Bydureon 2 mg suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma precargada.

 

 

 

Cada pluma precargada administra una dosis de 2 mg de exenatida en 0,85 ml.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

 

Suspensión inyectable de liberación prolongada en pluma precargada (BCise).

 

Suspensión opaca blanca a blanquecina.

 

 

 

Bydureon está indicado en adultos, adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina basal, cuando el tratamiento utilizado, junto con la dieta y el ejercicio, no logran un adecuado control glucémico.

 

Para consultar los resultados de los estudios respecto a las combinaciones, los efectos en control glucémico y acontecimientos cardiovasculares y las poblaciones estudiadas, ver las

secciones 4.4, 4.5 y 5.1.

 

 

 

Posología

La dosis recomendada es de 2 mg de exenatida una vez por semana.

 

Los pacientes que cambien de exenatida de liberación inmediata (Byetta) a la de liberación prolongada (Bydureon o Bydureon BCise), pueden experimentar aumentos transitorios de la glucemia, que generalmente mejoran durante las cuatro primeras semanas después de haber iniciado el tratamiento. Los pacientes que cambien entre los medicamentos con exenatida de liberación prolongada (Bydureon o Bydureon BCise) lo pueden hacer sin que se espere ningún efecto relevante sobre la glucemia.

 

Cuando se añade exenatida de liberación prolongada a un tratamiento ya existente con metformina y/o tiazolidindiona, se puede continuar con la misma dosis de metformina y/o tiazolidindiona. Cuando se añade a un tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4). La terapia de combinación con tiazolidindiona solo se estudió en pacientes adultos.

 

Exenatida de liberación prolongada debe administrarse una vez a la semana, el mismo día cada semana. En caso de ser necesario se puede cambiar el día de la administración semanal, siempre que la última dosis fuera administrada al menos tres días antes. Exenatida de liberación prolongada se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin comidas.

 

Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis habitual programada sea dentro de 3 días o más. A partir de ese momento, los pacientes pueden volver a la pauta habitual de una vez a la semana.

 

Si se olvida una dosis y la siguiente dosis habitual programada es 1 o 2 días después, el paciente no debe administrarse la dosis olvidada, sino volver a la administración de exenatida de liberación prolongada el próximo día de dosis habitual programado.

 

El uso de este medicamento no requiere un control adicional por el propio paciente. Es necesario realizar autocontroles de la glucemia para ajustar la dosis de sulfonilurea y de insulina, en particular cuando se inicia el tratamiento con exenatida de liberación prolongada y se reduce la insulina. Se recomienda una reducción gradual de la dosis de insulina.

 

Si una vez suspendido el tratamiento con exenatida de liberación prolongada se inicia un tratamiento hipoglucemiante diferente, se debe tener en cuenta la liberación prolongada del producto (ver sección 5.2).

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis basado en la edad. Sin embargo, se debe tener en cuenta la función renal del paciente, dado que generalmente ésta empeora con la edad (ver Insuficiencia renal) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

 

El uso de exenatida de liberación prolongada no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (tasa de filtración glomerular [TFG] < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se requiere un ajuste de la dosis para adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores. No hay datos disponibles para niños menores de 10 años de edad (ver las secciones 5.1 y 5.2).

 

Forma de administración

Vía subcutánea

Exenatida de liberación prolongada se administra por el propio paciente. Cada pluma sólo puede ser usada por una persona solamente y una única vez.

 

Antes de iniciar la administración de exenatida de liberación prolongada, se recomienda encarecidamente que los profesionales sanitarios formen a los pacientes y cuidadores. Se deben seguir cuidadosamente las “Instrucciones para el Usuario” incluidas en el envase.

 

Cada dosis debe ser administrada en el abdomen, en el muslo o en la parte superior posterior del brazo, mediante una inyección subcutánea, inmediatamente después de que el medicamento esté mezclado por completo.

 

Cuando se usa con insulina, la exenatida de liberación prolongada y la insulina se deben administrar como dos inyecciones separadas.

 

Para consultar las instrucciones de preparación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6 e “Instrucciones para el Usuario”.

 

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

 

Exenatida de liberación prolongada no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

 

La exenatida de liberación prolongada no sustituye a la insulina. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes después de una interrupción rápida o reducción de la dosis de insulina (ver sección 4.2).

 

Exenatida de liberación prolongada no debe ser administrado mediante inyección intravenosa o intramuscular.

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, dosis únicas de exenatida de liberación inmediata al día aumentaron la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales; por lo que las formulaciones de exenatida de liberación prolongada no está recomendada para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min).

 

Se han notificado casos poco frecuentes de alteración de la función renal con exenatida, incluyendo aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar a la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o que estaban recibiendo medicamentos que se sabe que pueden afectar a la función renal/al estado de hidratación. Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de enzimas convertidoras de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal alterada mediante tratamiento de apoyo y la suspensión de los medicamentos potencialmente causantes, incluido exenatida.

 

Enfermedad gastrointestinal grave

No se ha estudiado exenatida de liberación prolongada en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está frecuentemente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

 

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de agonistas del receptor de GLP-1 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. En estudios clínicos de Bydureon BCise, la pancreatitis aguda ocurrió en el 0,4% de los pacientes. Se han notificado, de forma espontánea, casos de pancreatitis aguda con exenatida de liberación prolongada. Se ha observado la resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo, pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con este medicamento; si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis

 

Medicamentos concomitantes

No se ha estudiado el uso concomitante de formulaciones de exenatida de liberación prolongada con derivados de D-fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otros agonistas del receptor de GLP-1. El uso concomitante de una formulación de exenatida de liberación prolongada y exenatida de liberación inmediata no ha sido estudiado y no se recomienda.

 

Falta de eficacia por anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) en pacientes pediátricos

Los pacientes pediátricos son posiblemente más propensos a desarrollar títulos elevados de ADA que los adultos (ver sección 4.8). Los pacientes con títulos de anticuerpos más altos pueden tener una respuesta HbA1c atenuada.

 

No se dispone de tests comerciales de anticuerpos antifármaco, pero si no se logra el control glucémico deseado a pesar del cumplimiento confirmado por el paciente, independientemente del motivo de la falta de eficacia, los médicos deben considerar una terapia antidiabética alternativa.

 

Interacción con warfarina

Se han notificado, de forma espontánea, casos de aumento del INR (Razón Normalizada Internacional), algunas veces asociados con sangrado, con el uso concomitante de warfarina y exenatida (ver sección 4.5).

 

Hipoglucemia

En estudios clínicos, el riesgo de hipoglucemia aumentó cuando se utilizó exenatida de liberación prolongada en combinación con una sulfonilurea. Además, en los ensayos clínicos, los pacientes en terapia combinada con una sulfonilurea y con insuficiencia renal leve presentaron un aumento en la incidencia de hipoglucemia en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea.

 

Pérdida de peso rápida

Se han notificado casos de pérdida de peso rápida en pacientes tratados con exenatida, a un ritmo >1,5 kg a la semana. Una pérdida de peso tan rápida puede tener consecuencias perjudiciales. Los pacientes con pérdida de peso rápida se deben monitorizar por sus signos y síntomas de colelitiasis.

