Jakavi 5 mg/ml solución oral

 

 

1 ml de solución oral contiene 5 mg de ruxolitinib (como fosfato).

 

Cada frasco de 60 ml de solución oral contiene 300 mg de ruxolitinib (como fosfato).

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada ml de solución oral contiene 150 mg de propilenglicol, 1,2 mg de p-hidroxibenzoato de metilo y 0,4 mg de p-hidroxibenzoato de propilo (ver sección 4.4).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución oral.

 

Solución clara, de incolora a amarillo claro, que puede contener pequeñas partículas incoloras o un ligero sedimento.

 

 

Enfermedad injerto contra receptor (EICR)

 

EICR aguda

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos desde los 28 días de vida con la enfermedad injerto contra receptor aguda con una respuesta inadecuada a corticoesteroides u otros tratamientos sistémicos(ver sección 5.1).

 

EICR crónica

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos desde los 6 meses de vida con la enfermedad injerto contra receptor crónica con una respuesta inadecuada a corticoesteroides u otros tratamientos sistémicos(ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento con Jakavi sólo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de medicamentos anticancerosos.

 

Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se debe realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

 

Se debe monitorizar el hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos cada 2 a 4 semanas, hasta que se estabilicen las dosis de Jakavi, y posteriormente según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

 

Posología

 

Dosis inicial

 

La dosis inicial recomendada de Jakavi en la enfermedad injerto contra receptor (EICR), aguda o crónica, se calcula en función de la edad (ver Tablas 1 y 2):

 

Tabla 1    Dosis iniciales en la enfermedad injerto contra receptor aguda

 

Grupo de edad	Dosis inicial
Desde los12 años	10 mg / 2 ml dos veces al día
De 6 años a menos de 12 años	5 mg / 1 ml dos veces al día
De 28 días a menos de 6 años	8 mg/m2 dos veces al día (ver Tabla 3)

 

Tabla 2    Dosis iniciales en la enfermedad injerto contra receptor crónica

 

Grupo de edad	Dosis inicial
Desde los12 años	10 mg / 2 ml dos veces al día
De 6 años a menos de 12 años	5 mg / 1 ml dos veces al día
De 6 meses a menos de 6 años	8 mg/m2 dos veces al día (ver Tabla 3)

 

Las dosis iniciales en la EICR pueden administrarse tanto utilizando comprimidos en pacientes que puedan tragarse los comprimidos enteros o administrando la solución oral.

 

En la tabla 3 se indica el volumen de Jakavi que se tiene que administrar en pacientes menores de 6 años para una dosis inicial de 8 mg/m2 dos veces al día.

 

Tabla 3   Volumen de Jakavi 5 mg/ml solución oral en pacientes menores de 6 años para la administración de una dosis inicial de 8 mg/m2 dos veces al día

 

Área de superficie corporal (m2)		Volumen (ml)
Mín	Máx
0,16	0,21	0,3
0,22	0,28	0,4
0,29	0,34	0,5
0,35	0,40	0,6
0,41	0,46	0,7
0,47	0,53	0,8
0,54	0,59	0,9
0,60	0,65	1,0
0,66	0,71	1,1
0,72	0,78	1,2
0,79	0,84	1,3
0,85	0,90	1,4
0,91	0,96	1,5
0,97	1,03	1,6
1,04	1,09	1,7
1,10	1,15	1,8

 

Jakavi se puede añadir a corticoesteroides y/o inhibidores de la calcineurina.

 

Modificaciones de dosis

Las dosis se pueden ajustar en de acuerdo a la eficacia y a la seguridad.

 

En pacientes con EICR con trombocitopenia, neutropenia o bilirrubina total elevada tras recibir el tratamiento estándar de soporte con factores de crecimiento, tratamientos antiinfecciosos y transfusiones, podría ser necesario reducir la dosis e interrumpir temporalmente el tratamiento. En

pacientes con EICR debería reducirse la dosis inicial recomendada administrada dos veces al día al 50 %. En pacientes que no pueden tolerar la dosis reducida de Jakavi, se debería interrumpir el tratamiento. Las recomendaciones de dosificación se indican en más detalle en la Tabla 4.

 

Tabla 4   Recomendación posológica durante el tratamiento con ruxolitinib para pacientes con EICR con trombocitopenia, neutropenia o bilirrubina total elevada

 

Parámetro de laboratorio	Recomendación de dosis
Recuento de plaquetas < 20 000/mm3	Reducir Jakavi a la dosis inferior. Si el recuento de plaquetas en siete días es ≥ 20 000/mm3, podría aumentarse a la dosis inicial, si no mantener la dosis reducida.
Recuento de plaquetas < 15 000/mm3	Suspender Jakavi hasta que el recuento de plaquetas sea ≥ 20 000/mm3, entonces reanudar a la dosis inferior.
Recuento absoluto de neutrofilos ≥ 500/mm3 a < 750/mm3	Reducir Jakavi a la dosis inferior. Reanudar a la dosis inicial si el recuento de neutrófilos absoluto es > 1 000/mm3.
Recuento absoluto de neutrofilos < 500/mm3	Suspender Jakavi hasta que el recuento de neutrófilos absoluto sea > 500/mm3, entonces reanudar a la dosis inferior. Si recuento de neutrófilos absoluto es > 1 000/mm3, puede reanudarse a la dosis inicial.
Elevaciones de bilirrubina total no causadas por la EICR (sin EICR hepática)	De > 3,0 a 5,0 veces el límite superior normal (LSN): continuar Jakavi a la dosis inferior hasta que sea ≤3,0 x LSN.
	De > 5,0 a 10,0 x LSN: suspender Jakavi durante 14 días hasta que la bilirrubina total sea ≤ 3,0 x LSN. Si la bilirrubina total fuera ≤ 3,0 x LSN podría reanudarse a la dosis actual. Si no fuera ≤ 3,0 x LSN después de 14 días, reanudar a la dosis inferior.
	> 10,0 x LSN: suspender Jakavi hasta que la bilirrubina total sea ≤3,0 x LSN, entonces reanudar a la dosis inferior.
Elevaciones de bilirrubina total causadas por la EICR (EICR hepática)	> 3,0 x LSN: continuar Jakavi a la dosis inferior hasta que la bilirrubina total sea ≤ 3,0 x LSN.

 

Ajustes de dosis en caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales CYP2C9/3A4

Cuando se administra ruxolitinib con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol) se debe reducir la dosis de ruxolitinib un 50 % aproximadamente y administrarse dos veces al día (ver secciones 4.4 y 4.5). El uso concomitante de ruxolitinib con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg debe evitarse.

 

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis específico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

 

La dosis inicial recomendada para pacientes con EICR con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menos de 30 ml/min) debe reducirse aproximadamente un 50 % y administrarse dos veces al día. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad y la eficacia del tratamiento con ruxolitinib en estos pacientes (ver sección 4.4).

 

No hay datos de pacientes EICR con insuficiencia renal avanzada.

 

Insuficiencia hepática

Se puede ajustar la dosis de ruxolitinib para reducir el riesgo de citopenia.

 

Debe reducirse la dosis inicial de ruxolitinib en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave no relacionada con EICR (ver sección 5.2).

 

En pacientes con EICR con afectación hepática y un aumento de la bilirrubina total de > 3 x LSN, se recomienda controlar con mayor frecuencia los recuentos sanguíneos para detectar toxicidades y se tuviera que considerar una reducción de dosis a la dosis inferior (ver sección 4.4).

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se recomiendan ajustes de dosis adicionales en pacientes de edad avanzada.

 

Interrupción del tratamiento

Se puede considerar la reducción gradual de Jakavi en pacientes con respuesta y después de haber interrumpido los corticosteroides. Se recomienda reducir la dosis de Jakavi al 50 % cada dos meses. Si los signos o síntomas de la EICR reaparecieran durante o después de la reducción gradual de Jakavi, se debería considerar la posibilidad de volver a aumentar el tratamiento.

 

Forma de administración

 

Jakavi se administra por vía oral, con o sin comida.

 

Antes de la administración de la primera administración, se recomienda que un profesional sanitario comente al cuidador cómo se debe administrar la dosis diaria prescrita.

 

Se recomienda que la dosis de Jakavi se tome a la misma hora cada día, utilizando la jeringa reutilizable que se proporciona para uso oral.

 

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

 

El paciente puede beber agua tras la administración para asegurar que se ha tragado toda la solución oral. Si el paciente no pudiera tragar y tuviera una sonda nasogátrica, Jakavi podría administrarse a través de la sonda de alimentación nasogástrica o gástrica de tamaño French 4 (o superior) y de una longitud no superior a 125 cm. El tubo ha de enjuagarse con agua inmediatamente después de administrar la solución oral.

 

En las instrucciones de uso del prospecto se incluyen instrucciones de preparación.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Embarazo y lactancia.

 

 

Mielosupresión

 

El tratamiento con Jakavi puede causar reacciones adversas hematológicas, incluyendo trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se tiene que realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

 

La trombocitopenia es generalmente reversible y normalmente se puede controlar con reducción de la dosis o retirando temporalmente el tratamiento con Jakavi (ver las secciones 4.2 y 4.8). Sin embargo, pueden necesitarse transfusiones de plaquetas, según esté indicado clínicamente.

