, lo que a su vez aumenta la transmisión neuromuscular.

 

El resultado es un aumento de la fuerza muscular y las amplitudes del potencial de acción muscular compuesto (PAMC) en reposo, con una diferencia media ponderada total de 1,69 mV (IC del 95 %: 0,60 a 2,77).

 

 

Efectos farmacodinámicos

 

Se ha estudiado el perfil farmacodinámico de la amifampridina correspondiente a un intervalo de dosis. En un estudio prospectivo, controlado con placebo y aleatorizado en 26 pacientes con síndrome miasténico de Lambert -Eaton (SMLE), se determinó la eficacia clínica de la amifampridina con la dosis máxima habitual recomendada de 60 mg/día (Sanders y cols., 2000). Otros dos estudios realizados en un total de 57 pacientes con SMLE han proporcionado datos obtenidos con dosis más altas de amifampridina. McEvoy y cols., 1989, publicaron los datos de un estudio a corto plazo

 

en 12 pacientes con SMLE que demostraba que la administración de amifampridina en dosis de hasta 100 mg/día durante un período de 3 días era eficaz para el tratamiento de los signos de enfermedad neurovegetativos y motores del SMLE. Sanders y cols., 1998, presentaron datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento con amifampridina en dosis de hasta 100 mg/día

 

en 45 pacientes con SMLE que recibieron tratamiento durante un promedio de 31 meses. Por consiguiente, en circunstancias excepcionales, la administración de dosis más altas, hasta un máximo de 80 mg/día, puede ser beneficiosa, siempre que los pacientes se sometan a una vigilancia adecuada de la seguridad. Se recomienda que el ajuste de la dosis de 60 mg/día a 80 mg/día se haga en incrementos de 5 mg cada 7 días. El ajuste al alza de la dosis debe suspenderse si se observa alguna reacción adversa o alguna anomalía en el ECG.

 

Se usó el efecto de una dosis única de 30 mg o 60 mg de fosfato de amifampridina para evaluar la relación farmacocinética-QTc de la concentración de amifampridina sobre la repolarización cardíaca en voluntarios sanos. Esta evaluación se efectuó en un estudio cruzado, de fase I, doble ciego, aleatorizado para definir los efectos en los ECG del fosfato de amifampridina a estas dosis en comparación con placebo y moxifloxacina (un control positivo) en voluntarios sanos de ambos sexos acetiladores lentos (n = 52). El fosfato de amifampridina no produjo ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca, la conducción auriculoventricular ni la despolarización cardíaca según la medición mediante la frecuencia cardíaca, las duraciones de los intervalos PR y QRS. Ningún sujeto sufrió cambios morfológicos nuevos clínicamente relevantes en el ECG después de la administración del fosfato de amifampridina. No se observó ningún efecto del fosfato de amifampridina sobre la repolarización cardíaca según la evaluación usando el intervalo QTc.

 

Eficacia y seguridad clínicas

 

Se llevó a cabo un estudio doble ciego de retirada aleatorizado, controlado por placebo y para evaluar la eficacia y seguridad del fosfato de amifampridina en pacientes con LEMS de una edad de 18 años o más (n=26). Los pacientes se mantuvieron a una dosis y frecuencia estables de fosfato de amifampridina durante al menos 7 días antes de la aleatorización. En este estudio de cuatro días, los pacientes fueron aleatorizados (1:1) en un grupo con fosfato de amifampridina (a la dosis óptima del paciente) o placebo en el día 0. Se realizaron evaluaciones de situación inicial en el día 0. Las variables fueron los cambios en la Impresión global del paciente (CFB) y en la puntuación cuantitativa de Myasthenia Gravis (QMG) en el día 4 en relación con la situación inicial. Una variable secundaria de eficacia fue el cambio en la puntuación CGI-I en el día 4 en relación con la situación inicial, determinado por los médicos responsables del tratamiento. Se permitió a los pacientes tomar dosis estables de inhibidores de la colinesterasa de acción periférica o corticosteroides. Los pacientes que habían recibido recientemente tratamientos inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, micofenolato, ciclosporina), rituximab, inmunoglobulina G intravenosa y plasmaféresis, fueron excluidos del estudio. Los pacientes tenían una mediana de edad de 55,5 años (rango: 31 a 75 años); el 62 % eran mujeres y el 38 % eran varones.