 

Suspensión del tratamiento

El efecto de exenatida de liberación prolongada puede continuar tras la suspensión, ya que los niveles plasmáticos de exenatida disminuyen durante 10 semanas. La elección de otros medicamentos y la selección de la dosis debe hacerse teniendo esto en cuenta, ya que las reacciones adversas pueden continuar y la eficacia puede persistir, al menos parcialmente, hasta que los niveles de exenatida disminuyan.

 

 

 

Sulfonilureas

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de sulfonilurea, debido al incremento del riesgo de hipoglucemia asociado con la terapia con sulfonilureas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Vaciado gástrico

Los resultados de un estudio utilizando paracetamol como marcador del vaciado gástrico sugieren que el efecto de exenatida de liberación prolongada para enlentecer el vaciado gástrico es leve y no se espera que cause reducciones clínicamente significativas en el grado y la velocidad de absorción de medicamentos concomitantes administrados por vía oral. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis de medicamentos sensibles a un retraso del vaciado gástrico.

 

Cuando se administraron comprimidos de 1.000 mg de paracetamol, con o sin comida, después de 14 semanas de tratamiento con exenatida de liberación prolongada, no se observaron cambios significativos en el AUC del paracetamol en comparación con el periodo control. La Cmax del paracetamol disminuyó un 16% (en ayunas) y un 5% (después de comer) y el tmax aumentó de aproximadamente 1 hora en el período control a 1,4 horas (en ayunas) y 1,3 horas (después de comer).

 

Los siguientes estudios de interacción se han llevado a cabo utilizando 10 µg de exenatida de liberación inmediata, pero no formulaciones de exenatida de liberación prolongada:

 

Warfarina

Cuando se administró warfarina 35 min después de exenatida de liberación inmediata, se observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Se ha notificado, de forma espontánea, un aumento del INR durante el uso concomitante de warfarina y exenatida de liberación prolongada. Se debe vigilar el INR al inicio del tratamiento con exenatida de liberación prolongada en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados del cumarol (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa

Al administrar exenatida de liberación inmediata concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40% y 28% respectivamente, y el tmax se retrasó aproximadamente 4 h en comparación con la administración de lovastatina sola. En los estudios clínicos controlados con placebo de 30-semanas con exenatida de liberación inmediata, el uso concomitante de exenatida y de inhibidores de la HMG CoA reductasa no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver sección 5.1). No se requiere un ajuste predeterminado de la dosis, sin embargo, se debe vigilar adecuadamente el perfil lipídico.

 

Digoxina y lisinopril

En los estudios de interacción del efecto de exenatida de liberación inmediata sobre digoxina y lisinopril no se observaron efectos clínicamente relevantes en la Cmax o en el AUC, sin embargo, se observó un retraso de aproximadamente 2 horas en el tmax.

 

Etinil estradiol y levonorgestrel

La administración de una combinación de anticonceptivos orales (30 µg de etinil estradiol y 150 µg de levonorgestrel) una hora antes de exenatida de liberación inmediata no alteró el AUC, ni la Cmax o la Cmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de los anticonceptivos orales 35 minutos después de exenatida no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol de un 45%, una reducción de la Cmax de levonorgestrel de un 27-41% y un retraso en el tmax de 2-4 h debido a un retraso en el vaciado gástrico. La reducción en la Cmax es de escasa relevancia clínica y no es necesario un ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

 

Población pediátrica

Los estudios de interacciones con exenatida se han realizado sólo en adultos.

 

 

 

Mujeres en edad fértil

Debido al largo periodo de eliminación de exenatida de liberación prolongada, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con exenatida de liberación prolongada. Se debe suspender este medicamento al menos 3 meses antes de un embarazo planeado.

 

Embarazo

No existen datos suficientes relativos al uso de exenatida de liberación prolongada en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar exenatida de liberación prolongada durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

 

Lactancia

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. Exenatida de liberación prolongada no debe utilizarse durante la lactancia.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en seres humanos.

 

 

 

La influencia de exenatida de liberación prolongada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes en adultos durante los estudios clínicos fueron gastrointestinales (principalmente náuseas (8%), que disminuyó con el tratamiento continuado), cefalea (4%) y reacciones en el lugar de la inyección, tales como prurito en el lugar de inyección (3%) y eritema en el lugar de inyección (2%). Además, hipoglucemia con una sulfonilurea ocurrió de forma muy frecuente (ver Descripción de reacciones adversas seleccionadas, abajo). La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada.

 

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1, más abajo, se indica la frecuencia de las reacciones adversas de Bydureon BCise identificada en los estudios clínicos en adultos.

 

Los datos agrupados de los estudios clínicos con Bydureon BCise, abarca dos ensayos de fase 3 controlados con comparador de 6 y 12 meses de duración en adultos. Las fases de seguimiento y extensión de los estudios están incluidas en la agrupación. Los tratamientos de base incluyeron dieta y ejercicio solamente o con metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, o una combinación de medicamentos hipoglucemiantes orales. Las reacciones adversas que se han observado con exenatida de liberación prolongada pero no en los estudios clínicos con Bydureon BCise también se incluyen en la Tabla 1.

 

Los tratamientos de base en los ensayos clínicos con exenatida de liberación prolongada incluyeron dieta y ejercicio, metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona, una combinación de agentes hipoglucemiantes orales o una insulina basal.

 

Las reacciones se enumeran a continuación según la terminología MedDRA, según clasificación por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se clasifican como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 1: Reacciones adversas de Bydureon BCise identificadas a partir de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en adultos

 

 

Clasificación por órganos y sistemas/ términos de las reacciones adversas

Frecuencia de aparición 1

Muy frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Rara

Muy rara

No conocida

Trastornos del sistema linfático y de la sangre

Trombocitopenia inducida por el fármaco9

X

Trastornos hepatobiliares

Colecistitis11

X

Colelitiasis

X

Trastornos del sistema inmunológico

Reacción anafiláctica

X

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia (con una sulfonilurea)5,6,7

X

Hipoglucemia (sin una sulfonilurea)5,6,7

X

Hipoglucemia (con insulina)3,4,5

X

Disminución del apetito

X

Deshidratación

X

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

X

Mareos

X

Disgeusia

X

Somnolencia2

X

Trastornos gastrointestinales

Náuseas5

X

Diarrea

X

Vómitos

X

Estreñimiento

X

Dispepsia

X

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

X

Distensión abdominal

X

Dolor abdominal

X

Flatulencia

X

Pancreatitis aguda (ver sección 4.4)

X

Eructación

X

Obstrucción intestinal2

X

Vaciado gástrico retardado10

X

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Urticaria

X

Hiperhidrosis

X

Eurpción macular y papular

X

Prurito

X

Alopecia2

Angiodema9

X

Abscesos y celulitis en el lugar de la inyección9

X

Trastornos renales y urinarios

Alteración de la función renal8

X

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Prurito en el lugar de la inyección5

X

Eritema en el lugar de la inyección5

X

Fatiga

X

Reacción en el lugar de la inyección

X

Astenia

X

Erupción en el lugar de la inyección5

X

Sensación de nerviosismo2

X

Exploraciones complementarias

Aumento de la razón normalizada internacional9 (ver sección 4.4).

X

1 Frecuencia basada en estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados (n= 526), a menos que se indique lo contrario. Incluye seguimiento antes de setenta días desde la última dosis recibida y el periodo de extensión.

2 Frecuencia basada en doce estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n= 2.868 total.

3 Basados en los acontecimientos hipoglucémicos que 1. Dan lugar a pérdida de consciencia, epilepsia o coma que se resuelve tras la administración de glucagón o glucosa O 2. Requiere asistencia externa para resolverse debido a una alteración de la consciencia o comportamiento y presenta un valor de glucosa <54 mg/dl (3 mmol/l) O 3. Dan lugar a síntomas consistentes con una hipoglucemia con glucosa concomitante de <54 mg/dl (3 mmol/l) antes del tratamiento.

4 Frecuencia notificada en el periodo de tratamiento controlado de 28 semanas del estudio de exenatida de liberación prolongada añadida a insulina glargina (N=231).

5 Ver la sección Descripción de reacciones adversas seleccionadas, más abajo.

6 Frecuencias notificadas en los datos agrupados de los periodos controlados de los dos ensayos clínicos de fase 3 (n= 410).

7 Basados en los acontecimientos hipoglucémicos que presentan síntomas consistentes con hipoglucemia con un valor concomitante de glucosa de <54 mg/dl (3 mmol/l) antes del tratamiento. 8 Incluye el insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal y aumento de la creatinina sérica. Ver sección 4.4.

9 Frecuencia basada en los datos de las notificaciones espontáneas de exenatida de liberación prolongada (denominador desconocido).

10 Frecuencia basada en dieciséis estudios de eficacia y seguridad a largo plazo completados con exenatida de liberación prolongada n total = 4.086.

11 Frecuencia basada en estudios de eficacia y seguridad completados con BYDUREON (n=3560 total); incluye los estudios DURATION 7 y DURATION 8.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trombocitopenia inducia por el fármaco

En el periodo poscomercialización se ha notificado en adultos trombocitopenia inducida por el fármaco (DITP, por sus siglas en inglés) con anticuerpos antiplaquetarios exenatida-dependientes. La DITP es una reacción inmunitaria causada por anticuerpos reactivos a plaquetas fármaco- dependientes. Estos anticuerpos producen la destrucción de plaquetas en presencia del fármaco sensibilizante.

 

Hipoglucemia

No hubo acontecimientos graves de hipoglucemia con Bydureon Bcise en ensayos clínicos en adultos. La incidencia global de hipoglucemia menor fue del 6,3%. Esta incidencia aumentó cuando se utilizó en combinación con una sulfonilurea (26,1%) en comparación con ninguna sufonilurea (0,9%) (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado con el uso de una sulfonilurea, se puede considerar una reducción en la dosis de la sulfonilurea (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Cuando se añadió exenatida de liberación prolongada a insulina basal, no fue necesario un ajuste de la dosis inicial de insulina. La exenatida de liberación prolongada en combinación con insulina basal no mostró diferencias clínicamente significativas sobre la incidencia de episodios hipoglucémicos en comparación con insulina. No hubo ningún episodio de hipoglucemia grave en el grupo con exenatida de liberación prolongada con insulina.

 

Náuseas

La reacción adversa gastrointestinal notificada con mayor frecuencia en adultos fue náuseas. Durante el periodo controlado del estudio clínico que comparaba Bydureon BCise con exenatida de liberación inmediata, se notificó náuseas en el 9,6% y el 20,5% de los pacientes en cada grupo. En general, el 9,3% de los pacientes tratados con Bydureon BCise notificaron náuseas durante el periodo controlado de ambos estudios clínicos. La mayoría de los episodios de náuseas fueron de leves a moderados, asociados con el inicio del tratamiento, y disminuyeron con el tiempo.

 

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante la fase controlada de los estudios clínicos en adultos, las reacciones en el lugar de la inyección se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Bydureon BCise frente a los pacientes tratados con comparador (24% frente a un 4% con exenatida de liberación inmediata). En general, estas reacciones en el lugar de la inyección fueron leves y normalmente no provocaron el abandono de la medicación de estudio. Los pacientes pueden recibir tratamiento para aliviar los síntomas mientras continúen con el tratamiento. Las siguientes inyecciones deberían hacerse cada semana en un lugar de inyección diferente. En la experiencia tras la comercialización con exenatida de liberación prolongada, se han notificado casos de abscesos y celulitis en el lugar de la inyección.

 

En los estudios clínicos se observaron frecuentemente nódulos subcutáneos en el lugar de la inyección, en concordancia con las propiedades conocidas de las formulaciones de microsferas del polímero poli (D, L-lactida-co-glicolida). La mayoría de los nódulos individuales no interfirieron con la participación en el ensayo y se resolvieron con el tiempo.

 

Inmunogenicidad

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos basados en proteínas y péptidos, tras el tratamiento con exenatida de liberación prolongada los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a exenatida.

 

En ensayos clínicos aproximadamente el 42% de los pacientes desarrollaron títulos bajos de anticuerpos frente a exenatida y el 32% de los pacientes desarrollaron títulos altos de anticuerpos en cualquier momento durante los estudios en adultos. El porcentaje de estos sujetos con anticuerpos positivos, en particular con altas titulaciones, se elevaron aproximadamente a las 8 a 16 semanas de dosificación y luego disminuyó en el tiempo. Al final del estudio, aproximadamente un 43% de los pacientes presentaron una baja titulación de anticuerpos frente a exenatida y un 14% de los pacientes presentaron una alta titulación de anticuerpos. En general, el nivel de control glucémico (HbA1c) en pacientes tratados con Bydureon BCise con baja titulación de anticuerpos en la última visita (-1,1% a -1,5%) fue comparable al observado en aquellos sin titulación de anticuerpos (-1,1% a -1,4%). Mientras los pacientes con alta titulación de anticuerpos en la última visita presentaban una respuesta HbA1c atenuada, las reducciones en HbA1c en estos pacientes fueron clínicamente relevantes (-0,6% a -0,7%).

 

Entre los pacientes adultos tratados con Bydureon BCise evaluables para anticuerpos (N = 393), la incidencia de reacciones potencialmente inmunogénicas en el lugar de inyección (más comúnmente nódulos en el lugar de inyección) durante los dos estudios fue aproximadamente del 20%. Estas reacciones fueron menos comúnmente observadas en pacientes negativos en anticuerpos (16%) y los pacientes con bajas titulaciones de anticuerpos (16%) en comparación con aquellos con altas titulaciones de anticuerpos (27%).

 

Pérdida de peso rápida

En un estudio de 30 semanas en adultos, aproximadamente un 3% (n = 4/148) de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada experimentaron al menos un periodo de pérdida de peso rápida (pérdida de peso corporal documentada entre dos visitas consecutivas del estudio superior a

1,5 kg/semana).

 

Aumento de la frecuencia cardíaca

En el periodo controlado de los estudios clínicos en adultos con Bydureon BCise, se observó un aumento medio de la frecuencia cardiaca (FC) de 2,4 latidos por minuto (lpm) desde el valor inicial (74 lpm). Un quince por ciento de los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm; aproximadamente del 5% al 10% de los sujetos en los otros grupos de tratamiento presentaron aumentos medios de la FC de ≥10 lpm.

 

Población pediátrica

El perfil de seguridad de exenatida en un estudio clínico con adolescentes y niños de 10 años de edad o mayores (ver sección 5.1) fue similar al observado en los estudios en adultos.

 

En el estudio pediátrico no hubo eventos mayores de hipoglucemia.

 

Durante el período de tratamiento doble ciego de 24 semanas, un paciente (1,7%) en el grupo de exenatida de liberación prolongada y un paciente (4,3%) en el grupo de placebo tuvieron hipoglucemia menor (definida como un evento de hipoglucemia no mayor que tuvo síntomas consistentes con hipoglucemia y un valor de glucosa inferior a 3 mmol/l [54 mg/dl] antes de tratar el episodio). Ambos pacientes estaban recibiendo insulina como terapia de base.

 

Se notificaron por el investigador otros eventos de hipoglucemia, episodios que no cumplieron con los criterios de mayor ni de menor, en 8 pacientes (13,6%) y 1 paciente (4,3%) en los grupos de exenatida de liberación prolongada y placebo, respectivamente. De estos, 6 pacientes del grupo de exenatida de liberación prolongada y 1 paciente del grupo de placebo recibían insulina como tratamiento de base.

 

En el estudio pediátrico, el título máximo de anticuerpos obtenido en cualquier momento durante el estudio fue bajo (<625) para aproximadamente el 30% de los pacientes y alto (≥625) para aproximadamente el 63% de los pacientes. El porcentaje de pacientes con títulos de anticuerpos positivos alcanzó su punto máximo aproximadamente en la semana 12. A medida que el estudio continuaba hasta la semana 52, el porcentaje de pacientes con títulos altos había disminuido (31%) y el porcentaje de pacientes con títulos bajos (40%) había aumentado. Los pacientes con títulos más altos de anticuerpos pueden tener una respuesta de HbA1c atenuada (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Los efectos de sobredosis con exenatida (de acuerdo con los ensayos clínicos con exenatida de liberación inmediata) incluyeron náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las

 

concentraciones de glucosa en sangre. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, análogos al péptido similar al glucagón (GLP-1), código ATC: A10BJ01.

 

Mecanismo de acción

Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado in vitro que exenatida se une y activa el receptor conocido de GLP-1 humano, su mecanismo de acción está mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

 

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina decrece. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina y/o una tiazolidindiona, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina y/o una tiazolidindiona, lo que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver sección 4.4).

 

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en pacientes con diabetes tipo 2. Concentraciones menores de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

 

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

 

Se ha visto que la administración de exenatida reduce la ingesta de comida, debido a una disminución del apetito y a un aumento de la saciedad.

 

Efectos farmacodinámicos

Exenatida mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de los efectos mantenidos de disminución de las concentraciones de glucosa, tanto postprandial como en ayunas. A diferencia del GLP-1 nativo, exenatida de liberación prolongada tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para la administración semanal.

 

Un estudio farmacodinámico con exenatida en pacientes con diabetes tipo 2 (n = 13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de la secreción de insulina y una mejoría de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

 

Eficacia clínica y seguridad

A continuación se presentan los resultados de dos ensayos con Bydureon BCise y seis estudios a largo plazo con exenatida de liberación prolongada, estos estudios incluyeron 1.766 sujetos adultos (556 tratados con Bydureon BCise), 53% hombres y 47% mujeres; 304 sujetos (17%) eran ≥ 65 años.

 

Además, un estudio de resultados cardiovasculares, doble ciego, controlado con placebo, añadido al tratamiento habitual (EXSCEL), reclutó 14.752 sujetos adultos con diabetes tipo 2 con cualquier nivel de riesgo CV.

 

Control glucémico

Bydureon BCise

 

En un estudio abierto de 28 semanas en adultos, Bydureon BCise se comparó con exenatida de liberación inmediata en sujetos solo con dieta y ejercicio con una pauta estable de medicamentos hipoglucemiantes. Ambos grupos de tratamiento presentaron una reducción en el HbA1c en comparación con los valores iniciales. Bydureon BCise demostró superioridad a exenatida de liberación inmediata en la reducción del HbA1c desde los valores iniciales hasta la Semana 28 (Tabla 2). El periodo controlado de 28 semanas con comparador del estudio se continuó con una extensión de 24 semanas durante el cual todos los sujetos que participaron recibieron tratamiento con este medicamento. El efecto sobre el HbA1c permaneció clínicamente significativo durante 52 semanas, pero disminuyó parcialmente con el tiempo en el grupo que inicialmente había recibido Bydureon BCise.

 

Tanto los pacientes con Bydureon BCise como con exenatida de liberación inmediata lograron una reducción del peso en la Semana 28 en comparación con el valor basal (Tabla 2). La diferencia entre ambas ramas de tratamiento no fue significativa. Las reducciones en peso corporal se mantuvieron en la Semana 52.

 

Tabla 2: Resultados de un estudio de 28 semanas con Bydureon BCise frente a exenatida de liberación inmediata en combinación con dieta y ejercicio solamente o con una pauta estable de medicamentos hipoglucemiantes orales (pacientes por intención de tratar1)

 

	Bydureon BCise 2 mg QW	Exenatida de liberación inmediata 10 µgBID
N	229	146
HbA1c media (%)
Basal	8.5	8,5
Cambio con respecto al valor basal (± EE)2	-1,4 (±0,1)**	-1,0 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios entre el valor basal frente a exenatida de liberación prolongada (IC 95%)2	-0,37* (-0,63, -010)
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%3	49	43
Peso corporal medio (kg)
Basal	97
Cambio con respecto al valor basal (± EE)2	-1,5 (±0,3)	-1,9 (±0,4)
Media de la diferencia de los cambios entre el valor basal frente a exenatida de liberación prolongada (IC 95%)2	+0,40 (-0,48, 1,28)
Media del cambio con respecto al valor basal en la glucosa plasmática en ayuno (mmol/l) (± EE)2	-1,8 (±0,2)	-1,3 (±0,3)
Media de la diferencia de los cambios entre el valor basal frente a exenatida de liberación prolongada (IC 95%)2	-0,56 (-1,20, 0,08)

QW = una vez a la semana, BID = dos veces al día, N = número de pacientes por grupo de tratamiento, EE = error estándar, IC = intervalo de confianza.

*p-value < 0,01.

1 Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de medicación de estudio.

2 Media de los mínimos cuadrados.

3 Última Observación Considerada (LOCF).

 

En un estudio de 28 semanas, abierto (medicación oral en ciego), se comparó Bydureon BCise con sitagliptina y placebo en sujetos que también estaban usando metformina ≥ 1,500 mg al día. Bydureon BCise demostró superioridad a tanto sitagliptina y placebo en reducir el HbA1c desde el valor inicial a la Semana 28 (Tabla 3).

Tanto los pacientes con Bydureon BCise como con sitagliptina alcanzaron una reducción de peso en la Semana 28 en comparación con los valores iniciales (Tabla 3). La diferencia entre los dos grupos de tratamiento no fue significativa.

 

Tabla 3: Resultados de un estudio de 28 semanas con Bydureon BCise frente a sitagliptina y placebo en combinación con metformina (pacientes por intención de tratar modificada1)

 

	Bydureon BCise 2 mg QW	Sitagliptina 100 mg QD	Placebo QD
N	181	122	61
HbA1c media (%)
Basal	8,4	8,5	8,5
Cambio con respecto al valor (± EE)2	-1,1 (± 0,1)	-0,8 (± 0,1)	-0,4 (± 0,2)
Media de la diferencia de lo cambios con respecto al valor basal frente a sitagliptina (IC 95%)2	-0,38* (-0,70, -0,06)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal frente a placebo (95% IC)2	0,72** (-1,15, -0,30)
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%3	43*	32	25
Peso corporal (kg)
Basal	89	88	89
Cambio con respecto al valor basal (± EE)2	-1,1 (± 0,3)	-1,2 (± 0,3)	+0,2 (± 0,5)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal frente a sitagliptina (IC 95%)2	+0,07 (-0,73, 0,87)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal frente a placebo (95% IC)2	-1,27# (-2,34, -0,20)
Cambio medio con respecto al valor basal en glucosa sérica en ayunas (mmol/l) (± EE)2	-1,2 (±0,2)	-0,6 (±0,3)	+0,5 (±0,4)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal frente a sitagliptina (IC 95%)2	-0,56 (-1,21, 0,09)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal frente a placebo (IC 95%)2	-1,71§ (-2,59, -0,83)

QW = una vez a la semana, BID = dos veces al día, N = número de pacientes por grupo de tratamiento, EE = error estándar, IC = intervalo de confianza.

*p-value <0,05, **p-value <0,01, #valor nominal de p <0,05, §valor nominal de p <0,001.

1 Todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de medicación de estudio.

2 Media de los mínimos cuadrados.

3 Última Observación Considerada (LOCF).

 

Exenatida de liberación prolongada

En dos estudios en adultos, se ha comparado exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana con exenatida de liberación inmediata 5 µg administrada dos veces al día durante 4 semanas seguido de exenatida de liberación inmediata 10 µg administrada dos veces al día. Un estudio fue de 24 semanas de duración (n=252) y el otro de 30 semanas (n=295) seguido de una extensión abierta donde todos los pacientes fueron tratados con exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana durante 7 años más (n=258). En ambos estudios, la disminución de la HbA1c fue evidente en ambos grupos de tratamiento ya en la primera medida postratamiento de la HbA1c (Semana 4 o 6).

 

Exenatida de liberación prolongada mostró una reducción estadísticamente significativa de la HbA1c en comparación con los pacientes que recibieron exenatida de liberación inmediata (Tabla 4).

 

Se observó un efecto clínicamente relevante sobre la HbA1c en los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada y exenatida de liberación inmediata, independientemente de los tratamientos antidiabéticos previos en ambos estudios.

 

En los dos estudios, el número de sujetos que lograron una reducción clínica y estadísticamente significativa de la HbA1c de ≤ 7% ó < 7% fue superior en exenatida de liberación prolongada en comparación con exenatida de liberación inmediata (p <0,05 y p ≤0,0001, respectivamente).

 

Tanto con exenatida de liberación prolongada como con la de liberación inmediata, los pacientes lograron una reducción del peso en comparación con el valor basal, aunque la diferencia entre ambas ramas de tratamiento no fue significativa.

 

En la extensión del estudio no controlada, los pacientes evaluables que cambiaron de exenatida de liberación inmediata a exenatida de liberación prolongada en la semana 30 (n = 121), lograron la misma mejoría en la HbA1c de -2,0% en la Semana 52 comparado con los valores iniciales que los pacientes tratados con exenatida de liberación prolongada. Para todos los pacientes que completaron la extensión del estudio no controlada de 7 años (n = 122 de 258 pacientes incluidos en la fase de extensión), la HbA1c aumento gradualmente con el tiempo desde la semana 52 en adelante, pero se mantuvo reducida a los 7 años comparado con los valores iniciales (-1,5%). La pérdida de peso fue constante en estos pacientes durante los 7 años.

 

Tabla 4: Resultados de dos estudios con exenatida de liberación prolongada frente a liberación inmediata en combinación con dieta y ejercicio solamente, con metformina y/o una sulfonilurea y metformina y/o tiazolidindiona (pacientes por intención de tratar)

 

Estudio de 24 semanas	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Exenatida de liberación inmediata 10 µg
N	129	123
HbA1c media (%)
Basal	8,5	8,4
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	1,6 (±0,1)**	-0,9 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,67 (-0,94; -0,39)**
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	58	30
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) (± EE)	-1,4 (±0,2)	0,3 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	97	94
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-2,3 (±0,4)	-1,4 (±0,4)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,95(-1,91; 0,01))*
Estudio de 30 semanas
N	148	147
HbA1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	1,9 (±0,1)*	-1,5 (±0,1)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,33 (-0,54; -0,12)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	73	57
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) (± EE)	-2,3 (±0,2)	-1,4 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	102	102
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-3,7 (±0,5)	-3,6 (±0,5)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	0,08 (-1,29; 1,12)

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p <0,05, **p <0,0001

 

Se realizó un estudio de 26 semanas de duración en adultos, en el que se comparó exenatida de liberación prolongada 2 mg frente a insulina glargina una vez al día. En comparación con el tratamiento con insulina glargina, exenatida de liberación prolongada demostró un cambio mayor en la HbA1c, disminuyó de forma significativa el peso corporal medio y estuvo asociado con menos eventos hipoglucémicos (Tabla 5).

 

Tabla 5: Resultados de un estudio de 26 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a insulina glargina en combinación con metformina sola o metformina y una sulfonilurea (pacientes por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg	Insulina glardina1
N	233	223
HbA1c media (%)
Basal	8,3	8,3
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	1,5 (±0,1)*	-1,3 (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	62	54
Cambio en la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) (± EE)	-2,1 (±0,2)	-2,8 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	91	91
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-2,6 (±0,2)	-1,4 (±0,2)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%)	-4,05 (-4,57; -3,52)*
Estudio de 30 semanas

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p <0,05

1 La insulina glargina se dosificó para alcanzar una concentración de glucosa objetivo de 4,0 a 5,5 mmol/l (72 a 100 mg/dl). La dosis media de insulina glargina al inicio del tratamiento fue de 10,1 UI/día y se elevó hasta 31,1 UI/día para los pacientes tratados con insulina glargina.

 

Los resultados a la semana 156 fueron consistentes con lo observado previamente en el informe intermedio de la semana 26. El tratamiento con exenatida de liberación prolongada mejoró significativa y persistentemente el control glucémico y el control de peso, en comparación con el tratamiento con insulina glargina. Los hallazgos de seguridad a las 156 semanas fueron consistentes con los notificados a las 26 semanas.

 

En un estudio doble ciego de 26 semanas, se comparó exenatida de liberación prolongada con la dosis diaria máxima de sitagliptina y pioglitazona en sujetos adultos que también tomaban metformina.

Todos los grupos de tratamiento presentaron una reducción significativa en la HbA1c en comparación con la situación basal. Exenatida de liberación prolongada demostró superioridad tanto a sitagliptina como a pioglitazona respecto al cambio de la HbA1c frente al valor basal.

 

Exenatida de liberación prolongada demostró reducciones de peso significativamente mayores en comparación con sitagliptina. Los pacientes con pioglitazona aumentaron de peso (Tabla 6).

 

Tabla 6: Resultados de un estudio de 26 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a sitagliptina y frente a pioglitazona en combinación con metformina (pacientes por intención de tratar)

 

	Exenatida de Liberación prolongada 2 mg	Sitagliptina 100 mg	Pioglitazona 45 mg
N	160	166	165
HbA1c media (%)
Basal	8,6	8,5	8,5
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-1,6 (±0,1)*	-0,9 (±0,1)*	-1,2  (±0,1)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	0,63 (-0,89; -0,37)**
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	0,32 (-0,57; -0,06)*
Pacientes (%) que alcanzaron HbA1c < 7%	62	36	49
Cambio en la glucosa sérica en ayunas (mmol/l) (± EE)	-1,8 (±0,2)	-0,9 (±0,2)	-1,5 (±0,2)
Peso corporal medio (kg)
Basal	89	87	88
Cambio con respecto al valor basal (± EE)	-2,3 (±0,3)	0,8 (±0,3)	+2,8 (±0,3)
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a sitagliptina	-1,54 (-2,35; -0,72)*
Media de la diferencia de los cambios con respecto al valor basal entre los tratamientos (IC 95%) frente a pioglitazona	-5,10 (-5,91; -4,28)**

EE = error estándar, IC = intervalo de confianza; * p <0,05; **p <0,0001

 

En un estudio doble ciego de 28 semanas en adultos, se comparó la combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina con exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola en sujetos que utilizaban también metformina. Todos los grupos tratados presentaron una disminución en la HbA1c en comparación con el nivel inicial. El grupo de tratamiento de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina mostró mayores reducciones de HbA1c desde el valor inicial en comparación con exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola (Tabla 7).

 

La combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina demostró reducciones significativamente mayores del peso corporal en comparación con cualquiera de los medicamentos solos (Tabla 7).

 

Tabla 7: Resultados de un estudio de 28 semanas con exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina frente a exenatida de liberación prolongada sola y dapagliflozina sola, en combinación con metformina (análisis por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg QW + Dapagliflozina 10 mg QD	Exenatida de liberación prolongada 2 mg QW + Placebo QD	Dapagliflozina 10 mg QD + Placebo QW
N	228	227	230
Media HbA1c (%)
Valor inicial	9,3	9,3	9,3
Cambio con respecto al valor inicial(±EE)a	-2,0 (±0,1)	-1,6 (±0,1)	-1,4 (±0,1)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial entre medicamentos de combinación y principio activo solo (95% IC)		-0,38* (-0,63, -0,13)	0,59** (-0,84, -0,34)
Pacientes (%) que lograron HbA1c <7%	45	27	19
Cambio medio respecto al valor inicial de la glucosa en plasma en ayunas (mmol/l) (±EE)a	-3,7 (±0,2)	-2,5 (±0,2)	-2,7 (±0,2)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre medicamentos de combinación y principio activo solo (95% IC)		1,12** (-1,55, -0,68)	-0,92** (-1,36, -0,49)
Cambio medio en el valor inicial a las 2 horas en la glucosa postprandial en plasma (mmol/l) (?EE) a	-4,9 (±0,2)	-3,3 (±0,2)	-3,4 (±0,2)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre medicamentosde combinación y principio activo solo (95% IC)		-1,54** (-2,10, -0,98)	-1,49** (-2,04, -0,93)
Peso corporal medio (kg)
Valor inicial	92	89	91
Cambio respecto al valor inicial (±EE)a	-3,6 (±0,3)	-1,6 (±0,3)	-2,2 (±0,3)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial entre medicamentos de combinación y principio activo solo (95% IC)		-2,00** (-2,79, -1,20)	-1,33** (-2,12, -0,55)

QW=una vez por semana, QD=una vez al día, EE=error estándar, IC= intervalo de confianza.

N=número de pacientes.

a Media de los mínimos cuadrados ajustados (LS Means) y la(s) diferencia(s) en los valores del cambio con respecto al valor inicial en el grupo de tratamiento en la Semana 28 se modelan utilizando un modelo mixto con medidas repetidas (MMRM) incluyendo tratamiento, región, estrato inicial de HbA1c (< 9,0% o ≥ 9,0%), semana, e interacción del tratamiento por semana como factores fijos, y el valor inicial como covariante.

ap <0,01, **p <0,001.

Valor-p son todos valores ajustados de valor-p para multiplicidad.

 

Los análisis excluyen medidas de terapia posrescate y posinterrupción prematura del medicamento de ensayo.

 

En un estudio doble ciego de 28 semanas en adultos, se comparó exenatida de liberación prolongada añadida a insulina glargina sola o con metformina con placebo, añadido a insulina glargina sola o con metformina. La insulina glargina se dosificó con un objetivo de glucosa plasmática en ayunas de 4,0 a 5,5 mmol/l (72 a 99 mg/dl). Exenatida de liberación prolongada demostró superioridad al placebo en la reducción de HbA1c desde el valor inicial hasta la Semana 28 (Tabla 8).

 

Exenatida de liberación prolongada fue superior a placebo en reducir el peso corporal en la Semana 28 (Tabla 8).

 

Tabla 8: Resultados de un estudio de 28 semanas con exenatida de liberación prolongada frente a placebo en combinación con insulina glargina sola o con metformina (análisis por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg + Insulina glarginaa	Placebo + Insulina glarginaa
N	230	228
HbA1c media (%)
Valor inicial	8,5	8.5
Cambio desde el valor inicial (± EE)b	-1,0 (±0,1)	-0,2 (±0,1)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre tratamientos (95% IC)	-0,74* (-0,94, -0,54)
Pacientes (%) que lograron HbA1c <7%c	33*	7
Peso corporal medio (kg)
Valor inicial	94	94
Cambio desde el valor inicial (± EE)b	-1,0 (±0,3)	0,5 (±0,3)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre tratamientos (95% IC)	-1,52* (-2,19, -0,85)
Cambio desde el valor inicial de glucosa plasmática postprandial (mmol/l) a transcurridas 2 horas (± EE)bd	-1,6 (±0,3)	-0,1 (±0,3)
Diferencia media en el cambio respecto al valor inicial entre tratamientos (95% IC)	-1,54* (-2,17, -0,91)

N=número de pacientes en cada grupo de tratamiento, EE = error estándar, IC= intervalo de confianza,

*valor-p <0,001 (ajustado para multiplicidad).

a.    El cambio de la media de los mínimos cuadrados (LS Means) en la dosis media de insulina diaria fue de 1,6 unidades para el grupo de exenatida de liberación prolongada y de 3,5 unidades para el grupo placebo.

b.    Media de los mínimos cuadrados ajustados (LS Means) y la(s) diferencia(s) en los valores del cambio con respecto al valor inicial en el grupo de tratamiento en la Semana 28 se modelan utilizando un modelo mixto con medidas repetidas (MMRM) incluyendo tratamiento, región, estrato inicial de HbA1c (< 9,0% o ≥ 9,0%), estrato inicial de uso de SU (sí vs. no), semana, e interacción del tratamiento por semana como factores fijos, y el valor inicial como covariante. El cambio absoluto en la glucosa plasmática postprandial transcurridas 2 horas en la Semana 28 se modela de igual forma usando ANCOVA.

c.    Todos los pacientes con falta de datos finales se imputan como no-respondedores.

d.    Test de tolerancia tras una comida estándar.

Los análisis excluyen medidas después de un tratamiento de rescate y después de una interrupción prematura de la medicación de estudio.

 

Resultados cardiovasculares

EXSCEL fue un estudio pragmático de resultados cardiovasculares (CV) en pacientes adultos con diabetes tipo 2 y cualquier nivel de riesgo CV. Un total de 14.752 pacientes fueron aleatorizados 1:1 a exenatida 2 mg de liberación prolongada una vez a la semana o bien a placebo, añadido al tratamiento habitual que podía incluir inhibidores del SGLT2. Se hizo un seguimiento de los pacientes como en la práctica clínica habitual durante una media de 38,7 meses, con una duración media del tratamiento de 27,8 meses. El estado vital se conoció al final del estudio para el 98,9% y 98,8% de los pacientes en los grupos de exenatida de liberación prolongada y placebo, respectivamente. La edad media al inicio del estudio fue de 62 años (con un 8,5% de los pacientes ≥75 años). Aproximadamente un 62% de los pacientes fueron hombres. El IMC medio fue de 32,7 kg/m2 y la media de duración de la diabetes fue de 13,1 años. La HbA1c media fue del 8,1%. Aproximadamente el 49,3% presentaron insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥60 a ≤89 ml/min/1,73 m2) y 21,6% presentaron insuficiencia renal moderada (TFGe ≥30 a ≤59 ml/min/1,73 m2). En conjunto, el 26,9% de los pacientes no presentaban ningún acontecimiento CV previo, el 73,1% tenían al menos un acontecimiento CV previo.

 

El objetivo principal de valoración de la seguridad (no inferioridad) y de la eficacia (superioridad) en EXSCEL fue el tiempo hasta el primer Acontecimiento Adverso Cardíaco Grave (MACE) confirmado: muerte por motivos cardiovasculares (CV), infarto de miocardio (IM) no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. La mortalidad por cualquier causa fue el primer objetivo secundario evaluado.

 

La exenatida de liberación prolongada no aumentó el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en comparación con placebo cuando se añadió al tratamiento habitual (HR: 0,91; 95% IC: 0,832, 1,004; P<0,001 para no inferioridad) ver Figura 1. En un análisis de subgrupos preespecificado en EXSCEL, el HR para MACE fue de 0,86 (95% IC: 0,77–0,97) en pacientes con TFGe basal ≥ 60 ml/min/1,73 m2 y 1,01 (95% IC: 0,86–1,19) en pacientes con TFGe basal < 60 ml/min/1,73 m2. Los resultados de los objetivos de valoración cardiovascular combinado primario y secundario se muestran en la Figura 2.

 

Figura 1: Tiempo hasta el Primer MACE adjudicado (pacientes por intención de tratar)

 

 

 

HR=razón de riesgo instantáneo, IC= intervalo de confianza

 

Figura 2:             Diagrama de efectos: Análisis de las Variables Primarias y Secundarias (pacientes por intención de tratar)

 

 

 

 

SCA=síndrome coronario agudo; CI=intervalo de confianza; CV=cardiovascular; IC=insuficiencia cardíaca; HR=razón de riesgos instantáneos; MACE= acontecimiento adverso cardíaco grave; IM=infarto de miocardio; n=número de pacientes con un acontecimiento; N=número de pacientes en un grupo de tratamiento.

1 HR (activo/placebo) e CI se basan en el modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox, estratificado por acontecimiento CV previo, con el grupo de tratamiento solo como variable explicativa.

 

La necesidad de medicación antihiperglucémica adicional se redujo en un 33% en el grupo de exenatida de liberación prolongada (incidencia de exposición ajustada del 10,5 por 100 pacientes-año) en comparación con el grupo con placebo (incidencia de exposición ajustada del 15,7 por 100 pacientes-año). Se observó una reducción en la HbA1c durante el transcurso del ensayo con una diferencia global entre los tratamientos del -0,53% (exenatida de liberación prolongada frente a placebo).

 

Peso corporal

En los estudios con las formulaciones de exenatida de liberación prolongada se ha observado una reducción del peso corporal en comparación con el valor basal. Esta reducción en el peso corporal se observó independientemente de la presencia de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de -1,9 kg a -5,2 kg con náuseas frente a -1,2 kg a -2,9 kg sin náuseas).

 

Glucosa plasmática/sérica

El tratamiento con exenatida de liberación prolongada resultó en reducciones significativas de las concentraciones de glucosa plasmática/sérica en ayunas, estas reducciones se observaron desde las 4 semanas. En el estudio con insulina glargina controlado con placebo, el cambio desde el valor inicial hasta la Semana 28 en la glucosa plasmática en ayunas fue de -0,7 mmol/l para el grupo con exenatida de liberación prolongada y de -0,1 mmol/l para el grupo con placebo.

También se observaron reducciones adicionales en las concentraciones postprandiales.

Para ambas formulaciones de exenatida de liberación prolongada, la mejoría de las concentraciones de glucosa plasmática en ayunas se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

 

Función de la célula beta

Los estudios clínicos con las formulaciones de exenatida de liberación prolongada han mostrado una mejoría en la función de la célula beta, utilizando medidas como las evaluaciones del modelo de homeostasis (HOMA-B). El efecto sobre la función de la célula beta se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

 

Tensión arterial

Se observó una reducción en la tensión arterial sistólica en los estudios con formulaciones de exenatida de liberación prolongada (0,8 mmHg a 4,7 mmHg). En el estudio de comparación de 30 semanas de exenatida de liberación inmediata tanto exenatida de liberación prolongada como exenatida de liberación inmediata redujeron significativamente la tensión arterial sistólica con respecto al valor basal (4,7±1,1 mmHg y 3,4±1,1 mmHg, respectivamente); sin diferencia significativa entre los tratamientos. La mejoría en la tensión arterial se mantuvo a lo largo de 52 semanas.

 

En el estudio con insulina glargina controlado con placebo, el cambio desde el valor inicial hasta la Semana 28 en la presión sistólica fue de -2,6 mmHg para el grupo con exenatida de liberación prolongada y -0,7 mmHg para el grupo con placebo.

 

El tratamiento de combinación de exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina en la Semana 28 produjo una reducción media significativa, de -4,3±0,8 mmHg en la tensión arterial sistólica en comparación con los -1,2±0,8 mmHg (p<0,01) de exenatida de liberación prolongada sola o los -1,8±0,8 mmHg (p<0,05) de dapagliflozina sola.

 

Lípidos en ayunas

Las formulaciones de exenatida de liberación prolongada no ha mostrado efectos negativos sobre los parámetros lipídicos.

 

Población pediátrica

La eficacia y seguridad de exenatida de liberación prolongada 2 mg una vez a la semana o placebo se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos en adolescentes y niños de 10 años o más con diabetes tipo 2 tratados solo con dieta y ejercicio o en combinación con una dosis estable de agentes antidiabéticos orales y/o insulina. La exenatida de liberación prolongada fue superior al placebo en la reducción de la HbA1c después de 24 semanas (Tabla 9).

 

Tabla 9: Resultados de un estudio de 24 semanas de exenatida de liberación prolongada frente a placebo en pacientes adolescentes y pediátricos de 10 años o más (pacientes por intención de tratar)

 

	Exenatida de liberación prolongada 2 mg QW	Placebo QW
Población por intención de tratar (N)	58	24
HbA1c media(%)
Valor inicial	8,11	8,22
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)	-0,36 (0,18)	0,49 (0,27)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial frente a Placebo (95% IC)a	-0,85 (-1,51, -0,19)*
Glucosa en plasma media en ayunas (mmol/l)
Valor inicial	9,24	9,08
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)	-0,29 (0,424)	0,91 (0,63)
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial frente a Placebo (95% IC)b	-1,2 (-2,72, 0,32)
Peso corporal medio (kg)
Valor inicial	100,33	96,69
Cambio con respecto al valor inicial (±EE)	-0,59 (0,67)	0,63 (0,98=
Diferencia media en el cambio con respecto al valor inicial frente a Placebo (95% IC)b	-1,22 (-3,59, 1, 15)
Proporción que alcanzó HbA1c <7,0%	31,0%	8,3%
Proporción que alcanzó HbA1c ≤6,5%	19,0%	4,2%
Proporción que alcanzó HbA1c <6,5%	19,0%	4,2%

*p=0,012

a La media de los mínimos cuadrados ajustados (LS mean) y la diferencia en los valores del cambio con respecto al valor inicial entre grupos de tratamiento en cada visita se modelan usando un MMRM que incluye el grupo de tratamiento, la región, la visita, la interacción del grupo de tratamiento por visita, la HbA1c inicial y la interacción de la HbA1c inicial por visita como efectos fijos, usando una matriz de covarianza no estructurada.

b La media de los mínimos cuadrados ajustados (LS mean) y la diferencia del cambio desde el inicio entre grupos de tratamiento en cada visita se modelan usando un MMRM que incluye el grupo de tratamiento, la región, la visita, la interacción del grupo de tratamiento por visita, el valor inicial, la HbA1c en el cribado (< 9,0 % o ≥ 9,0 %), la interacción del valor al inicio por visita como efectos fijos, usando una matriz de covarianza no estructurada.

 

 

 

Las propiedades de absorción de exenatida reflejan las propiedades de liberación sostenida de la formulación de exenatida de liberación prolongada. Una vez absorbida en la circulación, exenatida es distribuida y eliminada siguiendo sus propiedades farmacocinéticas sistémicas conocidas (como se describe en esta sección).

 

Absorción

Tras la administración semanal de 2 mg de Bydureon BCise, las concentraciones medias de exenatida excedieron las concentraciones mínimas eficaces (~ 50 pg/ml) en 2 semanas con un aumento gradual en la media de la concentración de exenatida en plasma hasta la Semana 8. Posteriormente, se mantuvieron concentraciones de exenatida de aproximadamente 153-208 pg/ml, indicando que se había alcanzado el estado estacionario. Las concentraciones de exenatida en estado estacionario se mantienen durante el intervalo de una semana entre dosis, con una fluctuación mínima de pico a valle de esta concentración terapéutica media.

 

Distribución

El volumen de distribución aparente medio de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 l.

 

Biotransformación y eliminación

Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida es de 9 l/h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis. Aproximadamente

10 semanas después de la suspensión del tratamiento con exenatida de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticas medias de exenatida disminuyeron por debajo de las concentraciones mínimas detectables.

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se observaron diferencias clínicamente significativas en las concentraciones de exenatida del estado estacionario o la tolerabilidad de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (eGFR 30 a 89 ml/min/1,73m2) que recibieron Bydureon BCise, en comparación con la función renal normal.

 

Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y, por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo, raza y peso corporal

El sexo, la raza y el peso corporal no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

 

Pacientes de edad avanzada

Los datos en pacientes de edad avanzada son limitados, pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta aproximadamente los 75 años.

 

En un estudio farmacocinético de exenatida de liberación inmediata en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 µg) resultó en un aumento medio del AUC de exenatida del 36% en 15 sujetos de edad avanzada, de 75 a 85 años de edad, en comparación con 15 sujetos de 45 a 65 años de edad, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver sección 4.2).

 

Población pediátrica

El análisis farmacocinético poblacional en adolescentes y niños de 10 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 con título bajo de ADA demostró que la administración de exenatida de liberación prolongada (2 mg) resultó en una exposición similar a la observada en adultos.

 

 

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad realizados con exenatida de liberación inmediata o con las formulaciones de exenatida de liberación prolongada.

 

Se han observado tumores tiroideos en ratas y ratones con agonistas del receptor GLP-1 de acción prolongada. En un estudio de 2 años sobre la carcinogenicidad en rata con exenatida de liberación prolongada, se observó una incidencia aumentada de adenomas de célula-C y carcinomas de célula-C con dosis ≥2 veces la exposición sistémica en humanos de acuerdo con el AUC. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos en la actualidad.

 

Los estudios en animales con exenatida no indicaron efectos dañinos con respecto a la fertilidad; dosis altas de exenatida causaron efectos esqueléticos y redujeron el crecimiento fetal y neonatal.

 

 

 

Polvo

poli (D,L-lactida-co-glicólido) sacarosa

 

Vehículo

Triglicéridos de cadena mediana

 

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

 

3 años.

 

 

 

Conservarse en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Las plumas se pueden conservar hasta 4 semanas por debajo de 30 ºC antes de su uso.

Conservar en el embalaje original para protegerlas de la luz.

Las plumas deben conservarse tumbadas.

 

 

 

La suspensión está envasada en un cartucho de vidrio Tipo I de 2-ml, sellado en un extremo con una combinación de tapón de goma (bromobutilo)/tapa (combiseal), y en el otro extremo con un émbolo de goma (bromobutilo). El producto terminado se compone de un cartucho relleno de suspensión ensamblado en la pluma. La pluma contiene una aguja integrada.

 

Tamaño del envase de 4 plumas precargadas (BCise) de dosis única y un envase múltiple que contiene 12 plumas precargadas (BCise) de dosis única.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La pluma precargada es para un solo uso.

 

Los pacientes y cuidadores deben ser entrenados por su profesional de la salud.

 

La pluma BCise se debe retirar de la nevera y dejar reposar tumbada durante al menos 15 minutos antes de la inyección. La suspensión debe mezclarse agitando fuertemente durante al menos 15 segundos. La suspensión se debe inspeccionar visualmente antes del uso. La suspensión solo se debe usar si está mezclada de forma homogénea, con una coloración blanca a blanquecina y opaca, sin que se vea ningún resto de medicación blanca en la parte lateral, superior o inferior del visor de la pluma. Una vez se haya mezclado completamente la suspensión, se deben completar los pasos de preparación de forma inmediata e inyectar la suspensión vía subcutánea. Por favor ver el prospecto y las “Instrucciones para el Usuario” para información adicional sobre suspensión y administración.

 

Se debe instruir al paciente para que se deshaga de la pluma de forma segura después de cada inyección.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

 

 

 

EU/1/11/696/005-006

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 17/junio/2011

 

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu