ADCETRIS 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

Cada vial contiene 50 mg de brentuximab vedotina.

 

Tras la reconstitución (ver sección 6.6), cada ml contiene 5 mg de brentuximab vedotina.

 

ADCETRIS es un anticuerpo conjugado formado por un anticuerpo monoclonal dirigido contra CD30 (inmunoglobulina G1 [IgG1] quimérica recombinante, producida mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino) que se une de forma covalente al agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE).

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial contiene aproximadamente 13,2 mg de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

 

Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

 

Linfoma de Hodgkin

 

ADCETRIS está indicado para pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ en estadio III o IV sin tratamiento previo en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD) (ver las secciones 4.2 y 5.1).

 

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LH CD30+ con mayor riesgo de recaída o progresión después de un trasplante autólogo de células madre (TACM) (ver sección 5.1).

 

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LH CD30+ en recaída o refractario:

1. después de TACM, o
2. después de, al menos, dos tratamientos previos cuando el trasplante autólogo de células madre o la poliquimioterapia no es una opción terapéutica.

 

Linfoma anaplásico de células grandes sistémico

 

ADCETRIS, en combinación con ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CHP), está indicado para pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACGs) sin tratamiento previo (ver sección 5.1).

 

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LACGs en recaída o refractario.

 

Linfoma cutáneo de células T

 

ADCETRIS está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma cutáneo de células T (LCCT) CD30+ tras, al menos, un tratamiento sistémico previo (ver sección 5.1).

ADCETRIS debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de fármacos antineoplásicos.

 

Posología

 

LH sin tratamiento previo

 

La dosis recomendada en combinación con quimioterapia (doxorrubicina [A], vinblastina [V] y dacarbacina [D] [AVD]) es de 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante 30 min en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos (ver sección 5.1).

 

Se recomienda profilaxis primaria con apoyo de factores de crecimiento (G-CSF), desde la primera dosis, para todos los pacientes adultos con LH sin tratamiento previo que reciben una terapia combinada (ver sección 4.4).

 

Consultar la Ficha Técnica de los agentes quimioterápicos que se administran en combinación con ADCETRIS para los pacientes adultos con LH sin tratamiento previo.

 

LH con mayor riesgo de recaída o progresión

 

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

 

El tratamiento con ADCETRIS debe iniciarse tras la recuperación de un trasplante autólogo de células madre según criterio clínico. Estos pacientes deben recibir hasta 16 ciclos (ver sección 5.1).

 

LH en recaída o refractario

 

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

 

La dosis de inicio recomendada para el retratamiento de pacientes que previamente respondieron al tratamiento con ADCETRIS es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. De forma alternativa, el tratamiento se puede iniciar con la última dosis tolerada (ver sección 5.1).

 

El tratamiento se debe continuar hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (ver sección 4.4).

 

Los pacientes que logren un resultado de enfermedad estable o mejoría, deben recibir un mínimo de 8 ciclos y un máximo de hasta 16 ciclos (aproximadamente 1 año) (ver sección 5.1).

 

LACGs sin tratamiento previo

 

La dosis recomendada en combinación con quimioterapia (ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H] y prednisona [P]; [CHP]) es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas durante de 6 a 8 ciclos (ver sección 5.1).

 

Se recomienda profilaxis primaria con G-CSF, desde la primera dosis, para todos los pacientes adultos con LACGs sin tratamiento previo que reciben una terapia combinada (ver sección 4.4).

 

Consultar la Ficha Técnica de los agentes quimioterápicos que se administran en combinación con ADCETRIS para los pacientes con LACGs sin tratamiento previo.

 

LACG en recaída o refractario

 

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

 

La dosis de inicio recomendada para el retratamiento de pacientes que previamente respondieron al tratamiento con ADCETRIS es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. De forma alternativa, el tratamiento se puede iniciar con la última dosis tolerada (ver sección 5.1).

 

El tratamiento debe continuar hasta que se produzca una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (ver sección 4.4).

 

Los pacientes que logren un resultado de enfermedad estable o una mejoría deben recibir un mínimo de 8 ciclos y un máximo de hasta 16 ciclos (aproximadamente 1 año) (ver sección 5.1).

 

LCCT

 

La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

 

Los pacientes con LCCT deben recibir hasta 16 ciclos (ver sección 5.1).

 

General

 

Si el peso del paciente supera los 100 kg, el cálculo de la dosis debe realizarse en función de 100 kg (ver sección 6.6).

 

Se deberán vigilar los recuentos sanguíneos completos antes de administrar cada dosis de este tratamiento (ver sección 4.4).

 

Se deberá vigilar a los pacientes durante y después de la perfusión (ver sección 4.4).

 

Ajustes de dosis

 

Neutropenia

 

Si aparece neutropenia durante el tratamiento, ésta se debe controlar mediante aplazamientos de la dosis. Ver las Tablas 1 y 2 las recomendaciones posológicas adecuadas para la monoterapia y la terapia combinada, respectivamente (ver también sección 4.4).

 

Tabla 1: Recomendaciones de administración en monoterapia en caso de neutropenia

 

Grado de intensidad de la neutropenia (signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAEa])	Modificación de la pauta posológica
Grado 1 (< LIN-1500/mm3 < LIN-1,5 × 109/l) o Grado 2 (< 1500-1000/mm3 < 1,5-1,0 × 109/l)	Continuar con la misma dosis y pauta posológica.
Grado 3 (< 1000-500/mm3 < 1,0-0,5 × 109/l) o Grado 4 (< 500/mm3 < 0,5 × 109/l)	Aplazar la dosis hasta la disminución de la toxicidad a un grado ≤ 2 o al estado basal y reanudar luego el tratamiento con la misma dosis y pautab. Considerar el apoyo con G-CSF o GM-CSF en ciclos posteriores en los pacientes que desarrollen neutropenia de grado 3 o 4.

1. Gradación basada en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), v3.0; ver Neutrófilos/granulocitos; LIN = límite inferior del normal.
2.   Los pacientes que desarrollen linfopenia de grado 3 o 4 pueden continuar el tratamiento sin interrupción.

 

Tabla 2: Recomendaciones de administración de la terapia combinada en caso de neutropenia

 

Grado de intensidad de la neutropenia (signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAEa])	Modificación de la pauta posológica
Grado 1 (< LIN-1500/mm3 < LIN-1,5 × 109/l) o Grado 2 (< 1500-1000/mm3 < 1,5-1,0 × 109/l) Grado 3 (< 1000-500/mm3 < 1,0-0,5 × 109/l) o Grado 4 (< 500/mm3 <0,5 x 109/l)	Se recomienda profilaxis primaria con G-CSF desde la primera dosis para todos los pacientes que reciben una terapia combinada. Continuar con la misma dosis y pauta posológica.

1. Gradación basada en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), v4.03; ver Neutrófilos/granulocitos; LIN = límite inferior del normal.

 

Neuropatía periférica

 

Si durante el tratamiento aparece o empeora la neuropatía sensorial o motora periférica, ver en las Tablas 3 y 4 las recomendaciones posológicas adecuadas para la monoterapia y la terapia combinada, respectivamente (ver sección 4.4).

 

Tabla 3: Recomendaciones de administración en monoterapia en caso de neuropatía sensorial o motora periférica nueva o agravada

 

Gravedad de la neuropatía periférica sensorial o motora (signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAEa])	Modificación de la dosis y de la pauta posológica
Grado 1 (parestesia y/o pérdida de reflejos sin pérdida de función)	Continuar con la misma dosis y pauta posológica.
Grado 2 (interfiere en la función pero no en las actividades de la vida diaria)	Aplazar la dosis hasta la disminución de la toxicidad a un grado ≤ 1 o al estado basal y reiniciar luego el tratamiento a una dosis reducida de 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas.
Grado 3 (interfiere en las actividades de la vida diaria)	Aplazar la dosis hasta la disminución de la toxicidad a un grado ≤ 1 o al estado basal y reiniciar luego el tratamiento a una dosis reducida de 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas.
Grado 4 (neuropatía sensorial incapacitante, o neuropatía motora que amenaza la vida u origina parálisis)	Interrumpir el tratamiento.

1. Gradación basada en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), v3.0; ver neuropatía: motora; neuropatía: sensorial, y dolor neuropático.

 

Tabla 4: Recomendaciones de administración de la terapia combinada en caso de neuropatía sensorial o motora periférica nueva o agravada

 

	Terapia combinada con AVD	Terapia combinada con CHP
Gravedad de la neuropatía periférica sensorial o motora (signos y síntomas [descripción abreviada de los CTCAEa])	Modificación de la pauta posológica	Modificación de la pauta posológica
Grado 1 (parestesia y/o pérdida de reflejos, sin pérdida de función)	Continuar con la misma dosis y pauta posológica.	Continuar con la misma dosis y pauta posológica.
Grado 2 (interfiere en la función pero no en las actividades de la vida diaria)	Reducir la dosis a 0,9 mg/kg hasta un máximo de 90 mg cada 2 semanas.	Neuropatía sensorial: Continuar con la misma dosis. Neuropatía motora: Reducir la dosis a 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas.
Grado 3 (interfiere en las actividades de la vida diaria)	Aplazar el tratamiento con ADCETRIS hasta la disminución de la toxicidad a un grado ≤ 2 y reiniciar luego el tratamiento con una dosis reducida de 0,9 mg/kg hasta un máximo de 90 mg cada 2 semanas.	Neuropatía sensorial: Reducir la dosis a 1,2 mg/kg hasta un máximo de 120 mg cada 3 semanas. Neuropatía motora: Interrumpir el tratamiento.
Grado 4 (neuropatía sensorial incapacitante, o neuropatía motora que amenaza la vida u origina parálisis)	Interrumpir el tratamiento.	Interrumpir el tratamiento.

1. Gradación basada en los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), v4.03; ver neuropatía: motora; neuropatía: sensorial; y dolor neuropático.

 

Poblaciones de pacientes especiales

 

Insuficiencia renal y hepática

 

Terapia combinada

 

Los pacientes con insuficiencia renal deben ser estrechamente vigilados debido a los efectos adversos. No hay experiencia de ensayos clínicos del uso de ADCETRIS en combinación con quimioterapia en pacientes con insuficiencia renal, en los que la creatinina sérica es ≥ 2,0 mg/dl y/o el aclaramiento de creatinina o el aclaramiento de creatinina estimado es de ≤ 40 ml/minuto. Se debe evitar el uso de ADCETRIS en combinación con quimioterapia en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser estrechamente vigilados debido a los efectos adversos. La dosis de inicio recomendada en pacientes con una insuficiencia hepática leve, tratados con ADCETRIS en combinación con AVD, es de 0,9 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas. La dosis de inicio recomendada en pacientes con una insuficiencia hepática leve tratados con ADCETRIS en combinación con CHP es de 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. No hay experiencia de ensayos clínicos del uso de ADCETRIS en combinación con quimioterapia en pacientes con insuficiencia hepática, en los que los niveles totales de bilirrubina son > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (a no ser que se deba al síndrome de Gilbert), o los niveles de aspartato·aminotransferasa (AST) o alanina·aminotransaminasa (ALT) son > 3 veces el LSN, o > 5 veces el LSN si su aumento estuviera relacionado de forma razonable con la presencia de un LH en el hígado. Se debe evitar el uso de ADCETRIS en combinación con quimioterapia en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

 

Monoterapia

 

La dosis recomendada de inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave es 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados estrechamente debido a los efectos adversos (ver sección 5.2).

 

La dosis recomendada de inicio de tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática grave es 1,2 mg/kg administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados estrechamente debido a los efectos adversos (ver sección 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada

 

Las recomendaciones de administración para los pacientes de 65 años de edad o mayores son las mismas que para los pacientes adultos. Los datos disponibles actualmente se incluyen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de ADCETRIS en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

 

Forma de administración

 

La dosis recomendada de ADCETRIS se perfunde en 30 minutos.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

ADCETRIS no se debe administrar en inyección intravenosa rápida o en bolo. ADCETRIS se debe administrar a través de una vía intravenosa específica y no debe mezclarse con otros medicamentos (ver sección 6.2).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

El uso combinado de bleomicina y ADCETRIS causa toxicidad pulmonar (ver sección 4.5).

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

 

La reactivación del virus de John Cunningham (VJC), que provoca la aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte, puede ocurrir en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha notificado LMP en pacientes que recibían este tratamiento después de varios regímenes quimioterapéuticos previos. La LMP es una enfermedad desmielinizante rara del sistema nervioso central originada por la reactivación del VJC latente y es a menudo mortal.

 

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de la aparición o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, que pueden sugerir la presencia de LMP. En cualquier caso con sospecha de LMP debe suspenderse ADCETRIS. La evaluación sugerida de la LMP comprende una consulta neurológica, resonancia magnética cerebral con gadolinio y análisis de ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa o una biopsia cerebral con indicios del VJC. Una RCP del VJC negativa no descarta la LMP. Si no puede establecerse un diagnóstico alternativo, el seguimiento y la evaluación adicionales pueden estar justificados. La administración de ADCETRIS debe interrumpirse permanentemente si se confirma el diagnóstico de LMP.

 

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente pueda no observar (p. ej., síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos).

 

Pancreatitis

 

Se ha observado pancreatitis aguda en pacientes tratados con ADCETRIS. Se ha notificado algún caso mortal.

 

Se debe vigilar de cerca a los pacientes que presenten o empeoren un dolor abdominal, que pueda sugerir pancreatitis aguda. La evaluación del paciente puede incluir un examen físico, análisis de laboratorio para evaluar la amilasa y la lipasa séricas, y estudios de imagen abdominal, como ecografía y otros métodos diagnósticos adecuados. Se debe evaluar el uso de ADCETRIS en cualquier caso de sospecha de pancreatitis aguda. Si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda se debe suspender el tratamiento con ADCETRIS.

 

Toxicidad pulmonar

 

Se han notificado algunos casos de toxicidad pulmonar, entre los que se incluyen neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con ADCETRIS. Aunque no se ha establecido una asociación causal con el uso de ADCETRIS, no se puede descartar el riesgo de toxicidad pulmonar. En caso de aparición o empeoramiento de síntomas pulmonares (ej. tos, disnea), se debe evaluar rápidamente el diagnóstico y tratar de forma conveniente a los pacientes. Se debe considerar la posibilidad de continuar con la medicación con ADCETRIS durante la evaluación y hasta que haya mejoría sintomática.

 

Infecciones graves y oportunistas

 

Se han notificado infecciones graves como neumonía, bacteriemia estafilocócica, sepsis/shock séptico (incluyendo desenlaces mortales) y herpes zoster, (reactivación) del citomegalovirus (CMV) e infecciones oportunistas como neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral, en pacientes tratados con ADCETRIS. Debe vigilarse atentamente a los pacientes durante el tratamiento en busca de posibles infecciones graves y oportunistas.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) inmediatas y retardadas, así como reacciones anafilácticas.

 

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante y después de la perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediata y permanentemente la administración de ADCETRIS y se debe administrar tratamiento médico apropiado.

 

Si se produce una RRP, se debe interrumpir la perfusión e instaurarse tratamiento médico apropiado. La perfusión puede reiniciarse a una velocidad menor tras la resolución de los síntomas. Los pacientes que hayan sufrido una RRP previa se deben premedicar antes de las perfusiones siguientes. La premedicación puede incluir paracetamol, un antihistamínico y un corticosteroide.

 

Las RRP son más frecuentes y más graves en los pacientes con anticuerpos frente a brentuximab vedotina (ver sección 4.8).

 

Síndrome de lisis tumoral

 

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral (SLT) con ADCETRIS. Los pacientes con tumor en proliferación rápida y carga tumoral elevada corren riesgo de sufrir síndrome de lisis tumoral. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes y tratarlos de acuerdo con la mejor práctica médica. El tratamiento del SLT debería incluir hidratación intensiva, vigilancia de la función renal, corrección de las anomalías electrolíticas, tratamiento antihiperuricémico y cuidados de soporte.

 

Neuropatía periférica

 

ADCETRIS puede causar neuropatía periférica, tanto sensorial como motora. La neuropatía periférica inducida por ADCETRIS es un efecto característico de la exposición acumulada a este medicamento y es reversible en la mayoría de los casos. En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes presentaron una resolución o mejoría de los síntomas (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en busca de síntomas de neuropatía como hipoestesia, hiperestesia, parestesia, molestias, sensación de quemazón, dolor neuropático o debilidad. En los pacientes que sufran neuropatía periférica nueva o agravada pueden precisarse un aplazamiento y una reducción de la dosis de ADCETRIS o la interrupción del tratamiento (ver sección 4.2).

 

Toxicidad hematológica

 

Con ADCETRIS pueden aparecer anemia de grado 3 o 4, trombocitopenia y neutropenia de grado 3 o 4 prolongada (≥ 1 semana). Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis. Si aparece neutropenia de grado 3 o 4, ver la sección 4.2.

 

Neutropenia febril

 

Se ha notificado neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección clínica o microbiológicamente comprobada con un recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 109/l, fiebre ≥ 38,5 °C; ver CTCAE v3) con el tratamiento de ADCETRIS. Se debe vigilar el hemograma completo antes de la administración de cada dosis del tratamiento. Si aparece neutropenia febril, se debe vigilar estrechamente a los pacientes en busca de fiebre y tratarlos según la práctica médica óptima.

 

En tratamiento combinado con AVD o CHP, la edad avanzada supuso un factor de riesgo para la neutropenia febril. Cuando se administra ADCETRIS en combinación con AVD o CHP, se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF, desde la primera dosis, para todos los pacientes adultos independientemente de su edad.

 

Reacciones cutáneas adversas importantes

Se ha notificado la aparición de reacciones cutáneas adversas importantes, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS) con ADCETRIS. Se han notificado casos mortales para SSJ y NET. Si se producen SSJ, NET o síndrome de DRESS, se debe interrumpir

ADCETRIS y administrarse el tratamiento médico apropiado.

 

Complicaciones gastrointestinales

 

En pacientes tratados con ADCETRIS se han notificado complicaciones gastrointestinales (GI), entre las que se incluyen obstrucción intestinal, íleo, enterocolitis, colitis neutropénica, erosiones, úlceras, perforaciones y hemorragias, algunas con desenlace mortal. En el caso de que se presenten nuevos síntomas, o empeoramiento de los síntomas de GI, se debe realizar una evaluación para un diagnóstico rápido y tratarse convenientemente.

 

Hepatotoxicidad

 

Se ha notificado hepatotoxicidad en forma de elevación en los niveles de alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) con ADCETRIS. También se han producido casos graves de hepatotoxicidad con desenlace mortal. La presencia previa de la enfermedad hepática, las comorbilidades y las medicaciones concomitantes también pueden aumentar el riesgo. Se deben realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y mantener una vigilancia de forma rutinaria en los pacientes tratados con ADCETRIS. Los pacientes que experimenten hepatotoxicidad pueden requerir un retraso o cambio en la dosis, o la interrupción del tratamiento con ADCETRIS.

 

Hiperglucemia

 

Se ha notificado hiperglucemia durante los ensayos clínicos en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) elevado, con o sin antecedentes de diabetes mellitus. No obstante, se debe vigilar estrechamente la glucosa sérica de cualquier paciente que sufra un episodio de hiperglucemia. Debe administrarse tratamiento antidiabético según proceda.

 

Extravasación de la zona de la perfusión

 

Se ha notificado extravasación durante la perfusión intravenosa. Dada la posibilidad de extravasación, se recomienda vigilar estrechamente la zona de la perfusión ante posibles infiltraciones durante la administración farmacológica.

 

Insuficiencia renal y hepática

 

La experiencia en pacientes con insuficiencia renal y hepática es limitada. Los datos disponibles indican que la insuficiencia renal grave, la insuficiencia hepática y las concentraciones séricas bajas de albúmina podrían afectar al aclaramiento de la MMAE (ver sección 5.2).

 

LCCT CD30+

 

La magnitud del efecto del tratamiento en subtipos de LCCT CD30+ que no son micosis fungoide (MF) ni linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (LACGcp) no está clara debido a la falta de evidencias de alto nivel. En dos estudios en fase II de un solo grupo de ADCETRIS, se ha detectado actividad de la enfermedad en los subtipos: síndrome de Sézary (SS), papulosis linfomatoide (PL) e histología mixta de LCCT. Estos datos sugieren que la eficacia y la seguridad se pueden extrapolar a otros subtipos de LCCT CD30+. No obstante, ADCETRIS se debe usar con cuidado en otros pacientes con LCCT CD30+ tras considerar cuidadosamente el potencial beneficio-riesgo de forma individual (ver sección 5.1).

 

Contenido de sodio de los excipientes

 

Este medicamento contiene 13,2 mg de sodio por vial equivalente a 0,7% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Interacción con medicamentos metabolizados por la vía de la CYP3A4 (inhibidores o inductores de la CYP3A4)

 

La administración concomitante de brentuximab vedotina con el ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4 y de la P-gp, aumentó la exposición al fármaco antimicrotúbulos MMAE en alrededor del 73% y no alteró la exposición plasmática a brentuximab vedotina. En consecuencia, la administración concomitante de brentuximab vedotina con inhibidores potentes de la CYP3A4 y la P-gp puede aumentar la incidencia de neutropenia. Si aparece neutropenia, consultar las Tablas 1 y 2 sobre las recomendaciones de administración en caso de neutropenia (ver sección 4.2).

 

La administración concomitante de brentuximab vedotina con la rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, no alteró la exposición plasmática a brentuximab vedotina. A pesar de que los datos escasos sobre PK, la administración concomitante de rifampicina parece reducir las concentraciones en plasma de metabolitos de MMAE que podían analizarse.

 

La administración concomitante de midazolam, un sustrato de la CYP3A4, con brentuximab vedotina no alteró el metabolismo del midazolam; en consecuencia, no se espera que brentuximab vedotina altere la exposición a los medicamentos metabolizados por enzimas CYP3A4.

 

Doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD)

 

Las características farmacocinéticas en plasma y suero del anticuerpo conjugado - (ADC) y la MMAE, respectivamente, tras la administración de brentuximab vedotina en combinación con AVD fueron similares a las manifestadas en la monoterapia.

 

La administración concomitante de brentuximab vedotina no ejerció ningún efecto en la exposición de AVD.

 

Ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CHP)

 

Las características farmacocinéticas en plasma y suero de ADC y la MMAE, respectivamente, tras la administración de brentuximab vedotina en combinación con CHP fueron similares a las manifestadas en la monoterapia.

 

No se espera que la administración concomitante de brentuximab vedotina afecte a la exposición de CHP.

 

Bleomicina

 

No se realizaron ensayos formales sobre la interacción entre ADCETRIS y bleomicina (B). En un estudio de seguridad y búsqueda de dosis en fase I (SGN35-009), se observó una toxicidad pulmonar inaceptable (incluidos dos fallecimientos) en 11 de cada 25 pacientes (44%) tratados con ADCETRIS y ABVD. No se notificaron casos de toxicidad pulmonar ni fallecimientos con el tratamiento de brentuximab vedotina y ABVD. En consecuencia, la administración concomitante de ADCETRIS y bleomicina está contraindicada (ver sección 4.3).

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ADCETRIS y hasta 6 meses después del tratamiento.

 

Embarazo

 

No se dispone de datos sobre el uso de ADCETRIS en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

ADCETRIS no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere al potencial riesgo para el feto. Si es necesario tratar a una mujer embarazada, debe advertírsele claramente del potencial riesgo para el feto.

 

Ver en el apartado siguiente sobre fertilidad los consejos para las mujeres cuyas parejas masculinas estén siendo tratadas con ADCETRIS.

 

Lactancia

 

No se dispone de datos sobre si brentuximab vedotina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

 

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

 

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

En estudios no clínicos, el tratamiento con brentuximab vedotina ha originado toxicidad testicular, y puede alterar la fertilidad masculina. Se ha demostrado que la MMAE tiene propiedades aneugénicas (ver sección 5.3). Por consiguiente, se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que hagan congelar y conservar muestras de su semen antes del tratamiento. Se aconseja a los hombres tratados con este medicamento que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de la última dosis.

La influencia de ADCETRIS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada (p. ej., mareos); ver sección 4.8.

Resumen del perfil de seguridad

 

El perfil de seguridad de ADCETRIS está basado en los datos de los ensayos clínicos disponibles, en el programa de suministro de medicamentos en situaciones especiales (NPP) y en la experiencia poscomercialización hasta la fecha. Las frecuencias de las reacciones adversas que se describen a continuación y en la Tabla 5 se han determinado en base a los datos generados en estudios clínicos.

 

Monoterapia

 

En el conjunto de datos agrupados de ADCETRIS como monoterapia en estudios de LH, LACG sistémico y LCCT (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001, C25006 y C25007, ver sección 5.1) las reacciones adversas observadas con más frecuencia (≥ 10%) fueron infecciones, neuropatía periférica sensorial, náuseas, cansancio, diarrea, pirexia, neutropenia, infección respiratoria del tracto superior, artralgia, exantema, tos, vómitos, prurito, neuropatía motora periférica, reacciones relacionadas con la perfusión, estreñimiento, disnea, mialgia, pérdida de peso y dolor abdominal.

 

Se produjeron reacciones adversas graves al medicamento en el 12% de los pacientes. La frecuencia de reacciones adversas graves y excepcionales al medicamento fue ≤ 1%.

 

Los efectos adversos originaron la interrupción del tratamiento en el 24% de los pacientes que recibían ADCETRIS.

 

Los datos de seguridad de los pacientes con retratamiento de Adcetris (SGN35-006, ver sección 5.1) fueron consistentes con los observados en los estudios pivotales combinados de fase 2, con la excepción de la neuropatía periférica motora, que tuvo una incidencia mayor (28% frente al 9% en los estudios pivotales de fase 2) y presentaba, principalmente, el grado 2. Los pacientes también presentaron una mayor incidencia de artralgia, anemia de grado 3 y dolor de espalda en comparación los pacientes examinados en los estudios pivotales combinados de fase 2.

 

Los datos de seguridad de los pacientes con LH en recaída o refractario que no habían recibido un trasplante autólogo de células madre y que habían sido tratados con la dosis recomendada de 1,8 mg/kg cada tres semanas en un estudio de fase 4 de un único grupo (n = 60), el ensayo fase I de escalado de dosis, en los estudios clínicos farmacológicos (n = 15 pacientes), y en el NPP (n = 26 pacientes) (ver sección 5.1) resultaron consistentes con el perfil de seguridad de los estudios pivotales.

 

Terapia combinada

 

Para obtener información de seguridad de los agentes quimioterápicos administrados en combinación con ADCETRIS (doxorrubicina, vinblastina y dacarbacina (AVD) o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (CHP)), consultar sus Fichas Técnicas.

 

En los estudios de ADCETRIS en terapia combinada realizados en 662 pacientes con LH avanzado sin tratamiento previo (C25003) y 223 pacientes con linfoma de células T periférico (LCTP) CD30+ sin tratamiento previo (SGN35-014), las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron: infecciones, neutropenia, neuropatía sensorial periférica, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, fatiga, pirexia, alopecia, anemia, pérdida de peso, estomatitis, neutropenia febril, dolor abdominal, disminución del apetito, insomnio, dolor óseo, exantema, tos, disnea, artralgia, mialgia, dolor de espalda, neuropatía periférica motora, infección del tracto respiratorio superior y mareo.

 

En el caso de los pacientes sometidos a una terapia combinada de ADCETRIS, se manifestaron reacciones adversas graves en un 34% de ellos. Las reacciones adversas graves manifestadas en ≥ 3% de los pacientes incluyeron neutropenia febril (15%), pirexia (5%) y neutropenia (3%).

 

Las reacciones adversas llevaron a interrumpir el tratamiento en el 10% de los pacientes. Entre las reacciones adversas que llevaron a interrumpir el tratamiento en el ≥ 2% de los pacientes se incluyeron la neuropatía periférica sensorial y la neuropatía periférica motora.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas de ADCETRIS se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y término preferente de MedDRA (ver Tabla 5). Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las  reacciones adversas se enumeran en las categorías de frecuencia siguientes: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se incluyen en función de su gravedad en orden descendente.

 

Tabla 5: Reacciones adversas a ADCETRIS

 

Clasificación por Órganos  y sistemas	Reacciones adversas (monoterapia)	Reacciones adversas (terapia combinada)
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes:	Infeccióna, infección respiratoria del tracto superior	Infeccióna, infección del tracto respiratorio superior
Frecuentes:	Herpes zoster, neumonía, herpes simple, candidiasis oral	Neumonía, candidiasis oral, sepsis/shock séptico, herpes zoster
Poco frecuentes:	Neumonía por Pneumocystis jiroveci, bacteriemia estafilocócica, infección por citomegalovirus o su reactivación, sepsis/shock séptico	Herpes simple, neumonía por Pneumocystis jiroveci
Frecuencia no conocida	Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Neutropenia	Neutropeniaa, anemia, neutropenia febril
Frecuentes:	Anemia, trombocitopenia	Trombocitopenia
Poco frecuentes:	Neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes:	Reacción anafiláctica	Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes		Disminución del apetito
Frecuentes:	Hiperglucemia	Hiperglucemia
Poco frecuentes:	Síndrome de lisis tumoral	Síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica motora	Neuropatía periférica sensorial, neuropatía periféricaa motora, mareos
Frecuentes:	Mareos
Poco frecuentes:	Polineuropatía desmielinizante
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes:	Tos, disnea	Tos, disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal	Náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, dolor abdominal, estomatitis
Poco frecuentes	Pancreatitis aguda		Pancreatitis aguda
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Aumento de alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST)		Aumento de alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Erupción, prurito		Alopecia, erupcióna
Frecuentes:	Alopecia		Prurito
Poco frecuentes:	Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica		Síndrome de Stevens-Johnsonb
Frecuencia no conocida:	Reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome de DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Artralgia, mialgia		Dolor óseo, artralgia, mialgia, dolor de espalda
Frecuentes:	Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Cansancio, pirexia, reacciones relacionadas con la perfusióna		Cansancio, pirexia
Frecuentes:	Escalofríos		Reacciones relacionadas con la perfusióna, escalofríos
Frecuencia no conocida:	Extravasación en la zona de la perfusiónc
Exploraciones complementarias:
Muy frecuentes	Disminución de peso		Disminución de peso

1. Representa la agrupación de términos preferidos.
2. No se informó de necrólisis epidérmica tóxica en el marco de la terapia combinada
3. La extravasación puede generar eritemas, dolor, hinchazón, formación de ampollas, exfoliación o celulitis en la zona dela perfusión o alrededor de esta.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Neutropenia y neutropenia febril

 

Monoterapia

 

En los ensayos clínicos, la neutropenia causó el aplazamiento de la administración en el 13% de los pacientes. Se notificó neutropenia de grado 3 en el 13% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 5%. Fue necesario reducir la dosis en un paciente e interrumpir el tratamiento para la neutropenia para otro paciente.

Con este tratamiento puede aparecer neutropenia grave y prolongada (≥ 1 semana), que puede aumentar el riesgo de que los pacientes contraigan infecciones graves. Se notificaron casos de neutropenia febril en < 1% de los pacientes (ver sección 4.2).

 

En la población del ensayo clínico pivotal de fase 2 (SG035-0003 y SG035-0004), la mediana de duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue limitada (1 semana); el 2% de los pacientes tuvieron neutropenia de grado 4 de ≥ 7 días de duración. Menos de la mitad de los pacientes de la población de los estudios pivotales de fase 2 con neutropenia de grado 3 o 4 sufrieron temporalmente infecciones asociadas, de las cuales la mayoría fueron de grado 1 o 2.

 

Terapia combinada

 

En estudios clínicos de ADCETRIS como terapia combinada, la neutropenia hizo necesario el aplazamiento de la dosis en el 19% de los pacientes. Se notificó neutropenias de grado 3 en el 17% y de grado 4 en el 41% de los pacientes. El 2% de los pacientes requirieron una reducción de la dosis y < 1% interrumpieron su tratamiento con uno o más de los medicamentos del ensayo debido a la neutropenia.

 

Se notificó neutropenia febril en el 20% de los pacientes que no recibieron una profilaxis principal con G-CSF (ver sección 4.2). La frecuencia de la neutropenia febril fue del 13% en los pacientes sometidos a una profilaxis principal con G-CSF.

 

Infecciones graves y oportunistas

 

Monoterapia

 

En los ensayos clínicos se produjeron infecciones graves y oportunistas en el 10% de los pacientes, así como sepsis/shock séptico en < 1% de los pacientes. Las infecciones oportunistas notificadas con mayor frecuencia fueron el herpes zoster y el herpes simple.

 

Terapia combinada

 

En los ensayos clínicos de ADCETRIS como terapia combinada, se produjeron infecciones graves, incluyendo infecciones oportunistas en el 15% de los pacientes; en el 4% de los pacientes se produjo sepsis, sepsis neutropénica, shock séptico o bacteriemia. Las infecciones oportunistas que se notificaron con más frecuencia fueron las infecciones víricas por herpes.

 

Neuropatía periférica

 

Monoterapia

 

En los tratamientos de ensayos clínicos, la neuropatía emergente se produjo en el 57% de la población, y la neuropatía motora periférica se produjo en el 13% de los pacientes. La neuropatía periférica provocó la interrupción del tratamiento en el 15%, la reducción de dosis en el 15% y aplazamientos en la administración de la dosis en el 16% de los pacientes. En el caso de los pacientes que sufrieron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de aparición de neuropatía periférica fue de 12 semanas. La mediana de la duración del tratamiento de los pacientes que lo interrumpieron debido a la neuropatía periférica fue de 11 ciclos.

 

En los pacientes que sufrieron neuropatía periférica en los estudios pivotales de fase 2 (SG035-0003 y SG035-0004) y en los estudios de monoterapia de fase 3 aleatorizados (SGN35-005 y C25001), la mediana de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue desde 48,9 hasta 98 semanas. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes (82-85%) que sufrieron neuropatía periférica mostraban resolución o mejoría de sus síntomas de neuropatía periférica. La mediana de tiempo desde el comienzo hasta la resolución o la mejoría de todos los episodios fue desde 16 hasta 23,4 semanas.

 

En los pacientes con LH en recaída o refractario o LACG que volvieron a ser tratados con ADCETRIS (SGN35-006), la mayoría de los pacientes (80%) también presentó una mejoría o resolución de sus síntomas de neuropatía periférica en el momento de la última evaluación.

 

Terapia combinada

 

En el ensayo clínico de ADCETRIS en terapia combinada con AVD, se produjo neuropatía vinculada al tratamiento en el 67% de la población; en el 11% de los pacientes se produjo neuropatía motora periférica. La neuropatía periférica obligó a interrumpir el tratamiento en el 7% de los pacientes, a una reducción de la dosis en el 21% y aplazamiento de la dosis en el 1% de estos pacientes. En los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de aparición de la neuropatía periférica fue de 8 semanas. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una neuropatía periférica recibieron una mediana de 8 dosis de ADCETRIS en combinación con AVD (A+AVD) antes de interrumpir el tratamiento con uno o más fármacos.

 

Entre los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de aproximadamente 286 semanas. En el momento de la última evaluación, la mayoría de los pacientes (86%) que experimentaron la neuropatía periférica alcanzaron la resolución o mejoría de los síntomas de la neuropatía periférica. La mediana del tiempo transcurrido desde la aparición hasta la resolución o mejoría de los casos de neuropatía periférica fue de 17 semanas (en un intervalo de 0 a 283 semanas).

 

En el ensayo clínico de ADCETRIS en terapia combinada con CHP, se produjo neuropatía vinculada al tratamiento en el 52% de la población; en el 9% de los pacientes se produjo neuropatía periférica motora. La neuropatía periférica obligó a interrumpir el tratamiento en el 1% de los pacientes, a una reducción de la dosis en el 7% y a un aplazamiento de la dosis en el < 1% de estos pacientes. En los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de aparición de la neuropatía fue de 9,1 semanas. Los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a una neuropatía periférica recibieron una mediana de 5 dosis de ADCETRIS + CHP (A + CHP) antes de interrumpir el tratamiento con uno o más fármacos.

 

Entre los pacientes que experimentaron neuropatía periférica, la mediana del tiempo de seguimiento desde el final del tratamiento hasta la última evaluación fue de aproximadamente 177 semanas. En el momento de la última evaluación, el 64% de los pacientes que experimentaron la neuropatía periférica alcanzaron la resolución o mejoría de los síntomas de la neuropatía periférica. La mediana del tiempo transcurrido desde la aparición hasta la resolución o mejoría de los casos de neuropatía periférica fue de 19,0 semanas (en un intervalo de 0 a 205 semanas).

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Monoterapia

 

Se notificaron RRP, tales como cefalea, erupción, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito y tos, en el 12% de los pacientes. Se ha notificado la aparición de reacciones anafilácticas (ver sección 4.4). Los síntomas de una reacción anafiláctica pueden ser, entre otros, urticaria, angioedema, hipotensión y broncoespasmo.

 

Terapia combinada

 

Se notificaron RRP, tales como cefalea, erupción, dolor de espalda, vómitos, escalofríos, náuseas, disnea, prurito, tos, dolor en la zona de la perfusión y pirexia en el 8% de los pacientes. Se notificaron reacciones anafilácticas (ver sección 4.4). Los síntomas de una reacción anafiláctica pueden ser, entre otros, urticaria, angioedema, hipotensión y broncoespasmo.

 

Inmunogenicidad

 

En los ensayos clínicos, se hicieron análisis periódicos de anticuerpos contra brentuximab vedotina a los pacientes empleando un inmunoensayo electroquimioluminiscente sensible. Se observó mayor incidencia de reacciones relacionadas con la perfusión en pacientes con anticuerpos frente brentuximab vedotina relativas a pacientes con resultados temporales positivos o negativos.

 

La presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no estuvo acompañada de una reducción clínicamente significativa de las concentraciones séricas de brentuximab vedotina, y no originó un descenso de la eficacia de brentuximab vedotina. Aunque la presencia de anticuerpos contra brentuximab vedotina no predice necesariamente la aparición de una RRP, se observó una mayor incidencia de RRP en los pacientes con anticuerpos antifármaco (AAF) persistentemente positivos que en los que presentaban AAF positivos de forma temporal y en los que nunca los tuvieron.

 

Estudio de monoterapia C25002

Se produjo una tendencia a aumentar del aclaramiento de brentuximab vedotina en los pacientes pediátricos en los que se había confirmado una presencia positiva de AAF. Ningún paciente de < 12 años (0 de 11) y dos pacientes de ≥ 12 años (2 de 23) mostraron presencia positiva de AAF de forma persistente.

 

Estudio de uso combinado C25004

La incidencia de presencia positiva de AAF fue baja en el estudio C25004; 4 pacientes (≥ 12 años) de 59 presentaron presencia positiva de AAF de forma temporal y ningún paciente mostró presencia positiva de AAF de forma persistente. Debido al número reducido de pacientes con presencia positiva de AAF de forma temporal, el impacto de los AAF en la eficacia es inconcluyente.

 

Población pediátrica

 

Estudio de monoterapia C25002

La seguridad se evaluó en un estudio de fase 1/2 con pacientes pediátricos de entre 7 y 17 años (n = 36) con LH en recaída o refractario (r/r) y LACG (ver sección 5.1). En este estudio, en 36 pacientes, no se notificaron nuevos problemas de seguridad.

 

Estudio de uso combinado C25004

La seguridad se evaluó en un ensayo multicéntrico abierto en 59 pacientes pediátricos de entre 6 y 17 años con LH CD30+ clásico en etapa avanzada y sin tratar en combinación con quimioterapia (ver sección 5.1). En este estudio no se notificaron nuevos problemas de seguridad. La reacción adversa más grave detectada en este estudio fue la neutropenia febril (17 %). Se consideró la profilaxis con G-CSF a discreción del médico. Se indicaron eventos de neuropatía periférica (según Consulta Normalizada MedDRA) en el 24 % de los pacientes pediátricos de este estudio.

 

Población de edad avanzada

 

Monoterapia

 

El perfil de seguridad de los pacientes de edad avanzada es generalmente similar al de los pacientes adultos. No obstante, los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles de padecer eventos como neumonía, neutropenia y neutropenia febril.

 

Terapia combinada

 

En los pacientes de más edad (≥ 60 años; n = 186 [21%]), la incidencia de acontecimientos adversos fue similar a la de los otros grupos de tratamiento. Se notificaron más acontecimientos adversos graves y modificaciones de dosis (incluyendo aplazamiento, reducción e interrupción de dosis) en pacientes de más edad en comparación con la población general del ensayo. La edad avanzada fue un factor de riesgo para la neutropenia febril en pacientes de ambos grupos. Los pacientes de más edad que recibieron una profilaxis principal con G-CSF mostraron una incidencia menor de neutropenia y neutropenia febril que los que no recibieron la profilaxis principal con G-CSF.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se desconoce un antídoto para la sobredosis de ADCETRIS. En caso de sobredosis, debe vigilarse estrechamente al paciente en busca de reacciones adversas, especialmente neutropenia, y debe administrarse tratamiento de soporte (ver sección 4.4).

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, código ATC: L01FX05.

 

Mecanismo de acción

 

Brentuximab vedotina es un ADC que libera un fármaco antineoplásico que origina selectivamente la muerte celular apoptótica de las células tumorales que expresan CD30. Los datos preclínicos indican que la actividad biológica de brentuximab vedotina es resultado de un proceso de varias etapas. La unión del ACC a CD30 sobre la superficie celular inicia la incorporación del complejo ACC-CD30, que se desplaza luego al compartimento lisosomal. Dentro de la célula, se libera una sola especie activa definida, la MMAE, mediante escisión proteolítica. La unión de la MMAE a la tubulina altera la red de microtúbulos del interior de la célula, induce a la detención del ciclo celular y origina la muerte apoptótica de la célula tumoral que expresa CD30.

 

El LH clásico, el LACG sistémico y los subtipos de LCCT (incluidos MF y LCPCG) expresan CD30 como un antígeno de superficie de sus células malignas. Esta expresión es independiente del estadio de la enfermedad, de la línea de tratamiento o de la situación en relación al trasplante. Esos aspectos hacen que CD30 sea una diana para la intervención terapéutica. Debido al mecanismo de acción dirigido al CD30, brentuximab vedotina es capaz de superar la quimiorresistencia dado que CD30 se expresa de manera consistente en pacientes que son refractarios a poliquimioterapia, independientemente del estado previo en relación al trasplante. El mecanismo de acción dirigido al CD30 de brentuximab vedotina, la expresión persistente de CD30 en el LH clásico, en el LACG y LCCT CD30+ sistémico y el espectro terapéutico y la evidencia clínica en patologías tumorales CD30 positivas, tras múltiples líneas de tratamiento, proporcionan una base biológica para su uso en pacientes con LH clásico en recaída y refractario, en LACG sistémico con o sin previo trasplante autólogo de células madre y LCCT CD30+ tras al menos un tratamiento sistémico anterior.

 

No se han descartado contribuciones de otras funciones asociadas con anticuerpos al mecanismo de acción.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Electrofisiología cardíaca

 

Cuarenta y seis (46) de los 52 pacientes con procesos hematológicos malignos que expresaban CD30 que recibieron 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina cada 3 semanas como parte de un estudio de fase 1 de seguridad cardíaca multicéntrico abierto de un solo gurpo fueron evaluables. El objetivo principal fue evaluar el efecto de brentuximab vedotina sobre la repolarización ventricular cardíaca, y el análisis principal predefinido fue el del cambio del QTc desde el momento basal hasta varios puntos temporales del ciclo 1.

 

El intervalo de confianza (IC) del 90% superior alrededor del efecto medio en el QTc fue < 10 ms en cada uno de los puntos temporales post-basales de los ciclos 1 y 3. Estos datos indican la ausencia de prolongación del QT de importancia clínica debida a la administración de brentuximab vedotina en dosis de 1,8 mg/kg cada 3 semanas en pacientes con procesos malignos que expresan CD30.

 

Seguridad y eficacia clínica

 

Linfoma de Hodgkin

 

Estudio C25003

 

La eficacia y seguridad de ADCETRIS se evaluaron en un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado y con dos grupos en 1334 pacientes con LH avanzado sin tratamiento previo en combinación con quimioterapia (doxorrubicina [A], vinblastina [V] y dacarbacina [D] [AVD]). Se excluyeron del ensayo a los pacientes con linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico (NLPHL). Todos los pacientes sufrían una enfermedad con expresión del CD30 confirmada histológicamente. El 62% de los pacientes manifestaron una afectación de la zona extraganglionar. De los 1334 pacientes, 664 fueron aleatorizados en el grupo de tratamiento de ADCETRIS + AVD y 670 fueron aleatorizados en el grupo de ABVD (doxorrubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] y dacarbacina [D]), y se estratificaron en función del número de factores de riesgo del Proyecto internacional de factores pronósticos (IPFP, por sus siglas en inglés) y la región. Se trató a los pacientes los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días con 1,2 mg/kg de ADCETRIS administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos + 25 mg/m2 de doxorrubicina, 6 mg/m2 de vinblastina y 375 mg/m2 de dacarbacina. La mediana del número de ciclos recibidos fue de 6 (intervalo de entre 1 y 6 ciclos). En la Tabla 6 se proporciona un resumen de los niveles iniciales del paciente y las características de la enfermedad.

No hubo diferencias significativas en las características de los pacientes y la enfermedad entre los dos grupos.

 

Tabla 6: Resumen de los niveles iniciales del paciente y características de la enfermedad en el ensayo fase III de LH sin tratamiento previo

 

Características del paciente	ADCETRIS + AVD n = 664			ABVD n = 670
Mediana de la edad (intervalo)	35 años (18-82)			37 años (18-83)
Pacientes ≥ 65 años, N (%)	60 (9)			62 (9)
Sexo, N (%)		378 H (57)	398 H (59)
Estado en escala ECOG, N (%)		286 M (43)	272 M (41)
0		376 (57)	378 (57)
1		260 (39)	263 (39)
2		28 (4)	27 (4)
Ausente		0	2
Características de la enfermedad
mediana del tiempo transcurrido desde el diagnóstico de LH hasta la primera dosis (intervalo) Estadioa de la enfermedad en la dosis inicial del LH, N (%)		0,92 m (0,1-21,4)	0,89 m (0,0-81,4)
III		237 (36)	246 (37)
IV		425 (64)	421 (63)
No aplicable		1 (< 1)	1 (<1)
Ausente		0	2 (<1)
Afección extraganglionar en el momento del diagnóstico, N (%)		411 (62)	416 (62)
Factores de riesgo del IPFPb, N (%)
0-1		141 (21)	141 (21)
2-3		354 (53)	351 (52)
4-7		169 (25)	178 (27)
Afectación de la médula ósea en el momento del diagnóstico o la inscripción en el ensayo, N (%) Síntomas Ba, N (%)		147(22)	151 (23)
		400 (60)	381 (57)

1. IPFP = Proyecto internacional de factores pronósticos.

 

La variable primaria del estudio C25003 fue la supervivencia libre de progresión modificada (SLP m) por centro de revisión independiente (CRI), que se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, fallecimiento, o evidencias de una respuesta incompleta (RI) tras completar el tratamiento de primera línea por CRI seguido de una terapia antineoplásica posterior. El momento del evento modificado fue la fecha de la primera TEP tras completar el tratamiento de primera línea en la que se muestre que no hay una respuesta completa (RC), que se determina con una puntuación de ≥ 3 en la clasificación de Deauville. La mediana de SLPm evaluada por el CRI no se alcanzó en ningún grupo de tratamiento. Los resultados de la población por intención de tratamiento (ITT, por sus siglas en inglés) mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la SLPm para ADCETRIS+ AVD, con un hazard ratio estratificado de 0,770 (IC del 95%, 0,603; 0,983, p = 0,035), lo que indica una reducción del 23% en el riesgo de eventos de SLPm para ADCETRIS+ AVD en comparación con ABVD.

 

 

 

En la Tabla 7 se proporcionan los resultados de eficacia para la SLPm y la supervivencia global (SG) de la población IT.

 

Tabla 7: Resultados de eficacia para pacientes con LH sin tratamiento previo tratados con 1,2 mg/kg de ADCETRIS + AVD en los días 1 y 15 de un ciclo de 28 días (ITT)

 

	Población con intención de tratar (ITT)
	ADCETRIS + AVD n = 664	ABVD n = 670	Hazard Ratio estratificado y valor de p
Número de eventos (%)	117 (18)	146 (22)	0,77 (IC del 95% [0,60, 0,98]) Valor de p = 0,035
SLPma estimada por CRI en el año 2 (%)	82,1 (IC del 95% [78,8, 85,0])	77,2 (IC del 95% [73,7, 80,4])
Supervivencia globalb Número de fallecimientos (%)	28 (4)	39 (6)	0,73 (IC del 95% [0,45, 1,18]) Valor de p = 0,199

a. En el momento del análisis, el tiempo de seguimiento de la SLPm para ambos grupos era de 24,6 meses.

b. Datos derivados de un análisis provisional de SG.

 

Figura 1: Supervivencia libre de progresión modificada por CRI en la población IT (ADCETRIS + AVD comparado con ABVD)

 

 

 

 

 

Otras variables secundarias de eficacia incluyen RC y TRO al final del régimen de aleatorización, RC al final del tratamiento de primera línea, y tasa de PET negativo al final del ciclo 2, duración de la respuesta (DR), duración de la remisión completa (DCR), supervivencia libre de enfermedad (EFS), y supervivencia libre de eventos (SLE). Todos estos criterios se inclinaron en favor del tratamiento con ADCETRIS + AVD en la población IT.

 

Los análisis realizados en los subgrupos preespecificados de la SLPm por CRI no mostraron diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos de tratamiento de pacientes de edad avanzada (pacientes ≥ 60 años [n = 186] [HR = 1,00, IC del 95 % (0,58, 1,72)] y ≥ 65 años [n = 122] [HR = 1,01, IC del 95 % (0,53, 1,94)]) y pacientes sin localizaciones extraganglionares (n = 445) (HR = 1,04, IC del 95 % [0,67, 1,62]).

 

 

 

Tomando el 1 de junio de 2021 como fecha tope para la inclusión de datos, aproximadamente cinco años después de la inclusión del último paciente, los resultados de la población ITT indicaron una mejora significativa en la SG desde un punto de vista estadístico para el grupo tratado con ADCETRIS + AVD en comparación con los pacientes que recibieron un tratamiento con ABVD [HR = 0,59, 95% IC (0,396, 0,879)], consulte la Figura 2.

 

En la población de estadio III, los resultados de la SG indicaron una reducción del 14 % del riesgo de muerte en el grupo de A+AVD en comparación con la observada en los pacientes del grupo de ABVD (HR = 0,86, IC del 95 % [0,452, 1,648]); en la población de estadio IV se observó una reducción del 52 % del riesgo de muerte (HR = 0,48, IC del 95 % [0,286, 0,799]). Un análisis de la SG realizado en el subgrupo no mostró ninguna diferencia clínicamente significativa entre los dos grupos de tratamiento de pacientes sin puntos extraganglionares (n = 445) (HR = 1,18, IC del 95 % [0,641, 2,187]).

 

La mediana de SG no se alcanzó ni en pacientes tratados con A+AVD ni en los tratados con ABVD (95% IC [NE, NE]).

Figura 2: Supervivencia global (ADCETRIS + AVD comparado con ABVD) (ITT, mediana de seguimiento de 6 años) 

 

 

 

Se llevó a cabo un análisis descriptivo de la SG utilizando datos con una mediana de seguimiento de más de 7 años para la SG. En el caso de la población ITT, se registró una proporción inferior de muertes entre los pacientes aleatorizados en A+AVD (44 muertes, 7 %) en comparación con las registradas entre los pacientes aleatorizados en ABVD (67 muertes, 10 %; HR = 0,61, IC del 95 % [0,414, 0,892]). Se registraron proporciones similares de muertes entre los pacientes de estadio III aleatorizados en A+AVD (20 muertes, 8 %) y los aleatorizados en ABVD (20 muertes, 8 %) (HR = 1,00, IC del 95 % [0,540, 1,866]). Se registró una proporción inferior de muertes entre los pacientes de estadio IV aleatorizados en A+AVD (24 muertes, 6 %) en comparación con las registradas entre los pacientes aleatorizados en ABVD (46 muertes, 11 %; HR = 0,48, IC del 95 % [0,291, 0,784]).

 

 

En el caso de la población IT, un 33% menos de los pacientes tratados con ADCETRIS + AVD en la población IT recibieron posteriormente un tratamiento de rescate de quimioterapia (n = 66) y quimioterapia en altas dosis y trasplante (n = 36) en comparación con aquellos que recibieron tratamiento con ABVD (n = 99 y n = 54 respectivamente). En el caso de la población en estadio IV, un 35% menos de los pacientes tratados con ADCETRIS + AVD recibieron un tratamiento de rescate con quimioterapia posterior (n = 45) en comparación con aquellos que recibieron tratamiento con ABVD (n = 69) y un 22% menos de los pacientes tratados con ADCETRIS + AVD recibieron un trasplante y quimioterapia en altas dosis y trasplante (n = 29) en comparación con los que recibieron el tratamiento con ABVD (n = 37).

 

Estudio SGN35-005

 

La eficacia y la seguridad de ADCETRIS se evaluaron en un estudio multicéntrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y de dos grupos realizado en 329 pacientes con LH con riesgo de recaída o progresión después del trasplante autólogo de células madre. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad cerebral/meníngea conocida, con inclusión de MLP. Ver Tabla 8 para conocer las características de esos pacientes. De los 329 pacientes, 165 pacientes se asignaron de forma aleatoria al grupo de tratamiento y 164 pacientes se asignaron al azar al grupo de placebo. En el estudio, los pacientes debían recibir la primera dosis tras recuperación del trasplante autólogo de células madre (entre 30 y 45 días después del trasplante autólogo de células madre). Los pacientes fueron tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS o con el placebo correspondiente por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas hasta un total de 16 ciclos.

 

Los pacientes elegibles debían presentar al menos uno de los factores de riesgo siguientes:

 

Tabla 8: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el ensayo de fase 3 tras trasplante autólogo de células madre.

 

Características de los pacientes	ADCETRIS n = 165	Placebo n = 164
Mediana de edad, años (intervalo)	33 años (18-71)	32 años (18-76)
Sexo	76V (46%)/89F (54%)	97V (59%)/67F (41%)
Estado funcional de ECOG
0	87 (53%)		97 (59%)
1	77 (47%)		67 (41%)
2	1 (1%)		0
Características de la enfermedad
Mediana de número de regímenes de quimioterapia previa (intervalo)	2 (2-8)	2 (2-7)
Mediana de tiempo desde diagnóstico de LH hasta primera dosis (intervalo)	18,7 meses (6,1-204,0)		18,8 meses (7,4-180,8)
Estadio de la enfermedad al inicio del diagnóstico de HL
Estadio I	1 (1%)		5 (3%)
Estadio II	73 (44%)		61 (37%)
Estadio III	48 (29%)		45 (27%)
Estadio IV	43 (26%)		51 (31%)
Desconocido	0		2 (1%)
PET-CT Estadio previo a trasplante autólogo de células madre
FDG-POSITIVO	64 (39%)		51 (31%)
FDG-NEGATIVO	56 (34%)		57 (35%)
NO REALIZADO	45 (27%)		56 (34%)
Compromiso extraganglionar en el momento previo a la recaída después de trasplante autólogo de células madre	54 (33%)		53 (32%)
Síntomas Ba	47 (28%)		40 (24%)
Mejor respuesta a tratamiento de rescate antes de trasplante autólogo de células madre b
Respuesta completa	61 (37%)		62 (38%)
Respuesta parcial	57 (35%)		56 (34%)
Enfermedad estable	47 (28%)		46 (28%)
Estado LH tras el final del tratamiento estándar de quimioterapia de primera línea b
Refractario	99 (60%)		97 (59%)
Recaída < 12 meses	53 (32%)		54 (33%)
Recaída ≥ 12 meses	13 (8%)		13 (8%)

1. En enfermedad refractaria o hasta progresión o recaída después de tratamiento de primera línea.
2. Factores de estratificación en asignación aleatoria.

 

Los resultados de la eficacia obtenidos a partir del análisis principal de la variable primaria se muestran en la Tabla 9. La variable primaria de evaluación de SLP por CRI se cumplió y mostró una diferencia en la mediana de SLP de 18,8 meses a favor del grupo de tratamiento.

 

Tabla 9: Resultados de la eficacia en pacientes LH con mayor riesgo de recaída o progresión después de trasplante autólogo de células madre tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas (ITT, análisis principal)

	ADCETRIS   n = 165	Placebo   n = 164	Hazard Ratio Estratificado
Supervivencia libre de progresióna	Mediana por CRI
	42,9 meses   (IC del 95% [30,4, 42.9])	24,1 meses   (IC del 95% [11,5, -])	0,57   (IC del 95% [0,40, 0,81])   Test log-rank estratificado p = 0,001
	Mediana por investigador
	No alcanzada   (IC del 95% [26,4, -])	15,8 meses   (IC del 95% [8,5, -])	0,5   (IC del 95% [0,36, 0,70])b
Supervivencia general	Número de muertes (%)
	28 (17)	25 (15)	1,15   (IC del 95% [0,67, 1,97]

1. En el momento del primer análisis, la mediana de tiempo de seguimiento en ambos grupos era de 30 meses (intervalo 0 a 50).
2.    No se realizó el test de log-rank estratificado de SLP por investigador.

 

Se realizaron análisis de SLP de subgrupo previamente especificado por mejor respuesta de paciente hasta terapia de rescate antes de trasplante autólogo de células madre, estado de LH después del tratamiento de primera línea, edad, sexo, peso basal, escala ECOG, número de tratamientos antes de trasplante autólogo con células madre, región geográfica, estado PET antes de trasplante autólogo con células madre, estado de síntoma B después del fracaso del tratamiento de primera línea y estado de enfermedad extraganglionar antes de trasplante autólogo de células madre. Los análisis mostraron una tendencia sólida en beneficio de los pacientes a los que se había administrado ADCETRIS en comparación con pacientes a los que se había administrado placebo, con excepción de pacientes ≥ 65 años de edad (n = 8).

 

No se observaron diferencias en la calidad de vida entre los grupos de tratamiento y placebo. Los análisis del uso racional de medicamentos mostraron que las hospitalizaciones y las visitas ambulatorias, así como los días laborables/otras actividades perdidos por los pacientes y cuidadores fueron menores con ADCETRIS en comparación con placebo en pacientes con LH con mayor riesgo de recaída.

 

Un análisis actualizado realizado tres años después del seguimiento mostró una mejora de la SLP sostenible por CRI (HR = 0,58 [IC del 95% (0,41, 0,81)])

 

Al cierre del estudio, aproximadamente 10 años después de la inclusión del primer paciente, la SLP por investigador seguía mostrando un beneficio (HR = 0,51 [IC del 95 % (0,37, 0,71)]. Los resultados de supervivencia global coincidían con los registrados en el momento del análisis principal (HR = 1,11 [IC del 95 % (0,72, 1,70)].

La Figura 3 muestra la SLP por investigador en la población de ITT al cierre del estudio.

 

 

 

 

 

 

 

 

Análisis post hoc del factor de riesgo

 

Se realizaron análisis post hoc para el análisis principal de la variable primaria con el fin de evaluar elimpacto del mayor riesgo (número de factores de riesgo) sobre el beneficio clínico (Tabla 10). Los factores de riesgo representativos para estos análisis fueron:

 

Los resultados de estos análisis post hoc sugieren un mayor beneficio clínico para pacientes con dos o más factores de riesgo, pero ninguna diferencia sobre ninguno de los factores de riesgo individuales. No se ha observado beneficio en términos de SLP o SG en pacientes con un factor de riesgo de recaída o progresión.

 

Tabla 10: Resumen de SLP por CRI y SG por número de factores de riesgo en el ensayo clínico de fase 3 de LH tras trasplante autólogo de células madre (análisis principal)

 

Supervivencia libre de progresión por CRI
		Número de factores de riesgo = 1			Número de factores de riesgo ≥ 2		Número de factores de riesgo ≥ 3
		ADCETRIS   n = 21		Placebo   n = 28	ADCETRIS   n = 144	Placebo   n = 136	ADCETRIS   n = 82	Placebo   n = 84
Número de pacientes con progresión de la enfermedad o muertea (%)		9 (43)		7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Hazard Ratio estratificado		1,65   (IC del 95% [0,60, 4,55])b			0,49   (IC del 95% [0,34, 0,71])		0,43   (IC del 95% [0,27, 0,68])
Supervivencia general
	Número de factores de riesgo = 1				Número de factores de riesgo ≥ 2		Número de factores de riesgo ≥ 3
	ADCETRIS   n = 21		Placebo   n = 28		ADCETRIS   n = 144	Placebo   n = 136	ADCETRIS   n = 82	Placebo   n = 84
Número de muertesc (%)	5 (24)		1 (4)		23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Hazard Ratio estratificado	7,94   (IC del 95% [0,93, 68,06])b				0,94   (IC del 95% [0,53, 1,67])		0,92   (IC del 95% [0,45, 1,88])

1. 1. Muerte sin progresión previa o más de una visita de evaluación perdida
2.         Indica resultados del análisis no estratificado.
3.         Los casos son muertes debido a cualquier otra causa.

 

En el momento del análisis de actualización (3 años de seguimiento) de pacientes con dos o más factores de riesgo, la hazard ratio de la SLP por CRI fue de 0,49 (IC del 95% [0,34, 0,71]) y la hazard ratio de SLP por investigador fue de 0,41 (IC del 95% [0,29, 0,58]) (ver Figuras 4 y 5).

 

Figura 4: Estimación Kaplan-Meier de la SLP por CRI en pacientes con ≥ 2 factores de riesgo (3 años de seguimiento)

 

Figura 5: Estimación Kaplan-Meier de la SLP por investigador en pacientes con ≥ 2 factores de riesgo (3 años de seguimiento)

 

 

Al cierre del estudio, aproximadamente 10 años después de la inclusión del primer paciente, la hazard ratio por SLP por investigador en pacientes con 2 o más factores de riesgo era de 0,41 (IC del 95 % [0,29, 0,58]). La hazard ratio por SLP por investigador en pacientes con 3 o más factores de riesgo era de 0,38 (CI del 95 % [0,25, 0,59]).

 

Los resultados de supervivencia global coincidían con los registrados en el momento del análisis principal,

 

 

Estudio SG035-0003

 

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de ADCETRIS como fármaco único en un estudio pivotal multicéntrico abierto de un solo grupo en 102 pacientes con LH en recaída o refractario. Ver un resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en la Tabla 11 siguiente.

 

Tabla 11: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio de fase 2 en LH en recaída o refractario

 

Características de los pacientes	n = 102
Mediana de edad, años (intervalo)	31 años (15-77)
Sexo	48V (47%)/54M (53%)
Estado funcional del ECOG
0	42 (41%)
1	60 (59%)
Trasplante autólogo de células madre previo	102 (100%)
Regímenes de quimioterapia previos	3,5 (1-13)
Tiempo desde el trasplante autólogo de células madre hasta la primera recidiva post-trasplante	6,7 meses (0-131)
Enfermedad que expresa CD30 confirmada histológicamente	102 (100%)
Características de la enfermedad
Refractaria al tratamiento de primera líneaa	72 (71%)
Refractaria al tratamiento más reciente	43 (42%)
Síntomas B basales	35 (33%)
Estadio III en el diagnóstico inicial	27 (26%)
Estadio IV en el diagnóstico inicial	20 (20%)

1. Se define como LH refractario al que no experimenta remisión completa o progresa en los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento de primera línea.

 

Dieciocho (18) pacientes (18%) recibieron 16 ciclos de ADCETRIS, y la mediana del número de ciclos recibidos fue de 9 (entre 1 y 16).

 

La respuesta al tratamiento con ADCETRIS fue valorada por un Centro de Revisión Independiente (CRI) empleando los Criterios de Respuesta Revisados para el Linfoma Maligno (Cheson, 2007). La respuesta al tratamiento se valoró mediante TC helicoidal de tórax, cuello, abdomen y pelvis, AGPET y datos clínicos. Se hicieron valoraciones de la respuesta en los ciclos 2, 4, 7, 10, 13 y 16 con PET en los ciclos 4 y 7.

 

La tasa de respuesta objetiva (TRO) por valoración del CRI fue del 75% (76 de 102 pacientes del conjunto por intención de tratar [IT]), y se logró la reducción del tumor en el 94% de los pacientes. La tasa de remisión completa (RC) fue del 33% (34 de 102 pacientes del conjunto por IT). La mediana de supervivencia global (SG) es de 40,5 meses (la mediana del tiempo de observación (tiempo hasta la muerte o el último contacto) desde la primera dosis fue de 35,1 meses (intervalo de 1,8 a 72,9+ meses). La tasa de supervivencia global estimada a los 5 años fue del 41% (IC del 95% [31%, 51%]). Las valoraciones de los investigadores fueron en general congruentes con la revisión independiente de las exploraciones de imagen. De los pacientes tratados, 8 de los que respondían pasaron a recibir un TCM alogénico. Para más resultados de eficacia, ver la Tabla 12.

 

Tabla 12: Resultados de eficacia en pacientes con linfoma de Hodgkin en recaída o refractario tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas

 

Mejor respuesta clínica (n = 102)		CRI n (%)		IC del 95%
Tasa de respuesta objetiva (RC + RP)		76 (75)				64,9, 82,6
Remisión completa (RC)	34 (33)				24,3, 43,4
Remisión parcial (RP)	42 (41)					NP
Tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE)	98 (96)				90,3, 98,9
Duración de la respuesta		Mediana según el CRI			IC del 95%
Tasa de respuesta objetiva (RC + RP)a		6,7 meses			3,6, 14,8
Remisión completa (RC)		27,9 meses			10,8, NCb
Supervivencia general					IC del 95%
Mediana	40,5 meses			28,7, 61,9
Tasa de SG estimada a los 5 años	41%				31%, 51%

1. La duración de la respuesta osciló entre 1,2+ meses y 43+ meses, y la mediana de seguimiento desde la primera dosis de los pacientes que lograron respuesta objetiva (RO) según el CRI fue de 9,0 meses.
2.   No calculable.

 

 

Un análisis exploratorio intrapaciente mostró que aproximadamente el 64% de los pacientes con LH tratados con ADCETRIS dentro del ensayo clínico SG035-0003, experimentaban una mejoría en el beneficio clínico medido por una supervivencia libre de progresión (SLP) más prolongada en comparación con su línea de tratamiento previo más reciente.

 

De los 35 pacientes (33%) que tenían síntomas B basales, 27 pacientes (77%) experimentaron resolución de todos los síntomas B a una mediana de tiempo de 0,7 meses desde la instauración de ADCETRIS.

 

Datos en pacientes LH que no son candidatos a trasplante de células madre (TCM)

 

Estudio-C25007

 

Se realizó un estudio de fase 4 de un único grupo en pacientes con LH refractario o en recaída (n = 60) que recibieron al menos un tratamiento quimioterapéutico previo y en el momento de inicio del tratamiento con ADCETRIS no se consideraron candidatos al TCM o a poliquimioterapia. Los pacientes elegibles no podían haber recibido un TCM previamente. La mediana de ciclos fue 7 (en un rango de entre 1 y 16 ciclos). Los pacientes fueron tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas.

 

En el momento del análisis principal de la variable primaria, por CRI, la tasa de respuesta global (TRG) en la población por intención de tratar (IDT) fue del 50% (95% IC, 37; 63%). Se notificó una mejor respuesta global de RC en 7 pacientes (12%); se notificó RP en 23 pacientes (38%). De estos 30 pacientes, el tiempo medio de respuesta, definido como el tiempo transcurrido entre la primera dosis hasta la siguiente RP o RC, fue de 6 semanas (en un rango de entre 5 y 39 semanas). La mediana de tiempo hasta la mejor respuesta global, definido como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la mejor respuesta clínica de la RP o la RC, fue de 11 semanas (en un rango de entre 5 y 60 semanas). 28 pacientes (47%) continuaron recibiendo TCM después de una mediana de 7 ciclos (en un rango de entre 4 y 16 ciclos) de tratamiento con ADCETRIS. Los 32 pacientes (53%) que no recibieron el TCM también recibieron ADCETRIS durante una mediana de 7 ciclos (en un rango deentre 1 y 16 ciclos).

 

De los 60 pacientes del estudio, 49 pacientes (82%) recibieron > 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer y 11 pacientes (18%) recibieron 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer. Por CRI, la tasa de respuesta global (TRG) fue del 51% (95% IC [36%, 66%]) para los pacientes que habían recibido > 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer y del 45% (95% CI [17%, 77%]) para los pacientes que habían recibido 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer. Para los pacientes que recibieron > 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer se notificó una mejor respuesta global de RC en 6 pacientes (12%) y se notificó una RP en 19 pacientes (39%). Para los pacientes que recibieron 1 tratamiento previo relacionado con el cáncer, se notificó una RC en 1 paciente (9%) y una PR en 4 pacientes (36%). De los 49 pacientes que recibieron > 1 línea de tratamiento previo, 22 pacientes (45%) recibieron el TCM subsiguiente y de los 11 pacientes que recibieron 1 tratamiento previo, 6 pacientes (55%) recibieron el TCM subsiguiente.

 

Se recogieron también datos de pacientes (n = 15) incluidos en el ensayo fase I de escalado de dosis y de los estudios farmacológicos, así como de pacientes (n = 26) del programa de suministro de medicamentos en situaciones especiales con LH en recaída o refractario que no habían recibido trasplante autólogo de células madre, y que fueron tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas.

 

Las características basales de los pacientes mostraron fracaso de múltiples regímenes quimioterápicos previos (mediana de 3 con un intervalo entre 1 y 7) antes de la primera administración de ADCETRIS. El cincuenta y nueve por ciento (59%) de los pacientes tenía estadio avanzado de su enfermedad (estadios III y IV) en el diagnóstico inicial.

 

Los resultados de estos estudios fase I y de la experiencia del NPP mostraron que, en pacientes con LH en recaída o refractario sin trasplante autólogo de células madre previo, se pueden alcanzar respuestas clínicas significativas evidenciadas por el análisis del investigador, una tasa de respuesta objetiva del 54% y una tasa de respuestas completas del 22% después de una mediana de cinco ciclos de ADCETRIS.

 

Estudio SGN35-006 (ensayo del retratamiento)

 

La eficacia del retratamiento en pacientes que con anterioridad habían respondido (RC o RP) al tratamiento con ADCETRIS se evaluó en un ensayo multicéntrico abierto de fase II. Se administró una dosis de inicio de 1,8 mg/kg de ADCETRIS a 20 pacientes con LH en recaída o refractario y una dosis de inicio de 1,2 mg/kg de ADCETRIS a un paciente de forma intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La mediana del número de ciclos fue de 7 (rango de 2 a 37 ciclos). De los 20 pacientes evaluables con LH, 6 pacientes (30%) lograron una RC y 6 pacientes (30%) alcanzaron una RP con el retratamiento con ADCETRIS, en una TRO del 60%. La mediana de duración de la respuesta fue de 9,2 y 9,4 meses en pacientes que habían alcanzado una RO (RC + RP) y RC, respectivamente.

 

Linfoma anaplásico de células grandes sistémico

 

Estudio SGN35-014

 

La eficacia y seguridad de ADCETRIS se evaluaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación y control activo, con 452 pacientes con LCTP CD30+ sin tratamiento previo en combinación con ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H] y prednisona [P] (CHP). Para la inclusión en el estudio era necesaria una expresión de CD30 ≥ 10% obtenida por inmunohistoquímica.

Únicamente se incluyó a pacientes con LCTP CD30+ que eran aptos para un régimen basado en ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H], vincristina [O] y prednisona [P] (CHOP). La combinación de ADCETRIS + CHP no se ha estudiado en todos los subtipos de LCTP. Consultar la Tabla 13 para ver la lista de subtipos de LCTP incluidos. De los 452 pacientes, 226 fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con ADCETRIS + CHP y 226 al tratamiento con CHOP. La aleatorización se estratificó pacientes LACGs ALK positivo frente a todos los demás subtipos y según el Índice Pronóstico Internacional (IPI). Los pacientes fueron tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS administrado por perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días + CHP (750 mg/m2 de ciclofosfamida cada 3 semanas por perfusión IV, 50 mg/m2 de doxorrubicina cada 3 semanas por perfusión IV y 100 mg de prednisona en los días 1 a 5 de cada ciclo de 3 semanas, administración oral) de 6 a 8 ciclos. La mediana del número de ciclos recibidos fue 6 (intervalo, de 1 a 8 ciclos); el 70% de los pacientes recibieron 6 ciclos de tratamiento y el 18%, 8 ciclos de tratamiento.

La Tabla 13 presenta un resumen de las características basales de los pacientes y la enfermedad.

 

Tabla 13: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio de fase 3 sobre LCTP sin tratamiento previo (IDT y LACGs).

 

	Población de IT				Población de LACGsb
Características de los pacientes	ADCETRIS + CHP n = 226		CHOP n = 226		ADCETRIS + CHP n = 162		CHOP n = 154
Mediana de edad (intervalo)	58,0 (18-85)		58,0 (18-83)		55,0 (18-85)		54,0 (18-83)
Pacientes ≥ 65 años (%)	69 (31)		70 (31)		38 (23)		36 (23)
Hombres, n (%)	133 (59)		151 (67)		95	(59)	110 (71)
Estado en la escala ECOG, n (%)
0	84 (37)		93 (41)		58 (36)		53 (34)
1	90 (40)		86 (38)		62 (38)		61 (40)
2	51 (23)		47 (21)		41 (25)		40 (26)
Características de la enfermedad
Diagnóstico, según evaluación local, n (%)a
LACGs	162 (72)		154 (68)		162 (100)		154 (100)
ALK-positivo	49 (22)		49 (22)		49 (30)		49 (32)
ALK-negativo	113 (50)		105 (46)		113 (70)		105 (68)
Linfoma de células T periférico (LCTP-NOS)	29 (13)		43 (19)		NA		NA
Linfoma angioinmunoblástico de células T (LCTA)	30 (13)		24 (11)		NA		NA
Leucemia/linfoma de células T del adulto (LLCTA)	4 (2)		3 (1)		NA		NA
Linfoma de células T asociado a enteropatía (LCTAE)	1 (0)		2 (1)		NA		NA
Mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera dosis, meses (intervalo)	0,8 (0, 19)		0,9 (0, 10)		0,8 (0, 19)		0,9 (0, 10)
Estadio de la enfermedad en el diagnóstico inicial de LCTP, n (%)
Estadio I	12 (5)		9 (4)		12 (7)		7 (5)
Estadio II	30 (13)		37 (16)		22 (14)		27 (18)
Estadio III	57 (25)		67 (30)		29 (18)		46 (30)
Estadio IV	127 (56)		113 (50)		99 (61)		74 (48)
Puntuación IPI
0	8 (4)		16 (7)		7 (4)		14 (9)
1	45 (20)		32 (14)		34 (21)		18 (12)
2	74 (33)		78 (35)		58 (36)		60 (39)
3	66 (29)		66 (29)		37 (23)		40 (26)
4	29 (13)		25 (11)		22 (14)		16 (10)
5	4 (2)		9 (4)		4 (2)		6 (4)
Afectación extraganglionar en el momento del diagnóstico, n (%)
≤ 1 foco	142 (63)		146 (65)		94 (58)		95 (62)
> 1 foco	84 (37)		80 (35)		68 (42)		59 (38)
Afectación basal de la médula ósea mediante biopsia, n (%)
Sí	30 (13)		34 (15)		15 (9)		13 (8)
No	196 (87)		192 (85)		147 (91)		141 (92)

1. De acuerdo con la clasificación de la OMS de 2008.

b              Para pacientes con LACGs diagnosticado localmente.

 

Es variable priimaria del estudio SGN35-014 fue la SLP por CRI, que se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera progresión documentada de la enfermedad, fallecimiento por cualquier causa o administración de una terapia antineoplásica posterior para tratar la progresión tumoral o la enfermedad residual, lo que ocurra primero. La administración de radioterapia de consolidación pos-tratamiento, la quimioterapia pos-tratamiento para movilizar las células madre de la sangre periférica o el trasplante de consolidación autólogo o alogénico de células madre no se consideraron como progresión de la enfermedad o como el inicio de un nuevo tratamiento antineoplásico.

 

Las variables secundarias clave incluyeron la SLP por CRI para los pacientes con LACGs confirmado de forma centralizada, la tasa de RC por CRI tras completar el tratamiento del estudio, la SG y el TRO por CRI tras completar el tratamiento del estudio, que se comprobó mediante un procedimiento de pruebas fijadas para determinar la significación estadística de la SLP por CRI.

 

Se cumplieron tanto el objetivo primario como los objetivos secundarios clave con control del riesgo α, los cuales se evaluaron jerárquicamente. La mediana de SLP por CRI para la población de IDT fue de 48,2 meses en el grupo ADCETRIS + CHP frente a los 20,8 meses del grupo CHOP. El hazard ratio estratificado fue de 0,71 (IC 95%: 0,54; 0,93; p = 0,011), lo que indica una reducción del 29% en el riesgo de eventos de SLP del grupo ADCETRIS + CHP frente a CHOP. El hazard ratio estratificado para la supervivencia global fue de 0,66 (IC 95%: 0,46; 0,95, p = 0,024), lo que supone una reducción del 34% del riesgo de eventos de SG de ADCETRIS + CHP frente a CHOP.

 

La SLP por CRI para pacientes con LACGs fue confirmado de forma centralizada como una variable secundaria clave previamente especificada. La mediana de SLP por CRI fue de 55,7 meses en el grupo ADCETRIS + CHP frente a los 54,2 meses del grupo CHOP. El hazard ratio estratificado fue de 0,59 (IC 95%: 0,42; 0,84), lo que indica una reducción estadísticamente significativa del 41% del riesgo de eventos de SLP en el grupo ADCETRIS + CHP frente a CHOP (valor de p = 0,003), ver la Figura 6 y la Tabla 14.

 

Se realizaron análisis de subgrupos en pacientes con LACGs diagnosticado localmente. El hazard ratio estratificado para la supervivencia global fue de 0,54 (IC 95%: 0,34; 0,87), una reducción del 46% del riesgo de eventos de SG de ADCETRIS + CHP frente a CHOP, ver la Figura 7. Al final del tratamiento, la tasa de RC según la evaluación del CRI fue de 71,0% en pacientes del grupo ADCETRIS + CHP en comparación con el 53,2% en pacientes del grupo CHOP, con una diferencia del 17,7% (IC 95%: 7,2%; 28,3%). Al final del tratamiento, la tasa de TRO según la evaluación del CRI fue de 87,7% en pacientes del grupo ADCETRIS + CHP en comparación con el 70,8% en pacientes del grupo CHOP, con una diferencia del 16,9% (IC 95%: 8,1%; 25,7%). En el subgrupo de pacientes con LACGs ALK positivo y LACGs ALK negativo, el hazard ratio estratificado para SLP según el CRI fue de 0,29 (IC 95%: 0,11; 0,79) y 0,65 (IC 95%: 0,44; 0,95), respectivamente.

 

Tabla 14: Resultados de eficacia para pacientes con LACGs sin tratamiento previo tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS en el día 1 de un ciclo de 3 semanas (análisis primario)

 

	ADCETRIS + CHP n = 162a		CHOP n = 154a
SLP por CRI
Número de pacientes con un evento de SLP, n (%)	56 (34)		73 (48)
Mediana de SLP, meses (IC 95%)	55,66 (48,20, NE)		54,18 (13,44 NE)
Hazard ratio (IC 95%)b	0,59 (0,42, 0,84)
Valor de pc	0,0031
SLP estimada (IC 95%)d en:
6 meses	88,0% (81,8%, 92,2%)	68,4% (60,3%, 75,2%)
12 meses	78,7% (71,4%, 84,4%)	60,3% (51,9%, 67,6%)
24 meses	68,4% (60,4%, 75,2%)	53,9% (45,5%, 61,5%)
36 meses	65,5% (57,1%, 72,7%)	50,2% (41,6%, 58,1%)
SGe
Número de fallecimientos (%)	29 (18)		44 (29)
Mediana de SG, meses (IC 95%)	NE (NE, NE)		NE (NE, NE)
Hazard ratio (IC 95%)b	0,54 (0,34, 0,87)
Valor de pc,f	0,0096
Tasa de RCg
% (IC 95%)	71% (63,3%, 77,8%)		53% (45,0%, 61,3%)
Valor de pf,h	0,0004
TROg
% (IC 95%)	88% (81,6%, 92,3%)		71% (62,9%, 77,8%)
Valor de pf,h	< 0,0001

RC = remisión completa; CRI = comité de revisión independiente; NE = no estimable; TRO = tasa de respuesta objetiva; SLP = supervivencia libre de progresión.

a              La SLP según CRI se calcula a través de los pacientes con LACGs confirmado centralmente, con n = 163 pacientes en el grupo A+CHP y n = 151 en el grupo CHOP. La SG, la RC y la TRO se calculan a través de pacientes con LACGs diagnosticado localmente.

b              El hazard ratio (A+CHP/CHOP) y los intervalos de confianza del 95% se basan en un modelo de regresión estratificado de riesgos proporcionales de Cox con factores de estratificación (LACGs ALK positivo frente a todos los demás y la puntuación del índice pronóstico internacional [IPI] en el momento basal). El hazard ratio < 1 favorece al grupo A+CHP.

c              El valor de p se calculó usando la prueba de rango logarítmico (long-rank) estratificado.

d              La tasa de SLP se calculó mediante los métodos Kaplan-Meier y el IC 95% se calculó mediante el método de transformación log-log complementario.

e              La mediana de seguimiento de SG del grupo ADCETRIS+CHP fue de 38,5 meses; en el grupo CHOP fue de 41,0 meses.

f              El valor de p no está ajustado a la multiplicidad.

g              Respuesta al final del tratamiento según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional de 2007.

h              El valor de p se calculó mediante la prueba estratificada de Cochran-Mantel- Haenszel.

 

 

Figura 6: Supervivencia libre de progresión por CRI en la población LACGs (ADCETRIS + CHP versus a CHOP) (análisis primario)

 

 

 

 

*El valor de p de la supervivencia global no está ajustado a la multiplicidad.

Al cierre del estudio, más de siete años después de la inclusión del primer paciente, la SLP por

investigador en la población de ITT mostraba una reducción del 30 % en el riesgo de aparición de un evento de SLP en el grupo ADCETRIS+CHP, en comparación con los pacientes tratados con CHOP (HR = 0,70 [IC del 95 % CI (0,53; 0,91)]). Los resultados de SLP por investigador en la población con LACGs mostraron una reducción del 45 % en el riesgo de aparición de un evento de SLP en el grupo ADCETRIS+CHP, en comparación con los pacientes tratados con CHOP (HR = 0,55 [IC del 95 % CI(0,39; 0,79)]).

 

Al cierre del estudio, los resultados de supervivencia general seguían mostrando beneficios y coincidían con los resultados registrados en el momento del análisis primario. Los resultados de supervivencia general en la población de ITT mostraban una reducción del 28 % en el riesgo de fallecimiento del grupo ADCETRIS+CHP, en comparación los pacientes tratados con CHOP (HR = 0,72 [IC del 95 % (0,53 a 0,99)]). Los resultados de supervivencia general en la población con LACGs mostraron una reducción del 34 % en el riesgo de fallecimiento en el grupo ADCETRIS+CHP en comparación con los pacientes tratados con CHOP (HR = 0,66 [95 % CI (0,43; 1,01)]). Ver Figura 8.

 

Figura 8: Supervivencia general en la población con LACGs (ADCETRIS + CHP en comparación con CHOP) (cierre del estudio)

 

Estudio SG035-0004

 

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de ADCETRIS como fármaco único en un estudio multicéntrico, abierto, de un solo grupo en 58 pacientes con LACGs en recaída o refractario. Ver un resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en la Tabla 15 siguiente.

 

Tabla 15: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el estudio de fase 2 en LACGs en recaída o refractario

 

Características de los pacientes	n = 58
Mediana de edad, años (intervalo)			52 años (14-76)
Sexo			33V (57%)/25M (43%)
Estado funcional del ECOGa
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Trasplante autólogo de células madre previo	15 (26%)
Regímenes de quimioterapia previos (intervalo)	2 (1-6)
Enfermedad que expresa CD30 confirmada histológicamente	57 (98%)
Enfermedad negativa para cinasa de linfoma anaplásico (EN ALK)		42 (72%)
Características de la enfermedad
Refractaria al tratamiento de primera líneab	36 (62%)
Refractaria al tratamiento más reciente	29 (50%)
Recidiva tras el tratamiento más reciente	29 (50%)
Síntomas B basales	17 (29%)
Estadio III en el diagnóstico inicial	8 (14%)
Estadio IV en el diagnóstico inicial	21 (36%)

1. Un paciente tenía un estado del ECOG basal de 2, lo que estaba prohibido por el protocolo, y se recoge como incumplidor de los criterios de inclusión.
2.      Se define como LACGs primario refractario al que no experimenta remisión completa o progresa en los 3 meses siguientes a la finalización del tratamiento de primera línea.

 

La mediana del tiempo desde el diagnóstico inicial del LACGs hasta la primera administración de ADCETRIS fue de 16,8 meses.

 

Diez (10) pacientes (17%) recibieron 16 ciclos de ADCETRIS, y la mediana del número de ciclos recibidos fue de 7 (entre 1 y 16).

 

La respuesta al tratamiento con ADCETRIS fue valorada por un Centro de Revisión Independiente (CRI) empleando los Criterios de Respuesta Revisados para el Linfoma Maligno (Cheson, 2007). La respuesta al tratamiento se valoró mediante TC helicoidal de tórax, cuello, abdomen y pelvis, PET y datos clínicos. Se hicieron valoraciones de la respuesta en los ciclos 2, 4, 7, 10, 13 y 16 con PET en los ciclos 4 y 7.

 

La valoración de la TRO por el CRI fue del 86% (50 de 58 pacientes del conjunto IT). La tasa de RC fue del 59% (34 de 58 pacientes del conjunto por IT), y se logró una reducción del tumor (en algún grado) en el 97% de los pacientes. La supervivencia general estimada a los 5 años fue del 60% (IC del 95% [47%,73%]) (la mediana del tiempo de observación (tiempo hasta la muerte o el último contacto) desde la primera dosis fue de 71,4 meses). Las valoraciones de los investigadores fueron en general congruentes con la revisión independiente de las exploraciones de imagen. De los pacientes tratados, 9 de los que respondieron pasaron a recibir un trasplante de células madre (TCM) alogénico, y otros 9 que respondieron recibieron TCM autólogo. Para más resultados de eficacia, Ver la Tabla 16 y la Figura 9.

 

Tabla 16: Resultados de eficacia en pacientes con LACGs en recaída o refractario tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas

 

Mejor respuesta clínica (n = 58)	CRI n (%)	IC del 95%
Tasa de respuesta objetiva (RC+RP)	50 (86)	74,6, 93,9
Remisión completa (RC)	34 (59)	44,9, 71,4
Remisión parcial (RP)	16 (28)	NP
Tasa de control de la enfermedad (RC + RP + EE)	52 (90)	78,8, 96,1
Duración de la respuesta	Mediana según el CRI	IC del 95%
Respuesta objetiva (RC + RP)a	13,2	5,7, 26,3
Remisión completa (RC)	26,3	13,2, NCb
Supervivencia libre de progresión	Mediana según el CRI	IC del 95%
Mediana	14,6	6,9, 20,6
Supervivencia general	Mediana	IC del 95%
Mediana	No alcanzada	21,3 NCb

1.     La duración de la respuesta fue de 0,1 meses a 39,1+ meses, y la mediana de seguimiento desde la primera dosis de los pacientes que lograron respuesta objetiva (RO) según el CRI fue de 15,5 meses.
2.   No calculable.

 

Figura 9: Estimación Kaplan-Meier de la SG

 

Un análisis exploratorio intrapaciente mostró que aproximadamente el 69% de los pacientes con LACG sistémico tratados con ADCETRIS dentro del estudio clínico SGO35-0004, experimentaban una mejoría del efecto clínico beneficioso medido por la supervivencia libre de progresión (SLP) más prolongada en comparación con su línea de tratamiento previo más reciente.

 

De los 17 pacientes (29%) que tenían síntomas B basales, 14 (82%) experimentaron resolución de todos los síntomas B a una mediana de tiempo de 0,7 meses desde la instauración de ADCETRIS.

 

Estudio C25006

 

La eficacia y la seguridad de ADCETRIS como agente único también se evaluaron en un estudio de fase IV multicéntrico, abierto y con un solo grupo en 50 pacientes con LACG en recaída o refractario.La evaluación de la TRO por CRI fue del 64% (32 de los 50 pacientes del conjunto por IT). La mediana de la DR por CRI no se alcanzó (95% IC 19,71 meses, NE). La tasa de RC fue del 30% 15 de los 50 pacientes del conjunto por IT) y la reducción tumoral (de cualquier grado) se consiguió en el 93% de los pacientes evaluables. La mediana de la DCR por CRI no se alcanzó (95% ID 10,61 meses, NE). Las evaluaciones de la respuesta fueron, por lo general, homogéneas entre el CRI y el investigador. De los pacientes tratados, 13 prosiguieron con un trasplante de células madre hematopoyéticas.

 

Los datos agrupados de los estudios C25006 y SG035-0004 (N = 108) demuestran una TRO por CRI del 76% (82 de los 108 pacientes del conjunto por IT). La mediana de la DR por CRI fue de

17,0 meses (95% IC 12,62, 32,46). La RC fue del 45% (49 de los 108 pacientes del conjunto por IT) y la reducción tumoral (de cualquier grado) se consiguió en el 96% de los pacientes evaluables. La mediana de la DCR por CRI fue de 26,3 meses (95% IC 16,16, NE). Las evaluaciones de la respuesta por el CRI y el investigador fueron homogéneas por lo general.

 

 

Estudio SGN35-006 (estudio del retratamiento)

La eficacia del retratamiento en pacientes que con anterioridad habían respondido (RC o RP) al tratamiento con ADCETRIS se evaluó en un ensayo multicéntrico abierto de fase II. Se administró una dosis de inicio de 1,8 mg/kg a 7 pacientes con LACG en recaída y una dosis de inicio de 1,2 mg/kg de ADCETRIS a un paciente de forma intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La mediana del número de ciclos fue de 8,5 (de 2 a 30 ciclos). De los 8 pacientes con LACG sistémico, 3 se retrataron dos veces durante un total de 11 ciclos de retratamiento, El retratamiento con ADCETRIS resultó en 6 RC (55%) y 4 (RP) 36%), en una TRO del 91%. La mediana de duración de la respuesta fue de 8,8 y 12,3 meses en pacientes que habían logrado una RO (RC + RP) y RC, respectivamente.

 

Linfoma cutáneo de célula T

 

Estudio-C25001

Se evaluó la eficacia y la seguridad de ADCETRIS como agente único en un estudio pivotal de fase 3 abierto, aleatorizado y multicéntrico de 128 pacientes con LCCT CD30+ positivo confirmado mediante histología. La positividad de CD30 se definió como ≥ 10% de las células linfoides diana que mostraran un patrón de coloración de membrana, citoplasmático y/o de Golgi según un estudio inmunohistoquímico (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Se consideraron aptos para el estudio los pacientes con un diagnóstico de micosis fungoide (MF) o de linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes (LCPCG). Los pacientes se estratificaron por estos tipos de enfermedades y se aleatorizado 1:1 de forma que recibieron ADCETRIS o, por el contrario, metotrexato o bexaroteno, según lo que eligiera el médico. Los pacientes con LCPCG recibieron terapia de radiación previa o, al menos, una terapia sistémica previa, mientras que los pacientes con MF recibieron al menos una terapia sistémica previa. Los pacientes con un diagnóstico concurrente de LACG sistémico, síndrome de Sézary y otro linfoma que no fuera de Hodgkin (excepto la papulosis linfomatoide [PL]) quedaron excluidos del estudio. Los pacientes recibieron un tratamiento de 1,8 mg/kg de ADCETRIS por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas durante un máximo de 16 ciclos o, a discreción del médico, durante un máximo de 48 semanas. El número medio de ciclos fue, aproximadamente, de 12 ciclos en el grupo de ADCETRIS. En el grupo que el médico eligiera, la duración media del tratamiento (número de ciclos) de los pacientes que recibieron bexaroteno fue de, aproximadamente, 16 semanas (5,5 ciclos) y de 11 semanas (3 ciclos) para los pacientes que recibieron metotrexato. La Tabla 17 ofrece un resumen del paciente en la visita basal y las características de la enfermedad.

 

Tabla 17: Resumen del paciente en la visita basal y de las características de la enfermedad del estudio de LCCT de fase 3 (población IT)

 

Características del paciente	ADCETRIS n = 64	Elección del médico (Metotrexato o Bexaroteno) n = 64
Edad media (intervalo)	62 años (22-83)	58,5 años (22-83)
Pacientes con ≥ 65 de edad (%)	28 (44%)	24 (38%)
Sexo n (%)	33 H (52%)/31 M (48%)	37 H (58%)/27 M (42%)
Estado funcional de ECOG n (%)
0	43 (67)	46 (72)
1	18 (28)	16 (25)
2	3 (5)	2 (3)
Características de la enfermedad
Número medio de terapias previas (intervalo)	4 (0-13)	3,5 (1-15)
Número medio de terapias dirigidas a la piel (intervalo)	1 (0-6)	1 (0-9)
Número medio de terapias sistémicas (intervalo)	2 (0-11)	2 (1-8)
MF, n (%)	48 (75)	49 (77)
Temprana (IA-IIA)	15 (31)	18 (37)
Avanzada (IIB-IVBa)	32 (67)	30 (61)
LCPCG, n(%)	16 (25)	15 (23)
Solo piel	9 (56)	11 (73)
Enfermedad extracutánea	7 (44)	4 (27)

a Un paciente en cada grupo tuvo una representación de datos incompleta y ha quedado excluido de la tabla

Las terapias dirigidas a la piel previas más frecuentes en la población IT fueron la radioterapia (64%), la fototerapia (48%) y los esteroides tópicos (17%). Las terapias sistémicas previas más frecuentes en la población IT fueron la quimioterapia (71%), la inmunoterapia (43%) y el bexaroteno (38%).

 

La variable primaria fue una tasa de respuesta objetiva de al menos 4 meses (TRO4) (duración desde la primera respuesta hasta la última respuesta ≥ 4 meses), tal y como lo determinó una revisión independiente de la calificación de respuesta global, compuesta por evaluaciones de la piel (herramienta de evaluación ponderada de gravedad modificada según la evaluación de cada investigador), evaluación radiográfica visceral o nodular y detección de células de Sézary en circulación (Olsen 2011). La Tabla 18 incluye los resultados de TRO4 y otras variables secundarias clave.

 

Tabla 18: Resultados de eficacia en pacientes con LCCT con tratamiento de 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas (población IT)

 

	ADCETRIS (n = 64)	Elección del médico (Metatrexato o bexaroteno) n = 64
Tasa de respuesta objetiva de, al menos, 4 meses de duración (TRO4) por CRI
n (%)	36 (56,3)	8 (12,5)
Diferencia porcentual (95% IC)		43,8 (29,1, 58,4)
valor p		< 0,001
Respuesta completa (RC) por CRI
n (%)	10 (15,6)	1 (1,6)
Diferencia porcentual (95% IC)		14,1 (-4,0, 31,5)
Valor p ajustadoa		0,0046
Supervivencia libre de progresión (SLP) por CRI
Media (meses)	16,7	3,5
Hazard ratio		0,270
95% IC		(0,17, 0,43)
Valor p ajustadoa		< 0,001

1.             Calculado de un procedimiento de Holm ponderado

 

Se llevaron a cabo análisis de subgrupos preespecificados de TRO4 por CRI según el subtipo de LCCT de los pacientes, la elección del tratamiento del médico, el estado funcional de ECOG en la visita basal, la edad, el sexo y la región geográfica. Los análisis mostraron una tendencia consistente en cuanto a beneficios para los pacientes que recibieron ADCETRIS en comparación con los pacientes que recibieron otro fármaco elegido por el médico. La TRO4 fue del 50% y 75% en el grupo de ADCETRIS, frente al 10,2% y el 20% en el grupo con el fármaco elegido por el médico para MF y LCPCG, respectivamente.

 

 

 

No se apreciaron diferencias importantes en la calidad de vida (según la evaluación del cuestionario de cinco dimensiones EuroQol [EQ-5D] y la Evaluación Funcional para el Tratamiento del Cáncer [FACT-G]) entre los grupos del tratamiento.

 

Se evaluaron la eficacia y la seguridad de ADCETRIS en dos estudios abiertos adicionales con 108 pacientes con LCCT CD30+ en recaída (incluyendo MF y LCPCG, así como con síndrome de Sézary, papulosis linfomatoide e histología LCCT mixta), con independencia del nivel de expresión de CD30. Los pacientes recibieron 1,8 mg/kg de ADCETRIS por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas hasta un máximo de 16 ciclos. Los resultados de eficacia y seguridad de estos estudios fueron consistentes con los resultados del Estudio C25001. Las tasas de respuesta global para MF fueron 54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; e histología LCCT mixta, 82-85%.

 

Población pediátrica

 

Terapia combinada

C25004

 

Se evaluó la seguridad y la actividad antitumoral de ADCETRIS en un ensayo abierto  multicéntrico en 59 pacientes pediátricos (de entre 6 y 17 años) con LH CD30+ clásico en etapa avanzada y sin tratar previamente en combinación con quimioterapia (doxorrubicina [A], vinblastina [V] y dacarbacina [D] [AVD]). Todos los pacientes tenían una enfermedad que expresa CD30 confirmada histológicamente. El 59% de los pacientes (n = 35) manifestaron una afectación de la zona extraganglionar. Se trató a los 59 pacientes pediátricos los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días con 48 mg/m2 de ADCETRIS administrados en una perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos + 25 mg/ m2 de doxorrubicina, 6 mg/m2 de vinblastina y 375 mg/ m2 de dacarbacina. La dosificación basada en la superficie corporal de ADCETRIS se seleccionó para que coincidiera con la exposición farmacocinética en adultos del estudio C25003. No se alcanzó la dosis máxima tolerada (MTD). La mayoría de pacientes (88 %) alcanzó una respuesta objetiva según la evaluación del CRI en el momento de la finalización del estudio, y el 76 % de ellos obtuvo una RC. Ningún paciente falleció. Un total de 13 pacientes (22 %) había recibido irradiación después del Ciclo 6.

 

Monoterapia

C25002

 

Se evaluó la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de ADCETRIS en un estudio (C25002) multicéntrico con escalada de dosis, fase 1/2, abierto, con un único agente, en 36 pacientes pediátricos (de 7 a 17 años) con LH r/r y LACG (niños de 7 a 11 años, n = 12, y adolescentes de 12 a 17 años, n = 24). En la fase 1 del estudio se evaluó el perfil de seguridad (ver sección 4.8), se determinó la dosis máxima tolerada (MTD, por sus siglas en inglés) pediátrica y/o la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D, por sus siglas en inglés), y se evaluó la farmacocinética de ADCETRIS (ver sección 5.2). En la fase 1 se incluyeron tres pacientes con LH r/r tratados con 1,4 mg/kg y nueve pacientes (siete con LH r/r y dos con LACG) tratados con 1,8 mg/kg. No se alcanzó la MTD. La RP2D se estableció en 1,8 mg/kg. A lo largo del estudio, un total de 16 pacientes con LH r/r y de 17 pacientes con LACG r/r, de los cuales 10 se encontraban en la primera recaída, fueron tratados con 1,8 mg/kg de ADCETRIS. La tasa de respuesta global (TRG) por Centro de Revisión Independiente (CRI) se analizó a lo largo de ambas fases del estudio con la RP2D. De esos 33 pacientes que recibieron la RP2D, 32 fueron evaluables para respuesta. La TRG fue del 47% en pacientes con respuesta evaluable con LH r/r, del 53% en pacientes con LACG r/r y del 60% en pacientes con LACG en primera recaída. Ocho pacientes con LH y nueve con LACG pasaron a recibir TCM tras el tratamiento con ADCETRIS.

Monoterapia

 

La farmacocinética de brentuximab vedotina se evaluó en estudios de fase 1 y en un análisis de datos de farmacocinética poblacional de datos de 314 pacientes. En todos los ensayos clínicos, brentuximab vedotina se administró en perfusión intravenosa.

 

Se observaron habitualmente concentraciones máximas del ACC brentuximab vedotina al final de la perfusión o en el momento de la recogida de muestra más próxima al final de la perfusión. Se observó un descenso multiexponencial de las concentraciones séricas del ACC, con una semivida terminal aproximada de 4 a 6 días. Las exposiciones fueron aproximadamente proporcionales a la dosis. Con las dosis múltiples del régimen cada 3 semanas se observó una acumulación mínima o nula del ACC, compatible con la estimación de la semivida terminal. La Cmáx y el AUC característicos del ACC tras una sola dosis de 1,8 mg/kg en un estudio de fase 1 fueron de alrededor de 31,98 μg/ml y 79,41 μg/ml al día, respectivamente.

 

La MMAE es el principal metabolito de brentuximab vedotina. Las medianas aproximadas de la Cmáx, el AUC y el Tmáx de la MMAE tras una sola dosis de 1,8 mg/kg del ACC en el estudio de fase 1 fueron de 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml al día y 2,09 días, respectivamente. Las exposiciones a la MMAE disminuyeron después de dosis múltiples de brentuximab vedotina, observándose alrededor del 50 al 80% de la exposición de la primera dosis en las dosis posteriores. La MMAE se metaboliza aún más como un metabolito igualmente potente; sin embargo, su exposición es inferior en un orden de magnitud a la de la MMAE. Por consiguiente, no es probable que haya ninguna contribución sustancial a los efectos sistémicos de la MMAE.

 

En el primer ciclo, la mayor exposición a MMAE se asoció con un descenso absoluto de la cifra de neutrófilos.

 

Terapia combinada

 

La farmacocinética de ADCETRIS en combinación con AVD se evaluó en un único estudio de fase 3 realizado a 661 pacientes. Un análisis de datos de farmacocinética poblacional indicó que la farmacocinética de ADCETRIS en combinación con AVD es consistente con la de monoterapia.

 

Tras una perfusión intravenosa de varias dosis de 1,2 mg/kg de brentuximab vedotina cada dos semanas, se observó la concentración máxima en suero de ACC próxima al final de la perfusión y la eliminación mostró un descenso multiexponencial con una semivida terminal aproximada de 4 a 5 días. La concentración máxima en plasma de MMAE se observó aproximadamente 2 días después del final de la perfusión y mostró un descenso multiexponencial con una semivida terminal aproximada de 3 a 4 días.

 

Tras una perfusión intravenosa de varias dosis de 1,2 mg/kg de brentuximab vedotina cada dos semanas, las concentraciones en estado estacionario de ACC y MMAE se alcanzaron en el ciclo 3. Una vez alcanzado el estado estacionario, la farmacocinética de ACC no pareció cambiar con el tiempo. La acumulación de ACC (según la evaluación de AUC14D entre los ciclos 1 y 3) aumentó 1,27 veces. La exposición de MMAE (según la evaluación de AUC14D entre los ciclos 1 y 3) pareció disminuir con el tiempo en aproximadamente el 50%.

 

La farmacocinética de ADCETRIS en combinación con CHP se evaluó en un único estudio de fase 3 realizado en 223 pacientes (SGN35-014). Tras la perfusión intravenosa de varias dosis de 1,8 mg/kg de ADCETRIS cada 3 semanas, la farmacocinética de ADC y la MMAE fueron similares a las de monoterapia.

 

Distribución

 

In vitro, la unión de la MMAE a las proteínas plasmáticas del suero humano osciló entre el 68 y el 82%. No es probable que la MMAE desplace los medicamentos que se unen intensamente a las proteínas o sea desplazada por ellos. In vitro, la MMAE fue un sustrato de la P-gp y no fue un inhibidor de la P-gp en concentraciones clínicas.

 

En los seres humanos, el volumen de distribución en estado estacionario medio del ACC fue de 6-10 l, aproximadamente. Basándose en la estimación de la FC poblacional, los volúmenes centrales de distribución aparentes típicos de la MMAE fueron de 35,5 l.

 

Biotransformación

 

Se espera que el ACC se catabolice como proteína con reciclado o eliminación de los aminoácidos componentes.

 

Los datos in vivo en animales y seres humanos indican que sólo se metaboliza una pequeña fracción de la MMAE liberada de brentuximab vedotina. No se han determinado las concentraciones de metabolitos de MMAE en el plasma humano. Se ha demostrado que al menos un metabolito de la MMAE es activo in vitro.

 

La MMAE es un sustrato de la CYP3A4 y, posiblemente, de la CYP2D6. Datos in vitro indican que el metabolismo de la MMAE que se produce es primordialmente debido a oxidación por la CYP3A4/5. Estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos indican que la MMAE sólo inhibe la CYP3A4/5 en concentraciones mucho más altas que las alcanzadas durante la aplicación clínica. La MMAE no inhibe otras isoformas.

 

La MMAE no indujo ninguna enzima importante del CYP450 en cultivos primarios de hepatocitos humanos.

 

Eliminación

 

El ACC se elimina por catabolismo, con un aclaramiento y una semivida característicos estimados de 1,5 l/día y de 4-6 días, respectivamente.

 

La eliminación de la MMAE estuvo limitada por su tasa de liberación del ACC; el aclaramiento aparente típico y la semivida de la MMAE fueron de 19,99 l/día y de 3-4 días, respectivamente.

 

Se realizó un estudio de excreción en pacientes que recibieron una dosis de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotina. Alrededor del 24% de la MMAE total administrada como parte del ACC durante una perfusión de brentuximab vedotina se recuperó tanto en la orina como en las heces durante un período de una semana. De la MMAE recuperada, alrededor del 72% se recuperó en las heces. En la orina se excretó una cantidad menor de la MMAE (28%).

 

Farmacocinética en poblaciones especiales

 

El análisis FC poblacional mostró que la concentración sérica de albúmina basal era una covariable importante del aclaramiento de la MMAE. El análisis indicó que el aclaramiento de la MMAE fue 2 veces menor en los pacientes con concentraciones séricas de albúmina bajas de < 3,0 g/dl, que en los que tenían concentraciones séricas de albúmina dentro del intervalo normal.

 

Insuficiencia hepática

 

Un estudio evaluó la farmacocinética de brentuximab vedotina y de la MMAE después de la administración de 1,2 mg/kg de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; n = 1), moderada (Child-Pugh B; n = 5) y grave (Child-Pugh C; n = 1). En comparación con los pacientes con función hepática normal, la exposición de la MMAE aumentó aproximadamente 2,3 veces (IC 90% 1,27 a 4,12 veces) en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Insuficiencia renal

 

Un estudio evaluó la farmacocinética de brentuximab vedotina y de la MMAE después de la administración de 1,2 mg/kg de ADCETRIS en pacientes con insuficiencia renal leve (n = 4), moderada (n = 3) y grave (n = 3). En comparación con los pacientes con función renal normal, la exposición de la MMAE aumentó aproximadamente 1,9 veces (IC 90% 0,85 a 4,21 veces) en los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). No se observó efecto en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Se examinó la farmacocinética de la población de brentuximab vedotina en diversos estudios en los que se incluyeron los datos de 380 pacientes con 87 años de edad como máximo (34 pacientes con ≥ 65-< 75 años y 17 pacientes con ≥ 75 años). Además, también se examinaron las características farmacocinéticas de la población de brentuximab vedotina en combinación con AVD, incluidos los datos de 661 pacientes de hasta 82 años (42 pacientes ≥ 65-< 75 años y 17 pacientes con ≥ 75 años). La influencia de la edad en la farmacocinética se investigó en cada análisis y se determinó que no existía una covariable significativa.

 

Población pediátrica

 

Monoterapia

C25002

 

La farmacocinética de ACC y MMAE de brentuximab vedotina tras una perfusión intravenosa de 30 minutos de BV administrado en 1,4 mg/kg o 1,8 mg/kg cada tres semanas se evaluó en un ensayo clínico de fase 1/2 con 36 pacientes pediátricos (de 7 a 17 años) con LH r/r y LACG (niños de 7 a 11 años, n = 12, y adolescentes de 12 a 17 años, n = 24) (ver sección 5.1). La Cmáx de ACC se observó normalmente, al final de la perfusión o en el muestreo más próximo al final de la perfusión. Se observó, un descenso multiexponencial de las concentraciones séricas de ACC con una vida media terminal de entre 4 y 5 días, de forma aproximada. Las exposiciones fueron, de forma aproximada, proporcionales a la dosis, observándose una tendencia de exposiciones de ACC más bajas en las edades/pesos corporales inferiores de la población del estudio. El valor medio de AUC de ACC en los niños y adolescentes de este estudio fueron, de forma aproximada, un 14% y 3% inferior, respectivamente, que en los pacientes adultos, mientras que las exposiciones de MMAE fueron un 53% inferiores y un 13% superiores, respectivamente, que en los pacientes adultos. Las medianas de la Cmáx y el AUC de ACC tras una sola dosis de 1,8 mg/kg fueron de 29,8 μg/ml y de 67,9 μg*día/ml, respectivamente, en pacientes < 2 años y de 34,4 μg/ml, y de 77,8 μg*día/ml, respectivamente, en pacientes ≥ 12 años. Las medianas de la Cmáx, el AUC y Tmáx de la MMAE tras una sola dosis de 1,8 mg/kg fueron en pacientes < 12 años de 3,73 ng/ml, 17,3 ng*día/ml, y de 1,92 días, respectivamente, y en pacientes ≥ 12 años de 6,33 ng/ml, 42,3 ng*día/ml, y de 1,82 días, respectivamente. Se observó una tendencia a aumentar del aclaramiento de brentuximab vedotina en pacientes pediátricos con AAF positivos confirmados. Ningún paciente de < 12 años (0 de 11) y dos pacientes de ≥ 12 años (2 de 23) se mostraron positivos de forma persistente en AAF.

 

Terapia combinada

C25004

 

La farmacocinética de ACC y MMAE de brentuximab vedotina tras una perfusión intravenosa de 30 minutos de BV administrado en 48 mg/m2 cada dos semanas en combinación con doxorrubicina, vinblastina y dacabazina (AVD) se evaluó en un ensayo clínico de fase 1/2 con 59 pacientes pediátricos (de entre 6 y 17 años) con LH CD30+ clásico en fase avanzada recién diagnosticado (niños de 6 a 11 años, n = 11, y adolescentes de 12 a 17 años, n = 48). La Cmáx de ACC se produjo en suero aproximadamente al final de la perfusión y descendió de forma multiexponencial con una vida media terminal de 4 días aproximadamente. La Cmáx MMAE se produjo en plasma aproximadamente 2 días después de la administración de BV con una vida media de 2 días aproximadamente. Las medianas geométricas de la Cmáx y el AUC de ACC tras una única dosis de 48 mg/ m2 fueron de 22,5 μg/ml y 46,7 μg*/ml respectivamente. Las medianas geométricas de la Cmáx y el AUC de MMAE tras una única dosis de 48 mg/ m2 fueron de 4,9 μg/ml y 27,2 μg*/ml, respectivamente. Se alcanzaron exposiciones de ACC similares tras la dosificación basada en la superficie corporal de BV a 48 mg/m2 en combinación con AVD en pacientes de edad pediátrica (< 12 años, entre 12 y 16 años y > 16 años).

 

En un estudio in vivo de micronúcleos de médula ósea de rata se ha demostrado que la MMAE tiene propiedades aneugénicas. Estos resultados fueron congruentes con el efecto farmacológico de la MMAE sobre el aparato mitótico (alteración de la red de microtúbulos) de las células.

 

No se han estudiado los efectos de brentuximab vedotina sobre la fertilidad masculina y femenina humana. No obstante, los resultados de estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas indican el potencial de brentuximab vedotina para alterar la función reproductora y la fertilidad de los machos. La atrofia y la degeneración testiculares fueron parcialmente reversibles tras un período sin tratamiento de 16 semanas.

 

Brentuximab vedotina causó mortalidad embriofetal en ratas hembra preñadas.

 

En estudios no clínicos se observaron casos de depleción linfoide y reducción de peso del timo, congruentes con la alteración farmacológica de los microtúbulos causada por la MMAE procedente de brentuximab vedotina.

 

 

Ácido cítrico monohidrato (para ajuste de pH)

Citrato de sodio dihidrato (para ajuste de pH)

α,α-trehalosa dihidrato

Polisorbato 80

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto los mencionados en la sección 6.6.

4 años.

 

Tras la reconstitución/dilución, desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 2 °C-8º C.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 °C).

 

No congelar.

 

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio tipo I con tapón de caucho butílico y precinto de aluminio/plástico con 50 mg de polvo.

 

Envase de 1 vial.

 

Precauciones generales

 

Deben considerarse los procedimientos de manipulación y eliminación adecuados de especialidades farmacéuticas contra el cáncer.

 

Debe seguirse una técnica aséptica adecuada durante toda la manipulación de este medicamento.

 

Instrucciones para la reconstitución

 

Cada vial de un solo uso debe reconstituirse con 10,5 ml de agua para preparaciones inyectables hasta una concentración final de 5 mg/ml. Cada vial contiene un sobrellenado del 10%, es decir, hay 55 mg de ADCETRIS por vial y un volumen reconstituido total de 11 ml.

 

1. Dirija el chorro hacia la pared del vial, no directamente a la pasta o polvo.
2. Gire suavemente el vial para facilitar la disolución. NO AGITE.
3. La solución reconstituida en el vial es una solución incolora transparente o ligeramente opalescente con un pH final de 6,6.
4. La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas y/o decoloración. Si se observan partículas o decoloración, desechar el medicamento.

 

Preparación de la solución para perfusión

 

Debe extraerse del vial o viales la cantidad apropiada de ADCETRIS reconstituido y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) a fin de lograr una concentración final de 0,4-1,2 mg/ml de ADCETRIS. El volumen de diluyente recomendado es de 150 ml. Una vez reconstituido, ADCETRIS también puede diluirse en dextrosa al 5% para preparaciones inyectables o en solución de Ringer con lactato para preparaciones inyectables.

 

Invierta suavemente la bolsa para mezclar la solución que contiene ADCETRIS. NO AGITE.

 

Cualquier resto que permanezca en el vial, después de extraer el volumen que se va a diluir, debe ser desechado de acuerdo con la normativa legal.

 

No añada otros medicamentos a la solución de ADCETRIS preparada para perfusión o al equipo para perfusión intravenosa. La vía de perfusión debe lavarse después de la administración con solución para preparaciones inyectables de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%), dextrosa al 5% para preparaciones inyectables o solución de Ringer con lactato para preparaciones inyectables.

 

Tras la dilución, perfunda la solución de ADCETRIS inmediatamente a la velocidad de perfusión recomendada.

 

El tiempo total de conservación de la solución, desde la reconstitución a la perfusión, no debe exceder las 24 horas.

 

Determinación de la dosis:

 

Cálculo para determinar la dosis total de ADCETRIS (ml) para su posterior dilución (ver sección 4.2):

Dosis de ADCETRIS (mg/kg) x peso del paciente (kg)	= Dosis total de ADCETRIS (ml) para dilución posterior
Concentración del vial reconstituido (5 mg/ml)

 

Nota: Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg. La dosis máxima recomendada es de 180 mg.

 

Cálculo para determinar el número total de viales de ADCETRIS necesarios:

 

Dosis de ADCETRIS (ml) que debe administrarse	= Número de viales de ADCETRIS necesarios
Volumen total por vial (10 ml/vial)

Tabla 19: Ejemplos de cálculo para pacientes que reciban la dosis recomendada de 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg o 0,9 mg/kg de ADCETRIS con pesos de entre 60 kg y 120 kga, b

 

Dosis recomendada	Peso del paciente (kg)	Dosis total =  peso del paciente multiplicado por la dosis recomendada	Volumen total a diluirc = dosis total dividida entre la concentración del vial reconstituido [5 mg/ml]	Número de viales necesarios =  volumen total a diluir dividido entre el volumen total por vial [10 ml/vial]
1,8 mg/kg (hasta un máximo de 180 mg)	60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 viales
	80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 viales
	100 kg	180 mg	36 ml	3,6 viales
	120 kgd	180 mg	36 ml	3,6 viales
1,2 mg/kg (hasta un máximo de 120 mg)	60 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 viales
	80 kg	96 mg	19,2 ml	1,92 viales
	100 kg	120 mg	24 ml	2,4 viales
	120 kgd	120 mg	24 ml	2,4 viales
0,9 mg/kg (hasta un máximo de 90 mg)	60 kg	54 mg	10,8 ml	1,08 viales
	80 kg	72 mg	14,4 ml	1,44 viales
	100 kg	90 mg	18 ml	1,8 viales
	120 kgd	90 mg	18 ml	1,8 viales

 

 

 

 

 

1. Esta tabla proporciona cálculos simples para pacientes adultos.
2. En el caso de los pacientes pediátricos estudiados en ensayos clínicos (de entre 6 y 17 años), la dosificación basada en la superficie corporal se calculó de la siguiente manera: 48 mg/m2 cada dos semanas en combinación con AVD en un ciclo de 28 días o 72 mg/m2 cada tres semanas en forma de monoterapia (ver secciones 5.1 y 5.2 para obtener información sobre los estudios clínicos en pacientes pediátricos).
3. Para diluir en 150 mL de diluyente y administrar por perfusión intravenosa en 30 minutos.
4. Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg.

 

 

Eliminación

 

ADCETRIS es para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Dinamarca

medinfoEMEA@takeda.com

 

 

EU/1/12/794/001

Fecha de la primera autorización: 25 de octubre 2012.

Fecha de la última renovación de la autorización: 16 de septiembre 2021.

 

10/2023

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu