1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

Kalydeco 75 mg comprimidos recubiertos con película

Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Kalydeco 75 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de ivacaftor.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 83,6 mg de lactosa monohidrato.

 

Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 167,2 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

 

Kalydeco 75 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula de color azul claro, con la impresión “V 75” en tinta negra en una cara y nada en la otra (12,7 mm × 6,8 mm en la forma de comprimido modificada).

 

Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula de color azul claro, con la impresión “V 150” en tinta negra en una cara y nada en la otra (16,5 mm × 8,4 mm en la forma de comprimido modificada).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Kalydeco comprimidos está indicado:

  • En monoterapia para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con un peso de 25 kg o más con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (Clase III) en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

  • En un esquema combinado con comprimidos de tezacaftor/ivacaftor para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con fibrosis quística (FQ) homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del con una de las siguientes mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G y 3849+10kbC→T.

 

  • En un esquema combinado con comprimidos de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con fibrosis quística (FQ) con al menos una mutación que no sea de Clase I en el gen CFTR (ver las secciones 4.2 y 5.1)

 

4.2. Posología y forma de administración

 

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en el gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.

 

Kalydeco en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

Hay un número limitado de pacientes que presentan mutaciones no enumeradas en la Tabla 6 que pueden responder a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). En estos casos, se puede considerar el uso de ivacaftor (IVA) en combinación con IVA/TEZ/ELX cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. Esto excluye a los pacientes con dos mutaciones de Clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR), ya que no se espera que respondan al tratamiento modulador (ver las secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

 

 

Posología

 

Los adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad deben ser tratados según la Tabla 1.

 

Tabla 1: Recomendaciones posológicas

 

 

Mañana

Noche

Ivacaftor en monoterapia

A partir de 6 años de edad, 25 kg

Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

Ivacaftor en combinación con tezacaftor/ivacaftor

6 a <12 años, <30 kg

Un comprimido de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor

Un comprimido de 75 mg de ivacaftor

6 a <12 años, 30 kg

Un comprimido de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor

Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

A partir de 12 años de edad

Un comprimido de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor

Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

Ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

6 a <12 años, <30 kg

Dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor

Un comprimido de 75 mg de ivacaftor

6 a <12 años, 30 kg

Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor

Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

A partir de 12 años de edad

Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor

Un comprimido de 150 mg de ivacaftor

             

 

La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración).

 

Dosis olvidadas

 

Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.

 

Se debe indicar a los pacientes tratados con Kalydeco en un esquema combinado que no tomen más de una dosis de cualquiera de los medicamentos al mismo tiempo.

 

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A

 

Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 2. Se deben modificar los intervalos de administración de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 4.5).

 

Tabla 2: Recomendaciones posológicas para el uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A

 

 

Inhibidores moderados de CYP3A

Inhibidores potentes de CYP3A

Ivacaftor en monoterapia

A partir de 6 años de edad, ≥25 kg

Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor una vez al día.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor

6 a <12 años,
<30 kg

Alternar cada día:

  • un comprimido por la mañana de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor el primer día
  • un comprimido por la mañana de 75 mg de ivacaftor al día siguiente

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Un comprimido por la mañana de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

6 a <12 años,
30 kg

Alternar cada día:

  • un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor el primer día
  • un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

A partir de 12 años de edad

Alternar cada día:

  • un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor el primer día
  • un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

6 a <12 años, <30 kg

Alternar cada día:

  • dos comprimidos por la mañana de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor el primer día
  • un comprimido por la mañana de 75 mg de ivacaftor al día siguiente

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Dos comprimidos por la mañana de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

6 a <12 años, ≥30 kg

Alternar cada día:

  • dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor el primer día
  • un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

A partir de 12 años de edad

Alternar cada día:

  • dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor el primer día
  • un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

Se dispone de datos muy limitados para pacientes de edad avanzada tratados con ivacaftor (administrado en monoterapia o en un esquema combinado. No es necesario realizar un ajuste de la dosis específico en esta población de pacientes (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A).

 

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 3 (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

 

Tabla 3: Recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

 

 

Moderada (Child-Pugh Clase B)

Grave (Child-Pugh Clase C)

Ivacaftor en monoterapia

A partir de 6 años de edad, ≥25 kg

Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor una vez al día.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor cada dos días o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor

6 a <12 años,
<30 kg

Un comprimido por la mañana de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor una vez al día.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, un comprimido de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

6 a <12 años,
≥30 kg

Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, un comprimido de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

A partir de 12 años de edad

Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

6 a <12 años, <30 kg

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, la dosis se debe ajustar de la siguiente manera:

 

  • Día 1: dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor por la mañana
  • Día 2: un comprimido de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor por la mañana

 

A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se debe usar.

6 a <12 años, ≥30 kg

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, la dosis se debe ajustar de la siguiente manera:

 

  • Día 1: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana
  • Día 2: un comprimido de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana

 

A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se debe usar.

A partir de 12 años de edad

No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.

 

Si se usa, la dosis se debe ajustar de la siguiente manera:

 

  • Día 1: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana
  • Día 2: un comprimido de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana

 

A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2.

 

Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.

No se debe usar.

 

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en monoterapia en niños menores de 1 mes, ni en niños menores de 6 meses nacidos prematuramente (menos de 37 semanas de edad gestacional), ni en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor en niños menores de 6 años, ni en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en niños menores de 2 años. No se dispone de datos.

 

Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes a partir de de 6 años de edad están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tomarlos ya que actualmente no hay datos clínicos que respalden otras formas de administración.

 

Los comprimidos de ivacaftor se deben tomar con alimentos que contengan grasas.

 

Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5).

 

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (Clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o una mutación G970R o R117H en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 770-102, 770-103, 770-111 y 770-110 (ver sección 5.1).

 

En el estudio 770-111 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).

 

Los resultados de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en estos pacientes.

 

En el estudio 770-110 se ha demostrado menos evidencia de un efecto positivo de ivacaftor en pacientes con una mutación R117H-7T asociada a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1).

 

No se debe prescribir ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor a pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del con una segunda mutación en el gen CFTR que no se mencione en la sección 4.1.

 

Aumento de las aminotransferasas y daño hepático

 

En un paciente con cirrosis e hipertensión portal, se ha notificado insuficiencia hepática que ha llevado a un trasplante mientras recibía ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., cirrosis, hipertensión portal) y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser supervisados estrechamente tras el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

 

Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se han observado aumentos de las aminotransferasas en algunos pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia y en esquemas combinados con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. En pacientes que toman ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estos aumentos se han asociado a veces con aumentos concomitantes de la bilirrubina total. Por lo tanto, se recomienda evaluar las aminotransferasas (ALAT y ASAT) y la bilirrubina total en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática. En caso de un aumento significativo de las aminotransferasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento (ver las  secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

No se recomienda utilizar ivacaftor, en monoterapia o en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor, en pacientes a partir de 6 años de edad con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. Estos pacientes no deben ser tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2).

 

En los pacientes a partir de 6 años de edad con insuficiencia hepática moderada, no se recomienda el uso de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Únicamente se debe considerar el tratamiento cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, se debe usar con precaución a una dosis reducida (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2).

 

Depresión

 

Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con ivacaftor, principalmente en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos. En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio o cambios inusuales de comportamiento y acudir al médico de inmediato si estos síntomas aparecen.

 

Insuficiencia renal

 

Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor, , en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Mutaciones que probablemente no respondan al tratamiento modulador

 

No se espera que los pacientes con un genotipo que presenta dos mutaciones en CFTR que se sabe que no producen la proteína CFTR (es decir, dos mutaciones de Clase I) respondan al tratamiento modulador de la proteína CFTR.

 

Estudios clínicos que comparan ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor

 

No se ha realizado ningún estudio clínico para comparar directamente ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor en pacientes no portadores de variantes F508del.

 

Pacientes después de un trasplante de órganos

 

Ivacaftor, , no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.

 

Acontecimientos de erupción

 

La incidencia de los acontecimientos de erupción con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor fue mayor en las mujeres que en los hombres, particularmente en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales. No se puede excluir que los anticonceptivos hormonales tengan un papel en la aparición de la erupción. En las pacientes que toman anticonceptivos hormonales y desarrollan una erupción, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y anticonceptivos hormonales. Después de la resolución de la erupción, se debe considerar si es adecuado reanudar ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sin anticonceptivos hormonales. Si la erupción no se repite, se puede considerar la reanudación de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8).

 

Interacciones con otros medicamentos

 

Inductores de CYP3A

 

La exposición a ivacaftor disminuye significativamente con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor, por lo tanto, no se recomienda la administración de ivacaftor junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

 

Inhibidores de CYP3A

 

La exposición a ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor aumenta cuando se administra con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y 4.5).

 

Población pediátrica

 

Se han notificado casos de opacidad del cristalino/cataratas no congénitas sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor y con esquemas que contienen ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor, (ver sección 5.3).

 

Excipientes con efecto conocido

 

Lactosa

 

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y de la glucoproteína P (P-gp) y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp.

 

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor

 

Inductores de CYP3A

 

La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1), aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4).

 

No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A.

 

Inhibidores de CYP3A

 

Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver la Tabla 2 en las secciones 4.2 y 4.4).

 

La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor  en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo (ver la Tabla 2 en las secciones 4.2 y 4.4).

 

La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor ver sección 4.2).

 

Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores

 

Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante.

 

Ciprofloxacino

 

La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino.

 

Medicamentos a los que afecta ivacaftor

 

La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas.

 

Sustratos de CYP2C9

 

Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución.

 

Digoxina y otros sustratos de P-gp

 

La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus

 

Sustratos de CYP3A

 

La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor.

 

Anticonceptivos hormonales

 

Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ivacaftor durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Los datos limitados muestran que ivacaftor se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

 

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

4.8. Reacciones adversas

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes a partir de 6 años de edad que recibieron ivacaftor son cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), erupción (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.

 

En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).

 

Las reacciones adversas graves incluyeron dolor abdominal (0,9 %) y aumento de las aminotransferasas (1,8 %) en los pacientes que recibieron ivacaftor, mientras que se notificaron reacciones adversas graves de exantema en el 1,5 % de los pacientes a partir de 12 años de edad tratados en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en monoterapia en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. En la Tabla 4 se proporcionan también las reacciones adversas adicionales observadas con ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor y/o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 

Tabla 4: Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas

Reacciones adversas

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Infección en las vías respiratorias altas

Muy frecuentes

Nasofaringitis

Muy frecuentes

Gripe

Frecuentes

Rinitis

Frecuentes

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia

Frecuentes

Trastornos psiquiátricos

Depresión

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuentes

Mareos

Muy frecuentes

Trastornos del oído y del laberinto

Dolor de oído

Frecuentes

Molestia en el oído

Frecuentes

Acúfenos

Frecuentes

Hiperemia de la membrana timpánica

Frecuentes

Trastorno vestibular

Frecuentes

Taponamiento del oído

Poco frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Dolor bucofaríngeo

Muy frecuentes

Congestión nasal

Muy frecuentes

Respiración anómala

Frecuentes

Rinorrea

Frecuentes

Congestión de los senos paranasales

Frecuentes

Eritema faríngeo

Frecuentes

Sibilancias

Poco frecuentes

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Muy frecuentes

Diarrea

Muy frecuentes

Dolor abdominal superior

Frecuentes

Flatulencia

Frecuentes

Náuseas*

Frecuentes

Trastornos hepatobiliares

Aumento de las aminotransferasas

Muy frecuentes

Alanina-aminotransferasa elevada

Muy frecuentes

Aspartato-aminotransferasa elevada

Frecuentes

Daño hepático^

Frecuencia no conocida

Aumento de la bilirrubina total^

Frecuencia no conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción

Muy frecuentes

Acné

Frecuentes

Prurito

Frecuentes

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Bulto en la mama

Frecuentes

Inflamación de la mama

Poco frecuentes

Ginecomastia

Poco frecuentes

Trastorno del pezón

Poco frecuentes

Dolor de pezón

Poco frecuentes

Exploraciones complementarias

Bacterias en el esputo

Muy frecuentes

Creatina fosfoquinasa en sangre elevada

Frecuentes

Presión arterial elevada

Poco frecuentes

* Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con tezacaftor/ivacaftor.

Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

^ Daño hepático (aumentos de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos poscomercialización de ivacaftor combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Aumento de las aminotransferasas

 

Durante los estudios clínicos 770-102 y 770-103 controlados con placebo, de 48 semanas de duración, de ivacaftor en monoterapia en pacientes a partir de 6 años de edad, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).

 

Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/ivacaftor, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 %en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN.

 

Durante el estudio de fase 3, controlados con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las aminotransferasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo.

 

Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido a las transaminasas elevadas (ver sección 4.4).

 

Acontecimientos de erupción

 

En el estudio 445-102, la incidencia de acontecimientos de erupción (p. ej., erupción, erupción prurítica) fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 6,5 % en los pacientes tratados con placebo. Los acontecimientos de erupción fueron, por lo general, de intensidad leve o moderada. La incidencia de acontecimientos de erupción por sexo del paciente fue del 5,8 % en hombres y del 16,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,8 % en hombres y del 8,3 % en mujeres entre los pacientes tratados con placebo. En los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, la incidencia de acontecimientos de erupción fue del 20,5 % en mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales y del 13,6 % en mujeres que no tomaban anticonceptivos hormonales (ver sección 4.4).

 

Creatinfosfoquinasa elevada

 

En el estudio 445-102, la incidencia de valores máximos de creatinfosfoquinasa >5 veces el LSN fue del 10,4 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 5,0 % en los pacientes tratados con placebo. Los aumentos observados de la creatinfosfoquinasa fueron, por lo general, transitorios y asintomáticos, y muchos de ellos fueron precedidos de ejercicio. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor interrumpió el tratamiento por la creatinfosfoquinasa elevada.

 

Presión arterial elevada

 

En el estudio 445-102, el aumento máximo desde el valor basal de la presión arterial sistólica y diastólica medias fue de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valor basal: 113 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) y de 0,9 mmHg y 0,5 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo (valor basal: 114 mmHg sistólica y 70 mmHg diastólica).

 

La proporción de pacientes con una presión arterial sistólica >140 mmHg o una presión arterial diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 5,0 % y del 3,0 %, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, en comparación con el 3,5 % y el 3,5 %, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo.

 

Población pediátrica

 

Ivacaftor en monoterapia

 

Se evaluó la seguridad de ivacaftor en monoterapia durante 24 semanas en 43 pacientes de entre 1 mes y menos de 24 meses de edad (con 7 pacientes menores de 4 meses de edad), en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad.

 

El perfil de seguridad de ivacaftor (en monoterapia o en un esquema combinado) es por lo general coherente entre los pacientes pediátricos y también es coherente con el de los pacientes adultos.

 

La incidencia de aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 770-103, 770-111 y 770-110 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 770-108 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 770-124 (pacientes de 1 a menos de 24 meses), se describen en la Tabla 5. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las aminotransferasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15 %)y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva.

 

En el estudio 770-108, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 770-124, en la cohorte de pacientes con edades comprendidas entre 1 mes y menos de 4 meses, un paciente de 1 mes (14,3 %) presentó valores de transaminasas de ALT >8 veces el LSN y AST >3 a 5 veces el LSN, lo que dio lugar a la interrupción del tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas).

 

Tabla 5: Aumentos de las aminotransferasas en pacientes de 4 meses a <12 años tratados con ivacaftor en monoterapia

 

n

% de pacientes >3 veces el LSN

% de pacientes >5 veces el LSN

% de pacientes >8 veces el LSN

6 a <12 años

40

15,0 % (6)

2,5 % (1)

2,5 % (1)

2 a <6 años

34

14,7 % (5)

14,7 % (5)

14,7 % (5)

12 a <24 meses

18

27,8 % (5)

11,1 % (2)

11,1 % (2)

6 a <12 meses

11

9,1 % (1)

0,0 % (0)

0,0 % (0)

4 a <6 meses

6

0,0 % (0)

0,0 % (0)

0,0 % (0)

 

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor

 

Se evaluó la seguridad de tezacaftor/ivacaftor en combinación con ivacaftor en 124 pacientes de 6 a menos de 12 años de edad. La dosis de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor y 150 mg de ivacaftor no se ha investigado en estudios clínicos en niños de 6 a menos de 12 años de edad con un peso de 30 a <40 kg.

 

El perfil de seguridad es por lo general coherente entre niños y adolescentes, y también es coherente con el de los pacientes adultos.

 

Durante el estudio de fase 3 abierto de 24 semanas en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad (estudio 661-113 parte B, n = 70), la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,4 %, 4,3 % y 10,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor debido a los aumentos de las transaminasas. Un paciente interrumpió el tratamiento debido a las transaminasas elevadas, y posteriormente reanudó el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor con éxito (ver sección 4.4 para el manejo de las transaminasas elevadas).

 

Ivacaftor en esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

Se evaluaron los datos de seguridad de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en combinación con ivacaftor en los estudios 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 y 445-124 en 272 pacientes de 2 a menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad es generalmente coherente entre los pacientes pediátricos y adultos.

 

Durante el estudio 445-106 en pacientes de 6 a menos de 12 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 0,0 %, 1,5 % y 10,6 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4).

 

Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,3 %, 2,7 % y 8,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor presentó un aumento de las transaminasas >3 veces el LSN asociado a una bilirrubina total elevada >2 veces el LSN ni interrumpió el tratamiento debido a los aumentos de las transaminasas (ver sección 4.4).

 

Erupción

 

Durante el estudio 445-111 en pacientes de 2 a menos de 6 años de edad, 15 (20,0 %) sujetos presentaron al menos 1 acontecimiento de erupción, 4 (9,8 %) mujeres y 11 (32,4 %) varones.

 

Opacidad lenticular

 

Un paciente presentó un acontecimiento adverso de opacidad lenticular.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

4.9. Sobredosis

No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02

 

Mecanismo de acción

 

Ivacaftor en monoterapia

 

Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR, que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). La mutación G970R causa un defecto de empalme (splicing defect) que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular, lo que puede explicar los resultados observados en los sujetos con esta mutación en el estudio 770-111 (ver Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica y seguridad).

 

Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.

 

Ivacaftor en esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

Elexacaftor y tezacaftor son correctores de la proteína CFTR que se unen a sitios diferentes en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo para facilitar el procesamiento celular y el transporte de CFTR para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas por separado. Cuando se administra ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, el efecto combinado es un aumento de la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular, lo que produce un aumento de la actividad de CFTR medida según el transporte de cloruro mediado por CFTR.

 

Ensayo de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR en células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresan CFTR mutante

 

La respuesta de transporte de cloruro de la proteína CFTR mutante a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor se determinó en estudios electrofisiológicos de cámara de Ussing utilizando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones en CFTR individuales. Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones selectas en CFTR.

 

El umbral de respuesta de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR in vitro se determinó como un aumento neto de al menos el 10 % de lo normal con respecto al valor basal porque predice o se espera razonablemente que prediga la respuesta clínica. Para mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto al valor basal en el transporte de cloruro mediado por CFTR in vitro no se correlaciona con la magnitud de la respuesta clínica.

 

En la FQ, la presencia de una mutación en CFTR que responde a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en función de los datos in vitro en células FRT, probablemente dará lugar a una respuesta clínica.

 

En la Tabla 6 se enumeran las mutaciones en CFTR que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Las mutaciones en CFTR enumeradas en esta tabla no se deben utilizar en lugar de un diagnóstico de fibrosis quística, ni como único determinante a efectos de prescripción.

 

Tabla 6. Mutaciones en CFTR identificadas que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en función de datos clínicos y/o datos in vitro

 

293AG

314del9

546insCTA

548insTAC

711+3A→G*

1140-1151dup

1336K

1461insGAT

1507_1515del9

2055del9

2183AG

2789+5G→A*

2851A/G

3007del6

3132TG

3141del9

3143del9

3272-26A→G*†

3331del6

3410TC

3523AG

3601AC

3761TG

3791C/T

3849+10kbC→T*†

3850GA

3978GC

A46D

A62P

A107G

A120T

A141D

A155P

A234D

A234V

A238V

A309D

A349V

A357T

A455E*†

A455V

A457T

A462P

A534E

A554E

A566D

A872E

A1006E

A1025D

A1067P

A1067T

A1067V

A1081V

A1087P

A1319E

A1374D

A1466S

C225R

C491R

C590Y

C866Y

c.1367_1369dupTTG

D58H

D58V

D110E

D110H

D110N

D192G

D192N

D373N

D426N

D443Y

D443Y;G576A;R668C

D529G

D565G

D567N

D579G

D614G

D651H

D651N

D806G

D924N

D979A

D979V

D985H

D985Y

D993A

D993G

D993Y

D1152A

D1152H*†

D1270N*

D1270Y

D1312G

D1377H

D1445N

E56K

E60K

E92K

E116K

E116Q

E193K

E217G

E264V

E282D

E292K

E384K

E403D

E474K

E527G

E588V

E822K

E831X

E1104K

E1104V

E1126K

E1221V

E1228K

E1409K

E1433K

F87L

F191V

F200I

F311del

F311L

F312del

F433L

F508C;S1251 N

F508del*

F508del;R1438W

F575Y

F587I

F587L

F693L(TTG)

F932S

F1016S

F1052V

F1074L

F1078S

F1099L

F1107L

G27E

G27R

G126D

G178E

G178R

G194R

G194V

G213E

G213E;R668C

G213V

G226R

G239R

G253R

G314E

G314R

G424S

G437D

G461R

G461V

G463V

G480C

G480D

G480S

G500D

G545R

G551A

G551D*

G551R

G551S

G576A;R668C

G576A;S1359Y

G622D

G622V

G628A

G628R

G85E*†

G930E

G970D

G970S

G970V

G1047D

G1047R

G1061R

G1069R

G1123R

G1173S

G1237V

G1244E

G1244R

G1247R

G1249E

G1249R

G1265V

G1298V

G1349D

G149R;G576A;R668C

H139L

H139R

H146R

H199Q

H199Y

H609L

H620P

H620Q

H939R

H939R;H949L

H954P

H1054D

H1079P

H1085P

H1085R

H1375N

H1375P

I86M

I105N

I125T

I148L

I148N

I175V

I331N

I336L

I444S

I497S

I502T

I506L

I506V

I506V;D1168G

I521S

I530N

I556V

I586V

I601F

I618N

I618T

I980K

I1023R

I1139V

I1203V

I1234L

I1234V

I1269N

I1366N

I1366T

K162E

K464E

K464N

K522E

K522Q

K951E

K1060T

L15P

L15P;L1253F

L32P

L88S

L102R;F1016S

L137P

L159S

L165S

L167R

L206W*†

L210P

L293P

L327P

L333F

L333H

L346P

L441P

L453S

L467F

L558F

L619S

L633P

L636P

L927P

L967F;L1096R

L973F

L1011S

L1065R

L1077P*†

L1227S

L1324P

L1335P

L1388P

L1480P

M150K

M150R

M152L

M152V

M265R

M348K

M394L

M469V

M498I

M952I

M952T

M961L

M1101K*†

M1137R

M1137V

M1210K

N186K

N187K

N396Y

N418S

N900K

N1088D

N1195T

N1303I

N1303K*

P5L

P67L*

P111L

P140S

P205S

P439S

P499A

P574H

P750L

P798S

P988R

P1013H

P1013L

P1021L

P1021T

P1372T

Q30P

Q98P

Q98R

Q151K

Q179K

Q237E

Q237H

Q237P

Q359K;T360K

Q359R

Q372H

Q493L

Q493R

Q552P

Q1012P

Q1209P

Q1291H

Q1291R

Q1313K

Q1352H

R31L

R74Q

R74Q;R297Q

R74Q;V201M;D1270N

R74W

R74W;D1270N

R74W;R1070W;D1270N

R74W;S945L

R74W;V201M

R74W;V201M;D1270N

R74W;V201M;L997F

R75L

R75Q;L1065P

R75Q;N1088D

R75Q;S549N

R117C

R117C;G576A;R668C

R117G

R117H*

R117L

R117L;L997F

R117P

R248K

R258G

R297Q

R334L

R334Q

R334W

R347H*

R347L

R347P

R352Q

R352W

R516S

R553Q

R555G

R600S

R709Q

R751L

R792G

R792Q

R810G

R851L

R933G

R1048G

R1066C

R1066G

R1066H*†

R1070P

R1070Q

R1070W

R1162Q

R1239S

R1283G

R1283M

R1283S

R1438W

S13F

S13P

S18I

S18N

S50P

S108F

S158N

S182R

S308P

S341P

S364P

S434P

S492F

S519G

S531P

S549I

S549N

S549R*

S557F

S589I

S589N

S624R

S686Y

S737F

S821G

S898R

S912L

S912L;G1244V

S912T

S945L*†

S955P

S977F

S977F;R1438W

S1045Y

S1118F

S1159F

S1159P

S1188L

S1251N

S1255P

T338I

T351I

T351S

T351S;R851L

T388M

T465I

T501A

T582S

T908N

T990I

T1036N*

T1057R

T1086A

T1086I

T1246I

T1299I

T1299K

V11I

V93D

V201M

V232A

V232D

V317A

V322M

V392G

V456A

V456F

V520I

V562I;A1006E

V562L

V591A

V603F

V920L

V920M

V1008D

V1010D

V1153E

V1240G

V1293G

V1293I

V1415F

W202C

W361R

W496R

W1098C

W1282G

W1282R

Y89C

Y109H

Y109N

Y122C

Y161C

Y161D

Y161S

Y301C

Y563N

Y913S

Y919C

Y1014C

Y1032C

Y1032N

Y1073C

Y1092H

Y1381H

 

Hay personas con FQ que presentan dos mutaciones raras en el gen CFTR que no son F508del no enumeradas en la Tabla 6. Siempre que no presenten dos mutaciones de clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR) (ver sección 4.1), pueden responder al tratamiento. En estos casos, se puede considerar el uso de Kaftrio cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica.

El diagnóstico individual de la FQ se debe basar en las guías diagnósticas y en el criterio clínico, ya que existe una variabilidad considerable en el fenotipo de los pacientes que presentan el mismo genotipo.

? Mutaciones respaldadas por datos clínicos.

Mutaciones respaldadas por datos del mundo real en ≥5 pacientes.

Mutaciones complejas/compuestas en las que un único alelo del gen CFTR presenta múltiples mutaciones; estas existen independientemente de la presencia de mutaciones en el otro alelo.

Las mutaciones no citadas se incluyen en función del ensayo FRT, en el que una respuesta positiva es indicativa de una respuesta clínica.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Ivacaftor en monoterapia

 

En los estudios 770-102 y 770-103 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.

 

En la parte 1 del estudio 770-111 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de –6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.

 

En el estudio 770-110, en pacientes a partir de 6 años de edad con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR, la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de –24 mmol/l (IC del 95 %: –28; –20). En los análisis de subgrupos por edad, la diferencia entre tratamientos fue de –21,87 mmol/l (IC del 95 %: –26,46; –17,28) en los pacientes a partir de 18 años de edad, y de –27,63 mmol/l (IC del 95 %: –37,16; –18,10) en los pacientes de 6 a 11 años. Dos pacientes de 12 a 17 años fueron incluidos en este estudio.

 

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor

 

En el estudio 661-106 (pacientes homocigóticos para la mutación F508del, la diferencia del tratamiento entre ivacaftor en combinación con tezacaftor/ivacaftor y placebo en el cambio absoluto medio desde el valor basal del cloruro en el sudor hasta la semana 24 fue de –10,1 mmol/l (IC del 95 %: –11,4; –8.8).

 

En el estudio 661-108 (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada a la actividad residual de CFTR, la diferencia del tratamiento en el cambio absoluto medio desde el valor basal del cloruro en el sudor hasta la semana 8 fue de –9,5 mmol/l (IC del 95 %: –11,7; –7.3) entre tezacaftor/ivacaftor y placebo, y –4,5 mmol/l (IC del 95 %: –6,7; –2,3) entre ivacaftor y placebo.

 

En el estudio 661-115 (pacientes de 6 a menos de 12 años homocigóticos o heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada a la actividad residual de CFTR, el cambio absoluto medio dentro del grupo del cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 8 fue de −12,3 mmol/l (IC del 95 %: 15,3; –9,3 en el grupo de tezacaftor/ivacaftor.

 

Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

En el estudio 445-102 (pacientes con una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que da lugar a una falta de producción de una proteína CFTR o una proteína CFTR que no transporta cloruro y no responde a ivacaftor ni a tezacaftor/ivacaftor (mutación de función mínima) in vitro, la diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con el placebo en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −41,8 mmol/l (IC del 95%: −44,4; −39,3).

 

En el estudio 445-103 (pacientes homocigóticos para la mutación F508del, la diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con tezacaftor/ivacaftor en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal en la semana 4 fue de −45,1 mmol/l (IC del 95 %: −50,1; −40,1).

 

En el estudio 445-104 (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación en el segundo alelo y un defecto de apertura del canal o actividad residual de CFTR, la diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con el grupo de control (el grupo de ivacaftor en monoterapia más el grupo de tezacaftor/ivacaftor) en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 8 fue de −23,1 mmol/l (IC del 95 %: −26,1; −20,1).

 

En el estudio 445-106 (pacientes de 6 a menos de 12 años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal (n = 62) hasta la semana 24 (n = 60) fue de −60,9 mmol/l (IC del 95 %: −63,7; 58,2)*. El cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 12 (n = 59) fue de −58,6 mmol/l (IC del 95 %: −61,1; 56,1).

*No todos los participantes incluidos en los análisis tenían datos disponibles para todas las visitas de seguimiento, especialmente a partir de la semana 16. La recogida de datos en la semana 24 se vio dificultada por la pandemia de COVID-19. Los datos de la semana 12 se vieron menos afectados por la pandemia.

 

En el estudio 445-116 (pacientes de 6 a menos de 12 años heterocigóticos para la mutación F508del y una mutación de función mínima), la media de mínimos cuadrados de la diferencia entre tratamientos para el grupo de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en combinación con ivacaftor frente a placebo para el cambio absoluto en el cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −51,2 mmol/l (IC del 95 %: −55,3; −47,1).

 

En el estudio 445-124 (pacientes a partir de 6 años de edad con una mutación apta no F508del en CFTR que responde a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 en comparación con placebo fue de –28,3 mmol/l (IC del 95 %: –32,1; –24,5 mmol/l; p <0,0001).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Ivacaftor en monoterapia

 

Estudios 770-102 y 770-103: estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D

 

Se ha evaluado la eficacia de ivacaftor en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho.

Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado.

 

El estudio 770-102 evaluó a 161 pacientes a partir de 12 años de edad; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).

 

El estudio 770-103 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base.

 

La variable primaria de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento.

 

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 770-102  y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 770-103. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 770-102  y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 770-103. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 770-102  y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 770-103. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.

 

La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 770-102. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 770-103.

 

Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 7.

 

Tabla 7: Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 770-102 y 770-103

 

 

Estudio 770-102

Estudio 770-103

Variable

Diferencia del tratamientoa

(IC del 95 %)

Valor p

Diferencia del tratamientoa

(IC del 95 %)

Valor p

Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en CFQRb (puntos)c

Hasta la semana 24

8,1

(4,7; 11,4)

<0,0001

6,1

(–1,4; 13,5)

0,1092

Hasta la semana 48

8,6

(5,3; 11,9)

<0,0001

5,1

(–1,6; 11,8)

0,1354

Riesgo relativo de exacerbación pulmonar

Hasta la semana 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Hasta la semana 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg)

En la semana 24

2,8

(1,8; 3,7)

<0,0001

1,9

(0,9; 2,9)

0,0004

En la semana 48

2,7
(1,3; 4,1)

0,0001

2,8

(1,3; 4,2)

0,0002

Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2)

En la semana 24

0,94

(0,62; 1,26)

<0,0001

0,81

(0,34; 1,28)

0,0008

En la semana 48

0,93

(0,48; 1,38)

<0,0001

1,09

(0,51; 1,67)

0,0003

Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones z

Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48e

0,33

(0,04; 0,62)

0,0260

0,39

(0,24; 0,53)

<0,0001

Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e

0,33

(0,002; 0,65)

0,0490

0,45

(0,26; 0,65)

<0,0001

IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos.

a              Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor –efecto de placebo.

b              CFQ-R: El cuestionario revisado de la calidad de vida para fibrosis quística es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ.

c              Los datos del estudio 770-102 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQR para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 770-103 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años.

d              Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar.

e              En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC).

 

Estudio 770-111: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D

 

El estudio 770-111 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ a partir de 6 años de edad con una mutación G970R o una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).

 

En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1

 

Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).

 

En la parte 1 del estudio 770-111, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (p <0,0001).

 

El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 770-111 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la Tabla 8. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.

 

Tabla 8: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR

 

Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1

IMC

(kg/m2)

Puntuación (puntos) en el

CFQ-R dominio respiratorio

hasta la semana 8

a la semana 8

hasta la semana 8

Todos los pacientes (N = 39)

Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n)

Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8*

Mutación (n)

 

Cambio absoluto en el cloruro en el sudor
(mmol/l)

Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1
(puntos porcentuales)

a la semana 8

a la semana 8

G1244E (5)

G1349D (2)

G178R (5)

G551S (2)

G970R# (4)

S1251N (8)

S1255P (2)

S549N (6)

S549R (4)

–55 (–75; –34)

–80 (–82; –79)

–53 (–65; –35)

–68

–6 (–16; –2)

–54 (–84; –7)

–78 (–82; –74)

–74 (–93; –53)

–61†† (–71; –54)

8 (–1; 18)

20 (3; 36)

8 (–1; 18)

3

3 (–1; 5)

9 (–20; 21)

3 (–1; 8)

11 (–2; 20)

5 (–3; 13)

*              No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas.

              Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las 8 semanas.

††              n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor.

#              Causa un defecto de empalme que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular.

 

En la parte 2 del estudio 770-111, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1, tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %).

 

Estudio 770-104: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR

 

El estudio 770-104 (parte A) fue un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ a partir de 12 años de edad que eran homocigóticos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho.

 

El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de −0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15).

 

Estudio 770-105: estudio de extensión abierta

 

En el estudio 770-105 los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

 

Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 770-102 pasaron al estudio 770-105, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 770-103 pasaron al estudio 770-105, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.

 

La Tabla 9 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 770-105, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 770-102  y 770-103.

 

Tabla 9: Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF1 en el estudio 770-105

 

Estudio original y grupo de tratamiento

Duración del tratamiento con ivacaftor (semanas)

Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal

(puntos porcentuales)

 

 

N

Media (DE)

Estudio 770-102

Ivacaftor

48*

77

9,4 (8,3)

 

144

72

9,4 (10,8)

Placebo

0*

67

–1,2 (7,8)

 

96

55

9,5 (11,2)

Estudio 770-103

Ivacaftor

48*

26

10,2 (15,7)

 

144

25

10,3 (12,4)

Placebo

0*

22

–0,6 (10,1)

 

96

21

10,5 (11,5)

*              El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración.

              Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo.

 

Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 770-105 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 770-102, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 770-103 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 770-105 (semana 48 hasta la semana 144).

 

Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 770-105 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 770-102, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 770-105, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.

 

Para los pacientes que pasaron del estudio 770-103, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.

 

Estudio 770-110: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR

 

En el estudio 770-110 se evaluaron 69 pacientes a partir de 6 años de edad; 53 (76,8 %) pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,1; 5,4).

 

Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes a partir de 18 años de edad (26 pacientes con placebo y 24 pacientes con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a –0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8).

 

En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5).

 

Para las variables secundarias de eficacia no se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo en el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 ni en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. Se observaron diferencias del tratamiento en el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R  hasta la semana 24 (la diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).

 

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor o con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ a partir de 12 años de edad en dos estudios clínicos: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 24 semanas de duración realizado en 504 pacientes homocigóticos para la mutación F508del y un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con ivacaftor, de 2 periodos y 3 tratamientos y de 8 semanas de duración realizado en 244 pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una segunda mutación asociada a actividad residual de CFTR. Asimismo se evaluó la seguridad y la eficacia a largo plazo del esquema combinado en ambas poblaciones de pacientes en un estudio de extensión a largo plazo, abierto, de continuación y de 96 semanas de duración. Consultar la Ficha técnica de tezacaftor/ivacaftor para más información

 

Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con los comprimidos de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes a partir de 12 años de edad en tres estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de función mínima en el segundo alelo, n = 403) y controlados con tratamiento activo (pacientes homocigóticos para la mutación F508del, n = 107, o heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de apertura del canal o de actividad residual de CFTR en el segundo alelo, n = 258) y de 24, (estudio 445-102), 4 (estudio 445-103) y 8 semanas (estudio 445-104) de duración, respectivamente. Los pacientes de todos los estudios fueron elegibles para pasar a estudios de extensión abierta largo plazo (estudio 445-105 o estudio 445-110).

 

Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con los comprimidos de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes a partir de 6 años de edad con mutaciones no F508del en CFTR que responden a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (n = 307) y en un estudio retrospectivo observacional (CFD-016; n = 422) de resultados clínicos en el mundo real.

 

Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información.

 

Población pediátrica

 

Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor

 

Se evaluaron la eficacia y la seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años (edad media de 8,6 años) en un estudio de fase 3, doble ciego, de 8 semanas de duración (estudio 661-115) con 67 pacientes que fueron aleatorizados en una proporción 4:1 a ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor o a un grupo enmascarado. Cuarenta y dos pacientes eran homocigóticos para la mutación F508del (F/F) y 12 eran heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada a la actividad residual de CFTR (F/RF). Los pacientes fueron elegibles para pasar a un estudio de extensión abierta de 96 semanas de duración (estudio 661-116 parte A). Consultar el Resumen de las Características del Producto de tezacaftor/ivacaftor para más información.

 

Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

 

Se evaluaron la farmacocinética y la seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años (n = 66) y en pacientes de 2 a menos de 6 años (n = 75) con al menos una mutación F508del en dos estudios abiertos de 24 semanas de duración (estudio 445-106 y estudio 445-116). Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.

 

Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.

 

Absorción

 

Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. Cuando se administró con alimentos con contenido graso, la exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces. Cuando se administró junto con tezacaftor y elexacaftor, el aumento en el AUC fue similar (aproximadamente 3 veces y 2,5 a 4 veces, respectivamente). Por lo tanto, ivacaftor, administrado en monoterapia o en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.

 

El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado.

 

Distribución

 

Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 l (122).

 

Biotransformación

 

Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.

 

El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de ivacaftor, tezacaftor o elexacaftor. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes.

 

Eliminación

 

Tras la administración oral en voluntarios sanos, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.

 

Linealidad/No linealidad

 

La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

 

Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [± DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0- de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática.

 

En los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9), el AUC de ivacaftor aumentó aproximadamente el 50 % tras la administración de múltiples dosis durante 10 días de tezacaftor e ivacaftor o de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor.

 

No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que la exposición sea mayor que la observada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.

 

Para obtener orientación sobre el uso adecuado y la modificación de la dosis, ver Tabla 3 en la sección 4.2.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos con ivacaftor en monoterapia, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg).

 

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Raza

 

En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29).

 

Sexo

 

Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Los estudios clínicos con ivacaftor no incluyeron un número suficiente de pacientes a partir de 65 años de edad para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes.

 

Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor en combinación con tezacaftor en pacientes de edad avanzada (65-72 años) son comparables a los de los adultos más jóvenes.

 

Población pediátrica

 

En la Tabla 10 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase 2 y 3, determinada mediante un análisis de FC poblacional.

 

Tabla 10: Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad

 

Grupo de edad

Dosis

Cmín, ee (µg/ml)

AUC0-12 h, ee
(µg·h/ml)

1 mes a menos de 2 meses
(3 kg)?

13,4 mg cada 24 h

0,300 (0,221)

5,84 (2,98)

2 meses a menos de 4 meses
(≥3 kg)?

13,4 mg cada 12 h

0,406 (0,266)

6,45 (3,43)

4 meses a menos de 6 meses (≥5 kg)?

25 mg cada 12 h

0,371 (0,183)

6,48 (2,52)

6 meses a menos de 12 meses (≥5 kg a <7 kg)

25 mg cada 12 h

0,336

5,41

6 meses a menos de 12 meses (7 kg a <14 kg)

50 mg cada 12 h

0,508 (0,252)

9,14 (4,20)

12 meses a menos de 24 meses (7 kg a <14 kg)

50 mg cada 12 h

0,440 (0,212)

9,05 (3,05)

12 meses a menos de 24 meses (≥14 kg a <25 kg)

75 mg cada 12 h

0,451 (0,125)

9,60 (1,80)

2 a 5 años (<14 kg)

50 mg cada 12 h

0,577 (0,317)

10,50 (4,26)

2 a 5 años (≥14 kg a <25 kg)

75 mg cada 12 h

0,629 (0,296)

11,30 (3,82)

6 a 11 años§ (≥14 kg a <25 kg)

75 mg cada 12 h

0,641 (0,329)

10,76 (4,47)

6 a 11 años§ (≥25 kg)

150 mg cada 12 h

0,958 (0,546)

15,30 (7,34)

12 a 17 años

150 mg cada 12 h

0,564 (0,242)

9,24 (3,42)

Adultos (≥18 años)

150 mg cada 12 h

0,701 (0,317)

10,70 (4,10)

 

*              Los pacientes de 1 mes a menos de 6 meses de edad tenían una edad gestacional 37 semanas.

              Las exposiciones de 1 mes a menos de 4 meses de edad son predicciones basadas en simulaciones del modelo de FC de base fisiológica que incorpora datos del grupo de edad dado.

              Valores basados en los datos de un solo paciente; no se comunicó la desviación estándar.

§              Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

 

Embarazo y fertilidad

 

Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y el número medio de embriones viables por camada en las hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor a través de la placenta en ratas y conejas preñadas.

 

Desarrollo perinatal y posnatal

 

Ivacaftor redujo los índices de supervivencia y lactancia y produjo una disminución en los pesos corporales de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos.

 

Estudios en animales jóvenes

 

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

 

Núcleo del comprimido

 

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Succinato acetato de hipromelosa

Croscarmelosa sódica

Laurilsulfato sódico (E 487)

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

 

Película del comprimido

 

Alcohol de polivinilo

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol (PEG 3350)

Talco

Laca de aluminio índigo carmín (E 132)

Cera de carnauba

 

Tinta de impresión

 

Shellac

Óxido de hierro negro (E 172)

Propilenglicol (E 1520)

Solución concentrada de amoníaco

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

4 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísteres termoformados (policlorotrifluoroetileno [PCTFE]/papel de aluminio) o frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre de seguridad a prueba de niños de polipropileno con sello de inducción revestido de aluminio y un desecante de tamiz molecular.

 

Kalydeco 75 mg comprimidos recubiertos con película

 

Están disponibles los siguientes tamaños de envase:

  • Caja con estuches de blísteres que contiene 28 comprimidos recubiertos con película

 

Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

 

Están disponibles los siguientes tamaños de envase:

  • Caja con estuches de blísteres que contiene 28 comprimidos recubiertos con película.
  • Caja de blísteres que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
  • Frasco que contiene 56 comprimidos recubiertos con película

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent ,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/782/001

EU/1/12/782/002

EU/1/12/782/005

EU/1/12/782/007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012

Fecha de la última renovación: 29/abril/2022

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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