ADVERTENCIA TRIÁNGULO NEGRO

 

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bexsero suspensión inyectable en jeringa precargada

Vacuna meningocócica del grupo B (ADNr, de componentes, adsorbida)

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una dosis (0,5 ml) contiene:

 

Proteína recombinante de fusión NHBA de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3

50 microgramos

Proteína recombinante NadA de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3

50 microgramos

Proteína recombinante de fusión fHbp de Neisseria meningitidis del grupo B 1, 2, 3

50 microgramos

Vesículas de la membrana externa (OMV) de Neisseria meningitidis grupo B cepa NZ98/254 medidas como la cantidad total de proteína que contiene el PorA P1.4 2

25 microgramos

 

1              producida en células E. coli mediante tecnología de ADN recombinante

2              adsorbida en hidróxido de aluminio (0,5 mg Al3+)

3              NHBA (antígeno de Neisseria de unión a heparina), NadA (adhesina A de Neisseria), fHbp (proteína de unión al factor H)

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

Suspensión líquida blanca opalescente.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Bexsero está indicado para la inmunización activa de individuos a partir de 2 meses de edad frente a la enfermedad meningocócica invasiva causada por Neisseria. meningitidis grupo B.

El impacto de la enfermedad invasiva en diferentes grupos de edad así como la variabilidad de la epidemiología del antígeno para cepas del grupo B en diferentes áreas geográficas debe tenerse en cuenta al vacunar. Ver sección 5.1 para información sobre protección frente a cepas específicas del grupo B.

El uso de esta vacuna debe seguir las recomendaciones oficiales.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

Tabla 1.              Resumen de posología

 

Edad a la primera dosis

Inmunización primaria

Intervalos entre dosis primarias

Dosis de recuerdo

Lactantes de 2 a 5 meses de edada

Tres dosis de 0,5 ml cada una

No menos de 1 mes

Sí, una dosis entre los 12 y 15 meses de edad con un intervalo de al menos 6 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo b, c

Lactantes de 3 a 5 meses de edad

 

Dos dosis de 0,5 ml cada una

No menos de 2 meses

Lactantes de 6 a 11 meses de edad

Dos dosis de 0,5 ml cada una

No menos de 2 meses

Sí, una dosis en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo c

Niños de 12 a 23 meses de edad

Dos dosis de 0,5 ml cada una

No menos de 2 meses

Sí, una dosis con un intervalo de 12 a 23 meses entre la primovacunación y la dosis de recuerdo c

Niños de 2 a 10 años de edad

Dos dosis de 0,5 ml cada una

No menos de 1 mes

No se ha establecidod

Adolescentes (desde 11 años de edad) y adultos*

Dos dosis de 0,5 ml cada una

No menos de 1 mes

No se ha establecidod

a              La primera dosis no debe administrarse antes de los 2 meses de edad. La seguridad y eficacia de Bexsero en lactantes de menos de 8 semanas no se ha establecido. No se dispone de datos.

b              En caso de retraso en la administración, la dosis de recuerdo no se debe administrar más tarde de los 24 meses de edad.

c              Ver sección 5.1. La necesidad y el plazo de otras dosis de recuerdo no han sido determinados.

d              Ver sección 5.1.

*              No hay datos sobre los adultos mayores de 50 años.

 

Forma de administración

 

La vacuna se administra mediante inyección intramuscular profunda, preferiblemente en la zona anterolateral del muslo en lactantes o en la zona del músculo deltoide del brazo en sujetos mayores.

 

Deben usarse zonas de inyección distintas si se administra más de una vacuna a la vez.

 

La vacuna no debe inyectarse por vía intravenosa, subcutánea o intradérmica y no debe mezclarse con otras vacunas en la misma jeringa.

 

Para consultar las instrucciones de manipulación de la vacuna antes de la administración, ver sección 6.6.

 

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al igual que con otras vacunas, la administración de Bexsero debe posponerse en caso de que el paciente sufra enfermedad febril aguda grave. No obstante, la presencia de una infección menor, como un resfriado, no es motivo para aplazar la vacunación.

 

No inyectar por vía intravascular.

 

Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar inmediatamente disponible una supervisión y un tratamiento médico adecuados en caso de que se produzca una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna.

 

En relación con la vacunación, pueden producirse reacciones de ansiedad, tales como reacciones vasovagales (síncope), hiperventilación o reacciones de estrés, como respuesta psicógena a la inyección con aguja (ver sección 4.8). Es importante contar con los procedimientos necesarios para evitar que el paciente se lesione a causa de un desfallecimiento. Esta vacuna no debe administrarse en pacientes con trombocitopenia o trastornos de la coagulación que pudieran contraindicar la inyección intramuscular, a no ser que el posible beneficio supere claramente el riesgo de administración.

 

Al igual que con cualquier vacuna, es posible que la vacunación con Bexsero no proteja a todos los receptores de la vacuna.

No se espera que Bexsero proporcione protección frente a todas las cepas circulantes de meningococo del grupo B (ver sección 5.1).

 

Al igual que con muchas vacunas, los profesionales sanitarios deben saber que puede producirse una elevación de temperatura tras la vacunación de lactantes y niños (menos de 2 años de edad). La administración profiláctica de antipiréticos en el momento de la vacunación y justo después de ésta puede reducir la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles. La medicación antipirética debe iniciarse según las directrices locales en lactantes y niños (menores de dos años).

 

Es posible que las personas con capacidad de respuesta inmune disminuida, ya sea por el uso de terapia inmunosupresora, un trastorno genético u otras causas, tengan una menor respuesta de anticuerpos a la inmunización activa.

Se dispone de datos de inmunogenicidad en sujetos con deficiencias del complemento, asplenia o  disfunciones esplénicas (ver sección 5.1).

 

No existen datos sobre el uso de Bexsero en sujetos mayores de 50 años y los datos son limitados en pacientes con condiciones médicas crónicas.

 

Deberá considerarse el posible riesgo de apnea y la necesidad de control respiratorio durante 4872 horas tras la primovacunación en lactantes muy prematuros (nacidos ≤ 28 semanas de gestación) y, en particular, a aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de lactantes, ésta no debería anularse ni retrasarse.

 

El tapón de la jeringa puede contener látex de caucho natural. Aunque el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas es muy pequeño, los profesionales de la salud deberán sopesar los beneficios y los riesgos antes de administrar esta vacuna a pacientes con un historial conocido de hipersensibilidad al látex.

 

Se utiliza kanamicina en el proceso inicial de fabricación y se retira en fases posteriores del proceso. Los niveles de kanamicina, si los hay, son inferiores a 0,01 microgramos por dosis.

No se ha establecido la seguridad de uso de Bexsero en las personas con hipersensibilidad a la kanamicina.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso con otras vacunas

 

Bexsero se puede administrar de manera simultánea con cualquiera de los siguientes antígenos de vacuna, ya sea como vacunas monovalentes o combinadas: difteria, tétanos, tos ferina acelular, Haemophilus influenzae tipo b, poliomelitis inactivada, hepatitis B, conjugado neumocócico heptavalente, sarampión, paperas, rubéola, varicela y vacuna frente al meningococo del grupo C conjugada con CRM.

 

Los estudios clínicos demostraron que las respuestas inmunes de las vacunas habituales coadministradas no resultaron afectadas por la administración simultánea de Bexsero, según índices de respuesta de anticuerpos no inferiores a los de las vacunas habituales administradas solas. En varios estudios se dieron resultados inconsistentes en las respuestas al poliovirus inactivado tipo 2 y al serotipo neumocócico 6B conjugado y también se observaron títulos de anticuerpos inferiores al antígeno pertactina de tos ferina, sin embargo, todos estos datos no sugieren una interferencia clínica significativa.

 

Debido a un riesgo aumentado de fiebre, dolor a la presión en el lugar de inyección, cambio en los hábitos alimentarios e irritabilidad cuando Bexsero se administra conjuntamente con las vacunas antes mencionadas, debe considerarse la vacunación por separado siempre que sea posible. El uso profiláctico de paracetamol reduce la incidencia y la gravedad de la fiebre sin afectar a la inmunogenicidad de Bexsero o de las vacunas habituales. No se ha estudiado el efecto de otros antipiréticos distintos del paracetamol en la respuesta inmune.

 

No se ha estudiado la administración simultánea de Bexsero con otras vacunas distintas de las mencionadas anteriormente.

 

Cuando se administra de forma simultánea con otras vacunas, Bexsero debe administrarse en zonas de inyección independientes (ver sección 4.2).

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

 

No hay suficientes datos clínicos disponibles de embarazos expuestos.

 

Se desconoce el posible riesgo en embarazadas. No obstante, la vacunación no debería aplazarse en caso de riesgo evidente de exposición a una infección meningocócica.

 

No hubo evidencias de toxicidad fetal o materna ni de efectos en el embarazo, el comportamiento materno, la fertilidad femenina o el desarrollo postnatal en un estudio en el que se administró Bexsero a conejas en dosis unas 10 veces superiores a las de los humanos basadas en el peso corporal.

 

Lactancia

 

No hay información disponible sobre la seguridad de la vacuna en las mujeres y sus hijos durante el periodo de lactancia. Deben sopesarse los riesgos y los beneficios antes de tomar la decisión de inmunizar durante la lactancia.

 

No se observaron reacciones adversas en conejas vacunadas ni en sus crías durante 29 días de lactancia. Bexsero fue inmunogénico en los animales madre vacunados antes de la lactancia y se detectaron anticuerpos en las crías, aunque no se determinaron los niveles de anticuerpos presentes en la leche.

 

Fertilidad

 

No existen datos sobre fertilidad en humanos.

 

No hubo efectos en la fertilidad femenina en los estudios con animales.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Bexsero sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, alguno de los efectos mencionados en la sección 4.8 “Reacciones adversas” puede afectar de forma temporal a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

 

Se evaluó la seguridad de Bexsero en 17 estudios, incluyendo 10 ensayos clínicos controlados aleatorizados con 10.565 sujetos (a partir de 2 meses de edad) que recibieron al menos una dosis de Bexsero. De los sujetos que recibieron Bexsero, 6.837 fueron lactantes y niños (menores de 2 años de edad), 1.051 fueron niños (de 2 a 10 años de edad) y 2677 fueron adolescentes y adultos. De los lactantes que recibieron Bexsero como primovacunación, 3285 recibieron una dosis de recuerdo en el segundo año de vida.

 

En lactantes y niños (menores de 2 años) la reacción adversa local y sistémica más comúnmente observada en los ensayos clínicos fue dolor agudo a la presión y eritema en el lugar de inyección, fiebre e irritabilidad.

 

En los estudios clínicos en lactantes vacunados a los 2, 4 y 6 meses de edad, se notificó fiebre (≥ 38 °C) en un 69% al 79% de los sujetos cuando Bexsero se coadministraba con vacunas habituales (que contienen los siguientes antígenos: conjugado neumocócico heptavalente, difteria, tétanos, tos ferina acelular, hepatitis B, poliomelitis inactivada y Haemophilus influenzae tipo b) frente a un 44% al 59% de los sujetos a los que se les administraron las vacunas habituales solas. Los mayores índices de uso de antipiréticos se observaron también en lactantes vacunados con Bexsero y vacunas habituales. Cuando Bexsero se administró solo, la frecuencia de aparición de fiebre fue similar a la asociada con las vacunas infantiles habituales administradas durante los ensayos clínicos. Cuando apareció la fiebre, normalmente siguió un patrón predecible, desapareciendo, en la mayoría de los casos, el día siguiente a la vacunación.

 

En adolescentes y adultos, las reacciones adversas locales y sistémicas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron dolor en el lugar de inyección, malestar general y cefalea.

 

No se observó un aumento de la incidencia o la gravedad de las reacciones adversas con las dosis posteriores de la serie de vacunación.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas (tras inmunización primaria o dosis de recuerdo) que se considera que pueden estar, al menos, posiblemente relacionadas con la vacunación se han clasificado por frecuencia.

 

Frecuencias definidas como:

Muy frecuentes:              (≥1/10)

Frecuentes:              (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes:              (≥1/1.000 a <1/100)

Raras:              (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras:              (<1/10.000)

Frecuencia no conocida:              (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

 

Además de las notificaciones realizadas en los ensayos clínicos, se enumeran a continuación las notificaciones voluntarias de reacciones adversas recibidas a escala mundial para Bexsero desde su comercialización. Puesto que estas reacciones se notifican voluntariamente y proceden de una población con un tamaño sin determinar, no siempre es posible calcular su frecuencia de forma fiable y consecuentemente se han listado como frecuencia no conocida.

 

Lactantes y niños (hasta 10 años de edad)

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida: reacciones alérgicas (incluyendo las reacciones anafilácticas)

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: trastornos de la alimentación

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: tendencia al sueño, llanto inusual, cefalea

Poco frecuentes: convulsiones (incluyendo convulsiones febriles)

Frecuencia no conocida: episodio hipotónico-hiporrespuesta

 

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: palidez (rara después de la dosis de recuerdo)

Raras: Síndrome de Kawasaki

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: diarrea, vómitos (poco frecuentes después de la dosis de recuerdo)

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: erupción (niños de 12 a 23 meses de edad) (poco frecuente después de la dosis de recuerdo)

Frecuentes: erupción (lactantes y niños de 2 a 10 años de edad)

Poco frecuentes: eczema

Raras: urticaria

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: artralgia

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: fiebre (≥38 °C), dolor agudo a la presión en el lugar de la inyección (incluyendo dolor intenso en el lugar de la inyección definido como llanto cuando se mueve la extremidad en la que se administró la inyección), eritema en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección, irritabilidad

Poco frecuentes: fiebre (≥40 °C)

Frecuencia no conocida: reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo hinchazón extensa de la extremidad vacunada, ampollas en el lugar de la inyección o en el área que la rodea y nódulo en el lugar de la inyección que puede permanecer durante más de un mes).

 

Adolescentes (desde 11 años de edad) y adultos

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuencia no conocida: reacciones alérgicas (incluyendo las reacciones anafilácticas)

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea

Frecuencia no conocida: síncope o respuestas vasovagales a la inyección

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas

 

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: mialgia, artralgia

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: dolor agudo a la presión en el lugar de la inyección (incluyendo dolor intenso en el lugar de la inyección definido como dolor que impide realizar la actividad diaria normal), hinchazón en el lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, malestar general

Frecuencia no conocida: fiebre, reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo hinchazón extensa de la extremidad vacunada, ampollas en el lugar de la inyección o en el área que la rodea y nódulo en el lugar de la inyección que puede permanecer durarante más de un mes).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisióncontinuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delsistema nacional de notificación incluido en elApéndice V.

 

4.9. Sobredosis

La experiencia de sobredosis es limitada. En caso de sobredosis, se recomienda el control de las funciones vitales y el posible tratamiento de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: vacunas meningocócicas, código ATC: J07AH09

 

Mecanismo de acción

 

La inmunización con Bexsero está pensada para estimular la producción de anticuerpos bactericidas que reconocen a los antígenos de vacuna NHBA, NadA, fHbp, y PorA P1.4 (el antígeno inmunodominante presente en el componente de OMV) y que se espera que protejan frente a la enfermedad meningocócica invasiva (IMD). Como estos antígenos se expresan de forma variada en diferentes cepas, los meningococos que los expresan en niveles suficientes son susceptibles de eliminación por los anticuerpos provocados por la vacuna. El sistema de tipificación del antígeno meningocócico (MATS) se desarrolló para relacionar perfiles de antígenos de distintas cepas de bacterias meningocócicas del grupo B con la eliminación de las cepas en el ensayo bactericida en suero con complemento humano (hSBA). Un estudio de aproximadamente 1.000 cepas aisladas diferentes de bacterias meningocócicas invasivas del grupo B durante 20072008 en 5 países europeos mostró que, dependiendo del país de origen, entre el 73% y el 87% de las cepas aisladas de bacterias meningocócicas del grupo B tenían un perfil de antígeno de MATS adecuado que podía ser cubierto por la vacuna. En general, el 78% (límites de confianza del 95% de 6390%) de aproximadamente 1.000 cepas estudiadas resultó potencialmente susceptible a los anticuerpos inducidos por la vacuna.

 

Eficacia clínica

 

La eficacia clínica de Bexsero no se ha evaluado mediante ensayos clínicos. La eficacia de la vacuna se ha deducido demostrando la inducción de respuestas de anticuerpos bactericidas en suero a cada uno de los antígenos de la vacuna (ver sección de Inmunogenicidad).

 

Inmunogenicidad

 

Las respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero a cada uno de los antígenos de vacuna NadA, fHbp, NHBA y PorA P1.4 se evaluaron mediante un grupo de cuatro cepas meningocócicas de referencia del grupo B.Se midieron los anticuerpos bactericidas frente a estas cepas mediante el ensayo bactericida en suero utilizando suero humano como fuente del complemento (hSBA). No hay datos disponibles de todas las pautas de vacunación que utilizan la cepa de referencia para NHBA.

 

La mayoría de los estudios de inmunogenicidad primaria se realizaron como ensayos clínicos aleatorizados, controlados y multicéntricos. Se evaluó la inmunogenicidad en lactantes, niños, adolescentes y adultos.

 

Inmunogenicidad en lactantes y niños

 

En estudios con lactantes, los participantes recibieron tres dosis de Bexsero a los 2, 4 y 6 o 2, 3 y 4 meses de edad y una dosis de recuerdo en el segundo año de vida, a partir de los 12 meses de edad. Se obtuvieron sueros antes de la vacunación, un mes después de la tercera vacunación (ver Tabla 2) y un mes después de la vacunación con dosis de recuerdo (ver Tabla 3). En un estudio de extensión, se evaluó la persistencia de la respuesta inmune un año después de la dosis de recuerdo (ver Tabla 3). Los niños no vacunados previamente también recibieron dos dosis en el segundo año de vida, y se midió la persistencia de los anticuerpos un año después de la segunda dosis (ver Tabla 4). También se ha documentado la inmunogenicidad tras dos dosis en otro estudio en lactantes de 6 a 8 meses de edad en el momento de la inclusión (ver Tabla 4).

En un ensayo clínico se ha evaluado una pauta de dos dosis seguida de una dosis de recuerdo en lactantes de 3 a 5 meses de edad.

Inmunogenicidad en lactantes de 2 a 5 meses de edad

 

Primovacunación con tres dosis seguida de una dosis de recuerdo

 

Los resultados sobre la inmunogenicidad un mes después de tres dosis de Bexsero administradas a los 2, 3, 4 y 2, 4, 6 meses de edad se resumen en la Tabla 2. Las respuestas de los anticuerpos bactericidas un mes después de la tercera vacunación frente a cepas meningocócicas de referencia fueron altas frente a los antígenos fHbp, NadA y PorA P1.4 en ambas pautas de vacunación con Bexsero. Las respuestas bactericidas frente al antígeno NHBA fueron también altas en lactantes vacunados según la pauta de 2, 4 y 6 meses, pero se observó que este antígeno era menos inmunogénico con la pauta de 2, 3 y 4 meses. No se conocen las consecuencias clínicas de la reducción de inmunogenicidad del antígeno NHBA en esta pauta.

 

Tabla 2.              Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la tercera dosis de Bexsero administrado a los 2, 3, 4 o 2, 4, 6 meses de edad

 

Antígeno

 

Estudio V72P13

2, 4, 6 meses

Estudio V72P12

2, 3, 4 meses

Estudio V72P16

2, 3, 4 meses

fHbp

% seropositivo*

(IC 95%)

N=1149

100% (99100)

N=273

99% (97100)

N=170

100% (98100)

GMT hSBA**

(IC 95%)

91

(8795)

82

(7591)

101

(90113)

NadA

% seropositivo

(IC 95%)

N=1152

100% (99100)

N=275

100% (99100)

N=165

99% (97100)

GMT hSBA

(IC 95%)

635

(606665)

325

(292362)

396

(348450)

PorA P1.4

% seropositivo

(IC 95%)

N=1152

84% (8286)

N=274

81% (7686)

N=171

78% (7184)

GMT hSBA

(IC 95%)

14

(1315)

11

(9,1412)

10

(8,5912)

NHBA

% seropositivo

(IC 95%)

N=100

84% (7591)

N=112

37% (2846)

N=35

43% (2661)

GMT hSBA

(IC 95%)

16

(1321)

3,24

(2,494,21)

3,29
(1,855,83)

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:5.

**              GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

 

Los datos sobre la persistencia de los anticuerpos bactericidas 8 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 3 y 4 meses de edad y 6 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 4 y 6 meses de edad (antes de la dosis de recuerdo) y los datos de la dosis de recuerdo tras una cuarta dosis de Bexsero administrada a los 12 meses de edad se resumen en la Tabla 3. La persistencia de la respuesta inmune un año después de la dosis de recuerdo se presenta también en la Tabla 3.

 

Tabla 3.              Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero tras una dosis de recuerdo a los 12 meses después de la primovacunación administrada a los 2, 3 y 4 o 2, 4 y 6 meses de edad, y persistencia del anticuerpo bactericida un año después de la dosis de recuerdo.

 

Antígeno

 

2, 3, 4, 12 meses

2, 4, 6, 12 meses

fHbp

antes de la dosis de recuerdo*

% seropositivo** (IC 95%)

GMT hSBA*** (IC 95%)

N=81

58% (4769)

5,79 (4,547,39)

N=426

82% (7885)

10 (9,5512)

1 mes después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=83

100% (96100)

135 (108170)

N=422

100% (99100)

128 (118139)

12 meses después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=299

62% (5667)

6,5 (5,637,5)

NadA

antes de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=79

97% (91100)

63 (4983)

N=423

99% (97100)

81 (7489)

1 mes después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=84

100% (96100)

1558 (12621923)

N=421

100% (99100)

1465 (13501590)

12 meses después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=298

97% (9599)

81 (7194)

PorA P1.4

antes de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=83

19% (1129)

1,61 (1,321,96)

N=426

22% (1826)

2,14 (1,942,36)

1 mes después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=86

97% (9099)

47 (3662)

N=424

95% (9397)

35 (3139)

12 meses después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=300

17% (1322)

1,91 (1,72,15)

NHBA

antes de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=69

25% (1536)

2,36 (1,753,18)

N=100

61% (5171)

8,4 (6,411)

1 mes después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=67

76% (6486)

12 (8,5217)

N=100

98% (93100)

42 (3650)

12 meses después de la dosis de recuerdo

% seropositivo (IC 95%)

GMT hSBA (IC 95%)

N=291
36% (3142)

3,35 (2,883,9)

*              el momento antes de la dosis de recuerdo representa la persistencia de anticuerpos bactericidas 8 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 3 y 4 meses de edad y 6 meses después de la vacunación con Bexsero a los 2, 4 y 6 meses.

**              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:5.

***              GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

 

En un estudio adicional en niños de 4 años de edad que recibieron la pauta completa de primovacunación y de recuerdo mientras eran lactantes, se observó un descenso en los títulos de anticuerpos frente a los antígenos PorA P1.4 y fHbp (que alcanzaron el 9%10% y el 12%20% de los sujetos con hSBA ≥ 1:5, respectivamente). En el mismo estudio, la respuesta a una dosis adicional fue indicativo de memoria inmunológica, ya que el 81%95% de los sujetos alcanzaron un hSBA ≥ 1:5 para el antígeno PorA P1.4 y el 97%100% lo alcanzaron para el antígeno fHbp tras la vacunación adicional. No se ha establecido la importancia clínica de esta observación ni la necesidad de dosis de recuerdo adicionales para mantener la inmunidad protectora a largo plazo.

 

Primovacunación con dos dosis seguida de una dosis de recuerdo

 

En un ensayo clínico adicional de fase 3 se evaluó la inmunogenicidad tras dos dosis de vacunación primaria (a los 3 meses y medio y a los 5 meses de edad) o tras tres dosis de vacunación primaria (a los 2 meses y medio, 3 meses y medio y 5 meses de edad) de Bexsero seguidas de una dosis de recuerdo en lactantes que empezaron la vacunación entre los 2 y 5 meses de edad. Los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de, al menos, 1:4) oscilaron entre el 44% y el 100% un mes después de la segunda dosis, y entre el 55% y el 100% un mes después de la tercera dosis. Un mes tras la dosis de recuerdo administrada 6 meses después de la última dosis, los porcentajes de sujetos seropositivos oscilaron entre el 87% y el 100% para la pauta de dos dosis, y entre el 83% y el 100% para la pauta de tres dosis.

 

Se evaluó la persistencia de anticuerpos en un estudio de extensión en niños de 3 a 4 años de edad. Porcentajes comparables de sujetos fueron seropositivos a los 2-3 años después de haber sido previamente vacunados con dos dosis seguidas de una dosis de recuerdo de Bexsero (oscilando entre el 35% y el 91%) o con tres dosis seguidas de una dosis de recuerdo (oscilando entre el 36% y el 84%). En el mismo estudio, la respuesta a una dosis adicional administrada de 2 a 3 años después de la dosis de recuerdo fue indicativa de memoria inmunologica, tal y como lo demuestra una respuesta robusta de anticuerpos frente a todos los antígenos de Bexsero, que oscila entre el 81% y el 100% y entre el 70% y el 99%, respectivamente. Estas observaciones son consistentes con una adecuada respuesta de primovacunación de 2 dosis o de 3 dosis en la primera infancia seguidas de una dosis de recuerdo de Bexsero.

 

Inmunogenicidad en lactantes de 6 a 11 meses y en niños de 12 a 23 meses de edad

 

La inmunogenicidad tras dos dosis administradas con un intervalo de dos meses en niños de 6 a 23 meses se ha documentado en dos estudios cuyos resultados se resumen en la Tabla 4. Frente a cada uno de los antígenos de la vacuna, los índices de serorrespuesta y las GMT de hSBA fueron altos y similares tras la serie de dos dosis en lactantes de 6 a 8 meses de edad y en niños de 13 a 15 meses de edad. Los datos sobre la persistencia de anticuerpos un año después de las dos dosis a los 13 y a los 15 meses de edad también se resumen en la Tabla 4.

 

Tabla 4.              Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero tras la vacunación con Bexsero a los 6 y 8 meses de edad o a los 13 y 15 meses de edad y persistencia de anticuerpos bactericidas un año después de las dos dosis a los 13 y 15 meses de edad

Antígeno

 

Intervalo de edad

6 a 11

meses de edad

12 a 23

meses de edad

Edad de vacunación

6, 8 meses

13, 15 meses

fHbp

1 mes después de la 2a dosis

N=23

N=163

% seropositivo* (IC 95%)

100% (85100)

100% (98100)

GMT hSBA** (IC 95%)

250 (173361)

271 (237310)

12 meses después de la 2a dosis

 

N=68

% seropositivo (IC 95%)

74% (6183)

GMT hSBA (IC 95%)

 

14 (9,420)

NadA

1 mes después de la 2a dosis

N=23

N=164

% seropositivo (IC 95%)

100% (85100)

100% (98100)

GMT hSBA (IC 95%)

534 (395721)

599 (520690)

12 meses después de la 2a dosis

 

N=68

% seropositivo (IC 95%)

97% (90100)

GMT hSBA (IC 95%)

 

70 (47104)

PorA P1.4

1 mes después de la 2a dosis

N=22

N=164

% seropositivo (IC 95%)

95% (77100)

100% (98100)

GMT hSBA (IC 95%)

27 (2136)

43 (3849)

12 meses después de la 2a dosis

 

N=68

% seropositivo (IC 95%)

18% (929)

GMT hSBA (IC 95%)

 

1,65 (1,22,28)

NHBA

1 mes después de la 2a dosis

 

N=46

% seropositivo (IC 95%)

63% (4877)

GMT hSBA (IC 95%)

 

11 (7,0716)

12 meses después de la 2a dosis

 

N=65

% seropositivo (IC 95%)

38% (2751)

GMT hSBA (IC 95%)

 

3,7 (2,156,35)

 

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4 (en el intervalo de 6 a 11 meses de edad) y hSBA  1:5 (en el intervalo de 12 a 23 meses de edad).

**              GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

Inmunogenicidad en niños de 2 a 10 años de edad

 

Se ha evaluado en dos ensayos clínicos de fase 3 la inmunogenicidad tras dos dosis de Bexsero administradas con un intervalo de uno o dos meses en niños de 2 a 10 años de edad. En el primer estudio, cuyos resultados se resumen en la Tabla 5, los participantes recibieron dos dosis de Bexsero con un intervalo de dos meses entre las dosis. Las tasas de serorespuesta y las GMTs de hSBA frente a cada uno de los antigenos de la vacuna fueron altas tras el esquema de dos dosis en niños (Tabla 5).

 

Tabla 5. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la segunda dosis de Bexsero administrada a niños de 2 a 10 años de edad siguiendo un esquema de 0, 2 meses

 

Antígeno

 

2 a 5 años de edad

6 a 10 años de edad

fHbp

% seropositivo*

(IC 95%)

N=99

100% (96-100)

N=287

99% (96-100)

GMT  hSBA**

(IC 95%)

140

(112-175)

112

(96-130)

NadA

% seropositivo

(IC 95%)

N=99

99% (95-100)

N=291

100% (98-100)

GMT  hSBA

(IC 95%)

584

(466-733)

457

(392-531)

PorA P1.4

% seropositivo

(IC 95%)

N=100

98% (93-100)

N=289

99% (98-100)

GMT  hSBA

(IC 95%)

42

(33-55)

40

(34-48)

NHBA

% seropositivo

(IC 95%)

N=95

91% (83-96)

N=275

95% (92-97)

GMT  hSBA

(IC 95%)

23

(18-30)

35

(29-41)

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4 (frente a las cepas de referencia para los antígenos fHbp, NadA, PorA P1.4) y hSBA ≥ 1:5 (frente a la cepa de referencia para el antígeno NHBA).

**              GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

 

Un porcentaje alto de sujetos fueron seropositivos en el segundo estudio, en el que se administraron dos dosis de Bexsero con un mes de diferencia. Además, se evaluó una respuesta inmune temprana tras la primera dosis. Los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de, al menos, 1:4) para las cepas oscilaron entre el 46% y el 95% un mes después de la primera dosis, y entre el 69% y el 100% un mes después de la segunda dosis (Tabla 6).

 

 

 

Tabla 6. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la segunda dosis de Bexsero administrada a niños de 2 a 10 años de edad siguiendo un esquema de 0, 1 meses

 

Antígeno

 

35 a 47 meses de edad

4 a 7 años de edad

8 a 10 años de edad

fHbp

% seropositivo*

(IC 95%)

N=98

100% (96,3-100)

N=54

98% (90,1-99,95)

N=34

100% (89,7-100)

GMT  hSBA **

(IC 95%)

107

(84-135)

76.62

(54-108)

52,32
(34-81)

NadA

% seropositivo

(IC 95%)

N=98

100% (96,3-100)

N=54

100% (93,4-100)

N=34

100% (89,7-100)

GMT  hSBA

(IC 95%)

631

(503-792)

370.41

(264-519)

350,49
(228-540)

PorA P1.4

% seropositivo

(IC 95%)

N=98

100% (96,3-100)

N=54

100% (93,4-100)

N=33

100% (89,4-100)

GMT  hSBA

(IC 95%)

34

(27-42)

30,99

(28-49)

30,75
(20-47)

NHBA

% seropositivo

(IC 95%)

N=91

75% (64,5-83,3)

N=52

69% (54,9-81,3)

N=34

76% (58,8-89,3)

hSBA GMT

(IC 95%)

12

(7,57-18)

9,33

(5,71-15)

12,35
(6,61-23)

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4 (frente a las cepas de referencia para los antígenos fHbp, NadA, PorA P1.4) y hSBA ≥ 1:5 (frente a la cepa de referencia para el antígeno NHBA).

**              GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

 

Inmunogenicidad en adolescentes (a partir de 11 años de edad) y adultos

 

Los adolescentes recibieron dos dosis de Bexsero con intervalos de uno, dos o seis meses entre dosis; estos datos se resumen en las Tablas 7 y 8.

 

En los estudios con adultos, se obtuvieron datos tras dos dosis de Bexsero con un intervalo de uno o dos meses entre dosis (ver Tabla 9).

 

Las pautas de vacunación de dos dosis administradas con un intervalo de uno o dos meses mostraron respuestas inmunes similares tanto en adultos como en adolescentes. También se observaron respuestas similares en adolescentes a los que se administraron dos dosis de Bexsero con un intervalo de seis meses.

 

Tabla 7.              Respuestas de anticuerpos bactericidas en suero en adolescentes un mes después de la administración de dos dosis de Bexsero según distintos esquemas de dos dosis y persistencia de anticuerpos bactericidas entre 18 y 23 meses después de la segunda dosis

 

Antígeno

 

0, 1 meses

0, 2 meses

0, 6 meses

fHbp

1 mes después de la segunda dosis

N=638

N=319

N=86

% seropositivo*

(IC 95%

100%

(99100)

100%

(99100)

100%

(99100)

GMT hSBA**

(IC 95%)

210

(193229)

234

(209263)

218

(157302)

1823 meses después de la segunda dosis

N=102

N=106

N=49

% seropositivo

(IC 95%)

82%
(7489)

81%
(7288)

84%
(7093)

GMT hSBA

(IC 95%)

29
(2042)

34
(2449)

27
(1645)

NadA

1 mes después de la segunda dosis

N=639

N=320

N=86

% seropositivo

(IC 95%)

100%

(99100)

99%

(98100)

99%

(94100)

GMT hSBA

(IC 95%)

490

(455528)

734

(653825)

880

(6751147)

1823 meses después de la segunda dosis

N=102

N=106

N=49

% seropositivo

(IC 95%)

93%
(8697)

95%
(8998)

94%
(8399)

GMT hSBA

(IC 95%)

40
(3054)

43
(3358)

65
(4398)

PorA P1.4

1 mes después de la segunda dosis

N=639

N=319

N=86

% seropositivo

(IC 95%)

100%

(99100)

100%

(99100)

100%

(96100)

GMT hSBA

(IC 95%)

92

(84102)

123

(107142)

140

(101195)

1823 meses después de la segunda dosis

N=102

N=106

N=49

% seropositivo

(IC 95%)

75%
(6583)

75%
(6683)

86%
(7394)

GMT hSBA

(IC 95%)

17

(1224)

19

(1427)

27

(1743)

NHBA

1 mes después de la segunda dosis

N=46

N=46

% seropositivo

(IC 95%)

100%

(92100)

100%

(92100)

GMT hSBA

(IC 95%)

99

(76129)

107

(82140)

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4.

**              GMT = media geométrica del título.

 

En el estudio con adolescentes, las respuestas bactericidas después de las dos dosis de Bexsero se estratificaron según un hSBA inicial inferior a 1:4 o igual o mayor a 1:4. Los porcentajes o índices de serorrespuesta en sujetos con, al menos, un aumento de 4 veces el título de hSBA con respecto al inicio hasta un mes después de la segunda dosis de Bexsero se resumen en la Tabla 8. Después de la vacunación con Bexsero, un alto porcentaje de los pacientes eran seropositivos y sus títulos de hSBA aumentaron hasta 4 veces independientemente del estado previo a la vacunación.

 

Tabla 8.              Porcentaje de adolescentes con serorrespuesta y aumento de los títulos bactericidas de, al menos, 4 veces un mes después de las dos dosis de Bexsero administradas según distintos esquemas de dos dosis, estratificados según los títulos previos a la vacunación

 

Antígeno

 

 

0, 1 meses

0, 2 meses

0, 6 meses

fHbp

% seropositivo* después de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=369

100% (98100)

N=179

100% (98100)

N=55

100% (94100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=269

100% (99100)

N=140

100% (97100)

N=31

100% (89100)

% de incremento de 4 veces después de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=369

100% (98100)

N=179

100% (98100)

N=55

100% (94100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=268

90% (8693)

N=140

86% (8092)

N=31

90% (7498)

NadA

% seropositivo después de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=427

100% (99100)

N=211

99% (97100)

N=64

98% (92100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=212

100% (98100)

N=109

100% (97100)

N=22

100% (85100)

% de incremento de 4 veces después de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=426

99% (98100)

N=211

99% (97100)

N=64

98% (92100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=212

96% (9398)

N=109

95% (9098)

N=22

95% (77100)

PorA P1.4

% seropositivo después de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=427

100% (98100)

N=208

100% (98100)

N=64

100% (94100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=212

100% (98100)

N=111

100% (97100)

N=22

100% (85100)

% de incremento de 4 veces después

de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=426

99% (98100)

N=208

100% (98100)

N=64

100% (94100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=211

81% (7586)

N=111

77% (6884)

N=22

82% (6095)

NHBA

% seropositivo después de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=2

100% (16100)

N=9

100% (66100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=44

100% (92100)

N=37

100% (91100)

% de incremento de 4 veces después

de la segunda dosis

(IC 95%)

título previo a la vacunación < 1:4

N=2

100% (16100)

N=9

89% (52100)

título previo a la vacunación ≥ 1:4

N=44

30% (1745)

N=37

19% (835)

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4.

 

Tabla 9.              Respuestas de anticuerpos bactericidas en suero en adultos después de la administración de dos dosis de Bexsero según distintos esquemas de dos dosis

 

Antígeno

 

0, 1 meses

0, 2 meses

fHbp

1 mes después de la segunda dosis

N=28

N=46

% seropositivo*

(IC 95%)

100%

(88100)

100%

(92100)

GMT hSBA**

(IC 95%)

100

(75133)

93

(71121)

NadA

1 mes después de la segunda dosis

N=28

N=46

% seropositivo

(IC 95%)

100%

(88100)

100%

(92100)

GMT hSBA

(IC 95%)

566

(338948)

144

(108193)

PorA P1.4

1 mes después de la segunda dosis

N=28

N=46

% seropositivo

(IC 95%)

96%

(82100)

91%

(7998)

GMT hSBA

(IC 95%)

47

(3075)

32

(2148)

*              % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥ 1:4.

**              GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

No se ha evaluado la respuesta bactericida en suero al antígeno NHBA.

 

Inmunogenicidad en poblaciones especiales

 

Niños y adolescentes con deficiencias del complemento, asplenia, o disfución esplénica

 

En el ensayo clínico de fase 3, niños y adolescentes de 2 a 17 años de edad con deficiencias del complemento (40), asplenia o disfunción esplénica (107) y sujetos sanos de la misma edad (85) recibieron dos dosis de Bexsero con dos meses de diferencia. Un mes después de la serie de vacunación de 2 dosis, los porcentajes de sujetos con hSBA ≥ 1:5 en sujetos con deficiencias del complemento y con asplenia o disfunción esplénica fueron 87% y 97% para el antigeno fHbp, 95% y 100% para el antígeno NadA, 68% y 86% para el antígeno PorA P1.4, 73% y 94%  para el antígeno NHBA, respectivamente, lo que indica una respuesta inmune en estos sujetos inmunocomprometidos. Los porcentajes de sujetos sanos con hSBA ≥ 1:5 fueron 98% para el antígeno fHbp, 99% para el antígeno NadA, 83% para el antígeno PorA P1.4 y 99% para el antígeno NHBA.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Bexsero en uno o más grupos de la población pediátrica para la prevención de la enfermedad meningocócica causada por Neisseria meningitidis grupo B (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

No procede.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de toxicidad a dosis repetidas y de toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Histidina

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

 

Para los adsorbentes ver sección 2.

 

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2?C – 8?C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Suspensión de 0,5 ml en jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (goma de bromobutilo tipo I) y tapón protector (goma tipo I o tipo II) con o sin agujas.

 

Envases de 1 o 10 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Durante el almacenamiento, puede observarse un depósito fino blanquecino en la suspensión que contiene la jeringa precargada.

 

Antes de su uso, la jeringa precargada debe agitarse bien para formar una suspensión homogénea.

 

La vacuna debe inspeccionarse visualmente por si hubiera partículas o decoloración antes de la administración. En caso de que se observaran partículas extrañas y/o alteración del aspecto físico, no administre la vacuna. Si el envase contiene dos agujas de diferente longitud, elija la más adecuada para garantizar que la vacuna pueda administrarse por vía intramuscular.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GSK Vaccines S.r.l.,

Via Fiorentina 1,

53100 Siena,

Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/812/001

EU/1/12/812/002

EU/1/12/812/003

EU/1/12/812/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 de enero de 2013.

Fecha de la última renovación: 18 de septiembre de 2017

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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