Entyvio 108 mg solución inyectable en jeringa precargada

Entyvio 108 mg solución inyectable en pluma precargada

 

 

Entyvio 108 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 108 mg de vedolizumab en 0,68 ml

 

Entyvio 108 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene 108 mg de vedolizumab en 0,68 ml.

 

Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo IgG1 producido en células de ovario de hámster chino (CHO) con tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable).

 

Solución incolora o de color amarillento.

 

 

Colitis ulcerosa

 

Entyvio está indicado para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

 

Enfermedad de Crohn

 

Entyvio está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que hayan tenido una respuesta inadecuada, presenten pérdida de respuesta o sean intolerantes al tratamiento convencional o con un antagonista del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα).

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por profesionales sanitarios especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, ver sección 4.4. Se debe entregar a los pacientes el prospecto.

 

Posología

 

Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn

 

La pauta posológica recomendada de vedolizumab subcutáneo como tratamiento de mantenimiento es de 108 mg administrados mediante inyección por vía subcutánea cada 2 semanas, tras al menos 2 perfusiones por vía intravenosa. La primera dosis subcutánea debe administrarse en lugar de siguiente dosis intravenosa programada, y cada 2 semanas a partir de entonces.

Con respecto a la pauta posológica por vía intravenosa, consulte la sección 4.2 de la Ficha Técnica de Entyvio 300 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

 

No existen datos suficientes para determinar si aquellos pacientes que hayan experimentado una disminución en la respuesta al tratamiento de mantenimiento con vedolizumab subcutáneo se beneficiarían de un incremento de la frecuencia de administración.

 

No existen datos sobre la transición de pacientes de vedolizumab subcutáneo a vedolizumab intravenoso durante el tratamiento de mantenimiento.

 

En aquellos pacientes que respondan al tratamiento con vedolizumab, es posible reducir o interrumpir la administración de corticosteroides de acuerdo con el tratamiento estándar.

 

Repetición del tratamiento y dosis perdidas

Si se interrumpe el tratamiento con vedolizumab subcutáneo o si un paciente omite una dosis programada de vedolizumab subcutáneo, debe aconsejarse al paciente la inyección de la siguiente dosis subcutánea a la mayor brevedad posible y, a partir de entonces, cada 2 semanas. El periodo de interrupción del tratamiento en ensayos clínicos tuvo una duración máxima de 46 semanas sin que se observase un aumento evidente de las reacciones adversas o de reacciones en el lugar de la inyección al reiniciarse el tratamiento con vedolizumab subcutáneo (ver sección 4.8).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Los análisis de farmacocinética poblacional no revelaron ningún efecto de la edad (ver sección 5.2).

 

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

 

Vedolizumab no se ha estudiado en estos grupos de población. No se pueden realizar recomendaciones posológicas.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de vedolizumab en niños de 0 a 17 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

La solución inyectable Entyvio se debe administrar solo mediante inyección por vía subcutánea (con jeringa precargada o con pluma precargada).

 

Tras recibir la formación adecuada sobre la técnica correcta de inyección por vía subcutánea, el paciente podrá inyectarse por sí mismo vedolizumab subcutáneo si el médico así lo considera adecuado. También un cuidador puede realizar la inyección. Consulte el prospecto para obtener instrucciones más detalladas sobre la administración con una jeringa precargada o una pluma precargada.

 

Para obtener información adicional sobre el procedimiento de inyección, así como sobre las precauciones especiales relativas a la manipulación de la jeringa precargada o la pluma precargada, consulte la sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Infecciones graves activas, como tuberculosis (TB), sepsis, citomegalovirus y listeriosis, e infecciones oportunistas como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección 4.4).

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Durante los ensayos clínicos, se notificaron reacciones de hipersensibilidad, la mayoría con una gravedad de leve a moderada (ver sección 4.8).

 

Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción grave, se debe interrumpir la administración de vedolizumab inmediatamente e iniciarse el tratamiento adecuado (ver sección 4.3).

 

Infecciones

 

Vedolizumab es un antagonista de la integrina selectivo a nivel intestinal sin actividad inmunosupresora sistémica identificada (ver sección 5.1).

 

Los médicos deben ser conscientes del potencial aumento del riesgo de infecciones oportunistas o infecciones para las que el intestino constituye una barrera defensora (ver sección 4.8). El tratamiento no debe iniciarse en pacientes con infecciones graves activas hasta que dicha infección esté controlada. Además, los médicos deben considerar la interrupción temporal del tratamiento en pacientes que desarrollen una infección grave durante el tratamiento crónico con vedolizumab. Se debe tener precaución al considerar el uso de vedolizumab en pacientes con una infección grave crónica controlada o antecedentes de infecciones recurrentes graves. Se debe vigilar atentamente en los pacientes la aparición de infecciones antes, durante y después del tratamiento.

 

Vedolizumab está contraindicado en pacientes con tuberculosis activa (ver sección 4.3). Antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, se deben realizar pruebas de tuberculosis en los pacientes de acuerdo con la práctica local. Si se diagnostica una tuberculosis latente, se debe iniciar un tratamiento antituberculoso adecuado según las recomendaciones locales, antes de comenzar el tratamiento con vedolizumab. Si se diagnostica tuberculosis a pacientes durante el tratamiento con vedolizumab, se debe interrumpir el tratamiento hasta que la infección de tuberculosis se resuelva.

 

Algunos antagonistas de la integrina y algunos agentes inmunosupresores sistémicos se han asociado con la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que es una infección oportunista poco frecuente y a menudo mortal causada por el virus de John Cunningham (JC). Mediante la unión a la integrina α4β7 expresada en los linfocitos que migran al intestino, vedolizumab ejerce un efecto inmunosupresor específico del intestino. Aunque no se observó ningún efecto inmunosupresor sistémico en sujetos sanos, no se conocen los efectos sistémicos sobre la función del sistema inmunitario en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

 

Los profesionales sanitarios deben controlar la aparición o empeoramiento de signos y síntomas neurológicos en los pacientes tratados con vedolizumab  y considerar una derivación al neurólogo si se producen. Si se sospecha de la existencia de LMP, se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con vedolizumab y si se confirma, el tratamiento debe interrumpirse permanentemente.

 

Neoplasias malignas

 

El riesgo de neoplasias malignas es mayor en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas (ver sección 4.8).

 

Uso previo o concomitante de productos biológicos

 

No se dispone de datos clínicos sobre la administración de vedolizumab a pacientes que hayan sido previamente tratados con natalizumab o rituximab. Se debe tener precaución al considerar la administración de vedolizumab a estos pacientes.

 

De forma general, los pacientes previamente tratados con natalizumab deben esperar un mínimo de 12 semanas antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab, a menos que la condición clínica del paciente indique lo contrario.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso concomitante de vedolizumab con inmunosupresores biológicos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de vedolizumab en dichos pacientes.

 

Vacunas de microorganismos vivos y orales

 

En un estudio controlado con placebo en voluntarios sanos, una dosis única de 750 mg de vedolizumab no disminuyó la tasa de inmunidad protectora al virus de la hepatitis B en los sujetos que fueron vacunados por vía intramuscular con 3 dosis de antígeno de superficie de hepatitis B recombinante. Los sujetos expuestos a vedolizumab tuvieron menores tasas de seroconversión después de recibir una vacuna oral contra el cólera de microorganismos inactivados. No se conoce el impacto con otras vacunas orales y nasales. Se recomienda que todos los pacientes hayan recibido todas las vacunas incluidas en las directrices de inmunización actuales antes de iniciar el tratamiento con vedolizumab. Los pacientes en tratamiento con vedolizumab pueden continuar recibiendo vacunas con microorganismos inactivados. No existen datos sobre la transmisión secundaria de infecciones a través de vacunas de microorganismos vivos en pacientes tratados con vedolizumab. La administración de vacunas contra la gripe debe ser mediante inyección en consonancia con la práctica clínica habitual. La administración de otras vacunas de microorganismos vivos simultáneamente con vedolizumab se debe considerar sólo si los beneficios son claramente superiores a los riesgos.

 

Inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn

 

La inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn puede tardar hasta 14 semanas en algunos pacientes. No se conocen completamente los motivos de esto, pero se cree que puede estar relacionado con el mecanismo de acción. Este hecho debe tenerse en cuenta, especialmente en pacientes con enfermedad activa grave al inicio y que no hayan sido tratados previamente con antagonistas del TNF‑α (ver también sección 5.1.).

 

Los análisis exploratorios por subgrupos de los ensayos clínicos en enfermedad de Crohn sugieren que, cuando se administra a pacientes que no han recibido un tratamiento concomitante con corticosteroides, vedolizumab puede ser menos eficaz en lo que respecta a la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn que en pacientes que ya estén recibiendo un tratamiento concomitante con corticosteroides (con independencia de los inmunomoduladores concomitantes; ver sección 5.1).

 

Contenido de sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente, “exento de sodio”.

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Vedolizumab se ha estudiado en pacientes adultos que padecen colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn y que reciben, de forma concomitante, corticosteroides, inmunomoduladores (azatioprina, 6‑mercaptopurina y metotrexato) y aminosalicilatos. Los análisis de farmacocinética poblacional sugieren que la administración conjunta de tales agentes no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de vedolizumab. No se ha estudiado el efecto de vedolizumab sobre la farmacocinética de otros medicamentos que se administran habitualmente de forma concomitante.

 

Vacunas

 

Las vacunas de microorganismos vivos, en particular las vacunas orales de microorganismos vivos, se deben utilizar con precaución cuando sean administradas de manera simultánea con vedolizumab (ver sección 4.4).

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo y continuar su uso al menos durante 18 semanas después de la última dosis.

 

Embarazo

 

Hay datos limitados relativos al uso de vedolizumab en mujeres embarazadas.

 

En un pequeño estudio observacional prospectivo, la tasa de defectos congénitos graves fue del 7,4 % en 99 mujeres con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tratadas con vedolizumab, y del 5,6 % en 76 mujeres con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tratadas con otros agentes biológicos (riesgo relativo ajustado [RR]: 1,07, intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,33, 3,52).

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de vedolizumab durante el embarazo, a menos que los beneficios sean claramente superiores a cualquier riesgo posible para la madre y el feto.

 

Lactancia

 

Se ha detectado vedolizumab en la leche materna. Se desconoce el efecto que vedolizumab tiene sobre los bebes lactantes y sobre la producción de leche. Un estudio sobre la lactancia con leche materna, en el que se analiza la concentración de vedolizumab en la leche de mujeres lactantes con colitis ulcerosa activa o enfermedad de Crohn, y tratadas con vedolizumab, determinó que la concentración de vedolizumab en la leche materna era de entre el 0,4 y el 2,2 % de la concentración sérica materna obtenida a partir de estudios históricos sobre vedolizumab. La dosis media estimada diaria de vedolizumab que recibía el bebé era de 0,02 mg/kg/día, lo que supone, aproximadamente, el 21 % de la dosis media diaria materna ajustada según el peso corporal.

 

Antes del uso de vedolizumab en mujeres lactantes, deben evaluarse los beneficios de la terapia para la madre y los posibles riesgos para el hijo.

 

Fertilidad

 

No existen datos sobre los efectos de vedolizumab sobre la fertilidad en humanos. No se han evaluado formalmente los efectos sobre la fertilidad de machos y hembras en estudios con animales (ver sección 5.3).

 

La influencia de vedolizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña ya que se han notificado mareos en un número reducido de pacientes.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas de forma más común son infecciones (como nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, gripe y sinusitis), dolor de cabeza, náuseas, pirexia, fatiga, tos y artralgia.

 

No se observaron diferencias relevantes desde el punto de vista clínico en el perfil de seguridad general ni en las reacciones adversas en pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo en comparación con el perfil de seguridad observado en los estudios clínicos realizados con vedolizumab intravenoso, a excepción de las reacciones en la zona de inyección (con administración vía subcutánea).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La siguiente lista de reacciones adversas, según la  clasificación por órganos y sistemas, está basada en la experiencia de los ensayos clínicos y poscomercialización. Dentro de las distintas categorías, las reacciones adversas se enumeran bajo encabezamientos con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

 

Tabla 1. Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción/es adversa/s
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Nasofaringitis
	Frecuentes	Neumonía Infección por Clostridium difficile Bronquitis Gastroenteritis Infección del tracto respiratorio superior Gripe Sinusitis Faringitis Herpes zóster
	Poco frecuentes	Infección del tracto respiratorio Candidiasis vulvovaginal Candidiasis oral
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras	Reacción anafiláctica Shock anafiláctico
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
	Frecuentes	Parestesia
Trastornos oculares	Poco frecuentes	Visión borrosa
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Dolor orofaríngeo Congestión nasal Tos
	Frecuencia no conocida	Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Absceso anal Fisura anal Náuseas Dispepsia Estreñimiento Distensión abdominal Flatulencia Hemorroides
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción Prurito Eccema Eritema Sudores nocturnos Acné
	Poco frecuentes	Foliculitis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Artralgia
	Frecuentes	Espasmos musculares Dolor de espalda Debilidad muscular Fatiga Dolor en una extremidad
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Pirexia Dolor en la localización de una perfusión Irritación en el lugar de la perfusiónReacción relacionada con la perfusión Reacciones en la zona de inyección#
	Poco frecuentes	Escalofríos Sensación de frío

#Solo administración por vía subcutánea.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Reacciones en la zona de inyección

 

Se observaron reacciones en la zona de inyección (como dolor, edema, eritema o prurito) en el 5,1 % de los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo (análisis de seguridad integrado). Ninguna reacción requirió la interrupción del tratamiento del estudio ni cambios en el régimen de administración. La mayor parte de reacciones en la zona de inyección desaparecieron en un plazo de entre 1 y 4 días. No se observó anafilaxia tras la administración de vedolizumab subcutáneo.

 

Infecciones

 

En los estudios controlados con vedolizumab intravenoso GEMINI 1 y 2, la tasa de infecciones fue de 0,85 por paciente‑año en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,70 por paciente‑año en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron en principio en nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis e infecciones de las vías urinarias. La mayoría de los pacientes continuaron con vedolizumab una vez desaparecida la infección.

 

En los estudios controlados con vedolizumab intravenoso GEMINI 1 y 2, la tasa de infecciones graves fue de 0,07 por paciente‑año en los pacientes tratados con vedolizumab y de 0,06 por paciente‑año en los pacientes tratados con placebo. Con el tiempo, no se produjo un aumento significativo en la tasa de infecciones graves.

 

En los estudios abiertos y controlados en adultos con vedolizumab intravenoso se notificaron infecciones graves, que incluyen tuberculosis, sepsis (en algunos casos mortal), sepsis por salmonella, meningitis por listeria y colitis por citomegalovirus.

 

En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo, la tasa de infecciones fue de 0,26 por paciente‑año en los pacientes tratados con vedolizumab. Las infecciones más frecuentes observadas fueron nasofaringitis, infección respiratoria de vías altas, bronquitis y gripe.

 

En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo, la tasa de infecciones graves fue de 0,02 por paciente‑año en los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo.

 

En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo e intravenoso, la tasa de infecciones en los pacientes tratados con vedolizumab con un IMC mayor o igual a 30 kg/m2 fue superior a la observada en los pacientes con un ICM menor de 30 kg/m2.

 

En los estudios clínicos con vedolizumab subcutáneo e intravenoso se registró una incidencia ligeramente superior de infecciones graves en los pacientes tratados con vedolizumab expuestos a tratamiento previo con antagonistas del TNFα, en comparación con aquellos que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF?.

 

Neoplasias malignas

 

En general, los resultados del programa clínico hasta la fecha no sugieren un aumento del riesgo a desarrollar neoplasias malignas a raíz del tratamiento con vedolizumab. Sin embargo, el número de neoplasias malignas fue pequeño y la exposición a largo plazo fue limitada. Las evaluaciones de seguridad a largo plazo están en curso.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

En los ensayos clínicos se han administrado dosis intravenosas de hasta 10 mg/kg (aproximadamente 2,5 veces la dosis recomendada). No se observó toxicidad limitante de la dosis en los ensayos clínicos.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG05.

 

Mecanismo de acción

 

Vedolizumab es un inmunosupresor biológico específico del intestino. Se trata de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une de forma específica a la integrina α4β7, que se expresa mayoritariamente en linfocitos T colaboradores que migran al intestino. Mediante la unión a α4β7 de ciertos linfocitos, vedolizumab inhibe la adhesión de estas células a la molécula de adhesión celular adresina de la mucosa 1 (MadCAM‑1), pero no a la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM‑1). MAdCAM‑1 se expresa de manera principal en las células endoteliales del intestino y juega un papel crítico en la migración de los linfocitos T a los tejidos del tubo gastrointestinal. Vedolizumab no se une a las integrinas α4β1 y αEβ7 ni inhibe su función.

 

La integrina α4β7 se expresa en un subtipo concreto de linfocitos T colaboradores de memoria que migran preferentemente al tubo gastrointestinal (GI) y causan la inflamación que es característica de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, las cuales son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto GI de origen inmunológico. Vedolizumab reduce la inflamación gastrointestinal en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La inhibición de la interacción entre la α4β7 y MAdCAM‑1 con vedolizumab evita la migración de linfocitos T colaboradores de memoria a través del endotelio vascular al tejido parenquimatoso en primates no humanos e induce un incremento reversible de 3 veces en el número de estas células en sangre periférica. El precursor murino de vedolizumab alivió la inflamación gastrointestinal en titíes cabeza de algodón, un modelo de colitis ulcerosa.

 

En sujetos sanos, pacientes con colitis ulcerosa o con enfermedad de Crohn, vedolizumab no eleva el nivel de neutrófilos, basófilos, eosinófilos, linfocitos T citotóxicos y B colaboradores, linfocitos T colaboradores de memoria totales, monocitos o linfocitos citolíticos naturales en sangre periférica y no se observa leucocitosis.

 

Vedolizumab no afectó la vigilancia inmunitaria ni la inflamación del sistema nervioso central en encefalomielitis autoinmune experimental en primates no humanos, un modelo de esclerosis múltiple. Vedolizumab no afectó la respuesta inmunitaria a una estimulación antigénica en la dermis y el músculo (ver sección 4.4). Por el contrario, vedolizumab inhibió una respuesta inmunitaria a un estímulo antigénico gastrointestinal en voluntarios sanos (ver sección 4.4).

 

Inmunogenicidad

 

Los anticuerpos contra vedolizumab pueden desarrollarse durante el tratamiento de vedolizumab, la mayoría de los cuales son neutralizantes. La formación de anticuerpos anti vedolizumab está asociada con el aclaramiento aumentado de vedolizumab y con índices de remisión clínica inferiores.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los ensayos clínicos con vedolizumab intravenoso en un rango de dosis de 0,2 a 10 mg/kg, se observó un grado de saturación > 95 % en los receptores α4β7 de los subconjuntos de linfocitos circulantes implicados en la vigilancia inmunitaria del intestino.

 

Vedolizumab no afectó a la migración de CD4+ y CD8+ al SNC, lo que quedó demostrado por la no modificación de la relación CD4+/CD8+ en el líquido cefalorraquídeo antes y después de la administración de vedolizumab en voluntarios sanos. Estos datos son coherentes con las investigaciones en primates no humanos, que no detectaron efectos sobre la vigilancia inmunitaria del sistema nervioso central.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Colitis ulcerosa ‑vedolizumab intravenoso

 

La eficacia y seguridad de vedolizumab intravenoso para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación en la escala Mayo de 6 a 12 con subpuntuación endoscópica ≥ 2) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia en las semanas 6 y 52 (GEMINI 1). Los pacientes reclutados habían fracasado al menos a 1 tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o el antagonista del TNFα infliximab (incluidos pacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores.

 

Para la evaluación de las variables de eficacia en la semana 6, se aleatorizaron 374 pacientes en un diseño doble ciego (3:2) para recibir 300 mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2. La variable primaria fue la proporción de pacientes con respuesta clínica (definida como una reducción de la puntuación en la escala Mayo completa ?3 puntos y ?30 % respecto a la basal, acompañada de una disminución adicional en la subpuntuación de sangrado rectal ?1 punto o en la subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤ 1 punto ) en la semana 6. En la tabla 2 se muestran los resultados de la variable primaria y secundarias evaluadas.

 

Tabla 2. Resultados de eficacia de GEMINI 1 en la semana 6
Variables de eficacia	Placebo n = 149	Vedolizumab n = 225
Respuesta clínica	26 %	47 %*
Remisión clínica§	5 %	17 %†
Cicatrización de la mucosa¶	25 %	41 %‡
*p < 0,0001 †p ≤ 0,001 ‡p < 0,05 §Remisión clínica: puntuación en la escala Mayo completa ≤ 2 puntos sin subpuntuación individual > 1 punto ¶Cicatrización de la mucosa: subpuntuación endoscópica en la escala Mayo ≤ 1 punto

 

El efecto beneficioso de vedolizumab sobre la respuesta clínica, remisión y cicatrización de la mucosa, fue observado tanto en pacientes sin exposición previa a antagonistas del TNF? como en pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF?.

 

En el ensayo GEMINI 1, 2 cohortes de pacientes recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2: en la cohorte 1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir 300 mg de vedolizumab o placebo en un diseño doble ciego, y en la cohorte 2, los pacientes fueron tratados con 300 mg de vedolizumab en régimen abierto. Para evaluar la eficacia en la semana 52, 373 pacientes de las cohortes 1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y habían logrado una respuesta clínica en la semana 6 fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1:1) a 1 de los siguientes regímenes, que comenzaron a partir de la semana 6: 300 mg de vedolizumab cada 8 semanas, 300 mg de vedolizumab cada 4 semanas, o placebo cada 4 semanas. A partir de la semana 6, los pacientes que habían logrado una respuesta clínica y estaban recibiendo corticosteroides comenzaron un régimen de disminución de corticosteroides. La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 52. En la tabla 3 se muestran los resultados de la variable primaria y secundarias evaluadas.

 

Tabla 3. Resultados de eficacia de GEMINI 1 en la semana 52
Variables de eficacia	Placebo n = 126*	Vedolizumab IV cada 8 semanas n = 122	Vedolizumab IV cada 4 semanas n = 125

Remisión clínica	16 %	42 %†	45 %†
Respuesta clínica duradera¶	24 %	57 %†	52 %†
Cicatrización de la mucosa	20 %	52 %†	56 %†
Remisión clínica mantenida#	9 %	20 %§	24 %‡
Remisión clínica sin corticosteroides♠	14 %	31 %§	45 %†
*El grupo de placebo incluye a aquellos sujetos que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2, y fueron aleatorizados para recibir placebo desde la semana 6 hasta la semana 52. †p < 0,0001 ‡p < 0,001 §p < 0,05 ¶Respuesta clínica duradera: respuesta clínica en las semanas 6 y 52 #Remisión clínica mantenida: remisión clínica en las semanas 6 y 52 ♠Remisión clínica sin corticosteroides: pacientes que tomaban corticosteroides orales en el inicio del estudio que interrumpieron los corticosteroides a partir de la semana 6 y que estaban en remisión clínica en la semana 52. El número de pacientes fue n = 72 con placebo, n = 70 con vedolizumab cada 8 semanas, y n = 73 con vedolizumab cada 4 semanas

 

Los análisis exploratorios proporcionan datos adicionales sobre las subpoblaciones clave estudiadas. Aproximadamente un tercio de los pacientes habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF?. Entre estos pacientes, el 37 % de quienes recibían vedolizumab cada 8 semanas, el 35 % de quienes recibían vedolizumab cada 4 semanas y el 5 % de quienes recibían placebo lograron la remisión clínica en la semana 52. Las mejoras en la respuesta clínica duradera (47 %, 43 %, 16 %), cicatrización de la mucosa (42 %, 48 %, 8 %), remisión clínica mantenida (21 %, 13 %, 3 %) y remisión clínica sin corticosteroides (23 %, 32 %, 4 %) se observaron en la población que había fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNFα y que fueron tratados con vedolizumab cada 8 semanas, vedolizumab cada 4 semanas y placebo, respectivamente.

 

Los pacientes que no tuvieron respuesta en la semana 6 continuaron en el estudio y recibieron vedolizumab cada 4 semanas. La respuesta clínica en las semanas 10 y 14 usando las puntuaciones parciales de la escala Mayo se logró en una mayor proporción de pacientes tratados con vedolizumab (32 % y 39 % respectivamente) comparado con los pacientes tratados con placebo (15 % y 21 %, respectivamente).

 

A los pacientes que perdieron respuesta con vedolizumab cuando recibieron el tratamiento cada 8 semanas se les permitió participar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4 semanas. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 25 % de los pacientes en las semanas 28 y 52.

 

A los pacientes que lograron respuesta clínica después de recibir vedolizumab en las semanas 0 y 2, y después fueron aleatorizados para tratamiento con placebo (de la semana 6 a la semana 52) y sufrieron pérdida de respuesta, se les permitió participar en el estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4 semanas. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 45 % de los pacientes en la semana 28 y el 36 % de los pacientes en la semana 52.

 

En este estudio de extensión abierto, los beneficios del tratamiento con vedolizumab según la evaluación de la puntuación parcial en la escala Mayo, la remisión clínica y la respuesta clínica se observaron durante un periodo de hasta 196 semanas.

 

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad intestinal inflamatoria (IBDQ), un instrumento específico de la enfermedad, y SF‑36 y EQ‑5D, que son instrumentos de medición genéricos. Los análisis exploratorios mostraron mejoras clínicamente relevantes en los grupos de vedolizumab que fueron significativamente mayores comparado con el grupo de placebo en las semanas 6 y 52 en las puntuaciones del EQ‑5D y EQ‑5D VAS, todas las subescalas del IBDQ (síntomas intestinales, función sistémica, función emocional y función social), y todas las subescalas del SF‑36, incluido el resumen del componente físico (PCS) y el resumen del componente mental (MCS).

 

Colitis ulcerosa ‑vedolizumab para uso subcutáneo

 

La eficacia y seguridad de vedolizumab subcutáneo para el tratamiento de pacientes adultos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave (puntuación en la escala Mayo de 6 a 12 con subpuntuación endoscópica ≥ 2) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia en la semana 52 (VISIBLE 1). En VISIBLE 1, los pacientes reclutados (n = 383) habían fracasado al menos a 1 tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o antagonistas del TNFα (incluidos pacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores.

 

Los pacientes con respuesta clínica al tratamiento abierto con vedolizumab intravenoso en la semana 6 se incluyeron en el estudio aleatorizado. Para la evaluación de las variables de eficacia en la semana 52, se aleatorizaron y trataron 216 pacientes (56,4 %) de modo doble ciego (2:1:1) a 1 de las siguientes pautas posológicas: 108 mg de vedolizumab subcutáneo cada 2 semanas, 300 mg de vedolizumab intravenoso cada 8 semanas, o placebo.

Las características demográficas basales fueron similares en el grupo de pacientes tratados con vedolizumab y en el grupo de pacientes tratados con placebo. La puntuación basal en la escala de Mayo se encontraba entre 9 y 12 (colitis ulcerosa grave) en aproximadamente el 62 % de los pacientes incluidos, y entre 6 y el 8 (colitis ulcerosa moderada) en aproximadamente el 38 % de los pacientes incluidos.

 

La variable primaria del estudio, remisión clínica, se definió como una puntuación en la escala Mayo completa ≤ 2 puntos en la semana 52, sin ninguna subpuntuación individual > 1 punto, en los pacientes con respuesta clínica al tratamiento de inducción con vedolizumab intravenoso en la semana 6. La respuesta clínica se definió como una reducción de la puntuación en la escala Mayo completa ? 3 puntos y ? 30 % respecto a la basal, acompañada de una disminución en la subpuntuación de sangrado rectal ?1 punto o una subpuntuación absoluta de sangrado rectal ≤ 2 puntos, sin ninguna subpuntuación individual> 1 punto.

 

En la tabla 4 se muestran los resultados de las variables principal y secundaria evaluadas.

 

Tabla 4. Resultados de eficacia de VISIBLE I en la semana 52

Variable de eficaciaa	Placebob n = 56	Vedolizumab SC 108 mg cada 2 semanas n = 106	Vedolizumab IV 300 mg cada 8 semanas n = 54	Estimaciónc de la diferencia de tratamiento (95 % IC) Vedolizumab SC frente a placebo	Valor de pc
Remisión clínicad	14,3 %	46,2 %	42,6 %	32,3 (19,7, 45,0)	p < 0,001
Curación mucosae	21,4 %	56,6 %	53,7 %	35,7 (22,1, 49,3)	p < 0,001
Respuesta clínica duraderaf	28,6 %	64,2 %	72,2 %	36,1 (21,2, 50,9)	p < 0,001
Remisión clínica duraderag	5,4 %	15,1 %	16,7 %	9,7 (‑6,6, 25,7)	p = 0,076 (NS)
Remisión sin corticoesteroidesh	8,3 %	28,9 %	28,6 %	20,6 (‑4,5, 43,7)	p = 0,067 (NS)

aLas variables de eficacia se presentan en el orden en el que se realizaron los tests de secuencia fija para controlar el error de Tipo 1 error al 5 %

bEn el grupo de pacientes tratados con placebo se incluyen los pacientes tratados con vedolizumab intravenoso en la semana 0 y en la semana 2, que se aleatorizaron para recibir placebo entre la semana 6 y la semana 52.

cLa estimación de la diferencia de tratamiento y el valor de p de todas las variables de eficacia se basa en la prueba de Cochrane‑Mantel‑Haenszel

dRemisión clínica: puntuación en la escala Mayo completa ≤ 2 puntos, sin subpuntuación individual > 1 punto en la semana 52

eCuración mucosa: subpuntuación endoscópica Mayo ≤ 1 punto

fRespuesta clínica duradera: respuesta clínica en las semanas 6 y 52

gRemisión clínica duradera: remisión clínica en las semanas 6 y 52

hRemisión clínica sin corticoesteroides: pacientes tratados con corticosteroides basales por vía oral que habían interrumpido el tratamiento con éstos y se encontraban en remisión clínica en la semana 52. El número de pacientes tratados con corticoesteroides al inicio fue de n = 24 en el grupo placebo, de n = 45 el grupo vedolizumab subcutáneo y de n = 21 el grupo vedolizumab intravenoso

NS = no significativo (valor de p bilateral > 0,05)

 

Las variables de eficacia principal y secundarias se analizaron en los subgrupos de pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? (37 %; n = 80) y de pacientes naive a antagonistas del TNF? (63 %; n = 136). En la tabla 5 se muestran los resultados de los pacientes del estudio tratados con placebo y con vedolizumab subcutáneo en estos subgrupos.

 

Tabla 5. Resultados del estudio VISIBLE 1 en la semana 52 analizados en función de la respuesta al tratamiento anterior con antagonistas del TNF?

	Tratamiento cada 2 semanas
	Placebo	Vedolizumab SC 108 mg
Fracaso al tratamiento previo con antagonistas del TNF?	n = 19	n = 39
Remisión clínica	5,3 %	33,3 %
Curación mucosa	5,3 %	46,2 %
Respuesta clínica duradera	15,8 %	66,7 %
Remisión clínica duradera	0 %	2,6 %
Remisión clínica sin corticoesteroidesa	8,3 %	27,3 %
Sin tratamiento previo con antagonistas del TNF?	n = 37	n = 67
Remisión clínica	18,9 %	53,7 %
Curación mucosa	29,7 %	62,7 %
Respuesta clínica duradera	35,1 %	62,7 %
Remisión clínica duradera	8,1 %	22,4 %
Remisión clínica sin costicoesteroidesb	8,3 %	30,4 %

a Los pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? y recibieron corticoesteroides por vía oral al inicio del tratamiento fueron n = 12 en el grupo placebo y n = 22 en el grupo vedolizumab subcutáneo

b Los pacientes que no fueron tratados con antagonistas del TNFα y recibieron corticoesteroides por vía oral al inicio del tratamiento fueron n = 12 en el grupo placebo y n = 23 en el grupo vedolizumab subcutáneo

 

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), un instrumento específico de la enfermedad, y mediante el EuroQol‑5 Dimension (EQ‑5D, incluido EQ 5D VAS), instrumento genérico de medición de calidad de vida. La productividad laboral se evaluó con arreglo al cuestionario sobre deterioro de la actividad y productividad laboral (WPAI‑UC). Los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo mantuvieron las mejorías en las puntuaciones IBDQ, EQ‑5D y WPAI‑UC en la semana 52 en mayor medida que los pacientes tratados con placebo.

 

Los pacientes que completaron el estudio VISIBLE 1 pudieron participar en un estudio de extensión abierto a fin de evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del tratamiento con vedolizumab subcutáneo en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

 

Los pacientes del estudio VISIBLE 1 que no tuvieron respuesta clínica en la semana 6 recibieron una tercera dosis de vedolizumab 300 mg intravenoso en la semana 6. De los pacientes que recibieron una tercera dosis de vedolizumab 300 mg intravenoso en la semana 6, el 79,7 % (114/143) tuvieron respuesta clínica en la semana 14. Los pacientes que tuvieron respuesta clínica en la semana 14 pudieron participar en el estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab subcutáneo 108 mg cada 2 semanas. El 39,2 % (40/102) de estos pacientes, alcanzó remisión clínica evaluada en función de la escala Mayo parcial en la semana 40 tras cambiar al tratamiento con vedolizumab subcutáneo (la escala Mayo parcial es un instrumento de medición estandarizado que incluye 3 de las 4 subescalas de la escala Mayo completa: frecuencia de las deposiciones, sangrado rectal y valoración general del médico)

 

Los pacientes del estudio VISIBLE 1 aleatorizados al grupo de tratamiento con vedolizumab intravenoso recibieron vedolizumab 300 mg intravenoso en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas hasta la semana 52. En la semana 52, estos pacientes participaron en el estudio en abierto de extensión y recibieron vedolizumab subcutáneo 108 mg cada 2 semanas. La remisión clínica, evaluada en función de la escala Mayo parcial, se mantuvo en el 77 % de los pacientes en la semana 24 tras cambiar al tratamiento con vedolizumab subcutáneo en el estudio en abierto de ampliación.

 

Enfermedad de Crohn ‑vedolizumab intravenoso

 

La eficacia y seguridad de vedolizumab intravenoso para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa moderada o grave (puntuación del índice de actividad de la enfermedad de Crohn [CDAI] de 220 a 450) fue evaluada en 2 ensayos (GEMINI 2 y 3). Los pacientes incluidos habían fracasado al menos a 1 tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o antagonistas del TNFα (incluidos pacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de corticosteroides, inmunomoduladores y antibióticos.

 

El estudio GEMINI 2 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que las variables de eficacia se evaluaron en las semanas 6 y 52. Los pacientes (n = 368) fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (3:2) a recibir 2 dosis de 300 mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0 y 2. Las 2 variables principales fueron la proporción de pacientes en remisión clínica (definida como puntuación del CDAI ≤ 150 puntos) en la semana 6 y la proporción de pacientes con respuesta clínica mejorada (definida como una disminución ≥ 100 puntos en la puntuación del CDAI con respecto al nivel basal) en la semana 6 (ver tabla 6).

 

El ensayo GEMINI 2 incluía 2 cohortes de pacientes que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2: en la cohorte 1, los pacientes fueron aleatorizados a recibir 300 mg de vedolizumab o placebo en un diseño doble ciego, y en la cohorte 2, los pacientes fueron tratados con 300 mg de vedolizumab en régimen abierto. Para evaluar la eficacia en la semana 52, 461 pacientes de las cohortes 1 y 2 que fueron tratados con vedolizumab y habían logrado una respuesta clínica (definida como una disminución ≥ 70 puntos en la puntuación del CDAI con respecto al nivel basal) en la semana 6 fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1:1) a 1 de los siguientes regímenes, que comenzaron a partir de la semana 6: 300 mg de vedolizumab cada 8 semanas, 300 mg de vedolizumab cada 4 semanas, o placebo cada 4 semanas. Los pacientes que mostraron respuesta clínica en la semana 6 comenzaron un régimen de disminución de corticosteroides. La variable primaria fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 52 (ver tabla 7).

 

GEMINI 3 fue un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó la eficacia en las semanas 6 y 10 en el subgrupo de pacientes que habían fracasado al menos a 1 tratamiento convencional y al tratamiento con antagonistas del TNF? (incluidos pacientes no respondedores primarios), así como en la población total, que también incluía pacientes que habían fracasado al menos a 1 tratamiento convencional y que no habían recibido tratamiento previo con antagonistas del TNF?. Los pacientes (n = 416), de los que de forma aproximada un 75 % habían fracasado al tratamiento con antagonistas del TNF?, fueron aleatorizados en un diseño doble ciego (1:1) a recibir 300 mg de vedolizumab o placebo en las semanas 0, 2, y 6. La variable primaria fue la proporción de pacientes en remisión clínica en la semana 6 de la subpoblación que había fracasado al tratamiento con antagonistas del TNF?. Como se indica en la tabla 6, aunque la variable primaria no se alcanzó, los análisis exploratorios muestran resultados clínicamente relevantes.

	Tabla 6. Resultados de eficacia de los estudios GEMINI 2 y 3 en las semanas 6 y 10
	Estudio Variable de eficacia			Placebo				Vedolizumab IV
	Estudio GEMINI 2
	Remisión clínica, semana 6
	Global		7 % (n = 148)				15 %* (n = 220)
Fracaso con antagonista(s) del TNFα			4 % (n = 70)			11 % (n = 105)
Sin tratamiento previo con antagonistas(s) del TNFα			9 % (n = 76)			17 % (n = 109)
	Respuesta clínica mejorada, semana 6
	Global		26 % (n = 148)				31 %† (n = 220)
Fracaso con antagonista(s) del TNFα			23 % (n = 70)			24 % (n = 105)
Sin tratamiento previo con antagonistas(s) del TNFα			30 % (n = 76)			42 % (n = 109)
	Cambio en la PCR sérica desde el nivel basal hasta la semana 6, mediana (microg/ml)
	Global‡		-0,5 (n = 147)				-0,9 (n = 220)
	Estudio GEMINI 3
	Remisión clínica, semana 6
	Global‡		12 % (n = 207)				19 % (n = 209)
	Fracaso con antagonista(s) del TNFα¶		12 % (n = 157)				15 %§ (n = 158)
	Sin tratamiento previo con antagonista(s) del TNFα		12 % (n = 50)				31 % (n = 51)
	Remisión clínica, semana 10
	Global		13 % (n = 207)				29 % (n = 209)
	Fracaso con antagonista(s) del TNFα¶,‡		12 % (n = 157)				27 % (n = 158)
	Sin tratamiento previo con antagonista(s) del TNFα		16 % (n = 50)				35 % (n = 51)
	Remisión clínica mantenida#¶
	Global		8 % (n = 207)				15 % (n = 209)
	Fracaso con antagonista(s) del TNFα¶,‡		8 % (n = 157)				12 % (n = 158)
Sin tratamiento previo con antagonistas del TNFα			8 % (n = 50)				26 % (n = 51)
	Respuesta clínica mejorada, semana 6
Global^		23 % (n = 207)			39 % (n = 209)
Fracaso con antagonista(s) del TNFα‡		22 % (n = 157)			39 % (n = 158)
Sin tratamiento previo con antagonista(s) del TNFα^		24 % (n = 50)			39 % (n = 51)
	* p < 0,05 † no estadísticamente significativo ‡ variable secundaria que debe considerarse exploratoria por el procedimiento preespecificado de prueba estadística § no estadísticamente significativo, por lo que el resto de variables no fueron analizadas estadísticamente ¶ n = 157 para placebo y n = 158 para vedolizumab # Remisión clínica mantenida: remisión clínica en las semanas 6 y 10 ^ Variable exploratoria

 

Tabla 7. Resultados de eficacia de GEMINI 2 en la semana 52
	Placebo n = 153*	Vedolizumab IV cada 8 semanas n = 154	Vedolizumab IV cada 4 semanas n = 154
Remisión clínica	22 %	39 %†	36 %‡
Respuesta clínica mejorada	30 %	44 %‡	45 %‡
Remisión clínica sin corticosteroides§	16 %	32 %‡	29 %‡
Remisión clínica mantenida¶	14 %	21 %	16 %
*El grupo de placebo incluye a aquellos sujetos que recibieron vedolizumab en las semanas 0 y 2, y fueron aleatorizados para recibir placebo desde la semana 6 hasta la semana 52. † p < 0,001 ‡ p < 0,05 § Remisión clínica sin corticosteroides: pacientes que tomaban corticosteroides orales al inicio del estudio que interrumpieron los corticosteroides a partir de la semana 6 y que estaban en remisión clínica en la semana 52. El número de pacientes fue n = 82 con placebo, n = 82 con vedolizumab cada 8 semanas y n = 80 con vedolizumab cada 4 semanas ¶ Remisión clínica duradera: remisión clínica en el ≥ 80 % de las visitas del estudio, incluida la visita final (semana 52)

 

Se llevaron a cabo análisis exploratorios para evaluar los efectos de los inmunomoduladores y los corticosteroides concomitantes sobre la inducción de la remisión con vedolizumab. El tratamiento combinado, especialmente con corticosteroides concomitantes, pareció ser más eficaz en lo que respecta a la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn frente al tratamiento con vedolizumab solo o con inmunomoduladores concomitantes, donde se observó una menor diferencia en la tasa de remisión con respecto al placebo. La tasa de remisión clínica en el estudio GEMINI 2 en la semana 6 fue del 10 % (diferencia respecto a placebo del 2 %, IC del 95 %: –6, 10) al administrarse sin corticosteroides frente al 20 % (diferencia respecto a placebo del 14 %, IC del 95 %: –1, 29) al administrarse con corticosteroides concomitantes. En el estudio GEMINI 3, en las semanas 6 y 10 las tasas de remisión clínica fueron respectivamente del 18 % (diferencia respecto a placebo del 3 %, IC del 95 %: –7, 13) y del 22 % (diferencia respecto a placebo del 8 %, IC del 95 %: –3, 19) al administrarse sin corticosteroides frente a una tasa del 20 % (diferencia respecto a placebo del 11 %, IC del 95 %: 2, 20) y del 35 % (diferencia respecto a placebo del 23 %, IC del 95 %: 12, 33) al administrarse con corticosteroides concomitantes. Estos efectos se observaron con independencia de que se administrasen o no inmunomoduladores de forma concomitante.

 

Los análisis exploratorios proporcionan datos adicionales sobre las subpoblaciones clave estudiadas. En el ensayo GEMINI 2, aproximadamente la mitad de los pacientes habían fracasado previamente al tratamiento con antagonistas de TNFα. Entre estos pacientes, el 28 % de quienes recibían vedolizumab cada 8 semanas, el 27 % de quienes recibían vedolizumab cada 4 semanas y el 13 % de quienes recibían placebo lograron la remisión clínica en la semana 52. La respuesta clínica mejorada se logró en el 29 %, 38 % y 21 %, respectivamente, y la remisión clínica sin corticosteroides se logró en el 24 %, 16 % y 0 %, respectivamente.

 

Los pacientes que no mostraron respuesta en la semana 6 en el ensayo GEMINI 2 continuaron en el estudio y recibieron vedolizumab cada 4 semanas. La respuesta clínica mejorada se logró en las semanas 10 y 14 en una mayor proporción de pacientes tratados con vedolizumab (16 % y 22 %, respectivamente), comparado con los pacientes tratados con placebo (7 % y 12 %, respectivamente). No hubo diferencias clínicamente relevantes en la remisión clínica entre los grupos de tratamiento en los momentos indicados. Los análisis de la remisión clínica en la semana 52 en pacientes que eran no respondedores en la semana 6 pero que lograron una respuesta en las semanas 10 o 14, indican que los pacientes con enfermedad de Crohn no respondedores pueden beneficiarse de una dosis de vedolizumab en la semana 10.

 

A los pacientes que presentaron perdida de respuesta a vedolizumab cuando recibieron el tratamiento cada 8 semanas en el ensayo GEMINI 2 se les permitió participar en un estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4 semanas. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 23 % de los pacientes en la semana 28 y en el 32 % en la semana 52.

 

A los pacientes que lograron respuesta clínica después de recibir vedolizumab en las semanas 0 y 2, y después fueron aleatorizados a tratamiento con placebo (durante un periodo de 6 a 52 semanas) y presentaron perdida de respuesta, se les permitió entrar en el estudio de extensión abierto y recibir vedolizumab cada 4 semanas. En estos pacientes, la remisión clínica se logró en el 46 % de los pacientes en la semana 28 y en el 41 % en la semana 52.

 

En este estudio de extensión abierto, se observó remisión clínica y respuesta clínica en pacientes durante un periodo de hasta 196 semanas.

 

Los análisis exploratorios muestran mejoras clínicamente relevantes en los grupos de vedolizumab cada 4 semanas y cada 8 semanas en el ensayo GEMINI 2, que fueron significativamente mayores comparado con el grupo de placebo desde el nivel basal a la semana 52 en las puntuaciones del EQ‑5D y EQ‑5D VAS, la puntuación total del IBDQ y las subescalas del IBDQ de síntomas intestinales y función sistémica.

 

Enfermedad de Crohn ‑vedolizumab para uso subcutáneo

 

La eficacia y seguridad de vedolizumab subcutáneo para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave (puntuación CDAI de 220 a 450) se demostró en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia en la semana 52 (VISIBLE 2). En VISIBLE 2, los pacientes reclutados (n = 644) habían respondido de manera inadecuada, perdido respuesta o experimentado intolerancia a 1 tratamiento convencional, incluidos corticosteroides, inmunomoduladores, y/o a antagonistas del TNFα (incluidos pacientes no respondedores primarios). Se permitieron dosis estables concomitantes por vía oral de aminosalicilatos, corticosteroides y/o inmunomoduladores.

 

Los pacientes con respuesta clínica al tratamiento abierto con vedolizumab intravenoso en la semana 6 se incluyeron en el estudio aleatorizado. Para la evaluación de las variables de eficacia en la semana 52, se aleatorizaron y trataron 409 pacientes (64 %) de modo doble ciego (2:1) a 108 mg de vedolizumab subcutáneo (n = 275) o a placebo subcutáneo (n = 134) cada 2 semanas.

 

Las características demográficas basales fueron similares para el grupo de pacientes tratados con vedolizumab y en el grupo de pacientes tratados con placebo. La puntuación CDAI basal fue > 330 (enfermedad de Crohn grave) en aproximadamente el 41 % de los pacientes incluidos, y ≤ 330 (enfermedad de Crohn moderada) en aproximadamente el 59 % de los pacientes incluidos.

 

Al inicio de la semana 6, los pacientes con respuesta clínica (definida como una disminución ≥ 70 puntos en la puntuación CDAI con respecto a la puntuación basal) que recibían corticoesteroides tuvieron que iniciar un régimen con retirada gradual estos. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes con remisión clínica (puntuación CDAI ≤ 150) en la semana 52. Las variables de eficacia secundarias fueron la proporción de pacientes con respuesta clínica mejorada (disminución ≥ 100 puntos en la puntuación CDAI con respecto a la puntuación basal) en la semana 52, la proporción de pacientes con remisión sin corticoesteroides (pacientes tratados con corticoesteroides basales por vía oral que interrumpieron su administración y se encontraban en remisión clínica) en la semana 52, y la proporción de pacientes naive a con antagonistas del TNFα con remisión clínica (puntuación CDAI ≤ 150) en la semana 52.

 

En la tabla 8 se muestran los resultados de las variables principal y secundaria evaluadas.

 

Tabla 8. Resultados de eficacia de VISIBLE 2 en la semana 52

Variable de eficacia*	Placebo† n = 134	Vedolizumab SC 108 mg cada 2 semanas n = 275	Estimación‡ de la diferencia de tratamiento (95 % IC) Vedolizumab SC frente a placebo	Valor de p‡
Remisión clínica§	34,3 %	48,0 %	13,7 (3,8, 23,7)	p = 0,008
Respuesta clínica mejorada#	44,8 %	52,0 %	7,3 (‑3,0, 17,5)	p = 0,167 (NS)
Remisión sin corticoesteroides**	18,2 %	45,3 %	27,1 (11,9, 42,3)	p = 0,002‡‡
Remisión clínica en pacientes naive a antagonistas del TNFᆆ	42,9 %	48,6 %	4,3 (‑11,6, 20,3)	p = 0,591‡‡

*Las variables de eficacia se presentan en el orden en el que se realizaron los test de secuencia fija para controlar el error de Tipo 1 error al 5 %

†En el grupo de pacientes tratados con placebo se incluyen los pacientes tratados con vedolizumab intravenoso en la semana 0 y en la semana 2, y se aleatorizaron para recibir placebo entre la semana 6 y la semana 52.

‡La estimación de la diferencia de tratamiento y el valor de p de todas las variables de eficacia se basa en la prueba de Cochrane‑Mantel‑Haenszel

§Remisión clínica: puntuación CDAI ≤ 150 en la semana 52

#Respuesta clínica mejorada: disminución ≥ 100 puntos en la puntuación CDAI en la semana 52 con respecto a la puntuación basal (semana 0)

**Remisión clínica sin corticoesteroides: pacientes tratados con corticosteroides basales por vía oral que habían interrumpido su administración y se encontraban en remisión clínica en la semana 52. El número de pacientes tratados con corticoesteroides al inicio fue de n = 44 en el grupo placebo y de n = 95 en el grupo vedolizumab subcutáneo

†† Remisión clínica (puntuación CDAI ≤ 150 en la semana 52) en pacientes naive a antagonistas del TNFα (n = 63 en el grupo placebo; n = 107 en el grupo vedolizumab subcutáneo)

‡‡ Valor de p nominal

NS = no significativo (valor de p bilateral > 0,05)

 

Las variables de eficacia primaria y secundarias se analizaron en los subgrupos de pacientes naive a antagonistas del TNF? (42 %; n = 170), de pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? (51 %; n = 210) y de pacientes expuestos a tratamiento premio con antagonistas del TNF?, pero que no fracasaron al tratamiento (7 %; n = 29). En las tablas 9 y 10 se muestran los resultados de los pacientes del estudio tratados con placebo y con vedolizumab subcutáneo en estos subgrupos.

 

Tabla 9. Resultados de eficacia de la semana 52 en pacientes naive a antagonistas del TNFα en VISIBLE 2
Variable de eficacia	Placebo n = 63	Vedolizumab SC 108 mg cada 2 semanas n = 107	Diferencia de tratamiento (95 % IC) Vedolizumab SC frente a placebo
Remisión clínica	42,9 %	48,6 %	4,3 (‑11,6, 20,3)
Respuesta clínica mejorada	47,6 %	54,2 %	4,4 (‑11,6, 20,3)
Remisión sin corticoesteroides**	18,2 %	41,0 %	22,8 (‑3,2, 46,8)
** Los pacientes naive a antagonistas del TNFα que recibieron corticoesteroides basales por vía oral fueron n = 22 en el grupo placebo y n = 39 en el grupo vedolizumab subcutáneo

 

Tabla 10. Resultados de eficacia de la semana 52 en pacientes que fracasaron al tratamiento con antagonistas del TNFα en VISIBLE 2
Variable de eficacia	Placebo n = 59	Vedolizumab SC 108 mg cada 2 semanas n = 151	Diferencia de tratamiento (95 % IC) Vedolizumab SC frente a placebo
Remisión clínica	28,8 %	46,4 %	17,6 (3,8, 31,4)
Respuesta clínica mejorada	45,8 %	49,0 %	3,2 (‑11,8, 18,2)
Remisión sin corticoesteroides**	15,0 %	46,2 %	31,2 (5,2, 54,5)
** Los pacientes que habían fracasado al tratamiento previo con antagonistas del TNF? y recibieron corticoesteroides basales por vía oral fueron n = 20 en el grupo placebo y n = 52 en el grupo vedolizumab subcutáneo

 

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante el cuestionario de enfermedad inflamatoria intestinal (IBDQ), un instrumento específico de la enfermedad, y mediante el EuroQol‑5 Dimension (EQ‑5D, incluido EQ 5D VAS), instrumento genérico de medición de calidad de vida. La productividad laboral se evaluó mediante al cuestionario sobre deterioro de la actividad y productividad laboral (WPAI‑UC). Los pacientes tratados con vedolizumab subcutáneo mantuvieron la mejoría en las puntuaciones IBDQ, EQ‑5D y WPAI‑UC en la semana 52 en mayor medida que los pacientes tratados con placebo.

Los pacientes que completaron el estudio VISIBLE 2 pudieron participar en un estudio de extensión abierto a fin de evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo del tratamiento con vedolizumab subcutáneo en pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con vedolizumab en 1 o más grupos de la población pediátrica en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Se ha estudiado la farmacocinética tras dosis múltiples y únicas de vedolizumab en sujetos sanos y en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave o enfermedad de Crohn.

 

Absorción

 

En los pacientes a los que se administró 300 mg de vedolizumab intravenoso mediante perfusión intravenosa de 30 minutos en las semanas 0 y 2, las concentraciones mínimas séricas medias en la semana 6 fueron de 27,9 microg/ml (DE ± 15,51) en colitis ulcerosa y de 26,8 microg/ml (DE ± 17,45) en enfermedad de Crohn. En los estudios con vedolizumab intravenoso, a partir de la semana 6, los pacientes recibieron 300 mg de vedolizumab intravenoso cada 8 o 4 semanas. En los pacientes con colitis ulcerosa, las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 11,2 microg/ml (DE ± 7,24) y de 38,3 microg/ml (DE ± 24,43), respectivamente. En los pacientes con enfermedad de Crohn, las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 13,0 microg/ml (DE ± 9,08) y de 34,8 microg/ml (DE ± 22,55), respectivamente.

 

Los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn tratados con vedolizumab subcutáneo en los ensayos clínicos, recibieron 108 mg de vedolizumab subcutáneo cada 2 semanas a partir de la semana 6. En los pacientes con colitis ulcerosa las concentraciones mínimas séricas medias en estado estacionario fueron de 35,8 microg/ml (DE ± 15,2) y en los pacientes con enfermedad de Crohn de 31,4 microg/ml (DE ± 14,7). La biodisponibilidad del vedolizumab tras la administración de una única dosis de 108 mg por vía subcutánea con respecto a la administración por vía intravenosa de una única dosis fue, aproximadamente, del 75 %. La mediana del período de tiempo necesario para lograr una concentración sérica máxima (tmax) fue de 7 días (intervalo de 3 a 14 días), y la concentración sérica máxima media (Cmax) fue de 15,4 microg/ml (DE ± 3,2).

 

Distribución

 

Los análisis de farmacocinética poblacional indican que el volumen de distribución de vedolizumab es de 5 litros, aproximadamente. No se ha evaluado la unión de vedolizumab a proteínas plasmáticas. Vedolizumab es un anticuerpo monoclonal terapéutico y no se espera que se una a proteínas plasmáticas.

 

Vedolizumab no atraviesa la barrera hematoencefálica tras su la administración intravenosa. No se detectó vedolizumab en el líquido cefalorraquídeo de sujetos sanos después de la administración de 450 mg intravenoso.

 

Eliminación

 

Los análisis de farmacocinética poblacional basados en los datos sobre la administración subcutánea e intravenosa indican que el aclaramiento de vedolizumab es de 0,162 l/día (por vía de eliminación lineal), aproximadamente y la semivida plasmática es de 26 días. Se desconoce la ruta de eliminación exacta de vedolizumab. Los análisis de farmacocinética poblacional sugieren que, aunque el bajo nivel de albúmina, mayor peso corporal y el tratamiento previo con fármacos anti‑TNF pueden aumentar el aclaramiento de vedolizumab, la magnitud de estos efectos no se considera clínicamente relevante.

 

Linealidad/No linealidad

 

Vedolizumab mostró una farmacocinética lineal a concentraciones séricas superiores a 1 microg/ml.

 

Poblaciones especiales

 

La edad no influye en el aclaramiento de vedolizumab en pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn según los análisis de farmacocinética poblacional. No se han realizado estudios formales para examinar los efectos de la insuficiencia renal o hepática sobre la farmacocinética de vedolizumab.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

No se han realizado estudios a largo plazo en animales con vedolizumab para evaluar su potencial carcinogénico, ya que no existen modelos de respuesta farmacológica a los anticuerpos monoclonales. En una especie con respuesta farmacológica (monos cynomolgus), no hubo evidencia de hiperplasia celular o inmunomodulación sistémica que pudieran estar potencialmente asociadas con la oncogénesis en los estudios de toxicidad de 13 y 26 semanas. Además, no se observó ningún efecto de vedolizumab sobre la tasa de proliferación o citotoxicidad de una línea celular humana tumoral que expresaba la integrina α4β7 in vitro.

 

No se han realizado estudios específicos de fertilidad con vedolizumab en animales. No se puede obtener ninguna conclusión definitiva del estudio de toxicidad a dosis repetidas en los órganos reproductores masculinos de los monos cynomolgus. Dada la falta de unión de vedolizumab al tejido reproductivo masculino en monos y seres humanos y la fertilidad masculina intacta que se observó en la integrina β7 de los ratones knock out, no se espera que vedolizumab afecte a la fertilidad masculina.

 

La administración de vedolizumab a monas cynomolgus preñadas durante la mayor parte de la gestación no evidenció efecto sobre la teratogenicidad y el desarrollo prenatal o postnatal en recién nacidos de hasta 6 meses de edad. En el día 28 post‑parto, se detectaron niveles bajos de vedolizumab (< 300 microg/l) en la leche de 3 de 11 monas cynomolgus que fueron tratadas con una dosis de 100 mg/kg de vedolizumab cada 2 semanas y no en los animales que recibieron 10 mg/kg.

 

 

Ácido cítrico monohidratado

Citrato sódico dihidratado

L‑histidina

Monohidrocloruro de L‑histidina

Hidrocloruro de L‑arginina

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

24 meses

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 °C). Conservar las jeringas precargadas o las plumas precargadas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

No congelar.

 

Si fuese necesario, una única jeringa precargada o pluma precargada puede permanecer fuera de la nevera protegida de la luz a temperatura ambiente (hasta 25 °C) durante un máximo de 7 días. No utilizar la jeringa precargada ni la pluma precargada si permanecen fuera de la nevera más tiempo del indicado previamente.

 

Entyvio 108 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Solución inyectable en jeringa de vidrio tipo 1 (1 ml) con aguja de 1,27 cm y calibre 27. La jeringa cuenta con una protección de goma para la aguja, recubierta por una funda de plástico, y un tapón de goma.

La jeringa precargada de vedolizumab para uso subcutáneo es un sistema de administración monodosis desechable indicado para inyección manual. Cada jeringa precargada incorpora un dispositivo de seguridad automático que protege y bloquea la aguja tras finalizar la inyección.

 

Envases de 1 o 2 jeringas precargadas y envases múltiples de 6 (6 envases de 1 jeringa precargada) jeringas precargadas.

 

Entyvio 108 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Solución inyectable en pluma precargada con jeringa de vidrio tipo 1 (1 ml) con aguja de 1,27 cm del calibre 27. La jeringa cuenta con una protección de goma para la aguja, recubierta por una funda de plástico, y un tapón de goma.

La pluma precargada de vedolizumab para uso subcutáneo es un sistema de administración monodosis desechable indicado para su inyección mecánica. Cada pluma precargada incorpora un dispositivo de seguridad automático que protege y bloquea la aguja tras retirar el dispositivo de la zona de inyección.

 

Envases de 1 o 2 plumas precargadas y envases múltiples de 6 (6 envases de 1 pluma precargada) plumas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Instrucciones para la administración

 

Tras sacar la jeringa precargada o la pluma precargada de la nevera, esperar 30 minutos antes de proceder a la inyección a fin de que la solución alcance la temperatura ambiente.

No dejar la jeringa precargada o la pluma precargada expuestas directamente a la luz del sol.

 

No congelar. No utilizar en caso de congelación.

 

Comprobar visualmente en la solución la ausencia de partículas o cambios de color antes de proceder a su administración. La solución debe ser incolora o mostrar un color amarillento. No utilizar la jeringa precargada o la pluma precargada si presenta partículas o cambios de color.

 

Cada jeringa precargada o pluma precargada es para un solo uso.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Dinamarca

medinfoEMEA@takeda.com

 

 

 

Entyvio 108 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

EU/1/14/923/002: 1 jeringa precargada

EU/1/14/923/003: 2 jeringas precargadas

EU/1/14/923/004 ‑ envase múltiple: 6 (6 envases de 1 jeringa precargada) jeringas precargadas

 

Entyvio 108 mg solución inyectable en pluma precargada

 

EU/1/14/923/005: 1 pluma precargada

EU/1/14/923/006: 2 plumas precargadas

EU/1/14/923/007 ‑ envase múltiple: 6 (6 envases de 1 pluma precargada) plumas precargadas

 

 

Fecha de la primera autorización: 22 de mayo del 2014

Fecha de la última renovación: 12 de diciembre del 2018

 

 

03/2024

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.