Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Orphacol 250 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 250 mg de ácido cólico.

Excipiente(s) con efecto conocido: Lactosa (66,98 mg por cápsula).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Cápsula dura (cápsula)

Cápsula oblonga, opaca, verde y blanca.

Orphacol está indicado para el tratamiento de defectos congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios causados por una deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa en lactantes, niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

El tratamiento tiene que ser iniciado y vigilado por un gastroenterólogo/hepatólogo con experiencia o un gastroenterólogo/hepatólogo pediátrico si el paciente es un niño.

En caso de ausencia persistente de respuesta terapéutica a ácido cólico en monoterapia, deben considerarse otras opciones terapéuticas (ver sección 4.4). Los pacientes deben someterse a los controles siguientes: una vez cada tres meses durante el primer año, una vez cada seis meses durante los siguientes tres años y una vez al año a partir de entonces (ver más adelante).

Posología

La dosis tiene que ajustarse para cada paciente en una unidad especializada dependiendo de los perfiles cromatográficos de ácidos biliares en sangre y/u orina.

Deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg.

Deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg.

La dosis diaria puede dividirse si consiste en más de una cápsula para imitar la producción continua de ácido cólico en el organismo y reducir el número de cápsulas que tienen que tomarse cada vez.

Durante el inicio del tratamiento y el ajuste de la dosis, se deben vigilar estrechamente los valores de ácidos biliares en suero u orina (como mínimo una vez cada tres meses durante el primer año de tratamiento y una vez cada seis meses durante el segundo año) por medio de técnicas analíticas adecuadas. Es preciso también determinar las concentraciones de metabolitos anormales de ácidos biliares sintetizados en pacientes con deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa (ácidos 3β, 7α-dihidroxi- y 3β, 7α, 12α-trihidroxi5-colenoicos) o deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa (ácidos 3-oxo-7α-hidroxi- y 3-oxo-7α, 12α-dihidroxi4-colenoicos). En todas las investigaciones se debe considerar la necesidad de ajustar la dosis. Se debe administrar las dosis más pequeñas de ácido cólico que reduzca eficazmente los metabolitos de ácidos biliares hasta lo más cerca posible de cero.

Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con otros ácidos biliares u otros preparados de ácido cólico deben someterse a esa misma estrecha vigilancia durante el inicio del tratamiento con Orphacol. La dosis debe ajustarse en consecuencia, como se describía antes.

Se deben vigilar también los parámetros hepáticos, preferiblemente con una frecuencia mayor que las cifras de ácidos biliares en suero y/u orina. La elevación simultánea de la gamma glutamiltransferasa sérica (GGT), la alanina aminotransferasa (ALT) y/o los ácidos biliares séricos por encima de los valores normales puede indicar una sobredosis. Se han observado elevaciones transitorias de las transaminasas al comienzo del tratamiento con ácido cólico, si bien no indican la necesidad de reducir la dosis si la GGT no está elevada y si las cifras séricas de ácidos biliares están disminuyendo o se encuentran dentro del intervalo de normalidad.

Después del período inicial, se deben determinar como mínimo una vez al año la concentración de ácidos biliares en suero y orina (con técnicas analíticas adecuadas) y los parámetros hepáticos, y ajustar la dosis en consecuencia. Se deben realizar investigaciones adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante períodos de rápido crecimiento, enfermedad concomitante o embarazo (ver sección 4.6).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad o mayores)

No hay experiencia en pacientes de edad avanzada. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

Insuficiencia renal

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se dispone de datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave relacionada con una deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β- reductasa. Es normal que los pacientes presenten un cierto grado de insuficiencia hepática en el momento del diagnóstico, que mejora al recibir tratamiento con ácido cólico. La dosis de ácido cólico debe ajustarse individualmente en cada paciente.

No existe experiencia en pacientes con insuficiencia hepática causada por otros motivos distintos a la deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β- reductasa, por lo que no pueden hacerse recomendaciones posológicas. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser vigilados de cerca.

Hipertrigliceridemia familiar

Los pacientes con un diagnóstico reciente o con antecedentes de hipertrigliceridemia familiar suelen absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico para los pacientes con hipertrigliceridemia familiar tendrá que establecerse y ajustarse como se describía antes, pero es posible que necesiten y sea segura una dosis elevada, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg para pacientes adultos.

Población pediátrica

El tratamiento con ácido cólico se ha administrado a lactantes a partir de la edad de un mes, así como a niños y adolescentes. Las recomendaciones posológicas reflejan el uso en esta población. La dosis diaria en lactantes desde la edad de 1 mes hasta los 2 años, en niños y en adolescentes, varía entre 5 y 15 mg/kg y tiene que ajustarse individualmente en cada paciente.

Forma de administración

Orphacol cápsulas tiene que administrarse junto con alimentos aproximadamente a la misma hora todos los días, por la mañana y/o por la noche. La administración conjuntamente con alimentos puede aumentar la biodisponibilidad del ácido cólico y mejorar su tolerabilidad. Un horario de administración regular y fijo favorece que el paciente o el cuidador sigan correctamente el tratamiento. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, sin masticarlas.

