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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 25 mg granulado en sobre
Kalydeco 50 mg granulado en sobre
Kalydeco 59,5 mg granulado en sobreKalydeco 75 mg granulado en sobre
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Kalydeco 25 mg granulado en sobre
Cada sobre contiene 25 mg de ivacaftor.
Excipiente con efecto conocido
Cada sobre contiene 36,6 mg de lactosa monohidrato.
Kalydeco 50 mg granulado en sobre
Cada sobre contiene 50 mg de ivacaftor.
Excipiente con efecto conocido
Cada sobre contiene 73,2 mg de lactosa monohidrato.
Kalydeco 59,5 mg granulado en sobre
Cada sobre contiene 59,5 mg de ivacaftor.
Excipiente con efecto conocido
Cada sobre contiene 87,3 mg de lactosa monohidrato.
Kalydeco 75 mg granulado en sobre
Cada sobre contiene 75 mg de ivacaftor.
Excipiente con efecto conocido
Cada sobre contiene 109,8 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Granulado en sobre (granulado).
Granulado de color blanco a blanquecino de 2 mm aproximadamente de diámetro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Kalydeco granulado está indicado:
- En monoterapia para el tratamiento de lactantes de al menos 4 meses y niños con un peso de 5 kg a menos de 25 kg con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).
- En un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes pediátricos de 2 a menos de 6 años con al menos una mutación F508del en el gen CFTR (ver sección 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en al menos un alelo del gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.
Posología
Las recomendaciones posológicas se muestran en la Tabla 1.
.
Tabla 1: Recomendaciones posológicas
Edad |
Peso |
Dosis de la mañana |
Dosis de la noche |
||||
Ivacaftor en monoterapia |
|||||||
4 meses a menos de 6 meses |
≥5 kg |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado |
||||
6 meses o mayores |
≥5 kg a <7 kg |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado |
||||
≥7 kg a <14 kg |
Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado |
Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado |
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≥14 kg a <25 kg |
Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado |
Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado |
|||||
≥25 kg |
Ver la ficha técnica o resumen de las características del producto de Kalydeco comprimidos para más información |
||||||
Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor |
|||||||
2 años a menos de 6 años |
10 a <14 kg |
Un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado |
Un sobre de ivacaftor 59,5 mg granulado |
||||
≥14 kg |
Un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado |
Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado |
La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración).
Dosis olvidadas
Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.
Se debe indicar a los pacientes tratados con Kalydeco en un esquema combinado que no tomen más de una dosis de cualquiera de los medicamentos al mismo tiempo.
Uso concomitante de inhibidores de CYP3A
Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 2 (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Tabla 2: Recomendaciones posológicas para el uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A
Inhibidores moderados de CYP3A |
Inhibidores potentes de CYP3A |
|
Ivacaftor en monoterapia |
||
4 meses a menos de 6 meses |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado dos veces por semana o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.
|
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado dos veces por semana o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.
|
6 meses o mayores, |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado dos veces por semana.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
6 meses o mayores, |
Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado una vez al día.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado dos veces por semana.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
6 meses o mayores, |
Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado una vez al día.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado dos veces por semana.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor |
||
2 años a 10 a <14 kg |
Alternar cada día:
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Un sobre de ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulado dos veces por semana, con un intervalo de 3 a 4 días de diferencia aproximadamente.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.
|
2 años a |
Alternar cada día:
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Un sobre de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulado dos veces por semana, con un intervalo de 3 a 4 días de diferencia aproximadamente.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche.
|
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 4 meses o mayores con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A).
En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 3 (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2).
Tabla 3: Recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave
|
Moderada (Child-Pugh Clase B) |
Grave (Child-Pugh Clase C) |
Ivacaftor en monoterapia |
||
4 meses a menos de 6 meses |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
6 meses o mayores, |
Un sobre de ivacaftor 25 mg granulado una vez al día.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 25 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
6 meses o mayores, |
Un sobre de ivacaftor 50 mg granulado una vez al día.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 50 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
6 meses o mayores, |
Un sobre de ivacaftor 75 mg granulado una vez al día.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, un sobre de ivacaftor 75 mg granulado cada dos días de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor |
||
2 años a 10 a <14 kg |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, se debe ajustar la dosis de la siguiente manera:
Repetir el esquema posológico anterior cada semana.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
No se debe usar. |
2 años a |
No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos.
Si se usa, se debe ajustar la dosis de la siguiente manera:
Repetir el esquema posológico anterior cada semana.
Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. |
No se debe usar.
|
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en monoterapia en niños menores de 4 meses ni en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en niños menores de 2 años. No se dispone de datos.
Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes de 6 años o mayores están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.
Forma de administración
Vía oral.
Cada sobre es únicamente de un solo uso.
Cada sobre de granulado se debe mezclar con 5 ml de un alimento blando o líquido adecuado para la edad y consumir todo inmediatamente. El alimento o el líquido deben estar a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Si no se consume inmediatamente, la mezcla ha demostrado ser estable durante 1 hora y, por lo tanto, se debe ingerir en este tiempo. Justo antes o justo después de la administración, se debe tomar un alimento o un aperitivo que contenga grasas.
Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5).
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R o una mutación G970R en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 1, 2, 5 y 7 (ver sección 5.1).
En el estudio 6, se ha demostrado menos evidencia de un efecto positivo de ivacaftor en pacientes con una mutación R117H-7T asociada a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1).
En el estudio 5 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEF1 después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).
Los resultados de eficacia de un estudio de fase 2 en pacientes con FQ homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de ivacaftor en monoterapia en estos pacientes.
Aumento de las aminotransferasas y daño hepático
En un paciente con cirrosis e hipertensión portal, se ha notificado insuficiencia hepática que ha llevado a un trasplante mientras recibía ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada preexistente (p. ej., cirrosis, hipertensión portal) y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza en estos pacientes, deben ser supervisados estrechamente tras el inicio del tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).
Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. Se han observado aumentos de las aminotransferasas en algunos pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia y en esquemas combinados con ivacaftor /tezacaftor/elexacaftor. En pacientes que toman ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estos aumentos se han asociado a veces con aumentos concomitantes de la bilirrubina total. Por lo tanto, se recomienda evaluar las aminotransferasas (ALAT y ASAT) y la bilirrubina total en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática. En caso de un aumento significativo de las aminotransferasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad [LSN], o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y hacer un seguimiento estrecho de los análisis de laboratorio hasta que remitan las anomalías. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y riesgos de reanudar el tratamiento (ver las secciones 4.2, 4.8 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda utilizar ivacaftor en monoterapia en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2).
No se recomienda utilizar ivacaftor en monoterapia en pacientes de 4 meses a menos de 6 meses con insuficiencia hepática moderada, a menos que los beneficios esperados superen los riesgos.
En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, no se recomienda el uso de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Únicamente se debe considerar el tratamiento cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, se debe usar con precaución a una dosis reducida (ver la Tabla 3 en la sección 4.2 y las secciones 4.8 y 5.2).
Depresión
Se ha notificado depresión (incluidas las ideas y el intento de suicidio) en pacientes tratados con ivacaftor, principalmente en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que suele aparecer en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento y en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos. En algunos casos, se notificó una mejoría de los síntomas tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Se debe avisar a los pacientes (y a los cuidadores) acerca de la necesidad de vigilar la aparición de un estado de ánimo deprimido, ideas de suicidio o cambios inusuales de comportamiento y acudir al médico de inmediato si estos síntomas aparecen.
Insuficiencia renal
Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes después de un trasplante de órganos
Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.
Acontecimientos de exantema
La incidencia de los acontecimientos de exantema con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor fue mayor en las mujeres que en los hombres, particularmente en las mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales. No se puede excluir que los anticonceptivos hormonales tengan un papel en la aparición del exantema. En las pacientes que toman anticonceptivos hormonales y desarrollan un exantema, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y anticonceptivos hormonales. Después de la resolución del exantema, se debe considerar si es adecuado reanudar ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sin anticonceptivos hormonales. Si el exantema no se repite, se puede considerar la reanudación de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8).
Interacciones con otros medicamentos
Inductores de CYP3A
La exposición a ivacaftor disminuye significativamente con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor; por lo tanto, no se recomienda la administración de ivacaftor junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).
Inhibidores de CYP3A
La exposición a ivacaftor aumenta cuando se administra con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Se debe ajustar la dosis de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. No se recomienda utilizar ivacaftor en niños de 4 meses a menos de 6 meses, a menos que los beneficios superen los riesgos (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.5).
(ver las secciones 4.2 y 4.5).
Población pediátrica
Se han notificado casos de opacidad del cristalino/cataratas no congénitas sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor y con esquemas que contenían ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento con ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor (ver sección 5.3).
Excipientes con efecto conocido
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y de la glucoproteína P (P-gp) y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp.
Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor
Inductores de CYP3A
La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1), aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4).
No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A.
Inhibidores de CYP3A
Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver la Tabla 2 en las secciones 4.2 y 4.4).
La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo (ver la Tabla 2 en las secciones 4.2 y 4.4).
La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor (ver sección 4.2).
Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores
Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante.
Ciprofloxacino
La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino.
Medicamentos a los que afecta ivacaftor
La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas.
Sustratos de CYP2C9
Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor. Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución.
Digoxina y otros sustratos de P-gp
La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus.
Sustratos de CYP3A
La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor.
Anticonceptivos hormonales
Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ivacaftor durante el embarazo.
Lactancia
Los datos limitados muestran que ivacaftor se excreta en la leche materna.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en humanos. Ivacaftor tuvo un efecto en la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años o mayores son cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.
En pacientes de 2 a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).
Las reacciones adversas graves incluyeron dolor abdominal (0,9 %) y aumento de las aminotransferasas (1,8 %) en los pacientes que recibieron ivacaftor, mientras que se notificaron reacciones adversas graves de exantema en el 1,5 % de los pacientes de 12 años o mayores tratados en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4).
Tabla de reacciones adversas
La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
Tabla 4: Reacciones adversas
Clasificación por órganos y sistemas |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
Infecciones e infestaciones |
Infección en las vías respiratorias altas |
Muy frecuentes |
Nasofaringitis |
Muy frecuentes |
|
Gripe* |
Frecuentes |
|
Rinitis |
Frecuentes |
|
Trastorno del metabolismo y la nutrición |
Hipoglucemia* |
Frecuentes |
Trastornos psiquiátricos |
Depresión |
Frecuencia no conocida |
Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Muy frecuentes |
Mareos |
Muy frecuentes |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Dolor de oído |
Frecuentes |
Molestia en el oído |
Frecuentes |
|
Acúfenos |
Frecuentes |
|
Hiperemia de la membrana timpánica |
Frecuentes |
|
Trastorno vestibular |
Frecuentes |
|
Taponamiento del oído |
Poco frecuentes |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dolor bucofaríngeo |
Muy frecuentes |
Congestión nasal |
Muy frecuentes |
|
Respiración anómala* |
Frecuentes |
|
Rinorrea* |
Frecuentes |
|
Congestión de los senos paranasales |
Frecuentes |
|
Eritema faríngeo |
Frecuentes |
|
Sibilancias* |
Poco frecuentes |
|
Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal |
Muy frecuentes |
Diarrea |
Muy frecuentes |
|
Dolor abdominal superior* |
Frecuentes |
|
Flatulencia* |
Frecuentes |
|
Trastornos hepatobiliares |
Aumento de las aminotransferasas |
Muy frecuentes |
Alanina-aminotransferasa elevada* |
Muy frecuentes |
|
Aspartato-aminotransferasa elevada* |
Frecuentes |
|
Daño hepático† |
Frecuencia no conocida |
|
Aumento de la bilirrubina total† |
Frecuencia no conocida |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Exantema |
Muy frecuentes |
Acné* |
Frecuentes |
|
Prurito* |
Frecuentes |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Bulto en la mama |
Frecuentes |
Inflamación de la mama |
Poco frecuentes |
|
Ginecomastia |
Poco frecuentes |
|
Trastorno del pezón |
Poco frecuentes |
|
Dolor de pezón |
Poco frecuentes |
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Exploraciones complementarias |
Bacterias en el esputo |
Muy frecuentes |
Creatina fosfoquinasa en sangre elevada* |
Frecuentes |
|
Presión arterial elevada* |
Poco frecuentes |
*Reacción adversa y frecuencia notificadas en los estudios clínicos de ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
† Daño hepático (aumento de ALAT y ASAT y de bilirrubina total) notificado a partir de datos poscomercialización de ivacaftor combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Esto también incluyó la insuficiencia hepática que llevó al trasplante en un paciente con cirrosis preexistente e hipertensión portal. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Aumento de las aminotransferasas
Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo, de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años o mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %, 1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).
Durante los estudios de fase 3, controlados con placebo (hasta 24 semanas) de tezacaftor/ivacaftor, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y del 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) del grupo de tratamiento y 2 pacientes (0,4 %) del grupo de placebo interrumpieron permanentemente el tratamiento debido al aumento de las aminotransferasas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN.
Durante el estudio de fase 3, controlados con placebo de 24 semanas de duración de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, estas cifras fueron del 1,5 %, 2,5 % y 7,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, y del 1,0 %, 1,5 % y 5,5 % en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas de aumento de las aminotransferasas fue del 10,9 % en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor y del 4,0 % en los pacientes tratados con placebo.
Se han notificado casos de interrupción del tratamiento después de la comercialización debido al aumento de las transaminasas con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (ver sección 4.4).
Acontecimientos de exantema
Aumento de la creatina fosfoquinasa
Se observaron aumentos, por lo general transitorios y asintomáticos, de la creatina fosfoquinasa en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, que no dieron lugar a la interrupción del tratamiento.
Presión arterial elevada
Se observó un aumento de presión arterial sistólica y diastólica media desde el valor basal de 3,5 mmHg y 1,9 mmHg, respectivamente, en los pacientes tratados con ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.
Población pediátrica
Los datos de seguridad de ivacaftor se evaluaron en 6 pacientes de entre 4 meses y menos de 6 meses de edad, 11 pacientes de entre 6 meses y menos de 12 meses de edad, en 19 pacientes de entre 12 meses y menos de 24 meses de edad, en 34 pacientes de entre 2 y menos de 6 años de edad, en 61 pacientes de entre 6 y menos de 12 años de edad y en 94 pacientes de entre 12 y menos de 18 años de edad.
El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los pacientes pediátricos de 4 meses o mayores y también es coherente con el de los pacientes adultos.
La incidencia de aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) observada en los estudios 2, 5 y 6 (pacientes de 6 a menos de 12 años), el estudio 7 (pacientes de 2 a menos de 6 años) y el estudio 8 (pacientes de 4 a menos de 24 meses), se describen en la Tabla 5. En los estudios controlados con placebo, la incidencia de aumento de las aminotransferasas fue similar entre el tratamiento con ivacaftor (15 %) y el placebo (14,6 %). Los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática fueron por lo general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes de mayor edad. En todas las poblaciones, los picos máximos en los resultados de las pruebas de la función hepática volvieron a los niveles basales tras la interrupción del tratamiento, y en casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva. En el estudio 7, se suspendió permanentemente el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En el estudio 8, ningún presentó un aumento de la bilirrubina total ni suspendió el tratamiento con ivacaftor debido al aumento de las aminotransferasas en ninguna de las cohortes de edad (ver sección 4.4 para el manejo del aumento de las aminotransferasas).
Tabla 5: Aumentos de las aminotransferasas en pacientes de 4 meses a <12 años tratados con ivacaftor en monoterapia
|
n |
% de pacientes >3 veces el LSN |
% de pacientes >5 veces el LSN |
% de pacientes >8 veces el LSN |
6 a <12 años |
40 |
15,0 % (6) |
2,5 % (1) |
2,5 % (1) |
2 a <6 años |
34 |
14,7 % (5) |
14,7 % (5) |
14,7 % (5) |
12 a <24 meses |
18 |
27,8 % (5) |
11,1 % (2) |
11,1 % (2) |
6 a <12 meses |
11 |
9,1 % (1) |
0,0 % (0) |
0,0 % (0) |
4 a <6 meses |
6 |
0,0 % (0) |
0,0 % (0) |
0,0 % (0) |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de ivacaftor. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02
Mecanismo de acción
Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR, que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). La mutación G970R causa un defecto de empalme (splicing defect) que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular, lo que puede explicar los resultados observados en los sujetos con esta mutación en el estudio 5 (ver Efectos farmacodinámicos y Eficacia clínica y seguridad).
Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.
Efectos farmacodinámicos
Ivacaftor en monoterapia
En los estudios 1 y 2 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de –48 mmol/l [IC del 95 %: –51; –45] y de −54 mmol/l [IC del 95 %: –62; –47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.
En la parte 1 del estudio 5 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de –49 mmol/l (IC del 95 %: –57; –41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de −6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.
En el estudio 6, en pacientes de 6 años o mayores con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR, la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de –24 mmol/l (IC del 95 %: –28; –20). En los análisis de subgrupos por edad, la diferencia entre tratamientos fue de –21,87 mmol/l (IC del 95 %: –26,46; –17,28) en los pacientes de 18 años o mayores, y de –27,63 mmol/l (IC del 95 %: –37,16; –18,10) en los pacientes de 6 a 11 años. Dos pacientes de 12 a 17 años fueron incluidos en este estudio.
En el estudio 7 en pacientes de 2 a menos de 6 años con una mutación de apertura del canal en al menos un alelo del gen CFTR que recibieron 50 mg o 75 mg de ivacaftor dos veces al día, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –47 mmol/l (IC del 95 %: –58; –36) en la semana 24.
En el estudio 8 en pacientes con FQ menores de 24 meses, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de –65,1 mmol/l (IC del 95 %: –74,1; –56,0) en la semana 24. Los resultados fueron coherentes en las cohortes de 12 meses a menos de 24 meses, de 6 meses a menos de 12 meses y de 4 meses a menos de 6 meses.
Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
En pacientes con una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que da lugar a una falta de producción de una proteína CFTR o una proteína CFTR que no transporta cloruro y no responde a ivacaftor ni a tezacaftor/ivacaftor (mutación de función mínima) in vitro, la diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con el placebo en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −41,8 mmol/l (IC del 95 %: −44,4; −39,3).
En pacientes homocigóticos para la mutación F508del, la diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con tezacaftor/ivacaftor en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal en la semana 4 fue de −45,1 mmol/l (IC del 95 %: −50,1; −40,1).
En pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación en el segundo alelo y un defecto de apertura del canal o actividad residual de CFTR, la diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con el grupo de control (el grupo de ivacaftor en monoterapia más el grupo de tezacaftor/ivacaftor) en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 8 fue de −23,1 mmol/l (IC del 95 %: −26,1; −20,1).
En pacientes de 6 a menos de 12 años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal (n = 62) hasta la semana 24 (n = 60) fue de −60,9 mmol/l (IC del 95 %: −63,7; −58,2)*. El cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 12 (n = 59) fue de −58,6 mmol/l (IC del 95 %: −61,1; −56,1).
*No todos los participantes incluidos en los análisis tenían datos disponibles para todas las visitas de seguimiento, especialmente a partir de la semana 16. La recogida de datos en la semana 24 se vio dificultada por la pandemia de COVID-19. Los datos de la semana 12 se vieron menos afectados por la pandemia.
En pacientes de 6 a menos de 12 años heterocigóticos para la mutación F508del y una mutación de función mínima, el tratamiento con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor junto con ivacaftor dio lugar a una reducción del cloruro en el sudor hasta la semana 24, en comparación con placebo. La diferencia del tratamiento de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en comparación con placebo para el cambio absoluto medio en el cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −51,2 mmol/l (IC del 95 %: −55,3; −47,1; p nominal <0,0001).
En pacientes de 2 a menos de 6 años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y una mutación de función mínima, el cambio absoluto medio en el cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de −57,9 mmol/l (IC del 95 %: −61,3; −54,6).
Eficacia clínica y seguridad
Ivacaftor en monoterapia
Estudios 1 y 2: estudios en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal G551D
Se ha evaluado la eficacia de ivacaftor en dos estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 ≥40 % del predicho.
Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (p. ej., tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de cloruro de sodio hipertónico inhalado.
El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).
El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEF1 inferior al 70 % del predicho en la línea base.
La variable primaria de eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de tratamiento.
La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 1 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEF1 (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 2. En ambos estudios, las mejorías en el VEF1 fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.
La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEF1 predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (–3,8; 17,6) en el estudio 2.
Los resultados correspondientes a las variables secundarias clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Efecto de ivacaftor en otras variables de eficacia en los estudios 1 y 2
|
Estudio 1 |
Estudio 2 |
||
Variable |
Diferencia del tratamientoa (IC del 95 %) |
Valor p |
Diferencia del tratamientoa (IC del 95 %) |
Valor p |
Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en CFQ‑Rb (puntos)c |
||||
Hasta la semana 24 |
8,1 (4,7; 11,4) |
<0,0001 |
6,1 (–1,4; 13,5) |
0,1092 |
Hasta la semana 48 |
8,6 (5,3; 11,9) |
<0,0001 |
5,1 (–1,6; 11,8) |
0,1354 |
Riesgo relativo de exacerbación pulmonar |
||||
Hasta la semana 24 |
0,40d |
0,0016 |
NA |
NA |
Hasta la semana 48 |
0,46d |
0,0012 |
NA |
NA |
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg) |
||||
En la semana 24 |
2,8 (1,8; 3,7) |
<0,0001 |
1,9 (0,9; 2,9) |
0,0004 |
En la semana 48 |
2,7 |
0,0001 |
2,8 (1,3; 4,2) |
0,0002 |
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2) |
||||
En la semana 24 |
0,94 (0,62; 1,26) |
<0,0001 |
0,81 (0,34; 1,28) |
0,0008 |
En la semana 48 |
0,93 (0,48; 1,38) |
<0,0001 |
1,09 (0,51; 1,67) |
0,0003 |
Cambio medio desde el valor basal en las puntuaciones z |
||||
Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48e |
0,33 (0,04; 0,62) |
0,0260 |
0,39 (0,24; 0,53) |
<0,0001 |
Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e |
0,33 (0,002; 0,65) |
0,0490 |
0,45 (0,26; 0,65) |
<0,0001 |
IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos.
a Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor–efecto de placebo.
b CFQ-R: El cuestionario revisado de la calidad de vida para fibrosis quística es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ.
c Los datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ‑R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años.
d Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar.
e En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC).
Estudio 5: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D
El estudio 5 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años o mayores con una mutación G970R o una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).
En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.
Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal ≥40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % a 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).
En la parte 1 del estudio 5, el porcentaje predicho medio de VEF1 basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor posbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del –3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (p <0,0001).
El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 5 (incluidas las variables secundarias del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la Tabla 5. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEF1) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.
Tabla 7: Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR
Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 |
IMC (kg/m2) |
Puntuación (puntos) en el CFQ-R dominio respiratorio |
||
hasta la semana 8 |
a la semana 8 |
hasta la semana 8 |
||
Todos los pacientes (N = 39) Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor frente a placebo: |
||||
10,7 (7,3; 14,1) |
0,66 (0,34; 0,99) |
9,6 (4,5; 14,7) |
||
Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n) Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8* |
||||
Mutación (n)
|
Cambio absoluto en el cloruro en el sudor |
Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 |
||
a la semana 8 |
a la semana 8 |
|||
G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R# (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4) |
–55 (–75; –34) –80 (–82; –79) –53 (–65; –35) –68† –6 (–16; –2) –54 (–84; –7) –78 (–82; –74) –74 (–93; –53) –61†† (–71; –54) |
8 (–1; 18) 20 (3; 36) 8 (–1; 18) 3† 3 (–1; 5) 9 (–20; 21) 3 (–1; 8) 11 (–2; 20) 5 (–3; 13) |
* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas.
† Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las 8 semanas.
†† n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor.
# Causa un defecto de empalme que da lugar a un nivel bajo o nulo de proteína CFTR en la superficie celular.
En la parte 2 del estudio 5, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue del 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue del –7,4 % (5,5 %).
Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR
El estudio 3 (parte A) fue un estudio de fase 2, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años o mayores que eran homocigóticos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEF1 ≥40 % del predicho.
El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de −0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: –0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p = 0,15).
Estudio 4: estudio de extensión abierta
En el estudio 4, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.
Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 1 pasaron al estudio 4, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 2 pasaron al estudio 4, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.
La Tabla 8 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 4, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 1 y 2.
Tabla 8: Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF1 en el estudio 4
Estudio original y grupo de tratamiento |
Duración del tratamiento con ivacaftor (semanas) |
Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal (puntos porcentuales) |
|
N |
Media (DE) |
||
Estudio 1 |
|||
Ivacaftor |
48* |
77 |
9,4 (8,3) |
|
144 |
72 |
9,4 (10,8) |
Placebo |
0* |
67 |
–1,2 (7,8)† |
|
96 |
55 |
9,5 (11,2) |
Estudio 2 |
|||
Ivacaftor |
48* |
26 |
10,2 (15,7) |
|
144 |
25 |
10,3 (12,4) |
Placebo |
0* |
22 |
–0,6 (10,1)† |
|
96 |
21 |
10,5 (11,5) |
* El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración.
† Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo.
Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 72) que pasaron del estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n = 25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 4 (semana 48 hasta la semana 144).
Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 4, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.
Para los pacientes que pasaron del estudio 2, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.
Estudio 6: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR
En el estudio 6 se evaluaron 69 pacientes de 6 años o mayores; 53 (76,8 %) pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (variable primaria de eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: –1,1; 5,4).
Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes de 18 años o mayores (26 pacientes con placebo y 24 pacientes con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a –0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente a placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8).
En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y placebo fue del 0,2 % (IC del 95 %: −8,1; 8,5).
Para las variables secundarias de eficacia, no se observaron diferencias del tratamiento para ivacaftor frente a placebo en el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC en la semana 24 ni en el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. Se observaron diferencias del tratamiento en el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R hasta la semana 24 (la diferencia del tratamiento para ivacaftor frente a placebo fue de 8,4 puntos [IC del 95 %: 2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).
Estudio 7: estudio en pacientes pediátricos con FQ de 2 a menos de 6 años con la mutación G551D u
otra mutación de apertura del canal
En un estudio no controlado de 24 semanas de duración con ivacaftor (los pacientes con un peso inferior a 14 kg recibieron 50 mg de ivacaftor y los pacientes con un peso de 14 kg o más recibieron 75 mg de ivacaftor), se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años con FQ con una mutación G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R en el gen CFTR. Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas además de los tratamientos prescritos para la FQ.
Los pacientes del estudio 7 tenían de 2 a menos de 6 años (edad media: 3 años). De los 34 pacientes incluidos, 26 pacientes (76,5 %) tenían un genotipo G551D/F508del del gen CFTR y solo 2 pacientes tenían una mutación no G551D (S549N). El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n = 25) era de 97,88 mmol/l (14,00). El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n = 27) era de 28 µg/g (95).
Se evaluó la variable primaria de seguridad hasta la semana 24 (ver sección 4.8). Las variables secundarias y exploratorias de eficacia evaluadas fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal. Se disponía de datos del porcentaje predicho de VEF1 (variable exploratoria) de 3 pacientes del grupo de 50 mg de ivacaftor y de 17 pacientes del grupo de 75 mg.
El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42). El cambio medio (DE) global en la puntuación z de la estatura por edad fue de –0,01 (0,33). El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 µg/g (138,4). Seis pacientes con niveles iniciales inferiores a 200 μg/g alcanzaron, en la semana 24, un nivel de ≥200 μg/g. El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEF1 en la semana 24 (variable exploratoria) fue de 1,8 (17,81).
Estudio 8: estudio en pacientes pediátricos con FQ menores de 24 meses
Se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 meses a menos de 24 meses en una cohorte completa de pacientes en un estudio clínico de fase 3, abierto, de 24 semanas de duración, en curso, en pacientes menores de 24 meses (estudio 8).
En la parte B del estudio 8 fueron incluidos 19 pacientes de 12 meses a menos de 24 meses (edad media de 15,2 meses al inicio), de los cuales 18 pacientes completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas, 11 pacientes de 6 meses a menos de 12 meses (edad media de 9,0 meses al inicio), de los cuales todos completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas, y 6 pacientes de 4 meses a menos de 6 meses (edad media de 4,5 meses al inicio), de los cuales todos completaron el periodo de tratamiento de 24 semanas. Los pacientes recibieron 25 mg, 50 mg o 75 mg de ivacaftor en función de la edad y del peso corporal en cada visita del estudio (ver sección 4.2). Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas. Los pacientes continuaron con sus tratamientos de referencia prescritos para la FQ.
En la parte B del estudio 8 se evaluó la variable primaria de seguridad durante las 24 semanas (ver sección 4.8). Las variables secundarias fueron la evaluación de la farmacocinética y el cambio absoluto del cloruro en el sudor desde el valor basal durante las 24 semanas de tratamiento (ver Efectos farmacodinámicos). Las variables terciarias incluyeron medidas de eficacia tales como la elastasa-1 fecal y parámetros de crecimiento.
Para los pacientes de 4 meses a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, se proporcionan en la Tabla 9 las puntuaciones z medias (DE) del peso ajustado a la edad, de la estatura ajustada a la edad y del peso ajustado a la estatura.
Tabla 9: Efecto de ivacaftor en los parámetros de crecimiento en pacientes de 4 meses a menos de 24 meses con valores iniciales y de la semana 24
Parámetro |
Número de pacientes |
Inicio
|
Cambio absoluto en la semana 24 |
||
Media (DE) |
Mediana (mín, máx) |
Media (DE) |
Mediana (mín, máx) |
||
Puntuación z del peso ajustado a la edad |
35 |
0,17 (0,85) |
0,20 [−1,92; 1,79] |
0,33 (0,53) |
0,26 [−0,54; 1,63] |
Puntuación z de la estatura ajustada a la edad |
34 |
0,06 (1,03) |
0,12 [−1,99; 2,79] |
0,32 (0,92) |
0,47 [−1,81; 3,38] |
Puntuación z del peso ajustado a la estatura |
34 |
0,24 (1,01) |
0,26 [−1,72; 2,16] |
0,24 (0,98) |
0,29 [−2,04; 2,22] |
En los pacientes de 4 meses a menos de 24 meses, con valores iniciales y de la semana 24 disponibles, había 18 pacientes con insuficiencia pancreática al inicio (definida como valores de elastasa‑1 fecal <200 µg/g) con valores medios (DE) de elastasa‑1 fecal al inicio y en la semana 24 de 25,5 µg/g (27,6) y 253,6 µg/g (128,3), respectivamente (cambio absoluto medio [DE] de 228,41 µg/g [128,3]). Los resultados fueron coherentes en las cohortes de 12 meses a menos de 24 meses, de 6 meses a menos de 12 meses y de 4 meses a menos de 6 meses.
Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Se demostraron la eficacia y la seguridad de ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en pacientes de 12 años o mayores en tres estudios de fase 3, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de función mínima en el segundo alelo, n = 403) y controlados con tratamiento activo (pacientes homocigóticos para la mutación F508del, n = 107, o heterocigóticos para la mutación F508del con una mutación de apertura del canal o de actividad residual de CFTR en el segundo alelo, n = 258) y de 24, 4 y 8 semanas de duración, respectivamente. Los pacientes de todos los estudios fueron elegibles para pasar a estudios de extensión abierta a largo plazo. Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información
Población pediátrica
Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor
Se evaluaron la farmacocinética y la seguridad en pacientes de 6 a menos de 12 años (n = 66) y en pacientes de 2 a menos de 6 años (n = 75) con al menos una mutación F508del en dos estudios abiertos de 24 semanas de duración. Consultar la Ficha técnica de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para más información.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en la fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.
Absorción
Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. Cuando se administró con alimentos con contenido graso, la exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces.
Cuando se administró junto con tezacaftor y elexacaftor, el aumento en el AUC fue similar (aproximadamente 3 veces y 2,5 a 4 veces, respectivamente). Por lo tanto, ivacaftor, administrado en monoterapia o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor,
se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.
El granulado de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentó una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados del granulado en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-∞ y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y granulado.
Distribución
Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos. Después de la administración oral de 150 mg de ivacaftor cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 l (122).
Biotransformación
Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos de una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.
El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes.
Eliminación
Tras la administración oral en voluntarios sanos, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los sujetos sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.
Linealidad/No linealidad
La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [± DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-∞ de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [± DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática.
En los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh Clase B, puntuación 7 a 9), el AUC de ivacaftor aumentó aproximadamente el 50 % tras la administración de múltiples dosis durante 10 días de ivacaftor, tezacaftor y elexacaftor.
No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de ivacaftor o en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que la exposición sea mayor que la observada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada.).
Para obtener orientación sobre el uso adecuado y la modificación de la dosis, ver la Tabla 3 en la sección 4.2.
.
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg).
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Raza
En función del análisis de FC poblacional, la raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la FC de ivacaftor en pacientes blancos (n = 379) y no blancos (n = 29).
Sexo
Los parámetros farmacocinéticos de ivacaftor son similares en hombres y mujeres.
Pacientes de edad avanzada
Los estudios clínicos con ivacaftor en monoterapia no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores para determinar si los parámetros farmacocinéticos son similares o no a los de los adultos más jóvenes.
Población pediátrica
En la Tabla 10 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase 2 y 3, determinada mediante un análisis de FC poblacional.
Tabla 10: Exposición media (DE) a ivacaftor por grupo de edad
Grupo de edad |
Dosis |
Cmín, ee (ng/ml) |
AUCτ,ee (ng*h/ml) |
4 meses a menos de 6 meses (≥5 kg) |
25 mg cada 12 h |
371 (183) |
6480 (2520) |
6 meses a menos de 12 meses (5 kg a <7 kg) * |
25 mg cada 12 h |
336 |
5410 |
6 meses a menos de 12 meses (7 kg a <14 kg) |
50 mg cada 12 h |
508 (252) |
9140 (4200) |
12 meses a menos de 24 meses (7 kg a <14 kg) |
50 mg cada 12 h |
440 (212) |
9050 (3050) |
12 meses a menos de 24 meses (≥14 kg a <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
451 (125) |
9600 (1800) |
2 a 5 años (<14 kg) |
50 mg cada 12 h |
577 (317) |
10 500 (4260) |
2 a 5 años (≥14 kg a <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
629 (296) |
11 300 (3820) |
6 a 11 años† (≥14 kg a <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
641 (329) |
10 760 (4470) |
6 a 11 años† (≥25 kg) |
150 mg cada 12 h |
958 (546) |
15 300 (7340) |
12 a 17 años |
150 mg cada 12 h |
564 (242) |
9240 (3420) |
Adultos (≥18 años) |
150 mg cada 12 h |
701 (317) |
10 700 (4100) |
* Valores basados en los datos de un solo paciente; no se comunicó la desviación estándar.
† Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.
La exposición de ivacaftor en combinación con tezacaftor/elexacaftor se presenta en la Tabla 11.
Tabla 11: Exposición media (DE) a ivacaftor utilizado en combinación, por grupo de edad
Grupo de edad |
Dosis |
AUC0-12h,ee (ng·h/ml) media (DE) de ivacaftor |
Niños (2 a menos de 6 años; 10 a <14 kg) (n = 16) |
60 mg de ivacaftor cada mañana/40 mg de tezacaftor cada día/80 mg de elexacaftor cada día y 59,5 mg de ivacaftor cada noche |
11 900 (3860) |
Niños (2 a menos de 6 años; ≥14 kg) (n = 59) |
75 mg de ivacaftor cada 12 h/50 mg de tezacaftor cada día/100 mg de elexacaftor cada día |
13 000 (6110) |
Niños (6 a menos de 12 años; <30 kg) (n = 36) |
75 mg de ivacaftor cada 12 h/50 mg de tezacaftor cada día/100 mg de elexacaftor cada día |
9780 (4500) |
Niños (6 a menos de 12 años; ≥30 kg) (n = 30) |
150 mg de ivacaftor cada 12 h/100 mg de tezacaftor cada día/200 mg de elexacaftor cada día |
17 500 (4970) |
Pacientes adolescentes (12 a menos de 18 años) (n = 69) |
150 mg de ivacaftor cada 12 h/100 mg de tezacaftor cada día/200 mg de elexacaftor cada día |
10 600 (3350) |
Pacientes adultos (18 años o mayores) (n = 186) |
150 mg de ivacaftor cada 12 h/100 mg de tezacaftor cada día/200 mg de elexacaftor cada día |
12 100 (4170) |
DE: desviación estándar; AUCee: área bajo la curva de concentración y tiempo en estado estacionario.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.
Embarazo y fertilidad
Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y el número medio de embriones viables por camada en las hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor a través de la placenta en ratas y conejas preñadas.
Desarrollo perinatal y posnatal
Ivacaftor redujo los índices de supervivencia y lactancia y produjo una disminución en los pesos corporales de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición de aproximadamente 3 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como ivacaftor en monoterapia en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos.
Estudios en animales jóvenes
Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de exposición de ivacaftor de 0,22 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administró como ivacaftor en monoterapia. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los humanos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Sílice coloidal anhidra
Croscarmelosa sódica
Succinato acetato de hipromelosa
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Manitol
Sucralosa
Laurilsulfato sódico (E487)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
3 años.
Una vez mezclado, la mezcla ha demostrado ser estable durante una hora.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Sobre de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polietileno/papel de aluminio/polietileno (BOPET/PE/papel de aluminio/PE).
Kalydeco 25 mg granulado en sobre, Kalydeco 50 mg granulado en sobre y Kalydeco 75 mg granulado en sobre
Tamaño de envase de 56 sobres (contiene 4 estuches individuales con 14 sobres cada uno)
Kalydeco 59,5 mg granulado en sobre
Tamaño de envase de 28 sobres (contiene 4 estuches individuales con 7 sobres cada uno).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited
Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,
Dublin 9, D09 T665,
Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/12/782/003
EU/1/12/782/004
EU/1/12/782/006
EU/1/12/782/008
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 23/julio/2012
Fecha de la última renovación: 29/abril/2022
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.