Constella 290 microgramos cápsulas duras.

Cada cápsula contiene 290 microgramos de linaclotida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

Cápsula opaca de color blanco a blanquecino y naranja (18 mm x 6,35 mm) con la inscripción «290» en tinta gris.

Constella está indicado para el tratamiento sintomático del síndrome del intestino irritable con estreñimiento (SII-E) entre moderado y grave en adultos.

Posología

La dosis recomendada es una cápsula (290 microgramos), una vez al día.

El médico deberá evaluar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento. La eficacia de linaclotida quedó demostrada en estudios de hasta seis meses de duración realizados a doble ciego y controlados con placebo. Si los pacientes no han experimentado una mejora de los síntomas tras cuatro semanas de tratamiento, se recomienda que se los someta a una nueva exploración y que se reconsideren los beneficios y riesgos de proseguir con la administración del medicamento.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

En los pacientes de edad avanzada, aunque no es necesario un ajuste de la dosis, el tratamiento debe vigilarse con atención y controlarse periódicamente (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Constella en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Este medicamento no se debe utilizar en niños ni en adolescentes (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Forma de administración

Vía oral. La cápsula debe tomarse al menos treinta minutos antes de una comida (ver sección 4.5).

Hipersensibilidad a linaclotida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes en los que exista certeza o sospecha de la existencia de obstrucción gastrointestinal mecánica.

Constella debe utilizarse después de haber descartado enfermedades orgánicas y confirmado el diagnóstico de SII-E de moderada a grave (ver sección 5.1).

Los pacientes deben ser conscientes de la posible aparición de diarrea y hemorragia digestiva baja durante el tratamiento y es necesario indicarles que, en casos de diarrea grave o prolongada o hemorragia digestiva baja, deben informar a su médico (ver sección 4.8).

En caso que el paciente sufra diarrea prolongada (por ejemplo, de más de una semana) o grave, deberá considerarse la necesidad de suspender temporalmente el tratamiento con linaclotida hasta que el episodio de diarrea haya remitido y pedir consejo médico. Asimismo, se recomienda tomar precauciones adicionales en pacientes que tengan tendencia a sufrir alteraciones del equilibrio hídrico o electrolítico (como pueden ser ancianos, o los pacientes con enfermedades cardiovasculares (CV), diabetes o hipertensión) y evaluar la posibilidad de realizar un control seguimiento de electrolitos.

No se han llevado a cabo estudios de linaclotida en pacientes con trastornos inflamatorios crónicos del tracto gastrointestinal como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, por lo que no se aconseja emplear el medicamento en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada

Los datos en pacientes de edad avanzada son escasos (ver sección 5.1). Dado el alto riesgo de padecer diarrea observado en los ensayos clínicos (ver sección 4.8), debe prestarse especial atención a estos pacientes y evaluar cuidadosa y periódicamente la relación beneficio-riesgo.

Población pediátrica

No se ha estudiado la administración de Constella en niños y adolescentes, por tanto, no se debe utilizar en esta población. Dado que se tiene constancia de la sobreexpresión del receptor de la guanilato ciclasa C (GC-C) en edades tempranas, los niños menores de dos años pueden ser especialmente sensibles a los efectos de linaclotida.

No se han realizado estudios de interacciones. Linaclotida rara vez resulta detectable en el plasma tras su administración a las dosis clínicas recomendadas, y en estudios realizados in vitro se ha demostrado que no es ni sustrato ni inhibidor/inductor del sistema enzimático del citocromo P450 y no interacciona con los transportadores más relevantes que participan en la captación y eflujo de medicamentos (ver sección 5.2).

Por otro lado, en un estudio clínico sobre interacciones alimentarias llevado a cabo con individuos sanos se puso de manifiesto que, a las dosis terapéuticas, linaclotida no resultaba detectable en plasma tras haber comido ni en ayunas. La toma de Constella produjo deposiciones más frecuentes y sueltas, así como más acontecimientos adversos gastrointestinales, tras haber comido que cuando se administró en ayunas (ver sección 5.1). La cápsula debe tomarse 30 minutos antes de una comida (ver sección 4.2).

El tratamiento concomitante con inhibidores de la bomba de protones, laxantes o AINE puede aumentar el riesgo de diarrea. Se deben tomar precauciones especiales cuando se administre Constella de forma concomitante con estos medicamentos.

En los casos de diarrea grave o prolongada es posible que se vea afectada la absorción de otros medicamentos administrados por vía oral. La eficacia de los anticonceptivos orales puede disminuir por lo que se recomienda el uso de un método anticonceptivo adicional que evite el fracaso de la anticoncepción oral (ver la ficha técnica del anticonceptivo oral). Deben tomarse precauciones especiales cuando se prescriban medicamentos que se absorban en el tracto intestinal y con un estrecho índice terapéutico como la levotiroxina ya que su eficacia puede verse reducida.

Embarazo

Los datos sobre el uso de linaclotida en mujeres embarazadas son escasos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Constella durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la linaclotida se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Constella tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales indican que el medicamento no afecta a la fertilidad masculina ni a la femenina.

La influencia de Constella sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos controlados se suministró linaclotida por vía oral a 1166 pacientes afectados de SII-E, de los cuales 892 recibieron linaclotida a la dosis recomendada de 290 microgramos diarios. La exposición total comprendida en el programa de desarrollo clínico fue superior a 1,5 pacientes-año. La reacción adversa notificada con mayor frecuencia asociada al tratamiento con Constella fue diarrea, principalmente de intensidad leve a moderada, que se observó en menos del 20% de los pacientes. Raramente en los casos más graves, ésta puede, como consecuencia, conducir a deshidratación, hipopotasemia, disminución de la concentración de bicarbonato en sangre, mareo e hipotensión ortostática.

Otras reacciones adversas frecuentes (> 1%) fueron dolor abdominal, distensión abdominal y flatulencia.

Tabla resumen de las reacciones adversas

En estudios clínicos controlados en los que se administró la dosis recomendada de 290 microgramos al día, se comunicaron las reacciones adversas enumeradas a continuación, cuya frecuencia se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de determinadas reacciones adversas

La diarrea constituye la reacción adversa más frecuente y responde a la acción farmacológica del principio activo. El 2% de los pacientes tratados experimentaron diarrea grave y el 5% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a diarrea en los ensayos clínicos.

La mayoría de los casos de diarrea referidos fueron de leves (43%) a moderados (47%); el 2% de los pacientes tratados experimentaron una diarrea grave. Aproximadamente la mitad de los episodios de diarrea comenzaron durante la primera semana de tratamiento.

La diarrea desapareció dentro de los siete días siguientes en aproximadamente un tercio de los pacientes, sin embargo 80 pacientes (el 50%) experimentaron diarrea con una duración de más de 28 días (lo que representa el 9,9% de todos los pacientes tratados con linaclotida).

El 5% de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a diarrea en los ensayos clínicos. En los pacientes cuya diarrea motivó la retirada del tratamiento, el trastorno se resolvió al cabo de unos días de la retirada.

En comparación con la población global de individuos afectados de SII-E que se incluyeron en los ensayos clínicos, los pacientes ancianos (> 65 años), hipertensos y diabéticos reportaron diarrea con mayor frecuencia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis puede provocar síntomas resultantes de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos del medicamento, principalmente diarrea. En un estudio llevado a cabo con voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 2897 microgramos (hasta diez veces la dosis terapéutica recomendada), el perfil de seguridad de estos sujetos fue similar al de la población global tratada, siendo la diarrea el acontecimiento adverso comunicado con mayor frecuencia.

En caso de sobredosis, el paciente deberá ser tratado con la terapia y medidas sintomáticas que resulten necesarias.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para el estreñimiento, otros agentes contra el estreñimiento, código ATC: A06AX04

Mecanismo de acción

Linaclotida es un agonista del receptor de la guanilato ciclasa C (GC-C) que presenta actividad analgésica visceral y secretora.

Linaclotida es un péptido sintético de 14 aminoácidos que está relacionado estructuralmente con la familia de péptidos endógenos de la guanilina. Tanto linaclotida como su metabolito activo se unen al receptor de la GC-C en la superficie luminal del epitelio intestinal. Se ha demostrado que linaclotida, mediante su acción en la GC-C, reduce el dolor visceral y acelera el tránsito gastrointestinal en modelos animales y el colónico en humanos. Con la activación de la GC-C se produce un incremento de las concentraciones de monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico) en el ámbito extracelular e intracelular; a escala extracelular, el GMP cíclico disminuye la actividad de las fibras nociceptivas, con lo que en modelos animales se verificó menos dolor visceral. En el plano intracelular, el GMP cíclico causa la secreción de cloruro y bicarbonato en la luz intestinal mediante la activación del regulador de la conductancia transmembranaria de la fibrosis quística (RTFQ), lo que aumenta la cantidad de líquido intestinal y acelera el tránsito.

Efectos farmacodinámicos

En un estudio de diseño cruzado sobre interacciones alimentarias se administró Constella de 290 microgramos a 18 voluntarios sanos durante siete días tanto tras haber comido como en ayunas. Cuando Constella se tomó inmediatamente después de un desayuno rico en grasas, se observaron heces más frecuentes y sueltas, así como más acontecimientos adversos gastrointestinales, que en el caso de la toma en ayunas.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de linaclotida se demostró en dos estudios clínicos de fase III, aleatorizados, con doble enmascaramiento y controlados con placebo realizados en pacientes afectados de SII-E. En uno de estos estudios (estudio 1) se trató a 802 pacientes con Constella de 290 microgramos o placebo, tomados una vez al día durante 26 semanas; en el segundo estudio clínico (estudio 2) participaron 800 pacientes que recibieron tratamiento durante 12 semanas y fueron sometidos después a otro proceso de aleatorización para pasar a un período de tratamiento adicional de 4 semanas. En las dos semanas iniciales previas al tratamiento, los pacientes experimentaron un dolor abdominal cuya puntuación media fue de 5,6 (en una escala de 0 a 10), con un 2,2% de días sin dolor, una hinchazón de 6,6 de media (en una escala de 0 a 10) y un promedio de 1,8 movimientos intestinales espontáneos (MIE) por semana.

Las características de los pacientes que tomaron parte en los ensayos clínicos de fase III fueron las siguientes: media de edad de 43,9 años [intervalo de 18-87 años, con un 5,3% ≥ 65 años], siendo mujeres el 90,1% del total. Todos los pacientes cumplían los criterios de Roma II para el SII-E y debieron referir una media de dolor abdominal ≥ 3 en una escala de puntuación numérica de 0 a 10 (criterios que corresponden a una población con SII de moderado a grave), < 3 movimientos intestinales espontáneos completos y ≤ 5 MIE por semana a lo largo de un período inicial de dos semanas.

En ambos estudios clínicos, los criterios de valoración principales (múltiples) fueron la existencia de una tasa de pacientes que presentasen alivio del SII durante 12 semanas y una tasa de pacientes que refiriesen dolor abdominal o incomodidad a lo largo del mismo período. Por paciente que presentase un grado de alivio del SII se entendió aquel cuyos síntomas se aliviasen considerable o completamente durante al menos el 50% del período de tratamiento, mientras que los pacientes que refiriesen dolor abdominal o incomodidad serían los que experimentasen una mejora del 30% o más en por lo menos el 50% de dicho período.

En los datos de 12 semanas, el estudio 1 revela que el 39% de los pacientes tratados con linaclotida, frente al 17% de los tratados con placebo, experimentaron alivio del SII (p < 0,0001), y el 54% de los pacientes tratados con linaclotida, frente al 39% de los que recibieron el placebo, mostraron una respuesta al dolor abdominal y a la incomodidad (p < 0,0001). El estudio 2 pone de manifiesto que el 37% de los pacientes que habían recibido el tratamiento con linaclotida, en comparación con el 19% de los tratados con placebo, manifestaron alivio del SII (p < 0,0001) y el 55% de los tratados con linaclotida, en comparación con el 42% de los tratados con placebo, mostraron respuesta al dolor abdominal y a la incomodidad (p < 0,0002).

En los datos de 26 semanas, el estudio 1 revela que el 37% y el 54% de los pacientes tratados con linaclotida, frente al 17% y el 36% de los tratados con placebo, mostraron alivio del SII (p < 0,0001) y respuesta al dolor abdominal y a la incomodidad (p < 0,0001) respectivamente.

En ambos estudios estas mejoras se observaron ya antes de finalizar la semana 1 y se mantuvieron durante todo el período de tratamiento (figuras 1 y 2). Se ha observado que linaclotida no causa efecto rebote cuando el tratamiento se interrumpió al cabo de 3 meses de tratamiento continuo.

En comparación con los pacientes tratados con placebo, aquellos a los que se les administró linaclotida experimentaron una mejora (p < 0,0001) en otros signos y síntomas del SII-E (hinchazón, frecuencia de movimientos intestinales espontáneos completos [MIEC], esfuerzo y consistencia de las heces), según se indica en la tabla que figura a continuación. Estos efectos se alcanzaron al cabo de una semana y se mantuvieron a lo largo de la totalidad de los períodos de tratamiento.

Efectos la linaclotida en los síntomas de SII-E durante las 12 primeras semanas de tratamiento en los estudios clínicos combinados de fase III relativos a la eficacia (estudios 1 y 2)

El tratamiento con linaclotida también conllevó una mejora significativa en la medida de la calidad de vida validada y específica para este trastorno (SII-QoL, calidad de vida en el síndrome del intestino irritable; p < 0.0001) y en el EuroQoL (p = 0,001); así, en el 54% de los pacientes tratados con linaclotida se alcanzó una respuesta clínicamente significativa en el SII-QoL (> 14 puntos de diferencia), frente a un 39% en el caso de los pacientes a los que se les administró placebo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos clínicos realizados con Constella en uno o más grupos de la población pediátrica con estreñimiento funcional (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción
En general, linaclotida es apenas detectable en el plasma tras la administración oral de las dosis terapéuticas y, por lo tanto, no pueden calcularse los parámetros farmacocinéticos típicos.

Después de la toma de dosis únicas de hasta 966 microgramos y dosis múltiples de un máximo de 290 microgramos de linaclotida, no se observaron niveles detectables en plasma del compuesto inalterado ni del metabolito activo (pérdida de la tirosina terminal, destirosina). Al administrarse 2897 microgramos en el día 8 tras un ciclo de 290 microgramos al día durante 7 días, linaclotida pudo detectarse en solo 2 de 18 sujetos en concentraciones que apenas superaron el límite inferior de cuantificación de 0,2 ng/ml (y que oscilaron entre 0,212 y 0,735 ng/ml). En los dos estudios fundamentales de fase III en los que se suministró a los pacientes una dosis de 290 microgramos de linaclotida, una vez al día, linaclotida se detectó únicamente en 2 de 162 pacientes aproximadamente 2 horas después de la administración de la dosis inicial de linaclotida (las concentraciones fueron de 0,241 a 0,239 ng/ml), y en ninguno de los 162 pacientes tras 4 semanas de tratamiento. En ningún momento se detectó el metabolito activo en ninguno de los 162 pacientes.

Distribución

Dado que linaclotida rara vez resulta detectable en el plasma tras su administración a las dosis terapéuticas, no se han llevado a cabo estudios sobre su distribución típica; con todo, se prevé que la distribución sistémica de linaclotida sea insignificante o nula.

Biotransformación

Linaclotida se metaboliza localmente en el tubo digestivo y da lugar a su principal metabolito activo, destirosina. Tanto linaclotida como el metabolito activo destirosina son reducidos y proteolizados en el tubo digestivo por enzimas que los transforman en péptidos más pequeños y aminoácidos que pueden estar presentes de manera natural.

Se ha investigado in vitro la actividad inhibidora que puedan ejercer linaclotida y su metabolito activo principal, el MM-419447, sobre los transportadores humanos de eflujo BCRP, MRP2, MRP3 y MRP4, así como sobre los transportadores humanos de captación OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 y OCTN1; los resultados de este estudio han demostrado que ninguno de los péptidos es inhibidor, en concentraciones clínicamente relevantes, de los transportadores más relevantes de captación y eflujo de medicamentos.

También se han realizado estudios in vitro del efecto de linaclotida y su metabolito en la inhibición de enzimas intestinales (CYP2C9 y CYP3A4) y hepáticas (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) más comunes, o en la inducción de enzimas hepáticas (CYP1A2, 2B6 y 3A4/5). Los resultados de estos estudios han puesto de manifiesto que linaclotida y el metabolito destirosina no son inhibidores ni inductores del sistema enzimático del citocromo P450.

Eliminación

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 2897 microgramos de linaclotida en el día 8, después de un ciclo de 7 días de tratamiento con 290 microgramos diarios a 18 voluntarios sanos, en las heces se recuperó entre el 3 y el 5% de la dosis, en su práctica totalidad bajo la forma del metabolito activo.

Edad y sexo

No se han efectuado estudios clínicos para determinar el impacto de la edad y el sexo en la farmacocinética clínica de linaclotida, puesto que rara vez resulta detectable en el plasma; en cualquier caso, no se prevé que el sexo vaya a influir en la posología. Para información relacionada con la edad, ver las secciones 4.2., 4.4. y 4.8.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado Constella en pacientes con insuficiencia renal. Linaclotida solo se detecta en plasma en raras ocasiones, por lo que no se prevé que esta insuficiencia vaya a influir en la eliminación del compuesto inalterado ni en la de su metabolito.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Constella en pacientes que sufran de insuficiencia hepática. Linaclotida solo se detecta en plasma en raras ocasiones y no es metabolizada por las enzimas hepáticas del citocromo P450, por lo tanto, no se prevé que esta insuficiencia vaya a influir en la eliminación del compuesto inalterado ni en la de su metabolito.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Contenido de las cápsulas

Celulosa microcristalina

Hipromelosa 4-6 mPa – tipo de sustitución 2910

Cloruro de calcio dihidrato

Leucina

Recubrimiento de las cápsulas

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Polietilenglicol

Tinta de las cápsulas

Goma laca

Propilenglicol

Disolución de amoníaco concentrado

Hidróxido de potasio

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro negro (E172)

No procede.

Envase sin abrir de 28 y 90 cápsulas y envases múltiples que contienen 112 (4 envases de 28) cápsulas: 3 años.

Envase sin abrir de 10 cápsulas: 2 años.

Después de la primera apertura: 18 semanas.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

El frasco contiene uno o más botes sellados de gel de sílice destinados a preservar la sequedad de las cápsulas; estos botes no deben sacarse del recipiente.

Frasco de polietileno blanco de alta densidad (HDPE) con precinto de seguridad y cierre de apertura a prueba de niños junto con uno o más botes desecantes de gel de sílice.

Tamaños del envase: 10, 28 o 90 cápsulas y envases múltiples que contienen 112 (4 envases de 28) cápsulas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße

67061 Ludwigshafen

Alemania

EU/1/12/801/001

EU/1/12/801/002

EU/1/12/801/004

EU/1/12/801/005

Fecha de la primera autorización: 26/noviembre/2012

Fecha de la última renovación: 28/agosto/2017

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.