Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

1 ml de solución inyectable contiene 114,3 mg de aflibercept*.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable

 

Cada vial contiene 30,1 mg de aflibercept en 0,263 ml de solución. Esto proporciona una cantidad utilizable para administrar una dosis única de 0,07 ml que contiene 8 mg de aflibercept.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 21 mg de aflibercept en 0,184 ml de solución. Esto proporciona una cantidad utilizable para administrar una dosis única de 0,07 ml que contiene 8 mg de aflibercept.

 

* Aflibercept es una proteína de fusión que consiste en porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana, y obtenida en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de DNA recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Solución inyectable (inyectable).

Solución de transparente a ligeramente opalescente, de incolora a amarillo pálido e isosmótica con un pH de 5,8.

 

 

Eylea está indicado en adultos para el tratamiento de:

• la degeneración macular asociada a la edad neovascular (exudativa) (DMAEn) (ver sección 5.1)
• la alteración visual debida al edema macular diabético (EMD) (ver sección 5.1).

 

Eylea debe ser administrado únicamente por un médico cualificado con experiencia en inyecciones intravítreas.

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 8 mg de aflibercept, equivalente a 0,07 ml de solución. La posología es la misma para las indicaciones DMAEn y EMD. La dosis de 8 mg requiere el uso de Eylea 114,3 mg/ml.

 

El tratamiento con Eylea se inicia con 1 inyección al mes durante 3 dosis consecutivas. Los intervalos de inyección pueden prolongarse hasta cada 4 meses en función de la valoración de los resultados visuales y/o anatómicos por parte del médico. Posteriormente, los intervalos de tratamiento pueden prolongarse hasta 5 meses, como en una pauta posológica de “tratar y extender”, mientras se mantienen resultados visuales y/o anatómicos estables (ver sección 5.1).

 

Si se observa un deterioro de los resultados visuales y/o anatómicos, se debe reducir el intervalo de tratamiento según corresponda a criterio del médico. El intervalo más corto entre 2 inyecciones es de 2 meses en la fase de mantenimiento.

 

No se han estudiado intervalos de tratamiento de 1 mes con Eylea durante más de 3 dosis consecutivas.

 

La frecuencia de las visitas de monitorización debe basarse en el estado del paciente y el criterio médico. Para acontecimientos en los que se debe aplazar el tratamiento, ver sección 4.4.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal o hepática

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Los datos disponibles no sugieren que sea necesario ajustar la dosis de Eylea en estos pacientes (ver sección 5.2).

 

Pacientes de edad avanzada

Los datos disponibles no sugieren que sea necesario ajustar la dosis de Eylea en estos pacientes.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Eylea 114,3 mg/ml en niños ni adolescentes menores de 18 años. No existe una recomendación de uso específica para Eylea 114,3 mg/ml en las indicaciones de DMAEn y EMD en la población pediátrica.

 

Forma de administración

 

Eylea se administra exclusivamente por inyección intravítrea.

 

Las inyecciones intravítreas deben realizarse teniendo en cuenta los estándares médicos y las directrices pertinentes, por un médico cualificado que tenga experiencia en la administración de inyecciones intravítreas. En general, deben asegurarse unas medidas de anestesia y de asepsia adecuadas, que incluyan el uso de un microbicida tópico de amplio espectro (p. ej., povidona yodada aplicada en la piel de la zona periocular, párpado y superficie ocular). Se recomienda el lavado quirúrgico de las manos, uso de guantes estériles, un campo estéril y un blefaróstato estéril para los párpados (o equivalente).

 

La aguja de inyección se debe introducir 3,5 a 4,0 mm por detrás del limbo en la cavidad vítrea, evitando el meridiano horizontal y en dirección al centro del globo. Seguidamente debe liberarse el volumen de inyección de 0,07 ml. Las inyecciones siguientes se deben aplicar cada vez en un punto escleral distinto.

 

Inmediatamente después de la inyección intravítrea, se debe monitorizar a los pacientes a fin de detectar una elevación de la presión intraocular. Una monitorización adecuada puede consistir en la comprobación de la perfusión de la cabeza del nervio óptico o en la realización de una tonometría. En caso necesario, debe estar disponible un equipo de paracentesis estéril.

 

Tras la inyección intravítrea, se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis (p. ej., dolor ocular, enrojecimiento del ojo, fotofobia o visión borrosa).

 

Cada vial o jeringa precargada debe usarse exclusivamente para el tratamiento de un solo ojo.

Tras la inyección, desechar todo resto de producto no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con él de acuerdo con la normativa local.

 

Para la manipulación del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Infección ocular o periocular.
• Inflamación intraocular activa grave.

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones relacionadas con la inyección intravítea

 

Las inyecciones intravítreas, incluidas aquellas con Eylea, se han asociado con endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina, desgarro de retina y catarata traumática (ver sección 4.8). Siempre que se administre Eylea, se deben emplear técnicas de inyección asépticas adecuadas. Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis o cualquiera de los acontecimientos indicados anteriormente y deben tratarse adecuadamente.

 

Aumento de la presión intraocular

 

Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular en los 60 minutos siguientes a la administración de una inyección intravítrea, incluidas las de Eylea (ver sección 4.8). Por consiguiente, se debe monitorizar y tratar adecuadamente tanto la presión intraocular como la perfusión de la cabeza del nervio óptico. Es necesario tener especial precaución en los pacientes con glaucoma mal controlado (no inyectar Eylea cuando la presión intraocular sea ≥30 mmHg).

 

Inmunogenicidad

 

Dado que se trata de una proteína terapéutica, hay un potencial de inmunogenicidad con aflibercept (ver sección 5.1). Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar cualquier signo o síntoma de inflamación intraocular, p. ej., dolor, fotofobia o enrojecimiento, ya que puede ser un signo clínico atribuible a hipersensibilidad.

 

Efectos sistémicos

 

Se han notificado acontecimientos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias no oculares y acontecimientos tromboembólicos arteriales tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF, existiendo un riesgo teórico de que puedan relacionarse con la inhibición del VEGF (ver sección 4.8).

Los datos sobre seguridad del tratamiento de pacientes con DMAEn y EMD con antecedentes de ictus, de ataques isquémicos transitorios o de infarto de miocardio en los últimos 6 meses son limitados. Se debe tener precaución cuando se traten tales pacientes.

 

Tratamiento bilateral

 

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia del tratamiento bilateral con Eylea 114,3 mg/ml en cada ojo (ver sección 5.1). Si se realiza el tratamiento bilateral a la vez, se podría producir un incremento de la exposición sistémica que podría aumentar el riesgo de acontecimientos adversos sistémicos.

 

Uso concomitante de otros anti-VEGF

 

Hay datos limitados disponibles sobre el uso concomitante de Eylea con otros medicamentos anti-VEGF (por vía sistémica u ocular).

 

Aplazamiento del tratamiento

 

El tratamiento se debe aplazar en caso de:

• una disminución en la mejor agudeza visual corregida (MAVC) de ≥30 letras comparado con la última evaluación de la agudeza visual
• un desprendimiento de retina regmatógeno o con agujeros maculares en estadio 3 o 4
• una rotura retiniana
• una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea o si el tamaño de la hemorragia es de ≥50 % del área total de la lesión
• cirugía intraocular planificada o realizada en los 28 días previos o posteriores.

 

Desgarro del epitelio pigmentario de la retina

 

Entre los factores de riesgo asociados con el desarrollo de un desgarro del epitelio pigmentario de la retina tras la terapia con anti-VEGF para la DMAEn se incluye el desprendimiento amplio y/o importante del epitelio pigmentario de la retina. Cuando se inicie el tratamiento con aflibercept se debe tener precaución en pacientes con estos factores de riesgo de desarrollar desgarros del epitelio pigmentario de la retina.

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última inyección intravítrea con Eylea 114,3 mg/ml (ver sección 4.6).

 

Poblaciones con datos limitados

 

Solo existe experiencia limitada con el tratamiento con Eylea de pacientes diabéticos con una hemoglobina glicosilada (en inglés, HbA1c) superior al 12 % o con retinopatía diabética proliferativa.

Eylea no ha sido estudiado en pacientes con infecciones sistémicas activas ni en pacientes con enfermedades oculares concurrentes, tales como desprendimiento de retina o agujero macular. Tampoco existe experiencia en el tratamiento con Eylea de pacientes diabéticos con hipertensión no controlada. El médico debe tener en cuenta esta falta de información a la hora de tratar a dichos pacientes.

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última inyección intravítrea con Eylea 114,3 mg/ml.

 

Embarazo

 

Existen datos limitados relativos al uso de aflibercept en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse Eylea 114,3 mg/ml durante el embarazo a menos que el beneficio potencial supere al riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Según datos humanos muy limitados, aflibercept se puede excretar en la leche materna a niveles bajos. Aflibercept es una molécula de proteína grande y se espera que la cantidad de medicamento absorbida por el bebé sea mínima. Se desconoce el efecto de aflibercept en el recién nacido/bebé lactante.

Como medida de precaución, no se recomienda la lactancia durante el uso de Eylea 114,3 mg/ml.

 

Fertilidad

 

No existen datos de fertilidad en humanos. Los resultados de los estudios en animales con elevada exposición sistémica indican que aflibercept puede alterar la fertilidad masculina y femenina (ver sección 5.3).

 

La influencia de la inyección de Eylea sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña debido a la posible alteración visual transitoria asociada a la inyección o al examen ocular. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que su función visual se haya recuperado lo suficiente.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas graves fueron catarata (8,2 %), hemorragia retiniana (3,6 %), aumento de la presión intraocular (2,8 %), hemorragia vítrea (1,2 %), catarata subcapsular (0,9 %), catarata nuclear (0,6 %), desprendimiento de retina (0,6 %) y desgarro retiniano (0,5 %).

 

Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en los pacientes tratados con Eylea 114,3 mg/ml fueron catarata (8,2 %), agudeza visual reducida (4,4 %), partículas flotantes en el vítreo (4,0 %), hemorragia conjuntival (3,8 %), desprendimiento de vítreo (3,7 %), hemorragia retiniana (3,6 %), aumento de la presión intraocular (2,8 %), y dolor ocular (2,0 %).

 

El perfil de seguridad observado en los 3 estudios clínicos fue similar en los pacientes tratados con Eylea 114,3 mg/ml (N=1 217) y con Eylea 40 mg/ml (N=556) y en los pacientes con DMAEn y con EMD.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La población total de seguridad en 3 estudios clínicos de fase II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON) estuvo constituida por 1 217 pacientes tratados con Eylea 114,3 mg/ml.

Los datos de seguridad descritos a continuación incluyen todas las reacciones adversas con una posibilidad razonable de relación causal con el procedimiento de inyección o con el medicamento notificadas.

 

Las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia, utilizando el criterio siguiente:

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000).

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

 

Tabla 1: Todas las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en pacientes con DMAEn o EMD tratados con Eylea 114,3 mg/ml en los estudios de fase II/III

Clasificación por órganos y sistemas - MedDRA	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad*
Trastornos oculares	Catarata Aumento de la presión intraocular Partículas flotantes en el vítreo Desprendimiento de vítreo Hemorragia vítrea Hemorragia retiniana Agudeza visual reducida Dolor ocular Hemorragia conjuntival Queratitis punteada Abrasión corneal	Desprendimiento de retina Desgarro retiniano Desgarro del epitelio pigmentario retiniano Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano Uveítis Iritis Iridociclitis Vitritis Catarata cortical Catarata nuclear Catarata subcapsular Erosión corneal Visión borrosa Dolor en el lugar de inyección Sensación de cuerpo extraño en los ojos Aumento del lagrimeo Hemorragia en el lugar de inyección Hiperemia conjuntival Edema palpebral Hiperemia ocular Irritación en el lugar de inyección	Edema corneal Opacidades lenticulares Degeneración retiniana Irritación palpebral

*      Las notificaciones de hipersensibilidad incluyeron erupción, prurito y urticaria.

 

Las siguientes reacciones adversas de Eylea 40 mg/ml también se esperan con Eylea 114,3 mg/ml, pero no se han notificado en los estudios clínicos con Eylea 114,3 mg/ml: sensación anormal en el ojo, defecto del epitelio corneal, células flotantes en la cámara anterior,  endoftalmitis, ceguera, catarata traumática, hipopión, reacciones anafilácticas/anafilactoides graves.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones adversas relacionadas con la clase de producto

Los acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATA) son reacciones adversas potencialmente relacionadas con la inhibición sistémica del VEGF. Tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de ATA, incluidos ictus e infarto de miocardio. Se observó una tasa de incidencia baja de ATA en los estudios clínicos con aflibercept en pacientes con DMAEn y EMD. No se observaron diferencias notables entre los grupos tratados con Eylea 114,3 mg/ml y los grupos comparadores tratados con Eylea 40 mg/ml en todas las indicaciones.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La sobredosificación con un volumen de inyección elevado puede aumentar la presión intraocular. Por lo tanto, en caso de sobredosis se debe monitorizar la presión intraocular e iniciarse el tratamiento adecuado, si el médico responsable del tratamiento lo considera necesario (ver las secciones 4.4 y 6.6).

 

 

Grupo farmacoterapéutico: oftalmológicos, agentes antineovascularización, código ATC: S01LA05

 

Aflibercept es una proteína de fusión recombinante que consta de porciones de los dominios extracelulares de los receptores 1 y 2 del VEGF humano fusionados con la porción Fc de la IgG1 humana.

 

Aflibercept se produce en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de DNA recombinante.

 

Mecanismo de acción

 

El factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitógenos, quimiotácticos y de permeabilización vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina quinasas, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une solamente a VEGFR-1, que también se encuentra en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede provocar una neovascularización patológica y una permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar independientemente para activar al VEGFR-1 con el fin de favorecer una respuesta inflamatoria en la retina y se sabe que aumenta en estados patológicos como la DMAEn, la retinopatía diabética (RD), el EMD y la oclusión de la vena retiniana (OVR).

 

Efectos farmacodinámicos

 

Aflibercept actúa como un receptor anzuelo soluble que se une al VEGF-A y al PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales, por lo que es capaz de inhibir la unión y activación de estos receptores habituales para el VEGF.

En estudios realizados en animales, aflibercept puede prevenir la neovascularización patológica y la fuga vascular en varios modelos diferentes de enfermedad ocular.

 

DMAEn

 

La DMAEn se caracteriza por una neovascularización coroidea (NVC) patológica. La fuga de sangre y fluido de la NVC puede causar un edema retiniano y/o hemorragias sub/intrarretinianas, con la consiguiente pérdida de agudeza visual.

 

Se describen los efectos farmacodinámicos de aflibercept 114,3 mg/ml administrado cada 12 (8Q12) y cada 16 (8Q16) semanas en comparación con aflibercept 40 mg/ml administrado cada 8 semanas (2Q8) para la indicación DMAEn. Estos efectos se muestran como el cambio en el tamaño de la NVC desde el inicio hasta las semana 12; cambio en el área total de la lesión desde el inicio hasta las semanas 48, 60 y 96; y cambio desde el inicio en el grosor central de la retina (GCR).

 

En el grupo combinado de pacientes tratados con 8Q12 o 8Q16, las reducciones en el tamaño de NVC (media de MC, basada en un modelo mixto para mediciones repetidas [MMMR]) en la semana 12 fueron de -1,63 mm2 en comparación con -1,17 mm2 para pacientes tratados con 2Q8.

 

Tabla 2: Parámetro farmacodinámico (conjunto de análisis completo) en el estudio PULSAR

Resultados de eficacia	Semana	Eylea 8Q12 (N = 335)	Eylea 8Q16 (N = 338)	Eylea 2Q8 (N = 336)
Cambio en área total de la lesión desde el inicio [mm2]
Media de MC A	12	-0,55		-0,30
Media aritmética (DE), observada	48	-0,4 (2,9)	-0,2 (3,1)	0,1 (3,6)
Media de MC (EE) A		-0,46 (0,19)	-0,35 (0,20)	0,09 (0,22)
Diferencia en medias de MC (IC del 95 %) A, B		-0,55 (-1,04, -0,06)	-0,44 (-0,94, -0,06)
Media aritmética (DE), observada	60	-0,5 (2,8)	-0,4 (3,2)	-0,3 (3,2)
Media de MC (EE) A		-0,48 (0,20)	-0,54 (0,21)	-0,24 (0,20)
Diferencia en medias de MC (IC del 95 %) A, B		-0,24 (-0,72, 0,24)	-0,29 (-0,79, 0,20)
Media aritmética (DE), observada	96	-0,3 (3,3)	-0,3 (3,2)	-0,2 (3,4)
Media de MC (EE) A		-0,43 (0,20)	-0,42 (0,20)	-0,18 (0,20)
Diferencia en medias de MC (IC del 95 %) A, B		-0,25 (-0,72, 0,21)	-0,24 (-0,71, 0,22)

A      Media de MC, IC y valor de p basados en un MMMR con mejor agudeza visual corregida (MAVC) inicial como covariable, grupo de tratamiento como factor, visita y variables de estratificación utilizadas para la aleatorización (región geográfica, MAVC inicial categórica) como factores fijos, así como términos para la interacción entre la MAVC inicial y la visita y para la interacción entre el tratamiento y la visita.

B      La diferencia absoluta es grupos Eylea 8Q12 o 8Q16 menos grupos 2Q8, respectivamente.

IC:   Intervalo de confianza

MC: Mínimos cuadrados

DE:  Desviación estándar

EE:  Error estándar

 

Figura 1: Cambio medio de MC en el grosor central de la retina (GCR) desde el inicio hasta la semana 96 (conjunto de análisis completo) en el estudio PULSAR

 

 

EMD

 

El edema macular diabético se caracteriza por el aumento de la vasopermeabilidad y lesiones de los capilares retinianos que pueden ocasionar pérdida de la agudeza visual.

 

Se describen los efectos farmacodinámicos de aflibercept 114,3 mg/ml administrado cada 12 (8Q12) y cada 16 (8Q16) semanas en comparación con aflibercept 40 mg/ml administrado cada 8 semanas (2Q8) para la indicación EMD. Estos efectos se muestran como un cambio en el área de fuga desde el inicio hasta las semanas 48, 60 y 96.

 

Tabla 3: Parámetro farmacodinámico (conjunto de análisis completo) en el estudio PHOTON

Resultados de eficacia	Semana	Eylea 8Q12 (N = 328)	Eylea 8Q16 (N = 163)	Eylea 2Q8 (N = 167)
Cambio en el área de fugaA desde el inicio [mm2]
Media aritmética (DE), observada	48	-13,9 (13,91)	-9,4 (11,50)	-9,2 (12,11)
	60	-13,9 (13,54)	-12,0 (13,26)	-14,4 (12,89)
	96	‑12,8 (10,98)	‑9,4 (10,61)	‑11,9 (11,26)

A              basado en la medición de la angiografía con fluoresceína

DE:     Desviación estándar

 

Figura 2: Cambio medio de MC en el grosor central de la retina (GCR) desde el inicio hasta la semana 96 (conjunto de análisis completo) en el estudio PHOTON

 

 

Immunogenicidad

Tras la administración de Eylea 114,3 mg/ml durante un tratamiento de hasta 96 semanas, se detectaron anticuerpos emergentes frente a Eylea 114,3 mg/ml en el 2,5% al 4,4% de los pacientes tratados por EMD y DMAEn. No se observaron evidencias de que los anticuerpos antifármaco influyeran en la farmacocinética, la eficacia o la seguridad.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

DMAEn

 

Objetivos del estudio

La seguridad y eficacia de Eylea 114,3 mg/ml se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con control activo (PULSAR) en pacientes con DMAEn sin tratamiento previo.

 

El objetivo principal fue determinar si el tratamiento con Eylea 114,3 mg/ml en intervalos de 12 (8Q12) o 16 semanas (8Q16) proporcionaba un cambio de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) no inferior en comparación con Eylea 40 mg/ml cada 8 semanas en pacientes con DMAEn.

Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de Eylea 114,3 mg/ml frente a Eylea 40 mg/ml sobre medidas anatómicas y otras medidas visuales de respuesta y evaluar la seguridad, inmunogenicidad y farmacocinética de aflibercept.

 

La variable primaria de eficacia fue el cambio en la MAVC medido mediante la puntuación de letras del estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) desde el inicio hasta la semana 48. Las variables secundarias principales fueron el cambio de MAVC desde el inicio en la semana 60 y la proporción de pacientes sin líquido intrarretiniano (IRF) y sin líquido subretiniano (SRF) en el subcampo central en la semana 16.

Otras variables secundarias fueron la proporción de pacientes que lograron ganar al menos 15 letras en MAVC desde el inicio en la semana 48, la proporción de pacientes que ganaron una puntuación de letras del ETDRS de al menos 69 (aproximadamente equivalente de Snellen de 20/40) en la semana 48 y el cambio desde el inicio en la puntuación total del Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI- VFQ-25) en la semana 48, entre otros.

 

En el estudio PULSAR se trató a un total de 1 009 pacientes. Los pacientes fueron asignados al azar en una relación de 1:1:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento paralelos:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrado cada 12 semanas (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/ml administrado cada 16 semanas (8Q16)
3. Eylea 40 mg/ml administrado cada 8 semanas (2Q8)

 

Todos los pacientes recibieron 3 inyecciones inciales de la dosis asignada en intervalos de 4 semanas.

Según el protocolo del estudio, el intervalo de los grupos 8Q12 y 8Q16 debía acortarse si se cumplían los dos criterios siguientes:

1. pérdida de >5 letras en MAVC desde la semana 12 y
2. aumento de >25 micras en el GCR desde la semana 12 o nueva hemorragia foveal o nueva neovascularización foveal.

 

Independientemente de que los intervalos en los pacientes se mantuvieran o se acortaran en el año 1, según el protocolo del estudio, todos los pacientes de los grupos 8Q12 y 8Q16 eran elegibles para la extensión de intervalo (en incrementos de 4 semanas) a partir de la semana 52, si se cumplían los siguientes criterios:

1. pérdida de <5 letras en MAVC desde la semana 12 y
2. no hay líquido en el subcampo central en la tomografía de coherencia óptica (OCT) y
3. no hay nueva aparición de hemorragia foveal o neovascularización foveal.

 

Para los pacientes que no cumplían los criterios de acortamiento o extensión del intervalo, se mantuvo el intervalo de dosificación. El intervalo mínimo entre inyecciones fue de 8 semanas en todos los grupos.

Los pacientes con enfermedad bilateral eran elegibles para recibir el tratamiento con Eylea 40 mg/ml u otro medicamento anti-VEGF en el otro ojo.

 

Características del paciente al inicio del estudio

La edad de los pacientes osciló entre los 50 y los 96 años con una media de 74,5 años.

Aproximadamente el 92 % (309/335) y el 87 % (295/338) de los pacientes aleatorizados a los grupos 8Q12 y 8Q16, respectivamtente, tenían 65 años o más y aproximadamente el 51 % (172/335) y el 51% (171/338) tenían 75 años de edad o más.

 

Resultados

Los pacientes de los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 que completaron la semana 48 recibieron una mediana (media) de 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) y 7,0 (6,9) inyecciones, respectivamente.

En la semana 48, en el grupo 8Q12, el 79,4% de los pacientes mantuvieron intervalos de Q12 mientras que en el grupo 8Q16, el 76,6% de los pacientes mantuvieron intervalos de Q16.

Los pacientes de los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 que completaron la semana 60 recibieron una mediana (media) de 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) y 9,0 (8,8) inyecciones, respectivamente.

En la semana 60, el 43,1% de los pacientes en grupo 8Q12 fueron extendidos a un intervalo de tratamiento de 16 semanas y 38,5% de los pacientes en el grupo 8Q16 fueron extendidos a un intervalo de tratamiento de 20 semanas.

Los pacientes de los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 que completaron la semana 96 recibieron una mediana (media) de 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) y 13,0 (12,8) inyecciones, respectivamente.

En la semana 96, en los grupos 8Q12 y 8Q16, el 71% de los pacientes habían alcanzado intervalos de tratamiento de > 16 semanas, el 46,8% de los pacientes habían alcanzado intervalos de tratamiento de > 20 semanas, y el 27,8% de los pacientes habían alcanzado intervalos de tratamiento de 24 semanas, manteniendo los resultados visuales y anatómicos.

 

El tratamiento con 8Q12 y 8Q16 demostró que no es inferior y clínicamente equivalente al tratamiento con 2Q8 en términos de la variable primaria de eficacia ‘cambio medio en MAVC en la semana 48’ y la variable secundaria de eficacia clave ‘cambio medio en MAVC en la semana 60’. El efecto del tratamiento con Eylea 114,3 mg/ml en el cambio medio de la MAVC se mantuvo hasta la semana 96.

 

Además, el tratamiento con Eylea (grupos combinados de 8Q12 y 8Q16) demostró ser superior al tratamiento con 2Q8 en términos de la variable secundaria de eficacia principal ‘proporción de pacientes sin líquido intrarretiniano (IRF) y sin líquido subretiniano (SRF) en el subcampo central en la semana 16’ (ver tabla 4).

 

Tabla 4: Resultados de eficacia del estudio PULSAR

Resultados de eficacia	Semana	Eylea 8Q12 (N = 335)	Eylea 8Q16 (N = 338)	Eylea 2Q8 (N = 336)
Cambio en la MAVC inicial medida mediante la puntuación de letras del ETDRS D
Media aritmética (DE), observada	48	6,7 (12,6)	6,2 (11,7)	7,6 (12,2)
Media de MC (EE) A		6,06 (0,77)	5,89 (0,72)	7,03 (0,74)
Diferencia en medias de MC (IC del 95%) A, B		-0,97 (-2,87, 0,92)	-1,14 (-2,97, 0,69)
Valor de p (test de no inferioridad unilateral con un margen de 4 letras) A, B		0,0009	0,0011
Media aritmética (DE), observada	60	6,6 (13,6)	6,6 (11,7)	7,8 (12,6)
Media de MC (EE) A		6,37 (0,74)	6,31 (0,66)	7,23 (0,68)
Diferencia en medias de MC (IC del 95%) A, B		-0,86 (-2,57, 0,84)	-0,92 (-2,51, 0,66)
Valor de p (test de no inferioridad unilateral con un margen de 4 letras) A, B		0,0002	<0,0001
Media aritmética (DE), observada	96	5,9 (14,2)	5,6 (13,7)	7,4 (13,8)
Media de MC (EE) A		5,59 (0,77)	5,52 (0,75)	6,60 (0,73)
Diferencia en medias de MC (IC del 95%) A, B		-1,01 (‑2,82, 0,80)	-1,08 (‑2,87, 0,71)
Pacientes sin IRF y sin SRF en el subcampo central D
Proporción (TUOD)	16	63,3%		51,6%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		11,7% (5,3%, 18,2%)
Valor de p (test de superioridad unilateral) B, C		0,0002
Proporción (TUOD)	48	71,1%	66,8%	59,4%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		11,7% (4,5%, 18,9 %)	7,5% (0,1%, 14,8%)
Proporción (TUOD)	60	74,6%	72,2%	74,6%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		0,0% (-6,6%, 6,7%)	-2,2% (-8,9%, 4,4%)
Proporción (TUOD)	96	69,6%	63,6%	66,5%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		3,0% (‑4,1%, 10,1%)	‑3,0% (‑10,2%, 4,2%)
Pacientes que logran una puntuación de letras del ETDRS de al menos 69 (aproximadamente equivalente de Snellen de 20/40) D
Proporción (TUOD)	48	56,9%	54,3%	57,9%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		-0,2% (-6,6%, 6,2%)	-2,2% (-8,4%, 4,0%)
Proporción (TUOD)	60	56,3%	54,6%	58,2%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		-1,1% (-7,5%, 5,3 %)	-2,3% (-8,7%, 4,1%)
Proporción (TUOD)	96	53,3%	53,1%	56,7%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		‑2,7% (‑9,4%, 4,0%)	‑2,4% (‑9,1%, 4,2%)
Pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC desde el inicio D
Proporción (TUOD)	48	20,7%	21,7%	22,1%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		-1,7% (-7,8%, 4,3%)	-0,9% (-7,0%, 5,1%)
Proporción (TUOD)	60	23,7%	23,1%	23,3%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		0,1% (-6,2%, 6,3 %)	-0,7% (-6,9%, 5,5%)
Proporción (TUOD)	96	22,2%	22,8%	24,2%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		‑2,4% (‑8,4%, 3,6%)	‑2,0% (‑8,0%, 4,1%)
Últimos intervalos previstos de tratamiento
Pacientes con intervalo de tratamiento ≥Q12E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	87,8%		n/a
Proporción		86,6%	89,0%	n/a
Pacientes con intervalo de tratamiento ≥Q16E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	71,0%		n/a
Proporción		63,6%	78,4%	n/a
Pacientes con intervalo de tratamiento ≥Q20E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	46,8%		n/a
Proporción		40,5%	53,1%	n/a
Pacientes con intervalo de tratamiento Q24 E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	27,8%		n/a
Proporción		24,7%	30,8%	n/a

A      Media de MC, IC y valor de p basados en un MMMR con mejor agudeza visual corregida (MAVC) inicial como covariable, grupo de tratamiento como factor, visita y variables de estratificación utilizadas para la aleatorización (región geográfica, MAVC inicial categórica) como factores fijos, así como términos para la interacción entre la MAVC inicial y la visita y para la interacción entre el tratamiento y la visita.

B      La diferencia absoluta es grupos Eylea 8Q12 o 8Q16 menos grupos 2Q8, respectivamente.

C      Diferencia de tratamiento ponderada de Mantel Haenszel con variables de estratificación utilizadas para la aleatorización (región geográfica, MAVC inicial categórica) e IC calculado utilizando la aproximación normal.

D     Conjunto de análisis completo

E              Conjunto de análisis de seguridad; pacientes considerados como completados para el correspondiente punto temporal.

IC:   Intervalo de confianza

TUOD: Traslación de la última observación disponible

MC: Mínimos cuadrados

DE:  Desviación estándar

EE:  Error estándar

 

Los intervalos de tratamiento se analizaron de forma exploratoria predeterminada.

 

Figura 3: Cambio medio de MC en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRS desde el inicio hasta la semana 96 (conjunto de análisis completo) en el estudio PULSAR

 

 

Figura 4: Último intervalo de tratamiento previsto en la semana 96

 

Aflibercept en todas las dosis (8Q12, 8Q16, 2Q8) demostró un aumento significativo desde el inicio en la variable secundaria predefinida de eficacia, según el Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25).

No se encontraron diferencias clínicamente significativas entre los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 en cambios en la puntuación total del NEI VFQ-25 en la semana 48 y semana 96 desde el inicio.

 

Los resultados de eficacia en subgrupos evaluables por edad, género, región geográfica, etnia, raza, MAVC inicial y tipo de lesión fueron concordantes con los resultados en la población general.

La eficacia se mantuvo en general hasta la semana 96.

 

EMD

 

Objetivos del estudio

La seguridad y eficacia de Eylea 114,3 mg/ml se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con control activo (PHOTON) en pacientes con EMD.

 

El objetivo principal fue determinar si el tratamiento con Eylea 114,3 mg/ml en intervalos de 12 (8Q12) o 16 semanas (8Q16) proporciona un cambio de MAVC no inferior en comparación con Eylea 40 mg/ml cada 8 semanas.

Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de Eylea 114,3 mg/ml frente a Eylea 40 mg/ml sobre medidas anatómicas y otras medidas visuales de respuesta y evaluar la seguridad, inmunogenicidad y farmacocinética de aflibercept.

 

La variable primaria de eficacia fue el cambio en la MAVC medido mediante la puntuación de letras del estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) desde el inicio hasta la semana 48. Una variable secundaria principal fue el cambio de MAVC desde el inicio en la semana 60.

Otras variables secundarias fueron la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC desde el inicio en la semana 48, la proporción de pacientes que ganaron una puntuación de letras del ETDRS de al menos 69 (aproximadamente equivalente de Snellen de 20/40) en la semana 48 y el cambio desde el inicio en la puntuación total del Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI-VFQ-25) en la semana 48, entre otros.

 

En el estudio PHOTON, se trató a un total de 658 pacientes. Los pacientes fueron asignados al azar en una relación de 2:1:1 a 1 de los 3 grupos de tratamiento paralelos:

1. Eylea 114,3 mg/ml administrado cada 12 semanas (8Q12)
2. Eylea 114,3 mg/ml administrado cada 16 semanas (8Q16)
3. Eylea 40 mg/ml administrado cada 8 semanas (2Q8)

 

Todos los pacientes de los grupos 8Q12 y 8Q16 recibieron 3 inyecciones iniciales y todos los pacientes del grupo 2Q8 recibieron 5 inyecciones iniciales con intervalos de 4 semanas.

 

Según el protocolo del estudio, el intervalo de los grupos 8Q12 y 8Q16 debía acortarse si se cumplían los dos criterios siguientes:

1. pérdida de >10 letras en MAVC desde la semana 12 en asociación con EMD persistente o que empeora y
2. aumento de >50 micras en el GCR desde la semana 12.

 

Independientemente de que los intervalos en los pacientes se mantuvieran o se acortaran en el año 1, según el protocolo del estudio todos los pacientes de los grupos 8Q12 y 8Q16 eran elegibles para la extensión de intervalo (en incrementos de 4 semanas) a partir de la semana 52, si se cumplían los siguientes criterios:

1. pérdida de <5 letras en MAVC desde la semana 12 y
2. GCR <300 micras en SD-OCT (o <320 micras si se mide incluyendo EPR).

 

Para los pacientes que no cumplían los criterios de acortamiento o extensión del intervalo, se mantuvo el intervalo de dosificación. El intervalo mínimo entre inyecciones fue de 8 semanas en todos los grupos. Los pacientes con enfermedad bilateral eran elegibles para recibir el tratamiento con Eylea 40 mg/ml en el otro ojo.

 

Características del paciente al inicio del estudio

La edad de los pacientes osciló entre los 24 y los 90 años con una media de 62,3 años.

Aproximadamente el 44 % (143/328) y el 44 % (71/163) de los pacientes aleatorizados a los grupos 8Q12 y 8Q16, respectivamente, tenían 65 años o más y aproximadamente el 11% (36/328) y el 14% (14/163) tenían 75 años o más.

La proporción de pacientes que fue tratado previamente por EMD fue equilibrado entre los grupos de tratamiento (43,6% en 8Q12, 43,6% en 8Q16, 44,3% en el grupo 2Q8).

 

Resultados

Los pacientes de los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 que completaron la semana 48 recibieron una mediana (media) de 6,0 (6.0), 5,0 (5,0) y 8,0 (7,9) inyecciones, respectivamente.

En la semana 48, el grupo 8Q12, el 91,0% de los pacientes mantuvieron intervalos de Q12 mientras que en el grupo 8Q16, el 89,1% de los pacientes mantuvieron intervalos de Q16.

Los pacientes de los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 que completaron la semana 60 recibieron una mediana (media) de 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) y 10,0 (9,8) inyecciones, respectivamente. En la semana 60, el 42,6% de los pacientes del grupo 8Q12 fue extendido a un intervalo de tratamiento de 16 semanas, y el 34,2% de los pacientes del grupo 8Q16 fue extendido a un intervalo de tratamiento de 20 semanas.

Los pacientes de los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 que completaron la semana 96 recibieron una mediana (media) de 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) y 14,0 (13,8) inyecciones, respectivamente.

En la semana 96, los grupos 8Q12 y 8Q16, el 72,4% de los pacientes habían alcanzado intervalos de tratamiento de > 16 semanas, 44,3% de los pacientes habían alcanzado intervalos de tratamiento de > 20 semanas, y 26,8% de los pacientes habían alcanzado intervalos de tratamiento de 24 semamas, manteniendo los resultados visuales y anatómicos.

 

El tratamiento con Eylea (ambos grupos 8Q12 y 8Q16) demostró que no es inferior y clínicamente equivalente al tratamiento con 2Q8 en términos de la variable primaria de eficacia ‘cambio medio en MAVC en la semana 48’ y la variable secundaria principal de eficacia ‘cambio medio en MAVC en la semana 60’.

El efecto del tratamiento con Eylea 114,3 mg/ml en el cambio medio de la MAVC se mantuvo hasta la semana 96.

 

Tabla 5: Resultados de eficacia del estudio PHOTON

Resultados de eficacia	Semana	Eylea 8Q12 (N = 328)	Eylea 8Q16 (N = 163)	Eylea 2Q8 (N = 167)
Cambio en la MAVC inicial medida mediante la puntuación de letras del ETDRS D
Media aritmética (DE), observada	48	8,77 (8,95)	7,86 (8,38)	9,21 (8,99)
Media de MC (EE) A		8,10 (0,61)	7,23 (0,71)	8,67 (0,73)
Diferencia en medias de MC (IC del 95%) A, B		-0,57 (-2,26, 1,13)	-1,44 (-3,27, 0,39)
Valor de p (test de no inferioridad unilateral con un margen de 4 letras) A, B		<0,0001	0,0031
Media aritmética (DE), observada	60	9,05 (9,27)	7,96 (9,14)	9,62 (9,58)
Media de MC (EE) A		8,52 (0,63)	7,64 (0,75)	9,40 (0,77)
Diferencia en medias de MC (IC del 95%) A, B		-0,88 (-2,67, 0,91)	-1,76 (-3,71, 0,19)
Valor de p (test de no inferioridad unilateral con un margen de 4 letras) A, B		0,0003	0,0122
Media aritmética (DE), observada	96	8,82 (9,93)	7,50 (9,86)	8,41 (11,10)
Media de MC (EE) A		8,15 (0,63)	6,59 (0,77)	7,70 (0,89)
Diferencia en medias de MC (IC del 95 %) A, B		‑0,45 (‑1,55, 2,45)	‑1,11 (‑3,27, 1,05)
Pacientes que logran una puntuación de letras del ETDRS de al menos 69 (aproximadamente equivalente de Snellen de 20/40) D
Proporción (TUOD)	48	65,3%	62,6%	63,0%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		2,45% (-6,47%, 11,36 %)	-0,67% (-11,16%, 9,82%)
Proporción (TUOD)	60	64,7%	62,0%	60,6%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		4,34% (-4,72%, 13,40%)	1,63% (-8,91%, 12,17%)
Proporción (TUOD)	96	66,9%	61,3%	63,0%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		4,01% (‑4,99%, 13,01%)	‑1,51% (‑11,91%, 8,89%)
Pacientes que ganaron al menos 15 letras en la MAVC desde el inicio D
Proporción (TUOD)	48	18,7%	16,6%	23,0%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		-4,64% (-12,30%, 3,02%)	-7,14% (-15,45%, 1,17%)
Proporción (TUOD)	60	21,5%	16,0%	26,1%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B, C		-5,01% (-13,04%, 3,02%)	-10,78% (-19,27%, -2,29%)
Proporción (TUOD)	96	24,5%	19,6%	26,1%
Diferencia ajustada en proporción (IC del 95%) B,C		‑1,88% (‑10,03%, 6,28%)	‑7,07% (‑15,94%, 1,80%)
Últimos intervalos previstos de tratamiento
Pacientes con intervalo de tratamiento ≥Q12E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	92,9%	n/a
Proporción		91,8%	95,0%	n/a
Pacientes con intervalo de tratamiento ≥Q16E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	72.4%	n/a
Proporción		64,1%	87,8%	n/a
Pacientes con intervalo de tratamiento ≥Q20E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	44,3%	n/a
Proporción		43,0%	46,8%	n/a
Pacientes con intervalo de tratamiento Q24 E
Proporción (grupos 8Q12 y 8Q16)	96	26,8%	n/a
Proporción		23,8%	32,4%	n/a

A       Media de MC, IC y valor de p basados en un MMMR con mejor agudeza visual corregida (MAVC) inicial como covariable, grupo de tratamiento como factor, visita y variables de estratificación utilizadas para la aleatorización (región geográfica, MAVC inicial categórica) como factores fijos, así como términos para la interacción entre la MAVC inicial y la visita y para la interacción entre el tratamiento y la visita.

B       La diferencia absoluta es grupos Eylea 8Q12 o 8Q16 menos grupos 2Q8, respectivamente.

C       Diferencia de tratamiento ponderada de Mantel Haenszel con variables de estratificación utilizadas para la aleatorización (región geográfica, MAVC inicial categórica) e IC calculado utilizando la aproximación normal.

D       Conjunto de análisis completo

E              Conjunto de análisis de seguridad; pacientes considerados como completados para el correspondiente punto temporal.

 

IC:    Intervalo de confianza

TUOD: Traslación de la última observación disponible

MC:  Mínimos cuadrados

DE:   Desviación estándar

EE:   Error estándar

 

Los intervalos de tratamiento se analizaron de forma exploratoria predeterminada.

 

Figura 5: Cambio medio de MC en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRS desde el inicio hasta la semana 96 (conjunto de análisis completo) en el estudio PHOTON

 

 

Figura 6: Último intervalo de tratamiento previsto en la semana 96

 

 

Eylea en todas las dosis (8Q12, 8Q16, 2Q8) demostró un aumento significativo desde el inicio en la variable secundaria predefinida de eficacia, según el Cuestionario de Función Visual del National Eye Institute (NEI VFQ-25).

No se encontraron diferencias clínicamente significativas entre los grupos 8Q12, 8Q16 y 2Q8 en cambios en la puntuación total del NEI VFQ-25 en la semana 48 y semana 96 desde el inicio.

 

Los resultados de eficacia en subgrupos evaluables por edad, género, región geográfica, etnia, raza, MAVC inicial y GCR inicial y tratamiento anterior para EMD fueron concordantes con los resultados en la población general.

La eficacia se mantuvo en general hasta la semana 96.

 

Los efectos del tratamiento en el subgrupo de pacientes previamente tratados fueron similares a los observados en pacientes que nunca habían recibido tratamiento previo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con aflibercept en todos los grupos de la población pediátrica en la DMAEn y el EMD (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Absorción / Distribución

 

Tras su administración intravítrea, aflibercept se absorbe lentamente desde el ojo hasta la circulación sistémica, en la que generalmente se observa formando un complejo estable e inactivo con el VEGF; sin embargo, solamente el “aflibercept libre” es capaz de unirse al VEGF endógeno.

 

Tras la administración intravítrea unilateral de 8 mg de aflibercept, la Cmax media (DE) de aflibercept libre en plasma fue de 0,25 (0,21) mg/l y la mediana del tiempo transcurrido hasta la concentración máxima en plasma fue de 1 día, en las poblaciones con DMAEn y con EMD combinadas. La acumulación de aflibercept libre en plasma tras 3 dosis mensuales iniciales fue mínima. Posteriormente, no se observó más acumulación. Estos datos también están soportados por análisis farmacocinéticos poblacionales.

 

Eliminación

 

Aflibercept es un tratamiento basado en proteínas y no se han realizado estudios de metabolismo.

 

Se espera que aflibercept se elimine a través de la disposición mediada por el objetivo a través de la unión al VEGF endógeno libre y el metabolismo a través de la proteólisis. La mediana de tiempo para alcanzar la última concentración cuantificable de aflibercept libre en plasma para 8 mg administrados por vía intravítrea fue de 3 semanas.

 

Insuficiencia renal o hepática

 

No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal o hepática con Eylea 114,3 mg/ml.

 

Las exposiciones sistémicas a aflibercept en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave fueron similares a las de aquellos con función renal normal. Los datos limitados disponibles en pacientes con insuficiencia hepática leve no mostraron una influencia en la exposición sistémica a aflibercept en comparación con pacientes con función hepática normal.

 

Se observaron erosiones y ulceraciones en el epitelio respiratorio de los cornetes nasales en los monos tratados con aflibercept por vía intravítrea con exposiciones sistémicas superiores a la exposición humana máxima. La exposición sistémica a aflibercept libre fue aproximadamente unas 26 y 33 veces mayor según los valores de Cmax y AUC comparado con los valores correspondientes en pacientes adultos tras una dosis intravítrea de 8 mg. En el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) de 0,5 mg/ojo en monos, la exposición sistémica fue 3,2 y 3,8 veces superior según los valores de Cmax y AUC cuando se comparó con los valores correspondientes en pacientes adultos.

 

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.

 

Se observó un efecto de aflibercept en el desarrollo intrauterino en los estudios de desarrollo embrio-fetal en conejas gestantes con administración intravenosa (3 a 60 mg/kg) así como con administración subcutánea (0,1 a 1 mg/kg). El NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg o 1 mg/kg, respectivamente. No se identificó un NOAEL para el desarrollo. Con la dosis de 0,1 mg/kg, la exposición sistémica a aflibercept libre fue aproximadamente unas 1,0 y 1,0 veces superior para la Cmax y acumulativo de AUC comparado con los valores correspondientes en pacientes adultos tras la administración de una dosis intravítrea de 8 mg.

 

Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina se evaluaron como parte integral de un estudio de 6 meses de duración en monos, con administración intravenosa de aflibercept en dosis de 3 a 30 mg/kg. En todos los niveles de dosis se observaron menstruaciones ausentes o irregulares asociadas a alteraciones en los niveles de las hormonas reproductivas femeninas y cambios en la morfología y la motilidad de los espermatozoides. En base a la Cmáx y el AUC de aflibercept libre observados con la dosis intravenosa de 3 mg/kg, las exposiciones sistémicas fueron aproximadamente 377 veces y 104 veces superiores, respectivamente, a la exposición en humanos tras una dosis intravítrea de 8 mg. Todos los cambios fueron reversibles.

 

 

Sacarosa

Clorhidrato de arginina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Histidina

Polisorbato 20

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

2 años

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Antes de usar, el vial sin abrir de Eylea puede conservarse fuera de la nevera por debajo de 25 ºC durante un máximo de 24 horas.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar.

Conservar la jeringa precargada en su blíster y en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

Antes de usar, el blíster sin abrir de Eylea puede conservarse fuera de la nevera por debajo de 25 ºC durante un máximo de 24 horas.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable

 

Vial (vidrio tipo I) con un tapón de goma gris (clorobutilo), sellado con una cápsula de cierre de aluminio con tapa blanca, y una aguja de filtro de 5 micras y de calibre 18 G.

Cada vial contiene 0,263 ml de solución.

Tamaño de envase: 1 vial y 1 aguja de filtro.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

Jeringa precargada (vidrio tipo I) con un tapón de émbolo gris (goma elastomérica), un adaptador Luer Lock blanco con cápsula de cierre gris (goma elastomérica) y un sistema de dosificación OcuClick azul (plástico PC/ABS).

Cada jeringa precargada contiene 0,184 ml de solución.

Tamaño de envase: 1 jeringa precargada.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable

 

El vial es para un solo uso en un único ojo. La extracción de múltiples dosis de un único vial puede aumentar el riesgo de contaminación y posterior infección.

 

No utilizar si el embalaje o sus componentes han caducado, presentan daños o han sido manipulados.

Comprobar la etiqueta del vial para asegurarse de tener la dosis de Eylea que tenía previsto utilizar. La dosis de 8 mg requiere el uso del vial Eylea 114,3 mg/ml.

 

Aguja de filtro de 5 micras y de calibre 18 G:

•                   Aguja de filtro BD blunt (fill), no válida para inyección en la piel.
•                   No esterilizar en autoclave la aguja de filtro BD blunt (fill).
•                   La aguja de filtro no es pirogénica. No utilizarla si el envase individual está dañado.
•                   Desechar la aguja de filtro BD blunt (fill) usada en un recipiente de objetos punzantes aprobado.
•                   Precaución: La reutilización de la aguja de filtro puede provocar una infección u otra enfermedad/lesión.

 

La inyección intravítrea debe realizarse con una aguja de inyección de 30 G × ½ pulgada (1,27 cm) (no incluida).

El uso de una aguja de menor tamaño (mayor calibre) que la aguja de inyección recomendada de 30 G × ½ pulgada (1,27 cm) puede provocar un aumento de la fuerza de inyección.

 

1.	Antes de la administración, inspeccionar visualmente la solución inyectable. No utilizar el vial si se observan partículas, turbidez o cambio de color.
2.	Retirar la cápsula de cierre de plástico y desinfectar la parte externa del tapón de goma del vial.
3.	Utilizar una técnica aséptica para la realización de los pasos 3 a 10. Acoplar la aguja de filtro suministrada en la caja a una jeringa estéril de 1 ml con adaptador Luer Lock.
4.	Empujar la aguja de filtro por el centro del tapón del vial hasta que la aguja esté completamente introducida en el vial y su extremo entre en contacto con el fondo o el borde inferior interno del vial.
5.	Traspasar la totalidad del contenido del vial de Eylea a la jeringa, manteniendo el vial en posición vertical y ligeramente inclinado para facilitar la extracción completa. Para evitar la introducción de aire, asegurar que el bisel de la aguja con filtro esté sumergido en la solución. Continuar inclinando el vial durante la extracción manteniendo el bisel de la aguja con filtro sumergido en la solución.
6.	Asegurar que el vástago del émbolo está suficientemente retirado hacia atrás cuando se vacíe el vial para vaciar por completo la aguja de filtro. Tras la inyección, se debe eliminar el producto no utilizado.
7.	Retirar la aguja de filtro y desechar de forma adecuada. Nota: la aguja de filtro no debe emplearse para la inyección intravítrea.
8.	Acoplar firmemente la aguja de inyección de 30 G × ½ pulgada (1,27 cm) a la punta de la jeringa con el adaptador Luer Lock realizando un movimiento giratorio.
9.	Mantener la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba y comprobar que no hay burbujas en su interior. Si las hay, golpear suavemente la jeringa con el dedo hasta que estas asciendan a su parte superior.
10.	Para eliminar todas las burbujas y para expulsar el exceso de medicamento, empujar lentamente el émbolo de forma que el borde plano del émbolo se alinee con la línea que indica 0,07 ml en la jeringa.

 

Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

La jeringa precargada con sistema de dosificación OcuClick es para un solo uso en un único ojo. La extracción de múltiples dosis de una única jeringa precargada con sistema de dosificación OcuClick puede aumentar el riesgo de contaminación y posterior infección.

 

No utilizar si el embalaje o sus componentes han caducado, presentan daños o han sido manipulados.

Comprobar la etiqueta de la jeringa precargada con sistema de dosificación OcuClick para asegurarse de tener la dosis de Eylea que tenía previsto utilizar. La dosis de 8 mg requiere el uso de la jeringa precargada de Eylea 114,3 mg/ml.

 

La inyección intravítrea debe realizarse con una aguja de inyección de 30 G × ½ pulgada (1,27 cm) (no incluida).

El uso de una aguja de menor tamaño (mayor calibre) que la aguja de inyección recomendada de 30 G × ½ pulgada (1,27 cm) puede provocar un aumento de la fuerza de inyección.

 

Descripción de la jeringa precargada con sistema de dosificación OcuClick integrado
1.	Preparar
	Cuando esté preparado para administrar Eylea 114,3 mg/ml, abra la caja y extraiga el blíster esterilizado. Despegue cuidadosamente la lámina del blíster para garantizar la esterilidad de su contenido. Mantenga la jeringa en la bandeja estéril hasta que esté preparado para acoplar la aguja de inyección.   Utilizar una técnica aséptica para la realización de los pasos 2 a 9.
2.	Extraer la jeringa
	Extraer la jeringa del blíster esterilizado.
3.	Inspeccionar la jeringa y la solución inyectable
	No utilizar la jeringa precargada si se observan partículas, turbidez o cambio de color; cualquier parte de la jeringa precargada con sistema de dosificación OcuClick presenta daños o está suelta; el capuchón de la jeringa no está acoplado al adaptador Luer Lock.
4.	Romper el capuchón de la jeringa
	Para romper (no girar) el capuchón de la jeringa, sostener la jeringa en una mano y el capuchón de la jeringa con el pulgar y el índice de la otra mano. Nota: No tirar del vástago del émbolo hacia atrás.
5.	Acoplar la aguja
	Encajar firmemente la aguja de inyección de 30 G × ½ pulgada (1,27 cm) en la punta de la jeringa con el adaptador Luer Lock realizando un movimiento giratorio.
6.	Eliminar las burbujas de aire
	Mantener la jeringa con la aguja apuntando hacia arriba y comprobar que no hay burbujas en su interior. Si las hay, golpear suavemente la jeringa con el dedo hasta que éstas asciendan a su parte superior.
7.	Expulsar el aire y el exceso de volumen para purgar
	La jeringa no tiene una línea de dosificación porque está diseñada para que la dosis se ajuste mecánicamente, tal como se explica en los pasos descritos a continuación.   El purgado y el ajuste de la dosis se deben realizar conforme a los pasos siguientes. Para eliminar todas las burbujas y expulsar el exceso de medicamento, apretar lentamente el vástago del émbolo (imagen inferior izquierda) hasta que se detenga, es decir, cuando la guía del vástago del émbolo alcance la zona de sujeción para los dedos (imagen inferior derecha).
8.	Ajustar la dosis
	Girar el extremo del vástago del émbolo 90 grados en sentido horario o antihorario hasta que la guía del vástago del émbolo se alinee con la ranura. Puede que se oiga un “clic”. Nota: Ahora el dispositivo está listo para la administración de la dosis. No empuje el vástago del émbolo antes de su inserción en el ojo.
9.	Administrar la inyección
	Insertar la aguja en el sitio de inyección ocular. Inyectar la solución empujando el vástago del émbolo hacia dentro hasta que se detenga, es decir, hasta que la guía se encuentre completamente dentro de la ranura.   No aplicar presión adicional una vez que la guía se encuentre dentro de la ranura. Es normal que quede una pequeña cantidad de solución residual en la jeringa.
10.	La jeringa precargada es para la administración de una sola dosis y para un solo uso. Tras la inyección, desechar la jeringa usada en un recipiente para objetos punzantes.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Bayer AG

51368 Leverkusen

Alemania

 

 

EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable

EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/ml solución inyectable en jeringa precargada

 

 

Fecha de la primera autorización: 22/noviembre/2012

Fecha de la última renovación: 13/julio/2017

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.