ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

BT_1000x858pxEste medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Benlysta 200 mg solución inyectable en pluma precargada.

Benlysta 200 mg solución inyectable en jeringa precargada.

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Pluma precargada

Cada pluma precargada de 1 ml contiene 200 mg de belimumab.

 

Jeringa precargada

Cada jeringa precargada de 1 ml contiene 200 mg de belimumab.

 

Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada (inyección)

Solución inyectable en jeringa precargada (inyección)

 

Solución de incolora a amarillo pálido entre transparente y opalescente, con un pH 6.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Benlysta está indicado como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico (LES) activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la enfermedad (p.ej. anti-ADNdc positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estándar (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Benlysta debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de LES. Se recomienda que la primera inyección subcutánea de Benlysta se lleve a cabo bajo la supervisión de un profesional sanitario en un entorno suficientemente cualificado para el manejo de reacciones de hipersensibilidad, si fuera necesario. El profesional sanitario debe proporcionar una formación adecuada en técnica subcutánea y en el conocimiento de los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.4). Una vez que el profesional sanitario lo determine, el paciente o cuidador podrán administrar Benlysta ellos mismos.

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 200 mg una vez por semana, administrados de forma subcutánea. La dosificación no está basada en el peso (ver sección 5.2).

 

El estado del paciente debe evaluarse continuamente. Si no existe mejoría en el control de la enfermedad tras 6 meses de tratamiento, se debe valorar la interrupción del tratamiento con Benlysta.

Si se olvida una dosis, esta se debe administrar lo antes posible. A partir de entonces, los pacientes pueden reanudar la dosis en su día de administración habitual o comenzar un nuevo calendario semanal desde el día en el que se administró la dosis olvidada. No es necesario administrar dos dosis en el mismo día.

 

Si los pacientes desean cambiar su día de dosis semanal, se puede dar una nueva dosis en el nuevo día elegido de la semana. A partir de entonces, el paciente debe continuar con el nuevo calendario semanal a partir de ese día, incluso si el intervalo de dosificación puede ser temporalmente inferior a una semana.

 

Transición de la administración intravenosa a la administración subcutánea

 

Si un paciente va a cambiar de la administración intravenosa de Benlysta a la formulación subcutánea, la primera inyección subcutánea debe ser administrada entre 1 y 4 semanas después de la última dosis intravenosa (ver sección 5.2).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Los datos en pacientes ≥ 65 años de edad son limitados (ver sección 5.1). Benlysta se debe usar con precaución en pacientes de edad avanzada.No es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

Belimumab ha sido estudiado en un número limitado de pacientes con LES con insuficiencia renal.

En base a la información disponible, no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. Sin embargo, se recomienda tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave debido a la ausencia de datos (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos con Benlysta en pacientes con insuficiencia hepática. Es poco probable que los pacientes con insuficiencia hepática requieran un ajuste de dosis (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración subcutánea de Benlysta en niños y adolescentes (<18 años). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

La pluma precargada o la jeringa precargada solamente se deben utilizar para inyección subcutánea. Los lugares recomendados para la inyección son el abdomen o el muslo. Cuando la inyección se pone en la misma zona, se debe aconsejar al paciente que cada semana cambie el lugar de la inyección. Las inyecciones nunca deben ponerse en zonas donde la piel esté sensible, contusionada, roja o dura.

 

Las instrucciones detalladas de uso para la administración subcutánea de Benlysta mediante pluma precargada o jeringa precargada se proporcionan al final del prospecto (ver instrucciones de uso paso a paso).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

 

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe quedar claramente registrado el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado.

 

Benlysta no se ha estudiado en los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su uso en:

 

  •                  lupus del sistema nervioso central activo grave
  •                  nefritis lúpica activa grave (ver sección 5.1)
  •                  VIH
  •                  pacientes con antecedentes o infección activa por virus de hepatitis B ó C
  •                  hipogammaglobulinemia (IgG <400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA <10 mg/dl)
  •                  antecedentes de trasplante de órgano mayor o trasplante de células madre hematopoyéticas/médula ósea o trasplante renal.

 

Uso concomitante con tratamientos que actúan sobre la célula B o ciclofosfamida

 

Benlysta no se ha estudiado en combinación con otros tratamientos que actúan sobre las células B o con ciclofosfamida intravenosa. Se debe tener precaución cuando Benlysta se administra junto con otros tratamientos que actúan sobre la célula B o ciclofosfamida.

