Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

SIRTURO 100 mg comprimidos

Cada comprimido contiene fumarato de bedaquilina equivalente a 100 mg de bedaquilina.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido contiene 145 mg de lactosa (como monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido.

 

Comprimido no recubierto, de color blanco a blanquecino, redondo, biconvexo, de 11 mm de diámetro, con la inscripción “T” sobre “207”grabada en una cara y “100” en la otra.

SIRTURO está indicado en adultos como parte de un tratamiento combinado de la tuberculosis pulmonar multirresistente (MDR-TB) cuando un régimen de tratamiento efectivo no puede instaurarse por motivos de resistencia y tolerabilidad (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1). Se deben seguir las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibacterianos.

El tratamiento con SIRTURO debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis multirresistente.

 

SIRTURO se debe utilizar en combinación con al menos tres medicamentos frente a los cuales se haya demostrado la sensibilidad a la cepa del paciente in vitro. Si no se dispone de los resultados de los análisis in vitro, se puede iniciar el tratamiento con SIRTURO en combinación con al menos otros cuatro medicamentos frente a los que la cepa del paciente es probablemente sensible. Se tendrán en cuenta las directrices de la OMS a la hora de elegir la pauta de combinación adecuada. El tratamiento con el resto de los medicamentos se debe continuar después de finalizar el tratamiento con SIRTURO.

Consulte la Ficha Técnica de los medicamentos utilizados en combinación con SIRTURO para ver sus recomendaciones de dosis específicas.

 

Se recomienda administrar SIRTURO mediante un tratamiento observado directamente (TOD).

 

Posología

 

La dosis recomendada es:

• Semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una vez al día
• Semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) tres veces a la semana (con al menos 48 horas entre dosis).

 

Duración del tratamiento

La duración total del tratamiento con SIRTURO es de 24 semanas. Los datos sobre una duración más larga del tratamiento son muy limitados. En pacientes con una amplia resistencia a los fármacos, en los que se considera necesario SIRTURO durante más de 24 semanas para obtener un tratamiento curativo, se puede considerar una duración de tratamiento mayor solo caso por caso y bajo una estrecha vigilancia de la seguridad (ver sección 4.8).

 

Dosis olvidadas

Se debe advertir a los pacientes de tomar SIRTURO exactamente como se ha prescrito y de cumplir el ciclo completo de tratamiento.

 

Si se olvida una dosis durante las primeras dos semanas de tratamiento, el paciente no debe compensar la dosis olvidada, sino continuar con el horario habitual de administración.

 

Si se olvida una dosis a partir de la semana tres, los pacientes deben tomar la dosis olvidada de 200 mg lo antes posible y así, empezar de nuevo el tratamiento tres veces a la semana.

 

Población de edad avanzada (≥ 65 años)

Se dispone de datos clínicos limitados (n = 2) sobre el uso de SIRTURO en pacientes de edad

avanzada.

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de SIRTURO en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). SIRTURO se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver sección 5.2). SIRTURO no se ha estudiado en pacientes con insuficiente hepática grave y no se recomienda en esta población.

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precisen hemodiálisis o diálisis peritoneal, SIRTURO se debe utilizar con precaución (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se han establecido todavía la seguridad y eficacia de SIRTURO en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

SIRTURO se debe administrar por vía oral con alimentos, puesto que su administración con las comidas aumenta casi al doble su biodisponibilidad oral (ver sección 5.2). Los comprimidos de SIRTURO se deben tragar enteros con agua.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

No existen datos clínicos en relación al uso de SIRTURO para tratar:

• tuberculosis extra-pulmonar (p.ej. sistema nervioso central, huesos)
• infecciones debidas a otras especies de micobacterias distintas de Mycobacterium tuberculosis
• infección latente con Mycobacterium tuberculosis

 

No se dipone de datos clínicos sobre el uso de SIRTURO como parte de un tratamiento combinado, utilizado para tratar Mycobacterium tuberculosis sensible al medicamento.

 

Resistencia a bedaquilina

 

Bedaquilina solamente se debe utilizar en un régimen combinado adecuadamente para el tratamiento de la MDR-TB según las recomendaciones de las directrices oficiales, como las de la OMS, para prevenir el desarrollo de resistencia a bedaquilina.

 

Mortalidad

 

En el ensayo C208 de 120 semanas de duración en el que se administró SIRTURO durante 24 semanas en combinación con un tratamiento de base, se produjeron más muertes en el grupo de tratamiento con SIRTURO que en el grupo de placebo (ver sección 5.1). El desequilibrio observado en la mortalidad no tiene explicación; no se ha encontrado evidencia de una relación causal con el tratamiento de SIRTURO. Para más información sobre las muertes en el estudio C209, ver sección 5.1.

 

Seguridad cardiovascular

 

Bedaquilina prolonga el intervalo QTc. Se debe realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento y al menos cada mes después de iniciar el tratamiento con bedaquilina. Se deben medir los iveles de potasio, calcio y magnesio séricos al inicio y reajustarse si no son normales. Se debe realizar un seguimiento de los electrolitos si se detecta una prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.5 y 4.8).

 

Cuando bedaquilina se administra conjuntamente con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc (incluyendo delamanid y levofloxacino), no se puede descartar un efecto aditivo o sinérgico en la prolongación QT (Ver sección 4.5). Se recomienda precaución cuando se administre bedaquilina conjuntamente con medicamentos que tienen un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT. Si se considera necesaria la administración conjunta de estos medicamentos con bedaquilina, se recomienda realizar controles clínicos que incluyan evaluaciones electrocardiográficas frecuentes.

 

Si se considera necesaria la administración conjunta de clofazimina y bedaquilina, se recomienda realizar controles clínicos que incluyan evaluaciones electrocardiográficas frecuentes (ver sección 4.5).

 

No se recomienda iniciar un tratamiento con SIRTURO en pacientes con lo siguiente, a menos que los beneficios de bedaquilina superen los riesgos potenciales:

• Insuficiencia cardíaca;
• Intervalo QT corregido utilizando el modelo de Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmado mediante un electrocardiograma repetido);

• Antecedentes personales o familiares de prolongación congénita del intervalo QT;
• Antecedentes o existencia de hipotiroidismo;
• Antecedentes o existencia de bradiarritmia;
• Antecendentes de Torsade de Pointes;
• Administración concomitante de antibióticos derivados de la fluoroquinolona que tienen un potencial de prolongación significativa del intervalo QT (es decir, gatifloxacino, moxifloxacino y esparfloxacino).
• Hipopotasemia
• El tratamiento con SIRTURO se debe interrumpir si el paciente presenta:
• Arritmia ventricular clínicamente significativa
• Intervalo QTcF > 500 ms (confirmado mediante un electrocardiograma repetido).

 

Si aparece síncope, se debe realizar un electrocardiograma para detectar cualquier prolongación del intervalo QT.

 

Seguridad hepática

 

En ensayos clínicos se han observado elevaciones de las transaminasas o de la aminotransferasa acompañada de un nivel de bilirrubina total ≥ 2x LSN durante la administración de SIRTURO con el tratamiento de base (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en el transcurso del tratamiento, dado que los aumentos en los enzimas hepáticos tardaron en aparecer y aumentaron gradualmente durante las 24 semanas. Controle los síntomas y pruebas de laboratorio (ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina) al inicio, cada mes durante el tratamiento y cuando sea necesario. Si los valores de AST o ALT exceden en 5 veces el límite superior de normalidad, se debe reconsiderar el tratamiento e interrumpir la administración de SIRTURO y/o de cualquier otro medicamento de base que sea hepatotóxico.

 

Se deben evitar otros medicamentos hepatotóxicos y el consumo de alcohol durante el tratamiento con SIRTURO, especialmente en pacientes con una reserva hepática disminuida.

 

Interacciones con otros medicamentos

 

Inductores de la CYP3A4

Bedaquilina es metabolizada por la CYP3A4. La administración conjunta de bedaquilina y medicamentos inductores de la CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de bedaquilina y disminuir su efecto terapéutico. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta de bedaquilina e inductores moderados o potentes de la CYP3A4 utilizados sistémicamente (ver sección 4.5).

 

Inhibidores de la CYP3A4

La administración conjunta de bedaquilina con inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 puede aumentar la exposición sistémica a bedaquilina y, con ello, el riesgo de reacciones adversas (ver sección 4.5). Por consiguiente, se debe evitar la combinación de bedaquilina con inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 utilizados sistémicamente durante más de 14 días consecutivos. Cuando sea necesaria su administración conjunta, se recomienda realizar controles electrocardiográficos más frecuentes y vigilar las transaminasas.

 

Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

 

No se dispone de datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de bedaquilina cuando se administra conjuntamente con antirretrovirales.

Solo se dispone de datos clínicos limitados sobre la eficacia de bedaquilina en pacientes infectados por el VIH que no reciben tratamiento antirretroviral (ARV). Estos pacientes estudiados presentaron niveles de células CD4+ por encima de 250 x 106 células/l (N = 22; ver sección 4.5).

 

Intolerancia a la lactosa y déficit de lactasa

 

SIRTURO contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

La eliminación de bedaquilina no se ha caracterizado completamente in vivo. La CYP3A4 es la principal isoenzima CYP implicada in vitro en el metabolismo de bedaquilina y la formación del metabolito N-monodesmetilo (M2). La excreción urinaria de bedaquilina es insignificante.

Bedaquilina y M2 no son sustratos ni inhibidores de la glucoproteína P.

 

Inductores de la enzima CYP3A4

 

La exposición a bedaquilina se puede ver reducida cuando se administra conjuntamente con inductores de la CYP3A4.

 

En un estudio de interacción de una dosis única de bedaquilina y rifampicina (inductor potente) una vez al día en sujetos sanos, la exposición (AUC) a bedaquilina se redujo un 52% [IC del 90% (-57; -46)]. Debido a la posible disminución del efecto terapéutico de bedaquilina como consecuencia de una exposición sistémica reducida, se debe evitar la administración conjunta de bedaquilina e inductores moderados o potentes de la CYP3A4 (p.ej. efavirenz, etravirina, rifamicinas incluyendo rifampicina, rifapentina y rifabutina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) utilizados sistémicamente.

 

Inhibidores de la CYP3A4

 

La exposición a bedaquilina puede aumentar cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la CYP3A4.

 

La administración conjunta a corto plazo de bedaquilina y ketoconazol (potente inhibidor de la

CYP3A4) en sujetos sanos aumentó la exposición (AUC) a bedaquilina en un 22% [IC del 90% (12; 32)]. Es posible que se observe un efecto más pronunciado en la bedaquilina durante un periodo prolongado de administración conjunta con ketoconazol u otros inhibidores de la CYP3A4.