 

Después del día 4 del período de suspensión con enmascaramiento doble, los pacientes tratados con fosfato de amifampridina mantuvieron la fuerza muscular en comparación con los pacientes en el grupo placebo, que mostraron deterioro de la fuerza muscular. La diferencia media observada en el cambio del QMG total y el SGI en relación con la puntuación en la situación inicial entre los tratamientos fue de -6,54 (IC del 95 %: -9,78, -3,29; p=0,0004) y 2,95 (IC del 95 %: 1,53, 4,38; p=0,0003), respectivamente, ambos estadísticamente significativos a favor del fosfato de amifampridina. Además, las puntuaciones de CGI-I en el día 4 determinadas por los médicos mostraron una mejora significativa en los pacientes que permanecían con fosfato de amifampridina en comparación con el grupo placebo (p=0,0020).

 

Resumen de los cambios en los criterios de variables principales y secundarias de eficacia desde la situación inicial

 

Evaluación	Amifampridina (n=13)	Placebo (n=13)
Puntuaciones de QMGa
Media de LSd	0,00	6,54
Dif media de LS (IC del 95 %)	-6,54 (-9,78, -3,29)
Valor pd		0,0004
Puntuaciones de SGIb
Media de LSd	-0,64	-3,59
Dif media de LS (IC del 95 %)	2,95 (1,53, 4,38)
Valor pd		0,0003
Puntuaciones de CGI-Ic
Media (DE)	3,8 (0,80)	5,5 (1,27)
Valor pe		0,0020

 

1. Intervalo de puntuación de QMG total 0 - 39, 13 elementos, 0-3 puntos en cada prueba. A más puntos, mayor empeoramiento de los síntomas.
2. El SGI es una escala de 7 puntos que clasifica la impresión global de los efectos del tratamiento del estudio (1=terrible, 7=encantado).
3. CGI-I es una escala de 7 puntos basada en los cambios en los síntomas, el comportamiento y las aptitudes funcionales (1=gran mejora, 7 = gran empeoramiento).

 

4. El CFB de la puntuación de QMG total fue modelado como la respuesta, con términos de efectos fijos para el tratamiento y QMG en la situación inicial.
5. Valor p basado en la prueba de la suma de rangos con signo de Wilcoxon para las diferencias de tratamiento.

 

 

Este medicamento se ha autorizado en “circunstancias excepcionales”.

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

 

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario

 

Absorción

 

La amifampridina administrada por vía oral se absorbe rápidamente en el ser humano, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas al cabo de 0,6 a 1,3 horas (valores medios).

 

En el ser humano, la velocidad y la extensión de la absorción de la amifampridina se ve influida por los alimentos (ver la tabla 2). Se observó una disminución de la Cmáx y el AUC y un aumento del tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas cuando se administró fosfato de amifampridina con alimentos en comparación con la administración en ayunas. Se observó una duplicación del tiempo hasta alcanzar la Cmáx (T máx) en presencia de alimentos. De forma similar la C máx y el AUC0-∞ fueron mayores en ayunas que con alimentos. En general, los alimentos ralentizaron y disminuyeron la absorción de la amifampridina con una reducción de la exposición por Cmáx de ~44 % de promedio y una disminución de la exposición por AUC de ~20 % basándose en las razones de la media geométrica (con alimentos y en ayunas).

 

Las diferencias aparentes en la semivida de eliminación plasmática terminal fueron de 3-4 veces entre sujetos en el estudio del efecto de los alimentos. La biodisponibilidad es del 93-100 % aproximadamente basándose en la recuperación de amifampridina no metabolizada y de un metabolito importante de amifampridina 3-N-acetilada en la orina.

 

Tabla 2:              Parámetros FC para la amifampridina en sujetos alimentados y en ayunas tras la administración de una sola dosis oral de fosfato de amifampridina.

 

Amifampridina	Cmáx	AUC0-∞	Tmáx	t1/2
	(ng/ml)	(ng·h/ml)	(h)	(h)
20 mg	media (D.E.),	media (D.E.),	media (D.E.),	media (D.E.),
	intervalo	intervalo	intervalo	intervalo
En ayunas	59,1 (34,4),	117 (76,6),	0,637 (0,247),	2,5 (0,73),
(N = 45)	16-137	22,1-271	0,25-1,5	1,23-4,31
Alimentados*	40,6 (31,3),	109 (76,4),	1,31 (0,88),	2,28 (0,704),
(N = 46)	2,81-132	9,66-292	0,5-4,0	0,822-3,78

 

 

* Con una comida normalizada con alto contenido de grasas.