 

Los pacientes que desarrollen anemia pueden necesitar trasfusiones de sangre. También debe considerarse modificaciones de dosis o interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen anemia.

 

Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl al iniciar el tratamiento presentan un mayor riesgo de que disminuya el nivel de hemoglobina por debajo de 8,0 g/dl durante el tratamiento, en comparación a los pacientes con un nivel basal de hemoglobina superior (79,3 % frente a 30,1 %). En pacientes con un nivel basal de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

 

La neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 500) fue generalmente reversible y se controló con la retirada temporal de Jakavi (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Se deben controlar los hemogramas completos según esté indicado clínicamente y ajustar la dosis según se requiera (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Infecciones

 

Pacientes tratados con Jakavi han sufrido infecciones graves bacterianas, micobacterianas, fúngicas, virales y otras infecciones oportunistas. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes tratados con Jakavi para detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tratamiento adecuado de forma inmediata. No se debe iniciar el tratamiento con Jakavi hasta la resolución de las infecciones graves activas.

 

Se ha notificado tuberculosis en pacientes tratados con Jakavi. Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa e inactiva («latente»), de acuerdo con las recomendaciones locales. Esto puede incluir antecedentes clínicos, un posible contacto previo con tuberculosis, y/o pruebas de screening adecuadas como radiografía del pulmón, prueba de la tuberculina y/o ensayo de liberación de interferón gamma, según sea adecuado. Se recuerda a los prescriptores acerca del riesgo de falsos negativos en los resultados en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o bien tienen comprometida su función inmunológica.

 

En pacientes con infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (VHB) tratados con Jakavi se han notificado aumentos en la carga viral de hepatitis B (titración VHB-DNA), con y sin aumentos asociados de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se recomienda hacer una prueba de VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB se deben tratar y controlar según las guías clínicas.

 

Herpes zoster

 

Los médicos deben instruir a los pacientes respecto a los signos y síntomas precoces del herpes zoster, indicando que se debe iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

 

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

 

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el tratamiento con Jakavi. Los médicos deberán estar especialmente atentos a los síntomas indicativos de LMP que los pacientes puedan notar (p.ej., síntomas o signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se debe controlar la aparición o empeoramiento de cualquiera de estos síntomas o signos en los pacientes, y si estos síntomas/signos aparecen, derivar a un neurólogo y se deben considerar las medidas diagnósticas adecuadas para LMP. Si existe una sospecha de LMP se deberán suspender las siguientes administraciones del tratamiento hasta que la LMP quede excluida.

 

Anormalidades lipídicas/elevaciones

 

El tratamiento con Jakavi se ha asociado con incrementos en los parámetros lipídicos incluido el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Se recomienda el control lipídico y el tratamiento de la dislipidemia de acuerdo a las guías clínicas.

 

Acontecimientos adversos cardiovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés)

 

En un estudio grande, controlado, aleatorizado con tofacitinib como tratamiento activo (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores, con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor tasa de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal e ictus no mortal, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

 

Se han notificado casos de MACE en pacientes tratados con Jakavi. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Jakavi, se deben considerar los beneficios y los riesgos de cada paciente, en particular, en pacientes mayores de 65 años, pacientes fumadores o exfumadores que hayan fumado durante un largo periodo de tiempo y pacientes que tengan antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular.

 

Trombosis

 

En un estudio grande, controlado, aleatorizado con tofacitinib como tratamiento activo (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores, con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la tasa de incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) dependiente de la dosis, incluyendo la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

 

Se han notificado casos de trombosis venosa profunda y de embolia pulmonar en pacientes tratados con Jakavi. En los estudios clínicos con pacientes con MF y PV, las tasas de tromboembolismo fueron similares entre el grupo de Jakavi y el grupo control.

 

Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Jakavi, se deben considerar los beneficios y los riesgos de cada paciente, en particular, pacientes con factores de riesgo cardiovascular (ver sección 4.4.

Acontecimientos adversos cardiacovasculares mayores (MACE, por sus siglas en inglés).

 

Los pacientes con síntomas de trombosis deben ser evaluados rápidamente y tratados adecuadamente.

 

Neoplasias secundarias

 

En un estudio grande, controlado, aleatorizado con tofacitinib como tratamiento activo (otro inhibidor de JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50 años o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento de la incidencia de neoplasias malignas, en particular de cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM) con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF.

 

Se han notificado linfomas y otras neoplasias malignas en pacientes tratados con inhibidores de JAK, incluido Jakavi.

 

Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma (CPNM), como el de células basales, células escamosas y carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con ruxolitinib Se recomienda un examen periódico de la piel en los pacientes con mayor riesgo de cáncer cutáneo.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

Pacientes con EICR e insuficiencia renal grave, la dosis inicial de Jakavi debería reducirse aproximadamente en un 50 % (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con EICR con insuficiencia hepática no relacionada con EICR, la dosis inicial de Jakavi se debe reducir un 50 % aproximadamente (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

En los pacientes diagnosticados de insuficiencia hepática se deben realizar hemogramas completos, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos mientras están tratados con ruxolitinib, y controlarlos al menos cada semana o cada dos semanas durante las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento con ruxolitinib y posteriormente, según esté indicado clínicamente, cuando la función hepática y los hemogramas se hayan estabilizado.

 

Interacciones

 

Si se administra Jakavi junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP3A4 y CYP2C9 (p.ej. fluconazol), se debe reducir la dosis de Jakavi un 50 % aproximadamente, y administrarse dos veces al día (ver secciones 4.2 y 4.5).

 

Durante el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 o con inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 se recomienda un control más frecuente (p.ej. dos veces a la semana) de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con ruxolitinib.

 

El uso concomitante de tratamientos citorreductores con Jakavi se ha asociado a citopenias manejables (ver sección 4.2 para modificaciones de dosis con citopenias).

 

Excipientes de efecto conocido

 

Propilenglicol

Este medicamento contiene 150 mg de propilenglicol en cada ml de solución oral.

 

La administración conjunta con cualquier sustrato para la alcohol deshidrogenasa tal como el etanol puede provocar reacciones adversas graves en niños menores de 5 años.

 

p-hidroxibenzoato

Este medicamento contiene p-hidroxibenzoato de metilo y propilo, que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retradadas).

 

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

 

Ruxolitinib se elimina mediante metabolismo catalizado por CYP3A4 y CYP2C9. Por tanto, los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar un aumento en la exposición a ruxolitinib.

 

Interacciones que suponen una reducción de dosis de ruxolitinib

 

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como, entre otros, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol)

En individuos sanos la administración conjunta de ruxolitinib (10 mg en dosis única) con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 33 % y 91 % respectivamente a los de ruxolitinib solo. Con la administración concomitante de ketoconazol la vida media se prolongó de 3,7 a 6,0 horas.

 

Al administrar ruxolitinib junto con inhibidores potentes de CYP3A4 la dosis de ruxolitinib se debe reducir aproximadamente un 50 %, para administrarse dos veces al día.

 

Se debe controlar estrechamente a los pacientes respecto a citopenias (p.ej. dos veces a la semana) y se debe ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2).

 

Inhibidores duales de CYP2C9 y CYP3A4

En sujetos sanos la administración concomitante de ruxolitinib (10 mg en una dosis única) con un inhibidor dual de CYP2C9 y CYP3A4, fluconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 47 % y 232 %, respectivamente a los de ruxolitinib solo.

 

Cuando se utilizan medicamentos que son inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol), se debe considerar una reducción de la dosis del 50 %. Evitar el uso concomitante de ruxolitinib con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg.

 

Inductores enzimáticos

 

Inductores de CYP3A4 (tales como, entre otros, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina), Hierba de San Juan (Hypericum perforatum))

Se debe controlar estrechamente a los pacientes y ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2).

 

En individuos sanos tratados con ruxolitinib (dosis única de 50 mg) después de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4 (dosis diaria de 600 mg durante 10 días), el AUC de ruxolitinib fue un 70 % inferior al de después de la administración de ruxolitinib solo. La exposición de los metabolitos activos de ruxolitinib se mantuvo inalterada. En total, la actividad farmacodinámica de ruxolitinib fue similar, lo que sugiere que la inducción de CYP3A4 causó un mínimo efecto sobre la farmacodinámica. Sin embargo, esto puede estar relacionado con que la dosis alta de ruxolitinib cause efectos farmacodinámicos próximos a Emax. Es posible que se necesite aumentar la dosis de ruxolitinib en el paciente al iniciar el tratamiento con un inductor enzimático potente.

 

Otras interacciones a considerar que afectan a ruxolitinib

 

Inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (tales como, entre otros, ciprofloxacino, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

En individuos sanos la administración conjunta de ruxolitinib (10 mg en dosis única) con eritromicina 500 mg dos veces al día durante cuatro días supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 8 % y 27 %, respectivamente, a los de ruxolitinib solo.

 

No se recomienda ajustar la dosis cuando se administra ruxolitinib junto con inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (p.ej. eritromicina). Sin embargo, se debe controlar estrechamente a los pacientes para citopenias al iniciar el tratamiento con un inhibidor moderado de CYP3A4.

 

Efectos de ruxolitinib sobre otros medicamentos

 

Sustancias transportadas por la glicoproteína P u otros transportadores

Ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede causar un aumento en la exposición sistémica de los sustratos de estos transportadores, como dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina y potencialmente de digoxina. Se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco (TDM del inglés «Therapeutic drug monitoring») o el control clínico de la sustancia afectada.

 

Es posible que se pueda minimizar la inhibición potencial de P-gp y BCRP en el intestino si el tiempo entre las administraciones se mantiene lo más separado posible.

 

Un estudio en individuos sanos mostró que ruxolitinib no inhibía el metabolismo del sustrato de CYP3A4 oral midazolam. Por lo tanto, no se prevé un aumento en la exposición de los sustratos de CYP3A4 cuando se combinan con ruxolitinib. Otro estudio en individuos sanos indica que ruxolitinib no afecta la farmacocinética de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel.

Por tanto, no se prevé que se vea afectada la eficacia anticonceptiva de esta combinación por la administración conjunta de ruxolitinib.

 

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de Jakavi en mujeres embarazadas.

 

Estudios en animales han demostrado que ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de relevancia limitada en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Como medida de precaución, está contraindicado el uso de Jakavi durante el embarazo (ver sección 4.3).

 

Mujeres en edad fértil/Anticonceptivos

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Jakavi. En caso de embarazo durante el tratamiento con Jakavi, se deberá realizar una evaluación del beneficio/riesgo en cada caso individual con una cuidadosa orientación a los riesgos potenciales para el feto (ver sección 5.3).

 

Lactancia

 

No se debe utilizar Jakavi durante la lactancia (ver sección 4.3) y por tanto se debe interrumpir la lactancia cuando se inicia el tratamiento. Se desconoce si ruxolitinib y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de ruxolitinib y sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3).

 

Fertilidad

No hay datos en humanos sobre el efecto de ruxolitinib sobre la fertilidad. En estudios en animales no se observó ningún efecto sobre la fertilidad.

 

 

Jakavi no tiene efecto sedante o este es insignificante. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo después de tomar Jakavi deberán abstenerse de conducir o utilizar máquinas.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

EICR aguda

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en REACH 2 (adultos y adolescentes) fueron trombocitopenia, anemia y neutropenia, aumento de la alanina aminotransferasa y aumento de la aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 50 %) en el conjunto de pacientes pediátricos (adolescentes del estudio REACH 2 y pacientes pediátricos del estudio REACH 4) fueron anemia, neutropenia, aumento de la alanina aminotransferasa, hipercolesterolemia y trombocitopenia.

 

Las alteraciones de valores de laboratorio hematológicas identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH 2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 2 y REACH 4) incluyeron trombocitopenia (85,2 %% y 55,1 %), anemia (75,0 % y 70,8 %) y neutropenia (65,1 % y 70,0 %), respectivamente. Se notificó anemia de grado 3 en el 47,7 % de los pacientes en REACH 2 y en un 45,8 % del conjunto de los pacientes pediátricos. Se notificaron trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 31,3 % y en el 47,7 % de los pacientes en REACH 2 y en el 14,6 %y 22,4 % de pacientes, en el conjunto de pacientes pediátricos, respectivamente. Se notificó neutropenia de grado 3 y 4 en el 17,9 % y el 20,6 % de los pacientes del estudio REACH 2 y en el 32,0 % y el 22,0 % del conjunto de los pacientes pediátricos, respectivamente.

 

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en REACH 2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 2 y REACH 4) fueron la infección por citomegalovirus (CMV) (32,3 % y 31,4 %), la sepsis (25,4 % y 9,8 %), las infecciones del tracto urinario (17,9 % y 9,8 %), hipertensión (13,4 % y 17,6 % y nauseas (16,4 % y 3,9 %), respectivamente.

 

Las alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentesidentificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH 2 (adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 2 y REACH 4) fueron aumento de alanina aminotransferasa (54,9 % y 63,3 %), aumento de aspartato aminotransferasa (52,3 % y 50,0 %) e hipercolesterolemia (49,2 % y 61,2 %), respectivamente. La mayoría eran de grado 1 y 2, sin embargo, el aumento de alanina aminotransferasa de grado 3 fue notificado en el 17,6 % de los pacientes en REACH 2 y en el 27,3 % del conjunto de pacientes pediátricos.

 

El 29,4 % de los pacientes en REACH 2 y el 21,6 % del conjunto de pacientes pediátricos interrumpieron el tratamiento con motivo de las reacciones adversas, independientemente de la causalidad.

 

EICR crónica

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en REACH 3 (pacientes adultos y adolescentes) fueron anemia, hipercolesterolemia y aumento del aspartato aminotransferasa. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en el conjunto de pacientes pediátricos (pacientes adolescentes del estudio REACH 3 y pacientes pediátricos del estudio REACH 5) fueron neutropenia, hipercolesterolemia y aumento de la alanina aminotransferasa.

 

Las alteraciones de valores de laboratorio hematológicas identificadas como reacciones adversas al medicamento en REACH 3 (pacientes adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 3 y REACH 5) incluyeron anemia (68,6 % y 49,1 %), neutropenia (36,2 % y 59,3 %) y trombocitopenia (34,4 % y 35,2 %), respectivamente. Se notificó anemia de grado 3 en el 14,8 % de los pacientes en REACH 3 y 17.0 % en el conjunto de pacientes pediátricos. Se notificaron neutropenia de grado 3 y 4 en el 9,5 % y el 6,7 % de los pacientes en REACH 3 y 17,3 % y 11,1 % en el conjunto de pacientes pediátricos, respectivamente. Se notificó trombocitopenia de grado 3 y 4 en el 5,9 % y 10,7 % en pacientes adultos y adolescentes del REACH 3 y en el 7,7 % y 11,1% del conjunto de los pacientes pediátricos, respectivamente.

 

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes en REACH 3 (pacientes adultos y adolescentes) y en el conjunto de pacientes pediátricos (REACH 3 y REACH 5) fueron hipertensión (15,0 % y 14,5 %) y cefalea (10,2 % y 18,2 %), respectivamente.

 

Las alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes identificadas en REACH 3 (pacientes adolescentes y adultos) y en el conjunto de pacientes pediatricos (REACH 3 y REACH 5) como reacciones adversas al medicamento fueron hipercolesterolemia (52,3 % y 54,9 %), aumento de aspartato aminotransferasa (52,2 % y 45,5 %) y aumento de alanina aminotransferasa (43,1 %y 50,9 %). La mayoría eran de grado 1 y 2, sin embargo las alteraciones de valores de laboratorio de grado 3 notificadas en el conjunto de pacientes pediátricos incluyeron un aumento de alanina aminotransferasa (14,9 %) y un aumento de aspartato aminotransferasa (11,5 %).

 

El 18,1 % de los pacientes en REACH 3 y el 14,5 % en el conjunto de pacientes pediátricos, interrumpieron el tratamiento con motivo de las reacciones adversas, independientemente de la causalidad.

 

Tabla de las reacciones adversas

 

La seguridad de Jakavi en pacientes con EICR aguda se evaluó en el estudio de fase 3, REACH 2, y en el estudio de fase 2, REACH 4. REACH 2 incluyó datos de 201 pacientes ≥ 12 años de edad inicialmente aleatorizados a Jakavi (n = 152) y de pacientes que recibieron Jakavi después de haberse tratado con la mejor terapia disponible (MTD) (n = 49). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas debidas al medicamento fue de 8,9 semanas (rango de 0,3 a 66,1 semanas). En el conjunto de pacientes pediátricos ≥2 años de edad (6 pacientes del REACH 2 y 45 pacientes del REACH 4), la mediana de exposición fue de 16,7 semanas (rango de 1,1 a 48,9 semanas).

 

La seguridad de Jakavi en pacientes con EICR crónica se evaluó en el estudio de fase 3, REACH 3, y en el estudio de fase 2, REACH 5. REACH 3 incluyó datos de 226 pacientes ≥ 12 años de edad inicialmente aleatorizados a Jakavi (n = 165) y de pacientes que recibieron Jakavi después de haberse tratado con la MTD (n = 61). La mediana de exposición en la que se basan las categorías de frecuencia de reacciones adversas debidas al medicamento fue de 41,4 semanas (rango de 0,7 a 127,3 semanas). En el conjunto de pacientes pediátricos ≥2 años de edad (10 pacientes del REACH 3 y 45 pacientes del REACH 5), la mediana de exposición fue de 57,1 semanas (rango de 2,1 a 155,4 semanas).

 

En el programa de ensayos clínicos la gravedad de las reacciones adversas se evaluó en base al CTCAE, definiendo grado 1=leve, grado 2=moderado, grado 3=grave, grado 4=amenaza para la vida o discapacidad, grado 5 = muerte.

 

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos en EICR aguda y crónica (Tabla 5) se encuentran listadas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia, siendo la primera la más frecuente. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 5    Categoría de frecuencias de reacciones adversas al medicamento notificadas en los estudios clínicos en EICR

 

	EICR aguda (REACH 2)	EICR aguda (población pediatrica)	EICR crónica (REACH 3)	EICR crónica (población pediatrica)
Reacción adversa al medicamento	Categoría de frecuencia	Categoría de frecuencia	Categoría de frecuencia	Categoría de frecuencia
Infecciones e infestaciones
Infecciones por CMV	Muy frecuente	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente
Grado ≥3 CTCAE3	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	N/A5
Sepsis	Muy frecuente	Frecuente	-6	-6
Grado ≥3 CTCAE4	Muy frecuente	Frecuente	-6	-6
Infecciones del tracto urinario	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Grado ≥3 CTCAE	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Infecciones por virus BK	-6	-6	Frecuente	Frecuente
Grado ≥3 CTCAE	-6	-6	Poco frecuente	N/A5
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia1	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	Muy frecuente	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente
Grado 4 CTCAE	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Anaemia1	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Neutropenia1	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	Muy frecuente	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente
Grado 4 CTCAE	Muy frecuente	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente
Pancitopenia1,2	Muy frecuente	Muy frecuente	-6	-6
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hipercolesterolemia1	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	Frecuente	N/A5	Frecuente	Frecuente
Grado 4 CTCAE	Frecuente	N/A5	Poco frecuente	Frecuente
Aumento de peso	-6	-6	Frecuente	Frecuente
Grado ≥3 CTCAE	-6	-6	N/A5	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Frecuente	Frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado ≥3 CTCAE	Poco frecuente	N/A5	Frecuente	Frecuente
Trastornos vasculares
Hipertensión	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado ≥3 CTCAE	Frecuente	Muy frecuente	Frecuente	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Aumento de la lipasa1	-6	-6	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	-6	-6	Frecuente	Frecuente
Grado 4 CTCAE	-6	-6	Poco frecuente	Frecuente
Aumento de la amilasa1	-6	-6	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	-6	-6	Frecuente	Frecuente
Grado 4 CTCAE	-6	-6	Frecuente	N/A5
Náuseas	Muy frecuente	Frecuente	-6	-6
Grado ≥3 CTCAE	Poco frecuente	N/A5	-6	-6
Estreñimiento	-6	-6	Frecuente	Frecuente
Grado ≥3 CTCAE	-6	-6	N/A5	N/A5
Trastornos hepatobiliares
Aumento de alanina aminotransferasa1	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	Muy frecuente	Muy frecuente	Frecuente	Muy frecuente
Grado 4 CTCAE	Frecuente	N/A5	Poco frecuente	Frecuente
Aumento de aspartato aminotransferasa1	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Muy frecuente
Grado 4 CTCAE	N/A5	N/A5	Poco frecuente	N/A5
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre1	-6	-6	Muy frecuente	Muy frecuente
Grado 3 CTCAE	-6	-6	Frecuente	N/A5
Grado 4 CTCAE	-6	-6	Frecuente	N/A5
Trastornos renales y urinarios
Aumento de la creatinina en sangre1	-6	-6	Muy frecuente	Frecuente
Grado 3 CTCAE	-6	-6	Frecuente	N/A5
Grado 4 CTCAE	-6	-6	N/A5	N/A5
La frecuencia está basada en nuevas alteraciones o en empeoramiento de los valores de laboratorio en comparación con los valores iniciales. Pancitopenia se define como niveles de hemoglobina < 100 g/l, recuento plaquetario < 100 x 109/l, y recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l (o recuento bajo de leucocitos de grado 2 si falta el recuento de neutrófilos), simultaneamente en el mismo análisis de sangre. CTCAE Versión 4.03. Grado ≥ 3 sepsis incluye 20 (10 %) de reacciones de grado 5 en REACH 2. No hubo casos de grado 5 en el conjunto de pacientes pediátricos No aplicable: no se han notificado casos “-“no identificada reacción adversa al medicamento en esta indicación

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Anemia

En los estudios fase 3 de EICR aguda (REACH 2) y crónica (REACH 3), se notificó anemia (todos los grados) en 75,0 % y 68,6 % de los pacientes. CTCAE de grado 3 en 47,7 % y 14,8 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes pediátricos con EICR aguda y crónica, se notificó anemia (todos los grados) en 70,8 % y 49,1 % de los pacientes. CTCAE de grado 3 en 45,8 % y 17,0 % de los pacientes, respectivamente.

 

Trombocitopenia

En el estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se observó trombocitopenia de grado 3 y 4 en 31,3% y 47,7 % de los pacientes, respectivamente. En los estudios fase 3 de EICR crónica (REACH 3), la trombocitopenia de grado 3 y 4 fue inferior (5,9 % y 10,7 %) a la de EICR aguda. La frecuencia de trombocitopenia de grado 3 (14,6 %) y 4 (22,4 %) en los pacientes pediátricos con EICR aguda fue menor que en el estudio REACH 2. En los pacientes pediátricos con EICR crónica, la trombocitopenia de grado 3 y 4 fue menor (7,7 % y 11,1 %) que en los pacientes pediátricos con EICR aguda.

 

Neutropenia

En el estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 17,9 % y 20,6 % de los pacientes, respectivamente. En los estudios fase 3 de EICR crónica (REACH 3), la neutropenia de grado 3 y 4 fue inferior (9,5 % y 6,7 %) a la de EICR aguda. En los pacientes pediátricos con EICR aguda, la frecuencia de neutropenia de grado 3 y 4 fue del 32,0 % y del 22,0 %, respectivamente, y del 17,3 % y 11,1 %, respectivamente, con EICR crónica.

 

Hemorragia

En el período comparativo del estudio pivotal fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se notificaron episodios hemorrágicos en el 25,0 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 22,0 % de los pacientes tratados con la MTD. Los subgrupos de episodios hemorrágicos fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento: hematomas (5,9 % en el grupo de ruxolitinib frente a 6,7 % en el grupo MTD), episodios gastrointestinales (9,2 % frente a 6,7 %) y otros episodios hemorrágicos (13,2 % frente a 10,7 %). Se ha notificado hemorragia intracraneal en el 0,7 % de los pacientes con la MTD y ninguno en el grupo de ruxolitinib. En los pacientes pediátricos, la frecuencia de los episodios hemorrágicos fue del 23,5 %. Los casos notificados en ≥5 % de los pacientes fueron cistitis hemorrágica y epistaxis (5,9 % cada uno). En los pacientes pediátricos no se notificaron episodios de hemorragia intracraneal.

 

En el período comparativo del estudio de fase 3 de EICR crónica (REACH 3), se notificaron episodios hemorrágicos en el 11,5 % de los pacientes tratados con ruxolitinib y el 14,6 % de los pacientes tratados con la MTD. Los subgrupos de episodios hemorrágicos fueron generalmente similares entre los grupos de tratamiento: hematomas (4,2 % en el grupo de ruxolitinib frente a 2,5 % en el grupo MTD), episodios gastrointestinales (1,2 % frente a 3,2 %) y otros episodios hemorrágicos (6,7 % frente a 10,1 %). En los pacientes pediátricos, la frecuencia de los episodios hemorrágicos fue del 9,1 %. Los casos notificados fueron epistaxis, hematoquecia, hematoma, hemorragia tras intervenciones, y hemorragia cutánea (1,8 % cada uno). No se notificaron episodios de hemorragia intracraneal en los pacientes con EICR crónica.

 

Infecciones

En el estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), durante el período comparativo, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 9,9 % (grado ≥ 3, 3,3 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,7 % (grado ≥ 3, 6,0 %) del grupo con la MTD. Se notificaron infecciones por CMV en el 28,3 % (grado ≥ 3, 9,3 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 24,0 % (grado ≥ 3, 10,0%) en el grupo con la MTD. Se notificaron eventos de sepsis en el 12,5% (grado ≥ 3, 11,1 %) de los pacientes en el grupo de ruxolitinib en comparación con el 8,7 % (grado ≥ 3, 6,0 %) en el grupo con la MTD. La infección por el virus BK se notificó sólo en el grupo de ruxolitinib en 3 pacientes con un evento de grado 3. Durante el periodo extendido de seguimiento de pacientes tratados con ruxolitinib, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 17,9 % (grado ≥ 3, 6,5 %) e infecciones por CMV en el 32,3 % (grado ≥ 3, 11,4 %) de los pacientes. La infección por CMV con afectación de órganos se observó en muy pocos pacientes. Se notificaron colitis por CMV, enteritis por CMV e infección gastrointestinal por CMV de cualquier grado en cuatro, dos y un pacientes, respectivamente. Se notificaron eventos de sepsis, incluido choque séptico, de cualquier grado en el 25,4 % (grado ≥ 3, 21,9 %) de los pacientes. En los pacientes pediátricos con EICR aguda, las infecciones urinarias y sepsis se notificaron en menor frecuencia (9,8 % cada uno) que en los pacientes adultos y adolescentes. En el 31,4 % de los pacientes pediátricos se notificaron infecciones por CMV (grado 3, 5,9 %).

 

En el estudio fase 3 de EICR crónica (REACH 3), durante el período comparativo, se notificaron infecciones del tracto urinario en el 8,5 % (grado ≥ 3, 1,2 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3 % (grado ≥ 3, 1,3 %) del grupo con la MTD. Se notificó infección por virus BK en el 5,5 % (grado ≥ 3, 0,6 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 1,3 % del grupo con la MTD. Se notificaron infecciones por CMV en el 9,1 % (grado ≥ 3, 1,8 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 10,8 % (grado ≥ 3, 1,9 %) en el brazo con la MTD. Se notificaron eventos de sepsis en el 2,4 % (grado ≥ 3, 2,4 %) de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con el 6,3 % (grado ≥ 3, 5,7 %) en el grupo con la MTD. Durante el periodo extendido de seguimiento de pacientes tratados con ruxolitinib, se notificaron infecciones del tracto urinario e infecciones por virus BK en el 9,3 % (grado ≥ 3, 1,3 %) y el 4,9 % (grado ≥ 3, 0,4 %) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron infecciones por CMV y sepsis en el 8,8 % (grado ≥ 3, 1,3 %) y el 3,5 % (grado ≥ 3, 3,5 %) de los pacientes, respectivamente. En los pacientes pediátricos con EICR crónica, las infecciones urinarias se notificaron en 5,5 % de los pacientes (grado 3, 1,8 %) y por virus BK,en 1,8 % de los pacientes (ninguna de grado ≥ 3). Las infecciones por CMV ocurrieron en el 7,3 % de los pacientes (ninguna de grado ≥ 3).

 

Aumento de la lipasa

En el período comparativo del estudio fase 3 de EICR aguda (REACH 2), se notificaron nuevos, o peores valores de la lipasa en el 19,7 % de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con la del grupo con la MTD, 12,5 %; los aumentos correspondientes en el grado 3 (3,1 % frente al 5,1%) y el grado 4 (0 % frente al 0,8 %) fueron similares. Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con ruxolitinib, se notificó un aumento de los valores de la lipasa en el 32,2 % de los pacientes; se notificaron grados 3 y 4 en el 8,7 % y el 2,2 % de los pacientes, respectivamente. En el 20,4 % de los pacientes pediátricos se notificó elevación de la lipasa (grado 3 y 4: 8,5 % y 4,1 %, respectivamente).

 

En el período comparativo del estudio fase 3 de EICR crónica (REACH 3), se notificaron nuevos, o empeoramiento de los valores de la lipasa en el 32,1 % de los pacientes del grupo de ruxolitinib en comparación con la del grupo con la MTD, 23,5 %; los aumentos correspondientes en el grado 3 (10,6 % frente al 6, 2 %) y el grado 4 (0,6 % frente al 0 %) fueron similares. Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados con ruxolitinib, se notificó un aumento de los valores de la lipasa en el 35,9 % de los pacientes; se observaron grados 3 y 4 en el 9,5 % y el 0,4 % de los pacientes, respectivamente. En pacientes pediátricos, los niveles de lipasa elevados se notificaron en menor frecuencia (20,4 %, grado 3 y 4: 3,8 % y 1,9 %, respectivamente).

 

Pacientes pediátricos

 

Se analizó la seguridad de un total de 106 pacientes de 2 a < 18 años con EICR: 51 pacientes de los estudios de EICR aguda (45 pacientes en REACH 4 y 6 pacientes en REACH 2) y 55 pacientes de los estudios de EICR crónico (45 pacientes en REACH 5 y 10 pacientes en REACH 3). El perfil de seguridad observado en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con ruxolitinib fue similar al observado en pacientes adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

 

 

No existe un antídoto conocido para las sobredosis con Jakavi. Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. Dosis repetidas superiores a las recomendadas se asocian con un aumento de la mielosupresión incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

 

No se espera que la hemodiálisis aumente la eliminación de ruxolitinib.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa, código ATC: L01EJ01

 

Mecanismo de acción

 

Ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2 (valores CI50 de 3,3 nM y 2,8 nM para los enzimas JAK1 y JAK2, respectivamente). Estas quinasas medían la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune.

 

Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular en modelos celulares dependientes de citoquinas de los procesos hematológicos malignos, así como la proliferación de células Ba/F3 tras volverlas independientes de citoquinas mediante la expresión de la proteina mutada JAK2V617F, en un rango de CI50 de 80 a 320 nM.

 

Las vías de señalización JAK-STAT desempeñan un papel en la regulación del desarrollo, la proliferación y la activación de varios tipos de células inmunitarias importantes para la patogénesis de la EICR.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En un estudio detallado del intervalo QT en individuos sanos, no se observaron indicios de un efecto prolongador de QT/QTc al administrar ruxolitinib a dosis únicas hasta una dosis supraterapéutica de 200 mg, indicando que ruxolitinib no tiene efecto sobre la repolarización cardiaca.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Jakavi se ha estudiado en dos estudios aleatorizados de fase 3, abiertos y multicéntricos en pacientes de 12 años o más con EICR aguda (REACH 2) y EICR crónica (REACH 3) después de un trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (aloTPH) y una respuesta insuficiente a los corticosteroides y/u otros tratamientos sistémicos. La dosis inicial de Jakavi fue de 10 mg dos veces al día.

 

Enfermedad injerto contra receptor aguda

En REACH 2, 309 pacientes con EICR aguda refractaria a corticosteroides de grado II a IV fueron aleatorizados 1:1 a Jakavi o al MTD. Los pacientes se clasificaron según la gravedad de la EICR aguda en el momento de la aleatorización. La refractariedad de los corticosteroides se determinó cuando los pacientes progresaron después de al menos 3 días, no consiguieron una respuesta depués de 7 días o fallaron la disminución gradual de los corticosteroides.

 

La MTD fue elegida por el investigador, paciente a paciente e incluían globulina antitimocítica, fotoféresis extracorpórea, células estromales mesenquimales, metotrexato a baja dosis, micofenolato de mofetilo, inhibidores de mTOR (everólimus o sirólimus), etanercept o infliximab.

 

Además de Jakavi o la MTD, los pacientes podrían haber recibido tratamiento de soporte para el aloTPH, incluidos medicamentos antiinfecciosos y soporte transfusional. Se añadió ruxolitinib al uso continuado de corticosteroides y/o de inhibidores de la calcineurina como ciclosporina o tacrólimus y tratamientos con corticosteroides tópicos y/o inhalados según las guías locales.

 

Los pacientes que recibieron otros tratamientos sistémicos previos para la EICR aguda distintos de corticosteroides o inhibidores de la calcineurina, fueron elegibles para su inclusión en el estudio. Además de los corticosteroides y de los inhibidores de la calcineurina, se permitió la continuación de medicación sistémica previa para la EICR aguda, solo si se utilizaba para la profilaxis de la EICR aguda (es decir, que se hubiera iniciado antes del diagnóstico de EICR aguda) según la práctica médica habitual.

 

Los pacientes con la MTD podrían pasar a ruxolitinib después del día 28 si cumplían los siguientes criterios:

• que no cumpliera con la definición de respuesta de la variable primaria (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP]) en el día 28; O
• que a partir de entonces perdiera la respuesta y que cumpliera con los criterios de progresión, respuesta mixta o ausencia de respuesta, lo que requirió un nuevo tratamiento inmunosupresor sistémico adicional para la EICR aguda, Y
• no presentara signos/síntomas de EICR crónica.

 

Se permitió una reducción gradual de Jakavi después de la visita del día 56 para los pacientes con respuesta al tratamiento.

 

Las características basales demográficas y de la enfermedad de los dos grupos de tratamiento estuvieron equilibrados. La mediana de edad fue de 54 años (rango de 12 a 73 años). El estudio incluyó a un 2,9 % de adolescentes, un 59,2 % de varones y un 68,9 % de pacientes blancos. La mayoría de los pacientes incluidos tenían una enfermedad subyacente maligna.

 

La gravedad de la EICR aguda fue en un 34 % de grado II estaban equilibrados y 34 %, grado III en 46 % y 47 %, y grado IV en 20 % y 19 % de los grupos de Jakavi y MTD, respectivamente.

 

Las razones de la respuesta insuficiente de los pacientes a los corticosteroides en los grupos de Jakavi y de la MTD fueron i) no lograr una respuesta después de 7 días de tratamiento con corticosteroides (46,8 % y 40,6 %, respectivamente), ii) fracaso de la reducción gradual de corticosteroides (30,5 % y 31,6 %, respectivamente) o iii) progresión de la enfermedad después de 3 días de tratamiento (22,7 % y 27,7 %, respectivamente).

 

Entre todos los pacientes, los órganos más comúnmente involucrados en la EICR aguda fueron la piel (54,0 %) y el tracto gastrointestinal inferior (68,3 %). En el grupo de Jakavi hubo más pacientes que tuvieron EICR aguda con afectación en piel (60,4 %) e hígado (23,4%), en comparación con el grupo de la MTD (piel: 47,7 % e hígado: 16,1 %).

 

Los tratamientos sistémicos previos más frecuentemente utilizados para la EICR aguda eran corticosteroides + inhibidores de la calcineurina (49,4 % en el grupo de Jakavi y 49,0 % en el grupo de la MTD).

 

La variable primaria fue la tasa de respuesta global (TRG) en el día 28, definida como la proporción de pacientes con respuesta completa (RC) o parcial (RP) en cada grupo sin la necesidad de tratamientos sistémicos adicionales debido a una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta basada en la evaluación del investigador siguiendo los criterios de Harris et al. (2016).

 

La variable secundaria clave fue la proporción de pacientes que alcanzaron una RC o RP en el día 28 y mantuvieron la RC o RP en el día 56.

 

REACH 2 cumplió su objetivo principal. La TRG en el día 28 de tratamiento fue mayor en el grupo de Jakavi (62,3 %) en comparación con el grupo de la MTD (39,4 %). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (prueba estratificada de Cochrane- Mantel-Haenszel p < 0,0001, de dos colas, RG: 2,64; IC del 95%: 1,65, 4,22).

 

También hubo una mayor proporción de respondedores completos en el grupo de Jakavi (34,4 %) en comparación con el grupo de la MTD (19,4 %).

 

El día 28 la TRG fue del 76 % para la EICR de grado II, el 56% para la EICR de grado III y el 53 % para la EICR de grado IV en el grupo de Jakavi, y el 51 % para la EICR de grado II, el 38 % para la EICR de grado III y el 23% para EICR de grado IV en el grupo de MTD.

 

Entre los que no respondieron en el día 28 en el grupo de Jakavi y de la MTD, presentaron progresión de la enfermedad en el 2,6 % y el 8,4 %, respectivamente.

 

Los resultados globales se presentan en la Tabla 6.

 

Tabla 6                 Tasa de respuesta global en el día 28 en REACH 2

 

	Jakavi N = 154		Mejor terapia disponible N = 155
	n (%)	95% IC	n (%)	95% IC
Respuesta global	96 (62,3)	54,2, 70,0	61 (39,4)	31,6, 47,5
Odds Ratio (95% IC)	2,64 (1,65, 4,22)
valor-p (2-colas)	p < 0,0001
Respuesta completa	53 (34,4)		30 (19,4)
Respuesta parcial	43 (27,9)		31 (20,0)

 

El estudio alcanzó la variable secundaria basado en el análisis de datos primarios. La TRG duradera en el día 56 fue del 39,6 % (IC del 95 %: 31,8, 47,8) en el grupo de Jakavi y del 21,9 % (IC del 95 %: 15,7, 29,3) en el grupo de MTD. Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento (RG: 2,38; IC del 95 %: 1,43, 3,94; p = 0,0007). La proporción de pacientes con RC fue del 26,6% en el grupo de Jakavi frente al 16,1 % en el grupo de MTD. En general, 49 pacientes (31,6 %) originalmente asignados aleatoriamente al grupo de MTD cruzaron al grupo de Jakavi.

 

Enfermedad del injerto contra receptor crónica

En REACH 3, 329 pacientes con EICR crónica moderada o grave refractaria a corticosteroides fueron aleatorizados 1:1 a Jakavi o al MTD. Los pacientes se clasificaron según la gravedad de la EICR crónica en el momento de la aleatorización. La refractariedad de los corticosteroides se determinó cuando los pacientes presentaban una falta de respuesta o progresión de la enfermedad después de 7 días, o persistencia de la enfermedad durante 4 semanas o fallaron dos veces la disminución gradual de corticosteroides.

 

La MTD fue elegido por el investigador paciente a paciente e incluía fotoféresis extracorpórea, metotrexato de dosis baja, micofenolato de mofetilo, inhibidores de mTOR (everólimus o sirólimus), infliximab, rituximab, pentostatina, imatinib o ibrutinib.

 

Además de Jakavi o la MTD, los pacientes podrían haber recibido tratamiento de soporte para el aloTPH, incluidos medicamentos antiinfecciosos y soporte transfusional. Se permitió el uso continuo de corticosteroides y de inhibidores de la calcineurina como ciclosporina o tacrólimus y terapias con corticosteroides tópicos o inhalados según las guías locales.

 

Los pacientes que recibieron otros tratamientos sistémicos previos para la EICR crónica distintos de corticosteroides y/o inhibidores de la calcineurina fueron elegibles para su inclusión en el estudio. Además de los corticosteroides y de los inhibidores de la calcineurina, se permitió la continuación de la medicación sistémica previa para la EICR crónica, solo si se utilizaba para la profilaxis de la EICR crónica (es decir, que se hubiera iniciado antes del diagnóstico de EICR crónica) según la práctica médica habitual.

 

Los pacientes con la MTD podrían pasar a ruxolitinib en el día 169 y posteriormente debido a la progresión de la enfermedad, respuesta mixta/respuesta sin cambios, debido a la toxicidad de la MTD o debido a un brote crónico de EICR.

 

Se desconoce la eficacia en pacientes que pasan de EICR aguda activa a crónica sin la disminución gradual de corticosteroides y sin ningún tratamiento sistémico. Se desconoce la eficacia en la EICRaguda o crónica después de la perfusión de linfocitos de donante y en pacientes que no toleran los esteroides.

 

Se permitió reducir Jakavi gradualmente después de la visita del día 169.

 

Las características basales demográficas y de la enfermedad en los dos grupos de tratamiento estuvieron balanceadas. La mediana de edad fue de 49 años (rango de 12 a 76 años). El estudio incluyó a un 3,6 % de adolescentes, un 61,1 % de varones y un 75,4 % de pacientes blancos. La mayoría de los pacientes incluidos tenían una enfermedad subyacente maligna.

 

La gravedad de EICR crónica refractaria a corticosteroides se balanceó entre los dos grupos de tratamiento en el momento del diagnóstico, con 41 % y 45 % moderada, y 59 % y 55 % grave, en los grupos de Jakavi y de la MTD, respectivamente.

 

La respuesta insuficiente de los pacientes a los corticosteroides en el grupo de Jakavi y de la MTD se caracterizó por i) una falta de respuesta o progresión de la enfermedad después del tratamiento con corticosteroides durante al menos 7 días a 1 mg/kg/día de un equivalente a prednisona (37,6 % y 44,5 %, respectivamente), ii) persistencia de la enfermedad después de 4 semanas a 0,5 mg/kg/día (35,2 % y 25,6 %), o iii) dependencia de corticosteroides (27,3 % y 29,9 %, respectivamente).

 

Entre todos los pacientes, el 73 % y el 45 % tuvieron afectación de la piel y pulmones en el grupo de Jakavi en comparación con el 69 % y el 41 % del grupo de la MTD.

 

Los tratamientos sistémicos previos más frecuentemente utilizados para la EICR crónica eran solo corticosteroides (43 % en el grupo de Jakavi y 49 % en el grupo de MTD) y corticosteroides + inhibidores de la calcineurina (41 % de pacientes en el grupo de Jakavi y 42 % en el grupo de MTD).

 

La variable primaria fue la TRG en el día 169, definida como la proporción de pacientes con RC o RP en cada grupo sin necesidad de tratamientos sistémicos adicionales por una progresión más temprana, una respuesta mixta o una falta de respuesta según la evaluación del investigador según los criterios de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

 

Una variable secundaria clave fue la supervivencia sin fallos (FFS por sus siglas en inglés), definida de forma compuesta según el tiempo hasta el evento, incorporó el primero de los siguientes hechos: i) recaída o recurrencia de la enfermedad subyacente o muerte debido a la enfermedad subyacente, ii) mortalidad sin recaída, o iii) adición o inicio de otro tratamiento sistémico para la EICR crónica.

 

REACH 3 alcanzó la variable principal. En el momento del análisis primario (fecha de corte de datos: 8 de mayo de 2020), la TRG en la semana 24 fue mayor en el grupo de Jakavi (49,7 %) en comparación con el grupo de la MTD (25,6 %). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (prueba estratificada de Cochrane-Mantel-Haenszel p < 0,0001, de dos colas, RG: 2,99; IC del 95%: 1,86, 4,80). Los resultados se presentan en la Tabla 7.

 

Entre los que no respondieron en el día 169 en el grupo de Jakavi y de la MTD, presentaron progresión de la enfermedad en el 2,4% y el 12,8, respectivamente.

 

Tabla 7    Tasa de respuesta global en el día 169 en REACH 3

	Jakavi N = 165		Mejor terapia disponible N = 164
	n (%)	95% IC	n (%)	95% IC
Respuesta global	82 (49,7)	41,8, 57,6	42 (25,6)	19,1, 33,0
Odds Ratio (95% IC)	2,99 (1,86, 4,80)
valor-p (2-colas)	p < 0,0001
Respuesta completa	11 (6,7)		5 (3,0)
Respuesta parcial	71 (43,0)		37 (22,6)

 

La variable secundaria, supervivencia sin fallos, demostró una reducción del riesgo estadísticamente significativa del 63 % con Jakavi frente a la MTD (HR 0,370; 95 % IC: 0,268, 0,510, p < 0,0001). A los 6 meses, la mayoría de los eventos de supervivencia sin fallo fueron "adición o inicio de otro tratamiento sistémico para EICR crónica" (la probabilidad de ese evento fue del 13,4 % frente al 48,5 % para los grupos de Jakavi y MTD, respectivamente). Los resultados de "recaída de la enfermedad basal" y de mortalidad sin recaída fueron del 2,46 % frente al 2,57 % y del 9,19 % frente al 4,46 %, en los grupos de Jakavi y MTD, respectivamente. No se observaron diferencias de incidencias acumuladas entre los brazos de tratamiento cuando se centró solo en la mortalidad sin recaída.

 

Población pediátrica

 

La seguridad y eficacia de los pacientes pediátricos con EICR (de más de 2 años de edad) se verificó con los estudios fase 3 aleatorizados REACH 2 y REACH 3 y de los estudios fase 2 abiertos de un solo grupo REACH 4 y REACH 5 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). El diseño de un solo grupo no permite identificar claramente cuánto contribuye el ruxolitinib a la eficacia total.

 

Enfermedad injerto contra receptor aguda

En el estudio REACH 4 se trató a 45 pacientes pediátricos con EICR aguda de grado II a IV con Jakavi y corticoesteroides +/- inhibidores de calcineurina para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de Jakavi. Se incluyeron a los pacientes en cuatro grupos según su edad (grupo 1 [≥ 12 años a < 18 años, N = 18], grupo 2 [≥ 6 años a < 12 años, N = 12], grupo 3 [≥ 2 años a < 6 años, N = 15] y grupo 4 [≥ 28 días a < 2 años, N = 0]). Las dosis estudiadas fueron 10 mg dos veces al día para el grupo 1, 5 mg dos veces al día para el grupo 2 y 4 mg/m2 dos veces al día para el grupo 3 y los pacientes fueron tratados durante 24 semanas o hasta la suspensión. Jakavi se administró a los pacientes pediátricos menores de 12 años en comprimidos de 5 mg o en cápsulas o solución oral.

 

Se incluyó a pacientes corticorrefractarios o sin tratamiento previo. Se consideró que los pacientes eran refractarios a los corticoesteroides según los criterios del centro o según la decisión del médico, en caso de que no se dispusiera de criterios del centro y de que no se les permitiera haber recibido más de un tratamiento sistémico previo adicional para la EICR aguda además de los corticoesteroides. Se consideró que los pacientes no habían recibido tratamiento previo si no habían recibido ningún tratamiento sistémico previo para la EICR aguda (excepto un máximo de 72 horas de tratamiento con corticoesteroides sistémicos previos de metilprednisolona o equivalente después de la aparición de la EICR aguda). Además de Jakavi, los pacientes también pudieron seguir utilizando corticoesteroides sistémicos o inhibidores de calcineurina (ciclosporina o tacrólimus) y también se permitieron tratamientos tópicos con corticoesteroides según las directrices del centro. En el estudio REACH 4, 40 pacientes (88,9 %) recibieron inhibidores de calcineurina de forma concomitante. Los pacientes también podían haber recibido el tratamiento de soporte estándar para el trasplante alogénico de células madre, incluidos medicamentos antiinfecciosos y transfusiones de soporte. El tratamiento con Jakavi debía suspenderse en caso de falta de respuesta al tratamiento de la EICR aguda en el día 28.

 

Se permitió la disminución gradual de la dosis de Jakavi después de la visita del día 56.

 

Los pacientes de sexo masculino y femenino representaron el 62,2 % (n = 28) y el 37,8 % (n = 17) de los pacientes, respectivamente. En total, 27 pacientes (60,0 %) presentaban una neoplasia maligna subyacente, la más frecuente leucemia (26 pacientes, 57,8 %). De los 45 pacientes pediátricos incluidos en el estudio REACH 4, 13 (28,9 %) tenían EICR aguda sin tratamiento previo y 32 (71,1 %) tenían EICR aguda refractaria a corticoesteroides. Al inicio del estudio, el 64,4 % de los pacientes tenían EICR aguda de grado II, el 26,7 % tenían EICR aguda de grado III y el 8,9 % tenían EICR aguda de grado IV.

 

La tasa de respuesta global (TRG) en el día 28 (criterio principal de valoración de la eficacia) en el estudio REACH 4 fue del 84,4 % (IC del 90 %: 72,8, 92,5) en todos los pacientes, con RC en el 48,9 % de los pacientes y RP en el 35,6 % de los pacientes. En cuanto al estado previo al tratamiento, la TRG a los 28 días fue del 90,6 % en los pacientes corticorrefractarios.

 

La tasa de TRG duradera a los 56 días (criterio secundario de valoración), medida por la proporción de pacientes que alcanzaron una RC o una RP a los 28 días y mantuvieron una RC o una RP a los 56 días, fue del 66,7 % en todos los pacientes tratados con REACH 4, y del 68,8 % en los pacientes corticorrefactarios.

 

Enfermedad injerto contra receptor crónica

En el estudio REACH 5 se trató a 45 pacientes pediátricos con EICR crónica moderada o grave con Jakavi y corticoesteroides +/- inhibidores de calcineurina para evaluar la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de Jakavi. Se incluyeron a los pacientes en cuatro grupos según su edad (grupo 1 [≥ 12 años a < 18 años, N = 22], grupo 2 [≥ 6 años a < 12 años, N = 16], grupo 3 [≥ 2 años a < 6 años, N = 7] y grupo 4 [≥ 28 días a < 2 años, N = 0])). Las dosis estudiadas fueron 10 mg dos veces al día para el grupo 1, 5 mg dos veces al día para el grupo 2 y 4 mg/m2 dos veces al día para el grupo 3 y los pacientes fueron tratados durante 39 ciclos/156 semanas o hasta la suspensión. Jakavi se administró a los pacientes pediátricos en comprimidos de 5 mg o en cápsulas o solución oral para menores de 12 años.

 

Se incluyó a pacientes corticorrefractarios o sin tratamiento previo. Se consideró que los pacientes eran refractarios a los corticoesteroides según los criterios del centro o según la decisión del médico, en caso de que no se dispusiera de criterios del centro y de que no se les permitiera haber recibido más de un tratamiento sistémico previo adicional para la EICR crónica además de corticoesteroides. Se consideró que los pacientes no habían recibido tratamiento previo si no habían recibido ningún tratamiento sistémico previo para la EICR crónica (excepto un máximo de 72 horas de tratamiento con corticoesteroides sistémicos previos de metilprednisolona o equivalente después de la aparición de la EICR crónica). Además de Jakavi, los pacientes también pudieron seguir utilizando corticoesteroides sistémicos o inhibidores de calcineurina (ciclosporina o tacrólimus) y tratamientos tópicos con corticoesteroides según las directrices del centro. En el estudio REACH 5, 23 pacientes (51,1 %) recibieron inhibidores de calcineurina de forma concomitante. Los pacientes también podían haber recibido el tratamiento de soporte estándar para el trasplante alogénico de células madre, incluidos medicamentos antiinfecciosos y transfusiones de soporte. El tratamiento con Jakavi debía suspenderse en caso de falta de respuesta al tratamiento de la EICR crónica el día 169.

 

Se permitió la disminución gradual de la dosis de Jakavi después del día 169.

 

Los pacientes de sexo masculino y femenino representaron el 64,4 % (n = 29) y el 35,6 % (n = 16) de los pacientes, respectivamente, con 30 pacientes (66,7 %) con antecedentes de neoplasia maligna subyacente antes del trasplante, con mayor frecuencia leucemia (27 pacientes, 60 %).

 

De los 45 pacientes pediátricos incluidos en el estudio REACH 5, 17 (37,8 %) no habían recibido tratamiento previo para la EICR crónica y 28 (62,2 %) eran pacientes con EICR crónica refractaria a corticoesteroides. La enfermedad fue grave en el 62,2 % de los pacientes y moderada en el 37,8 % de los pacientes. Treinta y un (68,9 %) pacientes presentaron afectación cutánea, dieciocho (40 %) presentaron afectación bucal y catorce (31,1 %) presentaron afectación pulmonar.

 

La TRG en el día 169 (criterio principal de valoración de la eficacia) fue del 40 % (IC del 90 %: 27,7, 53,3) en todos los pacientes pediátricos tratados en el estudio REACH 5, y del 39,3 % en los pacientes corticorrefractarios.

 

 

Absorción

 

Ruxolitinib es un compuesto de clase 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), con unas características de alta permeabilidad, alta solubilidad y disolución rápida. En los ensayos clínicos, ruxolinitib se absorbió rápidamente después de la administración oral con una concentración plasmática máxima (Cmax) alcanzada en aproximadamente 1 hora tras la administración. En base a un estudio de equilibrio de masas en humanos, la absorción oral de ruxolitinib, como ruxolitinib o metabolitos formados después del primer paso, es 95 % o superior. La Cmax media de ruxolitinib y la exposición total (AUC) aumentaron de forma proporcional en un rango de dosis únicas 5 a 200 mg.

No se observó un cambio clínicamente relevante en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración con una comida con alto contenido graso. La Cmax media disminuyó moderadamente (24 %) mientras que la AUC media se mantuvo casi inalterada (aumento de un 4%) tras la administración con una comida con alto contenido graso.

 

Distribución

 

El volumen medio de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 67,5 litros en pacientes adolescentes y adultos con EICR aguda y 60,9 litros en pacientes adolescentes y adultos con EICR crónica. El volumen medio de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 30 litros en los pacientes pediátricos con EICR aguda o crónica y con un área de superficie corporal inferior a 1 m2. A concentraciones clínicamente relevantes de ruxolitinib, la unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 97 %, mayoritariamente a albúmina. Un estudio de autorradiografía del cuerpo entero en ratas ha mostrado que ruxolitinib no cruza la barrera hematoencefálica.

 

Biotransformación

 

Ruxolitinib es metabolizado principalmente por CYP3A4 (>50 %), con una contribución adicional de CYP2C9. El compuesto parental es la entidad predominante en el plasma humano, representando aproximadamente el 60% del material circulante relacionado. En el plasma, se encuentran dos metabolitos principales y activos representando el 25 % y el 11 % de la AUC original. Estos metabolitos tienen desde la mitad hasta una quinta parte de la actividad farmacológica relacionada con el JAK respecto al compuesto original. La suma total de todos los metabolitos activos contribuye en un 18 % de la farmacodinámica total de ruxolitinib. A concentraciones clínicamente relevantes, ruxolitinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 y no es un inductor potente de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 en base a los estudios in vitro. Los datos in vitro indican que ruxolitinib puede inhibir P-gp y BCRP.

 

Eliminación

 

Ruxolitinib se elimina principalmente mediante metabolismo. La vida media de eliminación de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas. Tras una dosis oral única de ruxolitinib marcado con [14C] en adultos sanos, la eliminación se realizó predominantemente mediante metabolismo, con un 74 % de la radioactividad eliminada por la orina y un 22 % por vía fecal. La sustancia parental inalterada supuso menos del 1 % de la radioactividad total eliminada.

 

Linealidad/No linealidad

 

Se demostró la proporcionalidad de dosis en estudios de dosis única y dosis múltiples.

 

Poblaciones especiales

 

Efectos de la edad, el género o la raza

En base a los estudios en individuos sanos, no se observaron diferencias relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib respecto al género y la raza.

 

No se observó una relación aparente entre el aclaramiento oral y el sexo, la edad o la raza del paciente, según una evaluación farmacocinética poblacional en pacientes con EICR.

 

Población pediátrica

Al igual que en los pacientes adultos con EICR, el ruxolitinib se absorbió rápidamente tras la administración oral en pacientes pediátricos con EICR. La administración de 5 mg dos veces al día a niños de 6 a 11 años alcanzó una exposición comparable a la de la dosis de 10 mg dos veces al día en adolescentes y adultos con EICR aguda y crónica, lo que confirma la correspondencia de la exposición implementada durante la extrapolación. En niños de entre 2 y 5 años con EICR aguda y crónica, la dosis sugerida para la exposición implementada fue de 8 mg/m2 dos veces al día.

 

Ruxolitinib no ha evaluado en pacientes pediátricos menores de 2 años con EICR aguda o crónica, por lo tanto, a partir de los datos de pacientes adultos, se ha utilizado un modelo que tiene en cuenta los aspectos relacionados con la edad en pacientes más jóvenes para predecir la exposición en estos pacientes.

 

Según un análisis farmacocinético poblacional agrupado en pacientes pediátricos con EICR aguda o crónica, el aclaramiento del ruxolitinib disminuyó al disminuir el área de la superficie corporal. El aclaramiento fue de 10,4 l/h en los pacientes adolescentes y adultos con EICR aguda y de 7,8 l/h en los pacientes adolescentes y adultos con EICR crónica, con una variabilidad interindividual del 49 %. En los pacientes pediátricos con EICR aguda o crónica y con un área de superficie corporal inferior a 1 m2, el aclaramiento osciló entre 6,5 y 7 l/h. Tras corregir el efecto del área de la superficie corporal, otros factores demográficos como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal no mostraron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de ruxolitinib.

 

Insuficiencia renal

Se determinó la función renal utilizando dos procedimientos, el «Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)» y la creatinina urinaria. Tras la administración de una dosis única de 25 mg, la exposición de ruxolitinib fue similar en individuos con varios grados de insuficiencia renal y en aquellos con una función renal normal. Sin embargo, los valores plasmáticos de la AUC de los metabolitos de ruxolitinib tendieron a aumentar con el aumento de la gravedad de la insuficiencia renal, y aumentaron de forma más pronunciada en individuos con insuficiencia renal grave. Se desconoce si el aumento en la exposición de los metabolitos puede suponer un problema de seguridad. Se recomienda modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 25 mg de ruxolitinib en pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la AUC media de ruxolitinib aumentó en pacientes con insuficiencia leve, moderada y grave en un 87 %, 28 % y 65 %, respectivamente, respecto a pacientes con función hepática normal. No se observó una relación clara entre la AUC y el grado de insuficiencia hepática basado en los grados de Child- Pugh. La vida media de eliminación terminal se vio prolongada en pacientes con insuficiencia hepática comparada con controles de individuos sanos (4,1 a 5,0 horas frente a 2,8 horas). Se recomienda una reducción de dosis de aproximadamente un 50 % en pacientes de MF y PV con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

 

Los pacientes EICR con insuficiencia hepática no relacionada con la EICR, se les debería reducir la dosis inicial de ruxolitinib al 50 %.

 

 

Se ha evaluado ruxolitinib en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad de la reproducción y en un estudio de carcinogenicidad. Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de ruxolitinb en estudios de dosis repetida incluyen la médula ósea, la sangre periférica y los tejidos linfoides. En perros se observaron infecciones generalmente asociadas con inmunosupresión. En un estudio telemétrico en perros se observaron descensos de la presión arterial junto con aumentos del ritmo cardiaco y en un estudio respiratorio en ratas se observó una disminución del volumen minuto. Los límites (basados en Cmax no unido) con los que no se produjeron efectos adversos en los estudios en perros y ratas fueron de 15,7-veces y 10,4-veces superiores, respectivamente, que la dosis máxima recomendada en humanos de 25 mg dos veces al día. En una evaluación de los efectos neurofarmacológicos de ruxolitinib, no se observó ningún efecto.

 

En estudios con ratas jóvenes, la administración de ruxolitinib tuvo efecto sobre el crecimiento y sobre las mediciones óseas. Se observó una reducción del crecimiento óseo con dosis ≥5 mg/kg/día cuando el tratamiento comenzó el día 7 tras el nacimiento (comparable al recién nacido humano) y a ≥15 mg/kg/día cuando el tratamiento comenzó los días 14 o 21 del nacimiento (comparable a un bebé humanode 1 a 3 años). Con dosis de ≥ 30 mg/kg/día, empezando en el día 7 desde el nacimiento, se observaron fracturas y una interrupción temprana del desarrollo de las ratas. Según el AUC del fármaco no unido a proteínas, la exposición a niveles sin reacción adversa observada (NOAEL) en ratas jóvenes tratadas tan pronto como el día 7 tras el nacimiento, fue 0,3 veces mayor que la observada en los pacientes adultos con 25 mg dos veces al día, mientras que las exposiciones a las que aparecieron la reducción del crecimiento óseo y las fracturas fueron 1,5 y 13 veces mayor, respectivamente, que en los pacientes adultos con 25 mg dos veces al día. Los efectos tras el nacimiento fueron generalmente más graves cuando la administración se inició antes. Aparte del desarrollo óseo, los efectos de ruxolitinib en ratas jóvenes fueron similares a los de las ratas adultas.

Las ratas jóvenes son más sensibles a la toxicidad de ruxolitinib que las ratas adultas.

 

Ruxolitinib disminuyó el peso del feto y aumentó las pérdidas posimplantación en estudios en animales. No se observó evidencia de efecto teratogénico en ratas y conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de una relevancia limitada en humanos. No se observaron efectos sobre la fertilidad. En un estudio de desarrollo pre y posnatal, se observaron unos periodos de gestación ligeramente prolongados, un número reducido de lugares de implantación, y un número reducido de crías paridas. En las crías, se observaron descensos en el peso corporal medio inicial y durante un corto periodo de tiempo una disminución de la ganancia de peso medio. En ratas lactantes, ruxolitinib y/o sus metabolitos se secretaron en la leche con una concentración que fue 13 veces superior a la concentración plasmática materna. Ruxolitinib no fue mutagénico ni clastogénico. Ruxolitinib no fue carcinogénico en el modelo de ratones transgénicos Tg.rasH2.

 

 

Propilenglicol (E 1520)

Ácido cítrico anhidro

p-Hidroxibenzoato de metilo (E 218)

p-Hidroxibenzoato de propilo (E 216)

Sucralosa (E 955)

Aroma seco de fresa

Agua purificada

 

 

No procede.

 

 

2 años

 

Una vez abierto, utilizarlo en los siguientes 60 días

 

 

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

 

 

Jakavi solución oral está disponible en frascos de vidrio ámbar de 70 ml con un tapón de rosca de polipropileno de color blanco, resistente a niños. El envase contiene un frasco con 60 ml de solución oral, dos jeringas de polipropileno para uso oral de 1 ml y un adaptador de polipropileno de baja densidad para el frasco a presión. La jeringa para uso oral contiene un embolo con anillos tórico y está graduada con marcas de 0,1 ml.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Novartis Europharm Limited Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irlanda

 

 

EU/1/12/773/017

 

 

Fecha de la primera autorización 23 de agosto de 2012

Fecha de la última renovación: 24 de abril de 2017

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.