 

Hipersensibilidad

 

La administración subcutánea o intravenosa de Benlysta puede producir reacciones de hipersensibilidad que pueden ser graves y mortales. En el caso de una reacción grave, la administración de Benlysta debe interrumpirse y administrarse un tratamiento médico adecuado (ver sección 4.2). El riesgo de reacciones de hipersensibilidad es mayor con las dos primeras dosis; sin embargo, debe tenerse en cuenta el riesgo en cada administración. Los pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativas pueden tener un mayor riesgo. También se ha observado la recurrencia de reacciones clínicamente significativas tras el tratamiento inicial apropiado de los síntomas (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Se debe advertir a los pacientes que es posible que aparezcan reacciones de hipersensibilidad durante el día de la administración, o varios días después, y se les debe informar de los signos y síntomas potenciales y de la posibilidad de recurrencia de los mismos. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan cualquiera de estos síntomas. El prospecto debe estar a disposición del paciente. También se han observado reacciones de hipersensibilidad tardía no aguda, con síntomas entre los que se incluyen, erupción cutánea, náusea, fatiga, mialgia, cefalea y edema facial.

 

En los estudios clínicos intravenosos, las reacciones graves relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad incluyeron reacción anafiláctica, bradicardia, hipotensión, angioedema y disnea. Consulte la Ficha Técnica de Benlysta en polvo para concentrado para solución para perfusión (ver sección 4.4).

 

Infecciones

 

El mecanismo de acción de belimumab podría aumentar el riesgo de desarrollar infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. En estudios clínicos controlados, la incidencia de infecciones graves fue similar en los grupos de Benlysta y placebo. Sin embargo, se produjeron infecciones mortales (p. ej., neumonía y sepsis) con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con los que recibieron placebo (ver sección 4.8). Se debe considerar la vacunación neumocócica antes de iniciar el tratamiento con Benlysta. No se debe iniciar el tratamiento con Benlysta en pacientes con infecciones activas graves (incluyendo infecciones crónicas graves). Los médicos deben tener precaución y evaluar cuidadosamente si se espera que los beneficios superen a los riesgos cuando consideren el uso de Benlysta en pacientes con antecedentes de infección recurrente. Los médicos deben aconsejar a los pacientes que contacten con su profesional sanitario si desarrollan síntomas de una infección.  Los pacientes que desarrollen una infección mientras se encuentren en tratamiento con Benlysta han de ser estrechamente monitorizados y se debe, considerar cuidadosamente la interrupción del tratamiento inmunosupresor incluyendo Benlysta hasta que la infección se resuelva. Se desconoce el riesgo de utilizar Benlysta en pacientes con tuberculosis activa o latente.

 

Depresión e ideación suicida

                           

En estudios controlados por vía intravenosa y subcutánea, se han notificado trastornos psiquiátricos (depresión, ideación y comportamiento suicida, incluyendo suicidios) de manera más frecuente en pacientes que recibían Benlysta (ver sección 4.8). Los médicos deben valorar el riesgo de depresión y suicidio considerando el historial médico del paciente y su estado psiquiátrico actual antes de iniciar el tratamiento con Benlysta y continuar la monitorización de los pacientes durante el tratamiento. Los médicos deben advertir a los pacientes (y a los cuidadores cuando corresponda) que contacten con un profesional sanitario sobre nuevos síntomas psiquiátricos o el empeoramiento de los mismos. Para los pacientes que desarrollen dichos síntomas, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

 

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) tratados con Benlysta. Los médicos deben prestar especial atención a los síntomas que sugieran LMP, que los pacientes puedan no reconocer (por ejemplo, síntomas y signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Los pacientes deben ser monitorizados para determinar la presencia de cualquiera de estos nuevos signos o síntomas o un empeoramiento de los mismos y, si estos aparecen, se debe considerar la derivación del paciente a un neurólogo y medidas diagnósticas adecuadas para la LMP. Si se sospecha LMP, además se debe suspender el tratamiento hasta que la LMP quede descartada.

 

Inmunización

 

No se deben administrar vacunas de virus vivos durante 30 días antes, o al mismo tiempo que Benlysta, ya que no se ha establecido la seguridad clínica. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas de virus vivos a pacientes que recibieron Benlysta.

 

Debido a su mecanismo de acción, belimumab puede interferir con la respuesta a la inmunización. Sin embargo, en un pequeño ensayo de evaluación de la respuesta a una vacuna antineumocócica 23-valente, las respuestas inmunes a los diferentes serotipos fueron en general similares en pacientes con LES en tratamiento con Benlysta, en comparación con los que recibieron tratamiento inmunosupresor estándar en el momento de la vacunación. No hay suficientes datos para establecer conclusiones con respecto a la respuesta a otras vacunas.

 

Datos limitados sugieren que Benlysta no afecta significativamente a la capacidad para mantener una respuesta inmune protectora a la inmunización recibida antes de la administración de Benlysta. En un subestudio, se encontró que en un pequeño grupo de pacientes que habían recibido previamente vacunación frente al tétanos, al neumococo o la gripe mantenía títulos de anticuerpos protectores tras el tratamiento con Benlysta.

 

Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos

 

Los medicamentos inmunomoduladores, incluyendo Benlysta, pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se debe tener precaución cuando se considera el tratamiento con Benlysta en pacientes con antecedentes de neoplasia maligna o cuando se considere continuar el tratamiento en pacientes que desarrollan neoplasia maligna. No se estudiaron pacientes con neoplasia maligna en los últimos 5 años, a excepción de aquellos con cáncer de células basales o de células escamosas de la piel, o cáncer de cuello uterino o cérvix, completamente extirpado o que habían sido tratados adecuadamente.