 

 

En un estudio con voluntarios sanos, la exposición sistémica de amifampridina estuvo muy influenciada por la actividad de acetilación metabólica global de las enzimas de las NAT y por el genotipo NAT2. Los genes NAT son muy polimórficos y conllevan fenotipos con tasas variables de actividad de acetilación que oscilan entre lentas y rápidas. En el estudio con voluntarios sanos, los acetiladores rápidos se caracterizaron por tener una tasa de metabolito de la cafeína >0,3 y los acetiladores lentos por una tasa de metabolito de la cafeína <0,2. Se produjo una exposición significativamente mayor a la amifampridina en los acetiladores lentos en comparación con los acetiladores rápidos. Se observaron diferencias estadísticamente relevantes en los parámetros farmacocinéticos de la amifampridina Cmáx, el AUC-∞, t1/2 y un aclaramiento evidente entre los acetiladores rápidos y lentos en todos los niveles posológicos. En este estudio, los acetiladores lentos presentaron un mayor número de reacciones adversas que los acetiladores rápidos. El perfil de seguridad de este estudio concuerda con las reacciones adversas observadas en los pacientes en tratamiento con amifampridina.

 

Tabla 3:   Media de los parámetros FC de la amifampridina en sujetos sanos tras las dosis orales únicas (5-30 mg) en fenotipos de acetiladores lentos y rápidos

 

Dosis de		5			10			20			30
amifampridina
(mg)
Sujetos (N)	6		6	6		6	6		6	6		6
Fenotipo de	Rápido		Lento	Rápido		Lento	Rápido		Lento	Rápido		Lento
acetilador
Media de los parámetros FC de la amifampridina
AUC0-t	2,89	30,1		9,55	66,3		24,7	142		43,5	230
(ng·hr/ml)
AUC0-∞	3,57	32,1		11,1	68,9		26,2	146		45,2	234
(ng·hr/ml)
Cmáx (ng/ml)	3,98	17,9		9,91	34,4		16,2	56,7		25,5	89,6
Tmáx (h)	0,750	0,830		0,805	1,14		1,04	1,07		0,810	1,29
t 1/2 (h)	0,603	2,22		1,21	2,60		1,23	2,93		1,65	3,11

 

La tasa media de acetilador de la cafeína en estos 12 sujetos que recibieron dosis cada vez mayores fue de 0,408 y 0,172 para los tipos de acetiladores rápidos y lentos, respectivamente.

 

 

Distribución

 

Se ha estudiado la distribución de la amifampridina en ratas. Tras la administración oral de [14C] amifampridina radiomarcada, el material radiactivo se absorbe rápidamente en el tubo digestivo y se distribuye ampliamente por el organismo. Las concentraciones en los tejidos generalmente son similares o mayores que las concentraciones en el plasma, con la mayor concentración en los órganos excretores (hígado, riñón y tubo digestivo) y en algunos tejidos de función glandular (glándulas lacrimales, salivales, mucosas, hipófisis y tiroides).

 

Biotransformación

 

Los estudios in vitro e in vivo en el ser humano indican que la amifampridina se metaboliza a un solo metabolito importante de amifampridina 3-N-acetilada.

 

Eliminación

 

En el ser humano, del 93,2 % al 100 % de la amifampridina se excreta por vía urinaria en el plazo de 24 horas desde la administración como amifampridina (19 %) y su metabolito amifampridina 3-N-acetilada (74,0 % a 81,7 %). La semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 2,5 horas para la amifampridina y de 4 horas para el metabolito amifampridina 3-N-acetilada.

 

El aclaramiento global de la amifampridina se hace predominantemente mediante el metabolismo por N-acetilación y el fenotipo acetilador tiene un mayor efecto sobre el metabolismo y la eliminación de la amifampridina de una persona que la eliminación mediante la función renal (ver Tabla 4).

 

Insuficiencia renal

 

Por lo general, la exposición a la amifampridina fue superior en los sujetos con insuficiencia renal que en los sujetos con una función renal normal; sin embargo, el fenotipo NAT2 tuvo un mayor efecto sobre la exposición de la persona a la amifampridina que la función renal (ver Tabla 4). La exposición a la amifampridina por AUC0–∞ fue hasta 2 veces mayor en los acetiladores lentos y hasta 3 veces mayor en los acetiladores rápidos con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con una función renal normal. La exposición por Cmáx se vio levemente afectada por la insuficiencia renal independientemente de la situación de acetilación.

 

En cambio, los niveles de exposición del metabolito 3-N-acetil se vieron afectados en mayor medida por la insuficiencia renal que los de amifampridina. La exposición del metabolita 3-N-acetil por AUC0–∞ fue hasta 6,8 veces superior en los acetiladores lentos y hasta 4 veces mayor en los acetiladores rápidos con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con una función renal normal. La exposición por Cmáx solo se vio levemente afectada por la insuficiencia renal independientemente de la situación de acetilación. Aunque el metabolito esté inactivo en los canales de potasio, se desconoce si podrían darse posibles efectos imprevistos debido a su acumulación.

 

 

Tabla 4:              Parámetros farmacocinéticos medios de la amifampridina en los sujetos con función renal normal e insuficiencia renal después de la administración de una única dosis oral (10 mg) en fenotipos acetiladores lentos y rápidos

 

Función	Normal		Insuficiencia leve			Insuficiencia		Insuficiencia
renal						moderada		grave
Sujetos (N)	4	4	4		4	4	4	4	4
Fenotipo	Rápid	Lento	Rápido		Lento	Rápido	Lento	Rápido	Lento
NAT2	o
		Parámetros	farmacocinéticos		medios de la amifampridina
AUC 0-∞	10,7	59,1	16,1		81,3	14,3	126	32,8	119
(ng·h/ml)
Cmáx	7,65	38,6	11,1		33,5	8,33	52,5	9,48	44,1
(ng/ml)
Tmáx (h)	0,44	0,43	0,88		0,88	0,51	0,55	0,56	0,63
t1/2 (h)	1,63	2,71	1,86		2,95	1,72	3,89	1,64	3,17

 

Función		Normal		Insuficiencia leve		Insuficiencia			Insuficiencia
renal						moderada			grave
	Parámetros farmacocinéticos medios de 3-N-acetil amifampridina
AUC 0 -∞	872		594	1264	1307	2724	1451		3525	4014
(ng·h/ml)
Cmáx	170		115	208	118	180	144		164	178
(ng/ml)
Tmáx (h)	1,13		0,75	1,44	1,38	2,00	1,13		1,63	2,81
t 1/2 (h)	4,32		4,08	5,35	7,71	13,61	6,99		18,22	15,7

 

Insuficiencia hepática

 

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la amifampridina en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Población pediátrica

 

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la amifampridina en pacientes pediátricos (ver sección 4.2).

 

No se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de la amifampridina.

 

En los estudios de farmacología de seguridad realizados en ratas, no se observaron efectos relacionados con el sistema respiratorio con dosis de hasta 10 mg/kg o en el sistema nervioso central con dosis de hasta 40 mg/kg.

 

En los estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en ratas y perros, se observaron efectos en el sistema nervioso central y autónomo, aumento del peso del hígado y los riñones y efectos cardíacos (bloqueo auriculoventricular de segundo grado). No se obtuvieron márgenes de seguridad para la exposición en seres humanos a partir de los estudios realizados en animales debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

 

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas, la amifampridina administrada por vía oral provocó pequeños aumentos, aunque estadísticamente significativos, relacionados con la dosis de la incidencia de Schwannomas en ambos sexos y de carcinoma endometrial en hembras. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

 

La amifampridina no fue genotóxica en una serie normalizada de ensayos in vitro e in vivo, pero no están disponibles los resultados de todos los estudios de carcinogenia.

 

Se realizaron estudios en animales en ratas y conejos para la evaluación de la toxicidad reproductiva y del desarrollo de la amifampridina en dosis de hasta 75 mg/kg/día. La amifampridina no tuvo reacciones adversas en la fertilidad de ratas macho o hembra en dosis de hasta 75 mg/kg/día; tampoco se observaron efectos en la fertilidad o el desarrollo posnatal de las crías de los animales tratados. En un estudio reproductivo perinatal/posnatal en ratas preñadas tratadas con amifampridina, se observó un aumento relacionado con la dosis del porcentaje de madres con crías muertas (16,7 %-20 %) a dosis de 22,5 mg/kg/día y 75 mg/kg/día (1,1 y 2,7 veces la dosis diaria de 80 mg en seres humanos con base en Cmáx). Sin embargo, en un estadio similar en conejas preñadas, no hubo ningún efecto en la viabilidad embriofetal durante la evaluación justo antes del nacimiento a dosis de hasta 57 mg/kg/día.

 

 

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Estearato de calcio

 

No procede.

 

 

3 años

 

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

 

Blísters termoformados perforados de dosis unitarias (hojas laminadas termoformadas de aluminio-PVC/PVDC) con 10 comprimidos.

 

Una caja contiene 100 comprimidos en 10 tiras con 10 comprimidos cada una.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork, P43 R298

Irlanda

 

 

EU/1/09/601/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 23 de diciembre de 2009

Fecha de la última renovación: 01 de diciembre de 2014

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.