 

No se dispone de datos de seguridad procedentes de ensayos de dosis múltiples de bedaquilina en los que se utilizaron dosis más altas de las indicadas. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas asociado a un aumento de la exposición sistémica, se debe evitar la administración conjunta prolongada de bedaquilina y de inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 (p.ej., ciprofloxacino, eritromicina, fluconazol, claritromicina, ketoconazol, ritonavir) utilizados sistémicamente durante más de 14 días consecutivos. Cuando sea necesaria su administración conjunta, se recomienda realizar controles electrocardiográficos más frecuentes y vigilar las transaminasas (ver sección 4.4).

 

Otros medicamentos contra la tuberculosis

 

La administración conjunta a corto plazo de bedaquilina con isoniazida/pirazinamida en sujetos sanos no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición (AUC) a bedaquilina, isoniazida o pirazinamida. No es necesario un ajuste de la dosis de isoniazida o pirazinamida durante su administración conjunta con bedaquilina.

 

En un estudio clínico controlado con placebo en pacientes con Mycobacterium tuberculosis multirresistente, no se observó ningún efecto significativo de la administración conjunta de bedaquilina en la farmacocinética de etambutol, kanamicina, pirazinamida, ofloxacino o cicloserina.

 

Antirretrovirales

 

En un estudio de interacción de una dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, la exposición (AUC) a bedaquilina aumentó un 22% [IC del 90% (11; 34)]. Es posible que se observe un efecto más pronunciado de la exposición a bedaquilina en plasma durante la administración conjunta prolongada con lopinavir/ritonavir. Los datos publicados en pacientes tratados con bedaquilina, como parte del tratamiento de la tuberculosis resistente, y con tratamiento antirretroviral basado en lopinavir/ritonavir han mostrado que la exposición a bedaquilina (AUC), por encima de 48 horas, se incrementó aproximadamente en 2 veces. Este aumento probablemente se debe a ritonavir. Si el beneficio es mayor que el riesgo, SIRTURO puede utilizarse con precaución administrado junto con lopinavir/ritonavir. Se esperan aumentos de la exposicion a bedaquilina en plasma cuando se administre conjuntamente con otros inhibidores de la proteasa del VIH potenciados con ritonavir. Es importante destacar, que no se recomienda realizar cambios en la dosis de bedaquilina en caso de tratamiento concomitante con lopinavir/ritonavir u otros inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir para el VIH. No hay datos que soporten el uso de una dosis más baja de bedaquilina en estas circunstancias.

 

La administración conjunta de una dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de nevirapina no produjo cambios clínicamente relevantes en la exposición a bedaquilina. No se dispone de datos clínicos sobre la administración conjunta de bedaquilina y antirretrovirales en pacientes oinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y Mycobacterium tuberculosis multirresistente (ver sección 4.4). Efavirenz es un inductor moderado de la actividad de la CYP3A4 y administrado conjuntamente con bedaquilina puede producir una disminución de la exposición a bedaquilina y pérdida de actividad, por ello no se recomienda.

 

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

 

Se dispone de información limitada acerca del potencial de interacciones farmacodinámicas entre bedaquilina y los medicamentos que prolongan el intervalo QT. En un estudio de interacciones de bedaquilina y ketoconazol, se observó un efecto mayor en el intervalo QTc después de administrar dosis repetidas de bedaquilina y ketoconazol en combinación que después de administrar dosis repetidas de cada uno de esos dos medicamentos por separado. No puede descartarse un efecto aditivo o sinérgico en la prolongación del intervalo QT cuando bedaquilina se administra conjuntamente con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y se recomienda un control frecuente (ver sección 4.4).

 

Intervalo QT y uso concomitante de clofazimina

 

En un ensayo abierto de Fase IIb, los incrementos medios en el intervalo QTcF fueron mayores en los 17 sujetos que estaban usando clofazimina de modo concomitante en la semana 24 (variación media respecto al valor de referencia de 31,9 ms) que en sujetos que no estaban usando clofazimina de modo concomitante en la semana 24 (variación media respecto al valor de referencia de 12,3 ms) (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de SIRTURO en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, evite el uso de SIRTURO durante el embarazo, salvo que el efecto beneficioso del tratamiento se considere superior a los riesgos.

 

Lactancia

 

Se desconoce si bedaquilina o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

 

En ratas, las concentraciones de bedaquilina en la leche fueron entre 6 y 12 veces mayores que la concentración máxima observada en el plasma materno. Se observó una disminución del peso corporal de las crías en los grupos que recibieron dosis altas durante el período de lactancia (ver sección 5.3).

 

Debido a la posibilidad de reacciones adversas en lactantes, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con SIRTURO tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en seres humanos acerca del efecto de bedaquilina sobre la fertilidad. En ratas hembra, no se observó ningún efecto del tratamiento con bedaquilina en el apareamiento o la fertilidad, pero sí se observaron algunos cambios en las ratas macho (ver sección 5.3).

La influencia de bedaquilina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña.

Algunos pacientes tratados con bedaquilina han referido mareo y este posible efecto se debe tener en cuenta a la hora de evaluar la capacidad de un paciente para conducir y utilizar maquinaria (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

 

Se identificaron reacciones adversas al tratamiento con SIRTURO a partir de los datos recogidos de ensayos clínicos de Fase IIb (tanto controlados como no controlados) realizados en 335 pacientes que recibieron SIRTURO en combinación con un tratamiento farmacológico de base contra la tuberculosis. La evaluación de la causalidad entre las reacciones adversas al tratamiento y SIRTURO no se basó unicamente en esos ensayos, sino también en la revisión de los datos de seguridad recogidos de los ensayos de Fase I y Fase IIa. Las reacciones adversas más frecuentes (> 10,0% de los pacientes) durante el tratamiento con SIRTURO en los ensayos controlados fueron náuseas (35,3% en el grupo de SIRTURO frente a 25,7% en el grupo de placebo), artralgia (29,4% frente a 20,0%), dolor de cabeza (23,5% frente a 11,4%), vómitos (20,6% frente a 22,9%) y mareo (12,7% frente a 11,4%). Consulte la Ficha Técnica de los medicamentos utilizados en combinación con SIRTURO para ver sus respectivas reacciones adversas.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas al tratamiento con SIRTURO notificadas en ensayos controlados en 102 pacientes tratados con este medicamento se presentan en la siguiente tabla. A continuación se enumeran las reacciones adversas según la clase de órgano o sistema (COS) y la frecuencia. Las categorías de las frecuencias se definen como siguen: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

 

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Cardiovascular

En el estudio controlado de Fase IIb (C208), se observaron incrementos medios de los valores iniciales del intervalo QTcF desde la primera evaluación realizada durante el tratamiento (9,9 ms en la semana 1 con SIRTURO y 3,5 ms con placebo). El mayor aumento medio de los valores iniciales del intervalo QTcF durante las 24 semanas de tratamiento con SIRTURO fue de 15,7 ms (en la semana 18). Una vez finalizado el tratamiento con SIRTURO (es decir, después de la semana 24), los aumentos de los valores iniciales del intervalo QTcF en el grupo de SIRTURO se hicieron gradualmente menos pronunciados. El mayor aumento medio del intervalo QTcF en el grupo de placebo durante las primeras 24 semanas fue de 6,2 ms (también en la semana 18) (ver sección 4.4). En el estudio abierto de Fase IIb (C209), cuando los pacientes sin opciones de tratamiento recibieron otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, utilizados para tratar la tuberculosis incluyendo clofazimina, el uso concomitante con SIRTURO dio lugar a una prolongación del intervalo QT adicional, proporcional al número de medicamentos que prolongan el intervalo QT en el régimen de tratamiento.

Los pacientes que recibieron solo SIRTURO, sin otro medicamento que prolonga el intervalo QT desarrollaron un aumento del intervalo QTcF medio máximo de 23,7 ms sobre el punto de referencia, sin una duración en exceso del intervalo QT de 480 ms, mientras que los pacientes con al menos 2 medicamentos que prolongan el intervalo QT desarrollaron una prolongación del intervalo QTcF medio máximo de 30,7 ms sobre el punto de referencia, originando una duración del intervalo QTcF en exceso de 500 ms en un paciente.

 

No existen casos documentados de Torsade de Pointes en la base de datos de seguridad (ver sección 4.4). Para más información en relación a pacientes que utilizan conjuntamente clofazimina, ver sección 4.5, intervalo QT y uso concomitante de clofazimina.

 

Aumento de las transaminasas

En el estudio C208 (fases 1 y 2), los aumentos de la aminotransferasa en al menos 3 x LSN fueron más frecuentes en el grupo tratado con SIRTURO (11/102 [10,8%] frente a 6/105 [5,7%]) que en el grupo de tratamiento con placebo. En el grupo de tratamiento con SIRTURO, la mayor parte de esos aumentos tuvieron lugar durante las 24 semanas de tratamiento y fueron reversibles. Durante el período de investigación en la Fase 2 del estudio C208, se notificó un aumento de las transaminasas en 7/79 (8,9%) de los pacientes tratados con SIRTURO, en comparación con 1/81 (1,2%) en el grupo tratado con placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

No se notificó ningún caso de sobredosis aguda intencionada o accidental con bedaquilina en los ensayos clínicos. En un estudio realizado en 44 sujetos sanos que recibieron una dosis única de 800 mg de SIRTURO, las reacciones adversas fueron compatibles con las observadas en ensayos clínicos a la dosis recomendada (ver sección 4.8).

 

No hay experiencia con el tratamiento de la sobredosis aguda con SIRTURO. En caso de sobredosis deliberada o accidental, se deben adoptar medidas generales de apoyo a las funciones vitales básicas, incluido el control de las constantes vitales y el control electrocardiográfico (intervalo QT). La bedaquilina no absorbida se puede eliminar del cuerpo con la ayuda de la administración de carbón activado. Puesto que bedaquilina se une ampliamente a las proteínas, es improbable que la diálisis vaya a conseguir una eliminación significativa de bedaquilina en el plasma. Se debe considerar la necesidad de vigilancia clínica.

Grupo farmacoterapéutico: Antimicobacterianos, medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis, código ATC: J04AK05

 

Mecanismo de acción

 

Bedaquilina es una diarilquinolina. Bedaquilina inhibe específicamente a la ATP (adenosina 5’-trifosfato) sintasa micobacteriana, una enzima esencial para la generación de energía enMycobacterium tuberculosis. La inhibición de la ATP sintasa produce efectos bactericidas para los bacilos tuberculosos tanto replicantes como no replicantes.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Bedaquilina tiene actividad frente a Mycobacterium tuberculosis con una concentración inhibitoria mínima (MIC) para las cepas sensibles y resistentes (multirresistentes, incluidas cepas con resistencia previa extendida y cepas con resistencia extendida) en el intervalo de ≤ 0,008-0,12 mg/l. No se cree que el metabolito N-monodesmetilo (M2) contribuya significativamente a la eficacia clínica, debido a su exposición media más baja (del 23% al 31%) en seres humanos y a la menor actividad antimicobacteriana (entre 3 y 6 veces menor) que la del compuesto original. La actividad bactericida intracelular de bedaquilina en los macrófagos peritoneales primarios y en una línea celular parecida a los macrófagos fue mayor que su actividad extracelular. Bedaquilina es también un bactericida contra los bacilos tuberculosos inactivos (que no se replican). En el modelo murino de infección TB, bedaquilina ha demostrado actividad bactericida y esterilizante.

 

Bedaquilina es un bacteriostático para varias especies de icobacterias no tuberculosas. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei y especies no micobacterianas se consideran inherentemente resistentes a bedaquilina.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

Dentro del intervalo de concentración alcanzado con la dosis terapéutica, no se observó relación farmacocinética/farmacodinámica en los pacientes.

 

Mecanismos de resistencia

 

Los mecanismos de resistencia adquirida que afectan a las MIC de bedaquilina incluyen las mutaciones en el gen atpE, que codifica para la diana de la ATP sintasa, y en el gen Rv0678, que regula la expresión de la bomba de flujo MmpS5-MmpL5. En estudios preclínicos, las mutaciones generadas en la diana llevan a un aumento de 8 a 133 veces en la MIC de bedaquilina, resultando en MIC que oscilan entre 0,25 y 4 mg/l. En las cepas de los ensayos clínicos y preclínicos se han observado mutaciones relacionadas con el eflujo de salida. Estas conducen a aumentos de 2 a 8 veces en las MIC de bedaquilina, resultando en MIC de bedaquilina que oscilan entre 0,25 a 0,5 mg/l. La mayoría de cepas que son fenotípicamente resistentes a bedaquilina tienen resistencia cruzada a clofazimina. Las cepas que son resistentes a clofazimina pueden seguir siendo sensibles a bedaquilina.

 

El impacto de las MICs basales altas de bedaquilina, la presencia de mutaciones basadas en Rv0678 a nivel basal y/o el aumento posbasal de las MICs de bedaquilina sobre los resultados microbiológicos, no está claramente definido debido a la baja incidencia de estos casos en los ensayos Fase II.

 

Valores críticos de las pruebas de sensibilidad

 

Cuando disponga de ellos, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar al médico los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro para los medicamentos antimicrobianos utilizados en los hospitales de residencia en forma de informes periódicos que describan el perfil de sensibilidad de los patógenos hospitalarios y extrahospitalarios. Estos informes deben ayudar al médico a seleccionar una combinación de medicamentos antibacterianos para el tratamiento.

 

Valores críticos

 

Los valores críticos de la concentración inhibitoria mínima (MIC) (por sus siglas en inglés) son los siguientes:

Valores límite epidemiológicos (ECOFF) Valores críticos clínicos S = sensible R = resistente

0,25 mg/l S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

 

Especies que suelen ser sensibles

Mycobacterium tuberculosis

 

Organismos con resistencia inherente

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Especies no micobacterianas

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Las siguientes definiciones aplican a las categorías de resistencia utilizadas:

 

Mycobacterium tuberculosis multiresistente (MDRH&R-TB): cepa aislada resistente al menos a isoniazida y rifampicina, pero sensible a fluoroquinolonas y agentes inyectables de segunda linea. Pre-tuberculosis extremadamente farmacorresistente (pre-XDR-TB): cepa aislada resistente a isoniazida, rifampicina y, tanto a cualquier fluoroquinolona como al menos un agente inyectable de segunda línea (pero no a ambos, una fluoroquinolona y un agente inyectable de segunda línea). Tuberculosis extremadamente farmacorresistente (XDR-TB): cepa aislada resistente a isoniazida, rifampicina, cualquier fluoroquinolona y, al menos, un agente inyectable de segunda linea.

 

Un ensayo de Fase IIb, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado (C208) evaluó la actividad antibacteriana, la seguridad y la tolerabilidad de SIRTURO en pacientes recién diagnosticados con citología de esputo positiva para MDRH&R- y pre-XDR-TB. Los pacientes recibieron tratamiento con  SIRTURO (n = 79) o placebo (n = 81) durante 24 semanas, ambos en combinación con un tratamiento de base (TB) preferente con 5 medicamentos consistente en etionamida, kanamicina, pirazinamida, ofloxacino, y cicloserina/terizidona. Después del período de investigación de 24 semanas, se continuó con el tratamiento de base hasta completar 18 a 24 meses de tratamiento total contra el Mycobacterium tuberculosis multirresistente. Se realizó una evaluación final en la semana 120. Los principales datos demográficos fueron: 63,1% eran varones, mediana de edad de 34 años, 35% eran negros y el 15% VIH positivos. Se observó cavitación en un pulmón en un 58% de los pacientes, y en ambos pulmones en un 16%. Para los pacientes con plena caracterización de su estado de resistencia, el 76% (84/111) estaban infectados por una cepa MDRH&R-TB y el 24% (27/111) por una cepa pre-XDR-TB.

 

SIRTURO se administró en una dosis de 400 mg una vez al día durante las primeras 2 semanas, y una dosis de 200 mg 3 veces/semana durante las siguientes 22 semanas.

 

El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo (es decir, el intervalo entre la primera toma de SIRTURO y el primero de dos cultivos líquidos negativos consecutivos del esputo recogido con al menos 25 días de diferencia) durante el tratamiento con SIRTURO o placebo (la mediana del tiempo de conversión fue de 83 días para el grupo con SIRTURO y 125 días para el grupo con placebo (hazard ratio, IC del 95%: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

 

En el grupo de SIRTURO, no hubo diferencias o éstas fueron pequeñas en el tiempo hasta la conversión del cultivo y se observaron las tasas de conversión del cultivo entre los pacientes con pre-XDR-TB y los pacientes con MDRH&R-TB.

 

Las tasas de respuesta en la semana 24 y en la semana 120 (aproximadamente 6 meses después de discontinuar todo tratamiento) se muestran en la tabla 1.

 

* Los pacientes que murieron durante el ensayo o que interrumpieron el ensayo se consideran pacientes sin respuesta.

† En este ensayo, la recidiva se define como la presencia de un cultivo de esputo positivo después o durante el tratamiento tras la conversión previa del cultivo de esputo.

# Los resultados del ensayo del laboratorio central de capacidad de resistencia basado en la sensibilidad al medicamento no estuvieron disponibles para 20 individuos de la población mITT (12 en el grupo de SIRTURO y 8 en el grupo de placebo). Estos individuos fueron excluidos del subgrupo de análisis de capacidad de resistencia de la cepa de Mycobacterium tuberculosis.

§ Los resultados del ensayo del laboratorio central de sensibilidad al medicamento resultaron disponibles para un individuo adicional tratado con placebo después del análisis provisional a las 24 semanas.

 

El estudio C209 evaluó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de 24 semanas de tratamiento con SIRTURO (abierto) como parte de un tratamiento individualizado en 233 pacientes que dieron positivo en la citología de esputo en los 6 meses previos a la selección. Este estudio incluye pacientes de las tres categorías de resistencia (MDRH&R-, pre-XDR- y XDR-TB).

 

El criterio de valoración principal de la eficacia fue el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo durante el tratamiento con SIRTURO (mediana de 57 días, para 205 pacientes con datos adecuados).En la semana 24, se observó conversión del cultivo de esputo en 163/205 (79,5%) de los pacientes. Las tasas de conversión en la semana 24 fueron más altas (87,1%; 81/93) en los pacientes con MDRH&R-TB, del 77,3% (34/44) en los pacientes con pre-XDR-TB, y más bajas (54,1%; 20/37) en los pacientes con XDR-TB. Los resultados del ensayo del laboratorio central de capacidad de resistencia basado en la sensibilidad al medicamento no estuvieron disponibles para 32 individuos de la población mITT. Estos individuos fueron excluidos del subgrupo de análisis de capacidad de resistencia de la cepa de Mycobacterium tuberculosis.

 

En la semana 120, se observó conversión del cultivo de esputo en 148/205 (72,2%) pacientes. Las tasas de conversión en la semana 120 fueron más altas (73,1%; 68/93) en pacientes con MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) en pacientes con pre-XDR-TB y más bajas (62,2%; 23/37) en pacientes con XDR-TB.

 

Tanto en la semana 24 como en la semana 120, las tasas de respuesta fueron mayores en los pacientes con 3 o más sustancias activas (in vitro) como tratamiento de base.

 

De los 163 pacientes que respondieron al tratamiento en la semana 24, 139 pacientes (85,3%) aún respondían al tratamiento en la semana 120. Veinticuatro de estos pacientes respondedores a las 24 semanas (14,7%) fueron considerados no respondedores en la semana 120, de los cuales 19 pacientes habían interrumpido prematuramente el ensayo durante la conversión del cultivo y 5 pacientes habían experimentado una recaída. De los 42 pacientes que no respondieron al tratamiento en la semana 24, la conversión del cultivo confirmada después de la semana 24 (es decir, después de finalizar el tratamiento con bedaquilina, pero continuando con el tratamiento de base) se produjo en 9 pacientes (21,4%) y se mantuvo en la semana 120.

 

Mortalidad

 

En el estudio aleatorizado de Fase IIb (C208, fase 2) se observó un mayor porcentaje de muertes en el grupo de tratamiento con SIRTURO (12,7%; 10/79 pacientes) en comparación con el grupo de tratamiento con placebo (3,7%; 3/81 pacientes). Tras la ventana de la semana 120, se notificó una muerte en el grupo de SIRTURO y una muerte en el grupo placebo. En el grupo tratado con SIRTURO, las cinco muertes debidas a la tuberculosis ocurrieron en pacientes cuyo estado de cultivo de esputo en la última visita fue “no convertido”. Las causas de muerte del resto de los pacientes tratados con SIRTURO fueron por intoxicación etílica, hepatitis/cirrosis hepática, shock séptico/peritonitis, accidente cerebrovascular y accidente de tráfico. Una de las diez muertes en el grupo tratado con SIRTURO (debido a intoxicación etílica) ocurrió durante el período de tratamiento de 24 semanas. Las otras nueve muertes ocurrieron una vez terminado el tratamiento con SIRTURO (intervalo de 86-911 días post-SIRTURO; mediana 344 días). El desequilibrio observado en las muertes entre los dos grupos de tratamiento no tiene explicación. No se observó ningún patrón discernible entre muerte y conversión del cultivo de esputo, recidiva, sensibilidad a otros medicamentos utilizados para tratar la tuberculosis, estado respecto al virus de la inmunodeficiencia humana o gravedad de la enfermedad. Durante el ensayo, no hubo evidencia de antecedentes de una prolongación del intervalo QT significativa o disrritmia clínicamente significativa en ninguna de las muertes.

 

En la Fase IIb del estudio abierto (C209), el 6,9% (16/233) de los pacientes murieron. La causa más frecuente de muerte según lo informado por el investigador fue la tuberculosis (9 pacientes). Ninguno de los pacientes que murieron de tuberculosis a excepción de uno, había convertido o había sufrido una recaída. Las causas de muerte en los pacientes restantes fueron diversas.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con SIRTURO en uno o más subgrupos de la población pediátrica en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis multirresistente (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

 

Este medicamento se ha autorizado con una ‘aprobación condicional’. Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

 

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y ésta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Las propiedades farmacocinéticas de bedaquilina se han evaluado en adultos sanos y en pacientes adultos infectados por tuberculosis multirresistente. La exposición a bedaquilina fue menor en los pacientes infectados por tuberculosis multirresistente que en los sujetos sanos.

 

Absorción

 

Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) se consiguen normalmente unas 5 horas después de administrar la dosis. La Cmax y el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentó proporcionalmente hasta las dosis más altas estudiadas (dosis única de 700 mg y dosis múltiples de 400 mg una vez al día). La administración de bedaquilina con alimentos aumentó a casi el doble la biodisponibilidad relativa en comparación con su administración en ayunas. Por consiguiente, bedaquilina se debe administrar con alimentos para aumentar su biodisponibilidad oral.

 

Distribución

 

La unión a proteínas plasmáticas de bedaquilina es > 99,9% en todas las especies evaluadas, incluidos seres humanos. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-monodesmetilo (M2) en seres humanos es, al menos, del 99,8%. En animales, bedaquilina y su metabolito activo N-monodesmetilo (M2) se distribuyen extensamente en la mayor parte de los tejidos; sin embargo, la distribución en el cerebro es baja.

 

Biotransformación

 

La CYP3A4 fue la principal isoenzima CYP implicada in vitro en el metabolismo de bedaquilina y la formación del metabolito N-monodesmetilo (M2).

 

In vitro, bedaquilina no inhibe significativamente la actividad de ninguna de las enzimas CYP450 analizadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 y CYP4A), ni tampoco induce las actividades de CYP1A2, CYP2C9, o CYP2C19.

 

Bedaquilina y M2 no fueron sustratos de la gp-P in vitro. Bedaquilina fue un sustrato débil del OCT1, OATP1B1 y OATP1B3 in vitro, mientras que M2 no lo fue. Bedaquilina no fue sustrato de la MRP2 y la BCRP in vitro, Bedaquilina y M2 no inhibieron los transportadores gp-P, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2 en concentraciones clínicamente relevantes in vitro. Un estudio in vitro indicó el potencial de bedaquilina para inhibir la BCRP a las concentraciones alcanzadas en el intestino después de la administración oral. Se desconoce la relevancia clínica.

 

Eliminación

 

Basándose en los estudios preclínicos, la mayor parte de la dosis administrada se elimina en las heces. La excreción urinaria de bedaquilina intacta fue < 0,001% de la dosis en estudios clínicos, lo que indica que el aclaramiento renal del principio activo intacto es insignificante. Después de alcanzar la Cmax, las concentraciones de bedaquilina disminuyen de forma triexponencial. La semivida de

eliminación terminal media de bedaquilina y del metabolito activo N-monodesmetilo (M2) es en ambos casos de aproximadamente 5 meses (oscilando entre 2 y 8 meses). Esta larga fase de eliminación terminal refleja probablemente la lenta liberación de bedaquilina y M2 en los tejidos periféricos.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

Un estudio de una dosis única de SIRTURO realizado en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) demostró que la exposición a bedaquilina y M2 (AUC672h) fue un 19% menor que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Bedaquilina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

SIRTURO se ha estudiado principalmente en pacientes con función renal normal. La excreción renal de bedaquilina intacta es insignificante (< 0,001%).

 

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con tuberculosis tratados con SIRTURO 200 mg tres veces a la semana, se observó que el aclaramiento de creatinina (intervalo: 40 a 227 ml/min) no influía en los parámetros farmacocinéticos de bedaquilina. Por consiguiente, no se espera que la insuficiencia renal leve o moderada tenga un efecto clínicamente relevante en la exposición a bedaquilina. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal que precisen hemodiálisis o diálisis peritoneal, las concentraciones de bedaquilina pueden aumentar debido a una alteración de la absorción, la distribución y el metabolismo del principio activo como resultado de la disfunción renal.

Como bedaquilina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es improbable que se elimine en cantidades significativas del plasma mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

 

Pacientes pediátricos

No se ha evaluado la farmacocinética de SIRTURO en pacientes pediátricos.

 

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos clínicos limitados (n = 2) sobre el uso de SIRTURO en pacientes con tuberculosis de 65 años o más de edad.

 

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con tuberculosis (de 18 a 68 años de edad) tratados con SIRTURO, no se observó que la edad influyera en la farmacocinética de bedaquilina.

 

Raza

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con tuberculosis tratados con SIRTURO, la exposición a bedaquilina resultó ser menor en los pacientes de raza negra que en los pacientes de otras categorías de raza. Esta baja exposición no se consideró clínicamente relevante, al no existir una relación clara entre la exposición a bedaquilina y la respuesta observada en ensayos clínicos. Además, las tasas de respuesta en pacientes que finalizaron el período de tratamiento con bedaquilina fueron comparables en las diferentes categorías de raza en los ensayos clínicos.

 

Sexo

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con tuberculosis tratados con SIRTURO, no se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en la exposición entre varones y mujeres.

Se han realizado estudios de toxicología animal con la administración de bedaquilina hasta 3 meses en ratones, hasta 6 meses en ratas y hasta 9 meses en perros. La exposición a bedaquilina plasmática (AUC) en ratas y perros fue similar a la observada en seres humanos. Bedaquilina se asoció a efectos en órganos diana como el sistema monocítico fagocítico (SMF), la musculatura esquelética, el hígado, el estómago, el páncreas y el músculo cardiaco. Todos estos efectos tóxicos, excepto los efectos en el sistema SMF, fueron objeto de vigilancia clínica. En el SMF de todas las especies, se observaron también macrófagos cargados de pigmento y/o esponjosos en distintos tejidos, compatibles con fosfolipidosis. Se desconoce la importancia de la fosfolipidosis en seres humanos. La mayor parte de los cambios observados ocurrieron después de la administración diaria prolongada y los consiguientes aumentos de las concentraciones plasmáticas y tisulares del principio activo. Después de suspender el tratamiento, todos los signos de toxicidad mostraron al menos una recuperación parcial o buena.

 

En un estudio de carcinogénesis en ratas, bedaquilina administrado en dosis altas de 20 mg/kg/día en machos y 10 mg/kg/día en hembras, no produjo ningun aumento en la incidencia de tumores relacionados con el tratamiento. En comparación con las exposiciones (AUC) observadas en pacientes con MDR-TB en los ensayos de Fase II con bedaquilina, las exposiciones (AUC) en ratas con dosis altas fueron similares en ratas macho y 2 veces más altas en ratas hembra para bedaquilina, y fueron 3 veces más altas en ratas macho y 2 veces más altas en ratas hembra para M2. 

 

Los análisis de genotoxicidad realizados in vitro e in vivo indicaron que bedaquilina no tiene efectos mutagénicos ni clastogénicos.

 

Bedaquilina no afectó a la fertilidad cuando se evaluó en ratas hembra. Tres de 24 ratas macho tratadas con dosis altas de bedaquilina no tuvieron descendencia en el estudio de fertilidad. En estos animales se observó una espermatogénesis normal y una cantidad normal de espermatozoides en los epidídimos. No se observaron anomalías estructurales en los testículos ni en los epidídimos después de hasta 6 meses de tratamiento con bedaquilina. No se observaron tampoco efectos relevantes relacionados con bedaquilina en los parámetros de toxicidad para el desarrollo en ratas ni en conejos. La correspondiente exposición plasmática (AUC) fue dos veces mayor en ratas que en seres humanos. En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal realizado en ratas, no se observaron efectos adversos con una exposición plasmática maternal (AUC) similar a la de los seres humanos y la exposición de las crías fue 3 veces mayor que en los seres humanos adultos. No se observó ningún efecto del tratamiento de las madres con bedaquilina a cualquier dosis en la maduración sexual, el desarrollo conductual, el resultado del apareamiento, la fertilidad o la capacidad reproductiva de los animales de la generación F1. Se observó pérdida de peso corporal de las crías en los grupos que recibieron dosis altas durante el período de lactancia por exposición a bedaquilina a través de la leche y no como consecuencia de la exposición intrauterina. Las concentraciones de bedaquilina en la leche fueron entre 6 y 12 veces mayores que la concentración máxima observada en el plasma de las madres.

 

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

 

Los estudios de riesgo medioambiental han demostrado que bedaquilina tiene el potencial de ser persistente, bioacumulativa y tóxica para el medioambiente (ver sección 6.6).

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz

Hipromelosa

Polisorbato 20

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

No procede.

Comprimidos acondicionados en:

• blísteres de láminas aluminio/aluminio: 3 años
• frascos blancos de polietileno de alta densidad (HDPE): 3 años

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

Conservar en el embalaje o envase original para protegerlo de la luz.

Frasco blanco de HDPE con cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños y sellado por inducción de aluminio, con 188 comprimidos.

 

Cartonaje que contiene 4 tiras de blíster (que contienen 6 comprimidos en cada tira). Los comprimidos están envasados en blíster de láminas aluminio/aluminio.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Este medicamento puede tener riesgo para el medioambiente (ver sección 5.3).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local (ver sección 5.3).

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 05/marzo/2014

Fecha de la última renovación: 11/enero/2019

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.