 

Contenido en sodio

 

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción in vivo. La formación de algunas enzimas CYP450 se suprime por un aumento de los niveles de ciertas citoquinas durante la inflamación crónica. Se desconoce si belimumab podría ser un modulador indirecto de estas citoquinas. No se puede excluir un riesgo de reducción indirecta de la actividad del CYP por belimumab. En el inicio o la suspensión de belimumab se debe realizar una monitorización de los pacientes tratados con sustratos de CYP con un estrecho índice terapéutico, donde la dosis se ajuste individualmente (por ejemplo, con warfarina).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Benlysta y al menos durante 4 meses después de finalizar el último tratamiento.

 

Embarazo

 

Existen datos limitados relativos al uso de Benlysta en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios formales. Los estudios animales en monos no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3), aparte del efecto farmacológico esperado, como es la reducción de células B.

 

Benlysta no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el potencial beneficio justifique el riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si Benlysta se excreta en la leche materna o se absorbe sistémicamente tras la administración. Sin embargo, belimumab fue detectado en la leche de las hembras mono a las que se les administró 150 mg/kg cada 2 semanas.

 

Dado que los anticuerpos maternos (IgG) se excretan en la leche materna, se debe decidir si es mejor interrumpir la lactancia o el tratamiento con Benlysta, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre los efectos de belimumab en la fertilidad humana. No se han evaluado formalmente los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en los estudios con animales (ver sección 5.3).

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dada la farmacología de belimumab no es de esperar que se observen efectos perjudiciales en estas actividades. Se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Benlysta al considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran el uso del juicio, habilidades motoras o cognitivas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de belimumab en pacientes con LES se ha evaluado en 3 estudios pre-autorización, controlados con placebo y administración por vía intravenosa, 1 estudio por vía subcutánea controlado con placebo y 1 estudio poscomercialización por vía intravenosa controlado con placebo.

 

Los resultados descritos en la tabla inferior reflejan la exposición a Benlysta administrado (10 mg/kg por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora en los Días 0, 14, 28 y posteriormente cada 28 días hasta 52 semanas) en 674 pacientes con LES, incluyendo 472 pacientes expuestos al menos durante 52 semanas, y 556 pacientes expuestos a 200 mg de Benlysta administrados por vía subcutánea una vez a la semana hasta las 52 semanas. En algunos pacientes, los resultados de seguridad incluyen datos más allá de la Semana 52. También están incluidos los datos procedentes de notificaciones poscomercialización.

 

La mayoría de los pacientes también recibieron uno o más de los siguientes tratamientos para el LES de forma concomitante: corticosteroides, medicamentos inmunomoduladores, antimaláricos, antiinflamatorios no esteroideos.

 

En el 87% de los pacientes tratados con Benlysta y en el 90% de los pacientes tratados con placebo se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (≥ 5% de los pacientes con LES tratados con Benlysta junto con el tratamiento estándar y en una tasa ≥1% mayor que placebo) fueron infección vírica del tracto respiratorio superior, bronquitis y diarrea. La proporción de pacientes que suspendió el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7% para los pacientes tratados con Benlysta y del 8% para pacientes tratados con placebo.

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación, se enumeran las reacciones adversas en base a la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

 

Muy frecuentes              ?1/10

Frecuentes                                 ?1/100 a <1/10

Poco frecuentes              ?1/1.000 a <1/100

Raras                                          ?1/10.000 a <1/1.000

 

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia dada es la más alta observada con cualquiera de las formulaciones.

 

Sistema de clasificación de órganos

Frecuencia

 

Reacción(es) adversas

Infecciones e infestaciones1

Muy frecuentes

 

Infecciones bacterianas, como bronquitis, infección del tracto urinario

Frecuentes

Gastroenteritis vírica, faringitis, nasofaringitis, infección vírica del tracto respiratorio superior

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia

Trastornos del sistema inmunológico

 

Frecuentes

Reacciones de hipersensibilidad2

 

Poco frecuentes

Reacción anafiláctica

 

Raras

Reacciones de hipersensibilidad tardía no aguda

 

Trastornos psiquiátricos

 

Frecuentes

Depresión

Poco frecuentes

Comportamiento suicida, ideación suicida

Trastornos del sistema nervioso

 

Frecuentes

Migraña

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, náuseas

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

             

Frecuentes

Reacción local en el lugar de inyección3

Poco frecuentes

Angioedema, urticaria, erupción cutánea

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Dolor en las extremidades

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

Reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o inyección2, pirexia

1 Para mayor información, ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” y sección 4.4 “Infecciones”.

2Las “reacciones de hipersensibilidad” abarcan un grupo de términos, incluyendo anafilaxia, y pueden manifestarse como una serie de síntomas que incluyen hipotensión, angioedema, urticaria u otras erupciones cutáneas, prurito y disnea. Las ‘reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o la inyección’ abarcan un grupo de términos y pueden manifestarse como una serie de síntomas que incluyen bradicardia, mialgia, dolor de cabeza, erupción cutánea, urticaria, pirexia, hipotensión, hipertensión, mareos y artralgia. Debido al solapamiento de signos y síntomas, no es posible distinguir en todos los casos entre las reacciones de hipersensibilidad y las reacciones relacionadas con la perfusión.

3 Solamente aplica a la formulación subcutánea.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Los datos presentados a continuación se agrupan a partir de los estudios clínicos por vía intravenosa (sólo la dosis intravenosa de 10 mg/kg) y el estudio clínico subcutáneo. Las “infecciones” y los “trastornos psiquiátricos” también incluyen datos de un estudio poscomercialización.

 

Reacciones sistémicas relacionadas con la perfusión o inyección y reacciones de hipersensibilidad: Estas reacciones fueron observadas generalmente el día de la administración, pero las reacciones de hipersensibilidad aguda pueden producirse también varios días después de la administración. Los pacientes con antecedentes de alergias a múltiples medicamentos o con reacciones de hipersensibilidad significativa pueden tener un mayor riesgo. 

 

La incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión y reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa ocurridas durante los 3 días posteriores a la perfusión fue del 12% en el grupo que recibió Benlysta y 10% en el grupo que recibió placebo, de los que el 1,2% y 0,3%, respectivamente, requirieron interrupción permanente del tratamiento.

 

La incidencia de reacciones sistémicas post-inyección y de reacciones de hipersensibilidad que se produjeron en los 3 días siguientes a la administración subcutánea fue del 7% en el grupo que recibió Benlysta y del 9% en el grupo que recibió placebo. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con Benlysta administrado por vía subcutánea y que requirieron interrupción permanente del tratamiento en el 0,2% de los pacientes que recibieron Benlysta y en ningún paciente que recibió placebo.

 

Infecciones: La incidencia global de las infecciones en los estudios intravenosos y subcutáneos previos al registro fue del 63% en ambos grupos que recibieron Benlysta o placebo. Las infecciones que se produjeron en al menos el 3% de los pacientes con Benlysta y que fueron por lo menos un 1% más frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo fueron infecciones virales del tracto respiratorio superior, bronquitis e infecciones bacterianas del tracto urinario. Las infecciones graves se produjeron en el 5% de los pacientes en ambos grupos que recibieron Benlysta o placebo. Las infecciones oportunistas graves representaron el 0,4% y el 0%, respectivamente. Las infecciones que condujeron a una interrupción del tratamiento se produjeron en el 0,7% de los pacientes que recibieron Benlysta y en el 1,5% de los pacientes que recibieron placebo. Algunas infecciones fueron graves o mortales.

 

En un estudio de seguridad poscomercialización, aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas de duración (BEL115467), que evaluó la mortalidad y los acontecimientos adversos específicos en adultos, se produjeron infecciones graves en el 3,7% de los pacientes que recibieron Benlysta (10 mg/kg por vía intravenosa) frente al 4,1% de los pacientes que recibieron placebo. Sin embargo, se produjeron infecciones mortales (por ejemplo, neumonía y sepsis) en el 0,45% (9/2002) de los pacientes que fueron tratados con Benlysta frente al 0,15% (3/2001) de los pacientes que recibieron placebo, mientras que la incidencia de mortalidad debida a cualquier causa fue del 0,50% (10/2002) frente al 0,40% (8/2001), respectivamente. La mayoría de las infecciones mortales se observaron durante las primeras 20 semanas de tratamiento con Benlysta.

 

Trastornos psiquiátricos: En estudios clínicos pre-autorización por vía intravenosa se notificaron acontecimientos adversos psiquiátricos graves en el 1,2% (8/674) de los pacientes que recibían Benlysta 10 mg/kg y en el 0,4% (3/675) de los pacientes que recibían placebo. Se notificó depresión grave en el 0,6% (4/674) de los pacientes que recibían Benlysta 10 mg/kg y en el 0,3% (2/675) de los pacientes que recibían placebo.  Hubo dos suicidios en los pacientes tratados con Benlysta (incluyendo uno que recibía 1 mg/kg de Benlysta).

 

En un estudio poscomercialización, se notificaron acontecimientos adversos psiquiátricos graves en el 1,0% (20/2002) de los pacientes que recibían Benlysta y en el 0,3% (6/2001) de los pacientes que recibían placebo. Se notificó depresión grave en el 0,3% (7/2002) de los pacientes que recibían Benlysta y en <0,1% (1/2001) de los pacientes que recibían placebo. La incidencia global de ideación o comportamiento suicida grave o autolesión sin intento de suicidio fue del 0,7% (15/2002) en pacientes que recibían Benlysta y del 0,2% (5/2001) en el grupo que recibía placebo. En ningún grupo se notificaron suicidios.

 

Los estudios por vía intravenosa no excluyeron a los pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos.

 

En el estudio clínico por vía subcutánea, en el que se excluyeron pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos, se notificaron acontecimientos adversos psiquiátricos graves en el 0,2% (1/556) de los pacientes que recibían Benlysta y no se notificó ninguno en los pacientes que recibían placebo. En ningún grupo se notificaron acontecimientos adversos graves relacionados con depresión o suicidios.

 

Leucopenia: La incidencia de leucopenia notificada como un acontecimiento adverso fue del 3% en el grupo que recibió Benlysta y del 2% en el grupo que recibió placebo.

 

Reacciones en el lugar de inyección: En el estudio subcutáneo, la frecuencia de reacciones en el lugar de inyección fue de 6,1% (34/556) y 2,5% (7/280) para los pacientes que recibieron Benlysta y placebo, respectivamente. Estas reacciones en el lugar de la inyección (generalmente dolor, eritema, hematoma, prurito y endurecimiento) tuvieron una gravedad de leve a moderada. La mayoría no requirió la interrupción del fármaco.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

La experiencia clínica en relación a la sobredosis con Benlysta es limitada. Las reacciones adversas notificadas asociadas con casos de sobredosis, han sido consistentes con las esperadas para belimumab.

Se han administrado dos dosis de hasta 20 mg/kg en humanos por perfusión intravenosa con 21 días de diferencia sin aumento de la incidencia o gravedad de las reacciones adversas en comparación con dosis de 1, 4 ó 10 mg/kg.

 

En el caso de una sobredosis accidental, los pacientes deben ser cuidadosamente observados y tratados con los cuidados necesarios, según corresponda.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA26

 

Mecanismo de acción

 

Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1? que se une específicamente a la forma soluble de la proteína Estimuladora de Linfocitos B humanos (BLyS, también conocido como BAFF y TNFSF13B). Belimumab bloquea la unión de BLyS soluble, un factor de supervivencia de la célula B, a sus receptores en las células B. Belimumab no se une a las células B directamente, pero mediante su unión a BLyS, belimumab inhibe la supervivencia de las células B, incluyendo células B autorreactivas, y reduce la diferenciación de células B a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas.

 

Los niveles de BLyS se encuentran elevados en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes. Existe una asociación entre los niveles plasmáticos de BLyS y la actividad de la enfermedad de LES. No se conoce completamente la contribución relativa de los niveles de BLyS a la fisiopatología de LES.

 

Efectos farmacodinámicos

 

La mediana de los niveles de IgG en la semana 52 se redujo en un 11% en pacientes que recibieron Benlysta en comparación con un aumento del 0,7% en los pacientes que recibieron placebo.

 

En pacientes con anticuerpos anti-ADNdc al inicio, se redujo un 56% la mediana de los niveles de anticuerpos anti-ADNdc en la semana 52 en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con el 41% en los pacientes que recibieron placebo. En los pacientes con anticuerpos anti-ADNdc al inicio, en la semana 52, el 18% de los pacientes tratados con Benlysta se habían convertido en anti-ADNdc negativo en comparación con el 15% de los pacientes que recibieron placebo.

 

En los pacientes con niveles bajos de complemento, se observó una normalización de C3 y C4 en la Semana 52 en un 42% y 53% respectivamente de los pacientes que recibieron Benlysta y en un 21% y 20% respectivamente de los pacientes que recibieron placebo.


Benlysta redujo significativamente las células B circulantes globales, transicionales, naïve y células B LES, así como las células plasmáticas en la semana 52. Las reducciones en las células B naïve y transicionales, así como en el subconjunto de células B LES se observaron ya a las 8 semanas. Las células B de memoria aumentaron inicialmente y disminuyeron lentamente hacia los niveles basales en la semana 52.

 

En un estudio de extensión no controlado se evaluó la respuesta de las células B e IgG durante el tratamiento a largo plazo con Benlysta intravenoso. Después de 7 años y medio de tratamiento (incluyendo el estudio original de 72 semanas), se observó una disminución sustancial y sostenida en varios subgrupos de células B, con una reducción de la mediana en torno al 87% en las células B naïve, del 67% en células B de memoria, del 99% en las células B activadas y una reducción del 92% en la mediana de las células plasmáticas. Después de 7 años, se observó una reducción de la mediana de los niveles de IgG del 28%, con un 1,6% de sujetos que experimentaron una disminución de los niveles de IgG por debajo de 400 mg/dL. En el transcurso del estudio, la incidencia de reacciones adversas permaneció por lo general estable o disminuyó.

 

Inmunogenicidad

 

En el estudio por vía subcutánea en el que se analizaron muestras de suero de más de 550 pacientes con LES, no se detectaron anticuerpos anti-belimumab durante o después del tratamiento con belimumab 200 mg por vía subcutánea.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Inyección subcutánea

La eficacia de Benlysta administrado por vía subcutánea se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas de Fase III (HGS1006-C1115; BEL112341) en 836 pacientes adultos con un diagnóstico clínico de LES de acuerdo a los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología. Los pacientes tenían LES activo, definido como una puntuación en la escala SELENA-SLEDAI (SELENA= Evaluación Nacional sobre la Seguridad de los Estrógenos en el Lupus Eritematoso Sistémico; SLEDAI= Índice de Actividad de la Enfermedad del Lupus Eritematoso Sistémico) ≥ 8 y anticuerpos anti-nucleares positivos (ANA o anti-ADNdc) (títulos de ANA ≥1:80 y/o positivos a anti-ADNdc [≥ 30 unidades / ml]) en el screening. Los pacientes recibían una pauta de tratamiento estable para el LES (tratamiento estándar) que consistía en cualquiera de los siguientes (solo o en combinación): corticosteroides, antimaláricos, AINEs u otros inmunosupresores. Se excluyeron pacientes con lupus del sistema nervioso central (SNC) activo grave y pacientes con nefritis lúpica activa grave.

 

Este estudio se realizó en Estados Unidos, América del Sur, Europa y Asia. La mediana de edad de los pacientes fue de 37 años (rango: de 18 a 77 años), y la mayoría (94%) eran mujeres. El tratamiento de base incluía corticosteroides (86%; el 60% con >7,5 mg/día de prednisona equivalente), inmunosupresores (46%) y antimaláricos (69%). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir belimumab 200 mg o placebo por vía subcutánea una vez por semana durante 52 semanas.

 

Al inicio del estudio, el 62,2% de los pacientes tenían alta actividad de la enfermedad (puntuación en la escala SELENA-SLEDAI 10), 88% de los pacientes tenían afectación mucocutánea, 78% musculoesquelética, 8% hematológica, 12% renal y 8% vascular.

 

La variable de eficacia primaria es una variable compuesta (índice de respuesta de LES (SRI)) que define la respuesta como cumplimiento de cada uno de los siguientes criterios en la Semana 52 en comparación con los valores iniciales:

 

  • reducción de ?4 puntos en la escala SELENASLEDAI y
  • no nuevas puntuaciones en los dominios orgánicos British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A ó 2 nuevos BILAG B y
  • no empeoramiento (aumento <0,30 puntos) en la escala de Evaluación Global del Médico (PGA)

 

El índice de respuesta de LES mide la mejoría de la actividad de la enfermedad LES, sin empeoramiento en cualquier sistema de órganos o en la condición global del paciente.

 

 

Tabla 1: Tasa de respuesta en la semana 52

 

Respuesta

Placebo

 

(n=279)

 

Benlysta

200 mg semanalmente

(n=554)

Índice de respuesta de LES (SRI)

 

Diferencia observada vs placebo

 

Odds ratio (IC 95%) vs placebo

 

48,4%

 

 

61,4%

(p=0,0006)

 

12,98%

 

 

1,68

(1,25; 2,25)

 

Componentes del índice de respuesta de LES (SRI)

 

Porcentaje de pacientes con reducción en la escala SELENA

SLEDAI ?4

49,1%

 

62,3%

(p=0,0005)

Porcentaje de pacientes sin empeoramiento en el índice BILAG

74,2%

80,9%

(p=0,0305)

 

Porcentaje de pacientes sin empeoramiento en PGA

72,8%

81,2%

(p=0,0061)

 

Todos los pacientes recibieron el tratamiento estándar.

 


Las diferencias entre los grupos de tratamiento fueron evidentes en la semana 16 y sostenidos hasta la semana 52 (Figura 1).

 

Figura 1. Proporción de respondedores al SRI por visita

 

 

 

updated-Benlysta-fig-4

 

 

 

Los brotes en el LES se definieron según el Índice modificado de Brotes de LES del SELENA-SLEDAI. El riesgo de aparición del primer brote se redujo en un 22% durante las 52 semanas de observación en el grupo que recibió Benlysta en comparación con el grupo que recibió placebo (cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio = 0,78; p = 0,0061). La mediana del tiempo hasta la aparición del primer brote entre los pacientes que presentaron un brote se retrasó en los pacientes que recibían Benlysta comparado con los pacientes que recibían placebo (190 días frente a 141 días). Se observaron brotes graves en el 10,6% de pacientes del grupo que recibió Benlysta frente al 18,2% de pacientes del grupo que recibió placebo durante las 52 semanas de observación (diferencia de tratamiento observada = -7,6%). El riesgo de aparición de brotes graves se redujo en un 49% durante las 52 semanas de observación en el grupo que recibió Benlysta en comparación con el grupo que recibió placebo (hazard ratio = 0,51; p = 0,0004). La mediana del tiempo hasta el primer brote grave entre los pacientes que presentaron un brote grave se retrasó en los pacientes que recibieron Benlysta en comparación con el placebo (171 días frente a 118 días).


El porcentaje de pacientes que recibían una dosis superior a 7,5 mg/día de prednisona (o equivalente) al inicio, cuya dosis media de corticosteroides se redujo al menos en un 25% desde el inicio hasta una dosis equivalente a prednisona ≤  7,5 mg/día durante las semanas 40 a 52 fue de 18,2 % en el grupo que recibió Benlysta y 11,9% en el grupo que recibió placebo (p = 0,0732).

 

Benlysta demostró mejoría en la fatiga en comparación con placebo, medida por la escala FACIT de fatiga. El cambio medio ajustado en la puntuación desde el inicio a la Semana 52 fue significativamente mayor con Benlysta comparado con placebo (4,4 vs 2,7; p=0,0130).

 

El análisis de subgrupos de la variable de eficacia primaria, demostraron que el mayor beneficio se observaba en los pacientes con mayor actividad de la enfermedad al inicio, entre otros, pacientes con puntuaciones en la escala SELENA SLEDAI ≥ 10 o pacientes que necesitaron corticosteroides para controlar su enfermedad o pacientes con niveles bajos de complemento.

 

En un grupo adicional, serológicamente activo previamente identificado, aquellos pacientes con complemento bajo y anti-ADNdc positivo al inicio del estudio, también demostraron una mayor respuesta relativa; ver Tabla 2 para los resultados de este ejemplo de grupo de mayor actividad de la enfermedad.

 

 

Tabla 2: Pacientes con niveles bajos de complemento y anti-ADNdc positivos en el inicio

 

Subgrupo

Anti-ADNdc positivos Y niveles bajos de complemento

 

Placebo

 

Benlysta

200 mg semanalmente

 

 

Tasa de respuesta SRI en la semana 52 (%)

 

Diferencia de tratamiento observada vs placebo (%)

(n=108)

 

47,2

(n=246)

 

64,6 (p=0,0014)

 

17,41

 

Aparición de brotes graves durante 52 semanas:

 

Pacientes que experimentaron un brote grave (%)

 

Diferencia de tratamiento observada vs placebo (%)

 

Tiempo hasta la aparición de brote grave [Hazard ratio (IC 95%)]

 

 

(n=108)

 

31,5

(n=248)

 

14,1

 

17,4

 

0,38 (0,24; 0,61)

(p<0,0001)

 

Reducción de prednisona en ≥ 25% desde el inicio a   ≤ 7,5 mg/día durante las semanas 24 a la 52* (%)

 

Diferencia de tratamiento observada vs placebo (%)

 

(n=70)

 

11,4

(n=164)

 

20,7 (p=0,0844)

 

 

9,3

 

Mejora de la puntuación en la escala FACIT de Fatiga desde el inicio hasta la semana 52 (media):

 

Diferencia de tratamiento observada vs placebo (mediana de la diferencia)

 

(n=108)


2,4

(n=248)
 

4,6 (p=0,0324)

 

2,1

* Entre los pacientes con dosis inicial de prednisona> 7,5 mg/día

 

Edad y raza

 

No se observaron diferencias en la eficacia o seguridad en pacientes ≥ 65 años de edad que recibieron Benlysta por vía intravenosa o subcutánea en comparación con la población general en los estudios controlados con placebo. Sin embargo, el número de pacientes ≥ 65 años de edad (62 pacientes para la eficacia y 219 para la seguridad) no es suficiente para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

 

Se reclutaron muy pocos pacientes de raza negra en los estudios controlados con placebo con Benlysta subcutáneo como para establecer conclusiones significativas sobre los efectos de la raza en los resultados clínicos.

 

La seguridad y la eficacia de Benlysta administrado por vía intravenosa han sido estudiadas en pacientes de raza negra. Los datos actualmente disponibles están descritos en la ficha técnica de Benlysta 120 mg y 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Benlysta  administrado por vía subcutánea en uno o más grupos de población pediátrica con LES (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos que se citan a continuación están basados en parámetros de población estimados de 661 pacientes, de los cuales 554 tenían LES y 107 eran sanos, que recibieron Benlysta por vía subcutánea.

 

Absorción

 

Benlysta en pluma precargada o jeringa precargada se administra por inyección subcutánea.

 

Después de la administración subcutánea, la biodisponibilidad de belimumab fue de aproximadamente el 74%. La exposición en el estado estacionario se alcanzó después de aproximadamente 11 semanas de administración subcutánea. La concentración sérica máxima (Cmax) de belimumab en el estado estacionario fue de 108 μg/ml.

 

Distribución

 

Belimumab se distribuyó a los tejidos con un volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) de aproximadamente 5 litros.

 

Biotransformación

 

Belimumab es una proteína cuya vía de metabolización esperada es la degradación a péptidos de pequeño tamaño y a aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente. No se han realizado estudios clásicos de biotransformación.

 

Eliminación

 

Tras la administración subcutánea, belimumab tuvo una semivida de eliminación de 18,3 días. El aclaramiento sistémico fue de 204 ml/día.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos para la administración subcutánea de Benlysta en pacientes pediátricos.

 

Pacientes de edad avanzada: Benlysta se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. En el análisis farmacocinético de la población con tratamiento subcutáneo, la edad no afectó la exposición a belimumab. Sin embargo, teniendo en consideración el pequeño número de sujetos 65 años, no se puede descartar un efecto de la edad de manera concluyente.

 

Insuficiencia renal: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de belimumab. Durante el desarrollo clínico, Benlysta fue estudiado en un número limitado de pacientes con LES e insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina ? 60 y < 90 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina ? 30 y < 60 ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina ? 15 y < 30 ml/min): 121 pacientes con insuficiencia renal leve y 30 pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron Benlysta por vía subcutánea; 770 pacientes con insuficiencia renal leve, 261 pacientes con insuficiencia renal moderada y 14 pacientes con insuficiencia renal grave recibieron Benlysta por vía intravenosa.

 

No se observó una reducción clínicamente significativa del aclaramiento sistémico como resultado de la insuficiencia renal. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática: No se han llevado a cabo estudios específicos para examinar los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de belimumab. Las moléculas IgG1, como belimumab, son catabolizadas mediante enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente, y que no están restringidas al tejido hepático, por lo que es poco probable que cambios en la función hepática tengan efectos en la eliminación de belimumab.

 

Peso corporal/Índice de masa corporal (IMC):

 

Los efectos del peso corporal y el IMC sobre la exposición a belimumab después de la administración por vía subcutánea no se consideraron clínicamente significativos. No hubo un impacto significativo sobre la eficacia y la seguridad basados ??en el peso. Por lo tanto, no se recomienda ajuste de la dosis.

 

Transición de la administración intravenosa a la subcutánea

 

Los pacientes con LES que pasaban de 10 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas a 200 mg por vía subcutánea semanalmente, usando un intervalo de cambio de 1 a 4 semanas tenían en su primera dosis subcutánea concentraciones séricas pre-dosis de belimumab cerca de su concentración subcutánea final en estado estacionario (ver sección 4.2). Basado en simulaciones de población con parámetros farmacocinéticos, las concentraciones medias de belimumab en el estado estacionario para 200 mg subcutáneos cada semana fueron similares a 10 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción.

 

La administración intravenosa y subcutánea en monos dio como resultado la reducción esperada en el recuento de células B en los tejidos periférico y linfoide, sin evidencias toxicológicas asociadas.

 

Se han realizado estudios de reproducción en monos cynomolgus preñados a los que se administró 150 mg/kg de belimumab por perfusión intravenosa (aproximadamente 9 veces la exposición clínica máxima anticipada en humanos) cada 2 semanas durante 21 semanas, y el tratamiento con belimumab no se asoció con efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad materna, toxicidad en el desarrollo o teratogenicidad.

 

Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a la reducción esperada reversible de las células B tanto en hembras como en crías y a la reducción reversible de IgM en crías de monos. El número de células B se recuperó tras suspender el tratamiento con belimumab en aproximadamente 1 año tras el parto en monos adultos y a los 3 meses de vida en crías de mono; los niveles de IgM en crías expuestas en el útero a belimumab se recuperaron a los 6 meses de edad.

 

Los efectos en la fertilidad de monos machos y hembras se evaluaron mediante estudios de toxicidad a dosis repetidas de 6 meses de duración con belimumab a dosis de hasta 50 mg/kg inclusive. No se observaron cambios relacionados con el tratamiento en los órganos reproductivos masculino y femenino en animales sexualmente maduros. Una evaluación informal del ciclo menstrual en hembras, demostró que no se producen cambios en el mismo relacionados con belimumab.

 

Como belimumab es un anticuerpo monoclonal, no se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad. No se han realizado estudios de carcinogenicidad o estudios de fertilidad (masculina o femenina).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Hidrocloruro de arginina

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidrato

Polisorbato 80

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3. Periodo de validez

3 años. 

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Una única jeringa precargada o pluma precargada se puede conservar a temperaturas de hasta un máximo de 25ºC por un periodo de hasta 12 horas. La jeringa o la pluma deben estar protegidas de la luz y deben ser desechadas si no se usan en un periodo de 12 horas.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Pluma precargada

 

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio de tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) en una pluma precargada.

 

Disponible en envases de 1 o 4 plumas precargadas y envase múltiple con 12 plumas precargadas de una sola dosis (3 envases de 4 plumas precargadas).

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Jeringa precargada

 

Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio tipo 1 con una aguja fija (acero inoxidable) y una tapa para la aguja.

 

Disponible en envases de 1 jeringa precargada y envases de 4 jeringas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Al final del prospecto se proporcionan las instrucciones completas para la administración subcutánea de Benlysta en una pluma precargada o jeringa precargada (ver las instrucciones de uso paso a paso).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/700/003 1 pluma precargada

EU/1/11/700/004 4 plumas precargadas

EU/1/11/700/005 12 (3x4) plumas precargadas (envase múltiple)

EU/1/11/700/006 1 jeringa precargada

EU/1/11/700/007 4 jeringas precargadas

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de julio de 2011

Fecha de la última renovación: 18 de febrero de 2016

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).

 

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