En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo. Para más información, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fenobarbital con ácido cólico (ver sección 4.5).

El tratamiento con ácido cólico debe interrumpirse si la función hepatocelular, medida por el tiempo de protrombina, no mejora en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento con ácido cólico. En esos tres meses debe observarse una reducción concomitante de la cifra total de ácidos biliares en orina. Ahora bien, el tratamiento debe interrumpirse antes si existen indicios claros de una insuficiencia hepática grave.

Hipertrigliceridemia familiar

Los pacientes con un diagnóstico nuevo o con antecedentes familiares de hipertrigliceridemia familiar pueden absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico para estos pacientes tendrá que establecerse y ajustarse como se describía antes, pero es posible que necesiten y sea segura una dosis más alta, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg para pacientes adultos.

Excipientes

Orphacol cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

El fenobarbital antagoniza el efecto del ácido cólico. El uso de fenobarbital está contraindicado en pacientes con deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de Δ4-3- oxoesteroide-5β-reductasa tratados con ácido cólico (ver sección 4.3). En estos pacientes deben utilizarse tratamientos alternativos.

La ciclosporina altera la farmacocinética del ácido cólico por inhibición de la absorción hepática y la secreción hepatobiliar de ácidos biliares, así como su farmacodinámica por inhibición de la colesterol 7α- hidroxilasa. Debe evitarse su administración conjunta. Si se considera necesaria la administración de ciclosporina, deberán vigilarse de cerca las concentraciones de ácidos biliares en suero y orina y ajustarse la dosis de ácido cólico en consecuencia.

Los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) y algunos antiácidos (como el hidróxido de aluminio) se unen a los ácidos biliares y hacen que estos se eliminen. La administración de estos medicamentos reduce supuestamente el efecto del ácido cólico. La administración de secuestradores de ácidos biliares o antiácidos tiene que separarse de la administración de ácido cólico por un intervalo de 5 horas, sea cual sea el medicamento que se administre primero.

No se han estudiado los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad del ácido cólico. Existe la posibilidad teórica de que la administración de ácido cólico conjuntamente con alimentos aumente su biodisponibilidad y mejore la tolerabilidad.

Mujeres en edad fértil

No es necesario que las mujeres en edad fértil que reciban tratamiento con ácido cólico o sus parejas utilicen anticonceptivos. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo tan pronto como sospechen que pueden estar embarazadas.

Embarazo

Existen datos limitados (resultados de menos de 20 embarazos) relativos al uso de ácido cólico en mujeres embarazadas. La exposición durante el embarazo no produjo ninguna reacción adversa al ácido cólico y los recién nacidos fueron normales y sanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Es extremadamente importante que las mujeres embarazadas sigan su tratamiento durante el embarazo. Como medida de precaución, se debe vigilar estrechamente a las mujeres embarazadas y a los fetos.

Lactancia

El ácido cólico y sus metabolitos se excretan en la leche materna, pero no se prevén efectos con dosis terapéuticas de Orphacol en recién nacidos o lactantes de madres tratadas con este medicamento. Orphacol puede administrarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos del ácido cólico en la fertilidad. En dosis terapéuticas, no se esperan efectos en la fertilidad.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia del ácido cólico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas notificadas en los estudios publicados sobre el tratamiento con ácido cólico. La frecuencia de esas reacciones no se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se han notificado algunos casos de prurito y/o diarrea durante el tratamiento con Orphacol. Estas reacciones desaparecieron al reducir la dosis y sugieren una sobredosis. En los pacientes que presenten prurito y/o diarrea persistente debe investigarse la posibilidad de una sobredosis, para lo cual habrá que determinar la concentración de ácidos biliares en suero y/u orina (ver sección 4.9).

Se han notificado cálculos biliares en pacientes sometidos a tratamiento de larga duración.

Población pediátrica

Los datos presentados sobre seguridad se refieren principalmente a pacientes pediátricos. Los estudios publicados no son suficientes para detectar diferencias en la seguridad del ácido cólico entre grupos de edad pediátrica ni entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

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Se han comunicado episodios de sobredosis sintomática, con algunos casos de sobredosis accidental. Las manifestaciones clínicas se limitaron a prurito y diarrea. Los análisis clínicos mostraron una elevación de las concentraciones séricas de gamma glutamiltransferasa (GGT), transaminasas y ácidos biliares. Los signos clínicos remitieron al reducir la dosis y los valores analíticos anormales se corrigieron.

En caso de producirse una sobredosis accidental, el tratamiento debe continuar a la dosis recomendada después de que se normalicen los signos clínicos y/o las anomalías biológicas.

Grupo farmacoterapéutico: Tratamiento hepatobiliar, preparados de ácidos biliares, código ATC: A05AA03

El ácido cólico es el ácido biliar primario que predomina en el ser humano. En pacientes con deficiencia congénita de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β- reductasa, la biosíntesis de ácidos biliares primarios se reduce o no existe. Se trata de dos enfermedades congénitas extremadamente raras, con una prevalencia en Europa de entre 3 y 5 pacientes con deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa por cada 10 millones de habitantes, y una prevalencia estimada diez veces menor para la deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa. En ausencia de tratamiento, los metabolitos colestáticos y hepatotóxicos no fisiológicos derivados de los ácidos biliares predominan en el hígado, el suero y la orina. La justificación del tratamiento es la recuperación del componente del flujo de bilis que depende de los ácidos biliares, para que pueda recuperarse la secreción biliar y la eliminación de metabolitos tóxicos en la bilis; la inhibición de la producción de metabolitos tóxicos de los ácidos biliares por retroalimentación negativa sobre la colesterol 7α-hidroxilasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de los ácidos biliares; y la mejora del estado nutricional del paciente mediante al corregir la malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles en el intestino.

Se han publicado estudios clínicos realizados en pequeñas cohortes de pacientes, así como informes de casos aislados; las cifras absolutas de pacientes son pequeñas debido a la rareza de estas enfermedades. Esa misma rareza ha hecho imposible que se puedan realizar estudios clínicos controlados. En total, se han publicado los resultados del tratamiento con ácido cólico en unos 60 pacientes con deficiencia de 3β- hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa. Se dispone de datos detallados a largo plazo sobre el ácido cólico administrado en monoterapia a 14 pacientes que se mantuvieron bajo observación durante 12,9 años. Se han publicado también los resultados del tratamiento con ácido cólico en siete pacientes con deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa durante hasta 14 años. Se dispone, asimismo, de datos detallados a medio y largo plazo sobre cinco de esos pacientes, uno de los cuales ha recibido tratamiento con ácido cólico en monoterapia. Se ha demostrado que el tratamiento oral con ácido cólico pospone o evita la necesidad de un trasplante de hígado; normaliza los valores analíticos; mejora las lesiones histológicas del hígado, y mejora significativamente todos los síntomas del paciente. El análisis de orina con espectrometría de masas durante el tratamiento con ácido cólico muestra la presencia de ácido cólico y una marcada reducción, o incluso la total eliminación, de metabolitos tóxicos de los ácidos biliares. Esos resultados reflejan la recuperación de un control eficaz basado en la retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares y un equilibrio metabólico. Además, la concentración en sangre de ácido cólico era normal y las vitaminas liposolubles volvieron a sus valores normales.

Población pediátrica

Los estudios clínicos publicados se refieren a una población de pacientes con deficiencia congénita de 3β- hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa formada, principalmente, por lactantes a partir de un mes de edad, niños y adolescentes. No obstante, las cifras absolutas de casos son pequeñas.

Este medicamento se ha autorizado en «Circunstancias excepcionales»,

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad y por razones éticas no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

El ácido cólico es un ácido biliar primario que se absorbe parcialmente en el íleo. El resto se transforma por reducción del grupo 7α-hidroxilo en ácido desoxicólico (3α, 12α-dihidroxi) por acción de las bacterias intestinales. El ácido desoxicólico es un ácido biliar secundario. Más del 90% de los ácidos biliares primarios y secundarios se reabsorben en el íleo por acción de un transportador activo específico y vuelven al hígado por la vena porta; el resto se excreta en las heces. Una pequeña fracción de ácidos biliares se excreta en la orina.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. Ahora bien, no se han realizado estudios con el mismo grado de detalle como si fuera un producto farmacéutico, ya que el ácido cólico es una sustancia fisiológica presente en animales y seres humanos.

La DL50 intravenosa del ácido cólico en ratones es de 350 mg/kg de peso corporal. La administración parenteral puede causar hemolisis y parada cardiaca. El potencial tóxico de los ácidos y las sales biliares es pequeño cuando se administran por vía oral. La DL50 oral en ratones es de 1.520 mg/kg. En estudios de dosis repetidas, los efectos del ácido cólico observados con más frecuencia fueron disminución del peso corporal, diarrea y daño hepático con elevación de las transaminasas. Cuando el ácido cólico se administró conjuntamente con colesterol en estudios de dosis repetidas, se observaron un aumento del peso del hígado y cálculos biliares.

El ácido cólico ha mostrado una importante actividad mutagénica en una batería de pruebas de genotoxicidad realizadas in vitro. Estudios realizados en animales han demostrado que el ácido cólico no produce efectos teratógenos ni toxicidad fetal.

Contenido de la cápsula:

Lactosa monohidrato

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula:

Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Índigo carmín (E132)

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

3 años  

Conservar por debajo de 30ºC.

Blister de PVC/PVDC-aluminio para 10 cápsulas.

Tamaños de envase: 30, 60, 120.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Uso en la población pediátrica

Ver también sección 4.2. En lactantes y niños que no puedan tragar cápsulas, se pueden abrir las cápsulas y añadir su contenido a una fórmula infantil o un zumo de manzana/naranja o manzana/albaricoque adaptado para lactantes. Otros alimentos como la compota de frutas o el yogurt pueden ser adecuados para la administración de este medicamento, pero no se dispone de datos sobre la compatibilidad o palatabilidad.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

THERAVIA

16 Rue Montrosier

92200 Neuilly-sur-Seine

Francia

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

Fecha de la primera autorización: 12/septiembre/2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu