Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

SYLVANT 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

SYLVANT 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

SYLVANT 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial de un solo uso contiene 100 mg de siltuximab polvo para concentrado para solución para perfusión. Después de la reconstitución la solución contiene 20 mg de siltuximab por ml.

SYLVANT 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial de un solo uso contiene 400 mg de siltuximab polvo para concentrado para solución para perfusión. Después de la reconstitución la solución contiene 20 mg de siltuximab por ml.

Siltuximab es un anticuerpo monoclonal (humano-murino) de inmonoglobulina G1κ (IgG1κ) quimérico producido en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

El medicamento es un polvo liofilizado blanco.

SYLVANT está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM) en pacientes adultos que son negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el herpesvirus humano-8 (HVH-8).

Este medicamento se debe administrar por profesionales sanitarios cualificados y bajo supervisión médica adecuada.

Posología

La dosis recomendada de siltuximab es de 11 mg/kg durante 1 hora, administrada en perfusión intravenosa cada 3 semanas hasta el fracaso del tratamiento.

Criterios de tratamiento

Se debe realizar un análisis hematológico antes de administrar cada dosis de SYLVANT durante los primeros 12 meses y, en lo sucesivo, cada tercer ciclo de administración. Antes de administrar la perfusión, el médico debe considerar la opción de retrasar el tratamiento, si no se cumplen los criterios terapéuticos definidos en la Tabla 1. No se recomienda reducir la dosis.

1. SYLVANT puede aumentar los niveles de hemoglobina en pacientes con ECM

Se debe interrumpir el tratamiento con SYLVANT si el paciente presenta una infección grave o cualquier toxicidad no hematológica grave y se podrá reanudar con la misma dosis tras la recuperación del paciente.

Se debe interrumpir la administración de SYLVANT si el paciente presenta una reacción grave relacionada con la perfusión, anafilaxis, reacción alérgica grave o síndrome de liberación de citocinas relacionado con la perfusión de SYLVANT. Si durante las 48 primeras semanas hay más de 2 retrasos en la administración de la dosis debido a toxicidades relacionadas con el tratamiento se debe considerar suspender el tratamiento con el medicamento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los estudios clínicos no se han observado diferencias importantes en relación con la edad, ni en la farmacocinética (FC) ni en el perfil de seguridad. No se requiere ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal y/o hepática

No se han realizado estudios formales para investigar la farmacocinética de siltuximab en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de siltuximab en niños de 17 años y menores.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Siltuximab se debe administrar en una perfusión intravenosa.

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Infecciones graves activas concurrentes

Las infecciones, incluyendo las infecciones localizadas, se deben tratar antes de la administración de SYLVANT. En los estudios clínicos se han observado infecciones graves, incluyendo neumonía y sepsis (ver sección 4.8).

En el estudio clínico se observó hipoglobulinemia en el 4 al 11,3% de los pacientes.

Se observaron descensos en los niveles totales de IgG, IgA, o IgM por debajo de los valores normales en un intervalo del 4 al 11% de los pacientes en el ensayo con ECM (Estudio 1).

En todos los estudios clínicos con SYLVANT se excluyeron a los pacientes con infecciones clínicamente significativas, incluyendo aquellos que se sabía que eran positivos para el antígeno de superficie de hepatitis B. Se notificaron dos casos de reactivación de hepatitis B cuando se administró SYLVANT de forma concomitante con alta dosis de dexametasona, y bortezomib, melfalán y prednisona en pacientes con mieloma multiple.

SYLVANT puede enmascarar los signos y síntomas de inflamación aguda, incluyendo la supresión de la fiebre y de los reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva (PCR). Por consiguiente, los médicos deben hacer un seguimiento estrecho de los pacientes que reciben tratamiento para detectar infecciones graves.

Vacunas

No se deben administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados de forma concomitante con SYLVANT ni en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento, ya que no se ha establecido su seguridad clínica.

Parámetros lipídicos

Se han observado niveles elevados de triglicéridos y colesterol (parámetros lipídicos) en pacientes tratados con SYLVANT (ver sección 4.8). Se debe tratar a los pacientes conforme a las guías clínicas actuales sobre el tratamiento de la hiperlipidemia.

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad

Durante la perfusión intravenosa de SYLVANT, las reacciones leves a moderadas a la perfusión pueden mejorar si se reduce la velocidad de perfusión o se suspende la perfusión. Una vez desaparecida la reacción, se puede considerar la reanudación de la perfusión a una velocidad menor y la administración terapéutica de antihistamínicos, paracetamol y corticosteroides. La administración de SYLVANT se debe suspender en los pacientes que no toleren la perfusión después de estas intervenciones. Durante o después de la perfusión, el tratamiento con SYLVANT se debe suspender en pacientes que presenten reacciones graves de hipersensibilidad relacionadas con la perfusión (por ej., anafilaxia). El manejo de las reacciones graves a la perfusión depende de los signos y síntomas que presente el paciente. Se debe disponer de personal y medicamentos adecuados para el tratamiento de una posible reacción anafiláctica (ver sección 4.8).

Neoplasia maligna

Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasia maligna. En base a la limitada experiencia con siltuximab, los datos actuales no sugieren ningún aumento del riesgo de neoplasia maligna.

Perforación gastrointestinal

Se ha notificado perforación gastrointestinal (GI) en ensayos clínicos con siltuximab aunque no en los ensayos con ECM. Se debe utilizar con precaución en pacientes con un riesgo elevado de perforación GI. Se debe evaluar rápidamente a los pacientes que presenten síntomas que pueden estar asociados o que sugieran perforación GI.

Insuficiencia hepática

Durante el seguimiento del tratamiento con SYLVANT en ensayos clínicos, se han notificado aumento transitorio o intermitente de los niveles de transaminasas hepáticas de leve a moderado, o de otros parámetros de la función hepática como la bilirrubina. Los pacientes tratados con SYLVANT con insuficiencia hepática conocida, así como los pacientes con niveles altos de transaminasas o bilirrubina deben ser monitorizados.

No se han realizado estudios de interacciones.

En estudios no clínicos se ha demostrado que la interleucina-6 (IL-6) reduce la actividad del citocromo P450 (CYP450). La unión de IL-6 a siltuximab puede conllevar un aumento del metabolismo de los sustratos del CYP450, ya que la actividad de las enzimas del CYP450 se normalizará. Por consiguiente, la administración de siltuximab con sustratos del CYP450 que tienen un estrecho margen terapéutico tiene el potencial de modificar los efectos terapéuticos y la toxicidad de estos medicamentos debido a alteraciones de las vías del CYP450. Antes de iniciar o suspender la administración de siltuximab en pacientes tratados con medicamentos concomitantes que sean sustratos del CYP450 y que tengan un índice terapéutico estrecho, se recomienda vigilar el efecto (p. ej., warfarina) o la concentración del medicamento (p. ej., ciclosporina o teofilina). La dosis de los medicamentos concomitantes se debe ajustar si es necesario. El efecto de siltuximab sobre la actividad de las enzimas del CYP450 puede persistir varias semanas tras la interrupción del tratamiento. Los médicos también deben tener precaución cuando prescriban siltuximab junto con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 en los que no sería conveniente una disminución de la eficacia (p. ej., anticonceptivos orales).

Población pediátrica

No se han realizado estudios de interacciones en esta población.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses tras finalizar el tratamiento (ver sección 4.5).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de siltuximab en mujeres embarazadas. Los estudios con siltuximab en animales no han mostrado efectos adversos durante el embarazo ni en el desarrollo embriofetal (ver sección 5.3).

No se recomienda la administración de siltuximab durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Siltuximab sólo se debe administrar a una mujer embarazada cuando el beneficio sea claramente mayor que el riesgo.

Al igual que otros anticuerpos de inmunoglobulina G, siltuximab atraviesa la placenta como se ha observado en estudios realizados con monos. Por consiguiente, se recomienda precaución al administrar vacunas de microorganismos vivos a niños nacidos de madres tratadas con siltuximab, ya que pueden estar expuestos a un riesgo elevado de infección (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si siltuximab se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/ el tratamiento con siltuximab tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los efectos de siltuximab sobre la fertilidad no se han evaluado en humanos. Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto en la fertilidad durante el tratamiento con siltuximab (ver sección 5.3).

La influencia de siltuximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en los estudios clínicos, que ocurrieron en > 20% de los pacientes tratados con siltuximab con enfermedad de Castleman (EC), fueron las infecciones (incluyendo las infecciones de las vías respiratorias altas), prurito, erupción, artralgia y diarrea. La reacción adversa más grave asociada al uso de siltuximab fue la reacción anafiláctica.

Los datos de todos los pacientes tratados con siltuximab en monoterapia (n = 370) constituyen la población total para la evaluación de la seguridad.

En la tabla 2 se indican las frecuencias de las reacciones adversas identificadas en los 87 pacientes con ECM (Estudio 1, Estudio 2 y Estudio 3) que fueron tratados con la dosis recomendada de 11 mg/kg cada 3 semanas (los detalles se recogen en sección 5.1).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 2 se recogen las reacciones adversas observadas en los pacientes con ECM tratados con siltuximab a la dosis recomendada de 11 mg/kg cada 3 semanas. Dentro del sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se distribuyen en grupos de frecuencia de acuerdo a las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

1. Todos los pacientes con EC tratados con siltuximab a la dosis recomendada de 11 mg/kg cada 3 semanas [incluidos los pacientes que hicieron cruce de tratamiento (N = 87)]

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad

En los estudios clínicos, siltuximab se asoció con reacciones relacionadas con la perfusión o reacciones de hipersensibilidad en el 5,1% (reacciones graves en 0,8%) de los pacientes tratados con siltuximab en monoterapia.

En el tratamiento a largo plazo en pacientes con ECM con siltuximab a la dosis recomendada de 11 mg/kg cada 3 semanas, ocurrieron reacciones relacionadas con la perfusión o reacciones de hipersensibilidad con una frecuencia del 6,3% (1,3% para reacciones graves).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español

de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No se han notificado casos de sobredosis en ensayos clínicos. En caso de sobredosis, se debe vigilar en los pacientes la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar de inmediato el tratamiento sintomático apropiado.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC11.

Mecanismo de acción

Siltuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino que forma complejos estables, de gran afinidad con las formas solubles de la IL-6 humana. Siltuximab impide la unión de la IL-6 humana tanto a los receptores solubles como a los receptores de membrana de la IL-6 (IL-6R), inhibiendo así la formación del complejo hexamérico de señalización con gp130 en la superficie de la célula. La interleucina-6 es una citocina pleiotrópica proinflamatoria producida por diversos tipos celulares, incluyendo las células T y B, linfocitos, monocitos y fibroblastos, además de células malignas. Se ha demostrado que la IL-6 interviene en diversos procesos fisiológicos normales como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, el inicio de la síntesis hepática de proteínas en fase aguda y la estimulación de la proliferación y diferenciación de las células precursoras hematopoyéticas. La producción excesiva de IL-6, en las enfermedades inflamatorias crónicas y los procesos neoplásicos se ha vinculado a anemia y caquexia, y se cree que desempeña un papel esencial en la proliferación de células plasmáticas y las manifestaciones sistémicas de los pacientes con EC.

Efectos farmacodinámicos

In vitro, siltuximab inhibe de forma proporcional a la dosis el crecimiento de una línea celular de plasmacitoma murino dependiente de la IL-6 inducido como respuesta a la IL-6 humana. En cultivos de células de hepatoma humano, la producción de proteína amiloide A sérica en fase aguda estimulada por la IL-6 es inhibida por siltuximab de forma proporcional a la dosis. Del mismo modo, en cultivos celulares de linfoma B de Burkitt, la producción de inmunoglobulina M en respuesta a la IL-6 es inhibida por siltuximab de forma proporcional a la dosis.

Biomarcadores

Es un hecho establecido que la IL-6 estimula la expresión en fase aguda de la proteína C reactiva (PCR). El mecanismo de acción de siltuximab consiste en la neutralización de la bioactividad de la IL-6, que se puede medir indirectamente mediante la supresión de la PCR. La administración de siltuximab a pacientes con ECM induce una disminución rápida y sostenida de las concentraciones séricas de PCR. La determinación de las concentraciones de IL-6 en suero o plasma durante el tratamiento no se debe utilizar como marcador farmacodinámico, ya que los complejos siltuximab-anticuerpo neutralizado-IL-6 interfieren en los métodos de cuantificación actuales de la IL-6, de base inmunológica.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio 1

El estudio Fase II, multinacional, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo se ha realizado para evaluar la eficacia y la seguridad de siltuximab (11 mg/kg cada 3 semanas) comparado con placebo en combinación con el mejor tratamiento de soporte (MTS) en pacientes con ECM. El tratamiento se continuaba hasta que se producía el fracaso terapéutico (definido como la progresión de la enfermedad en base a la intensificación de los síntomas, la progresión radiológica o el deterioro del estado funcional) o una toxicidad inaceptable. Un total de 79 pacientes con ECM sintomática fueron aleatorizados y tratados. La mediana de edad fue de 47 años (intervalo 20-74) en el brazo de siltuximab y de 48 años (intervalo 27-78) en el brazo con placebo. Se incluyeron más pacientes varones en el brazo con placebo (85%, frente a 56% en el brazo con siltuximab). El estado funcional del ECOG (0/1/2) en el momento basal se valoró en 42%/45%/13% en el brazo de siltuximab y en 39%/62%/0% en el brazo de placebo, respectivamente. En el momento basal, el 55% de los pacientes del brazo con siltuximab y el 65% de los pacientes del brazo con placebo habían recibido tratamiento sistémico previo para la ECM y el 30% de los pacientes del brazo con siltuximab y el 31% del brazo con placebo se estaban tratando con corticosteroides. La distribución de subtipos histológicos fue similar en ambos brazos: 33% tenían la variante hialino-vascular, 23% la variante plasmocelular y un 44% la variante mixta.

La variable principal del estudio era la respuesta tumoral y sintomática duradera, definida como respuesta tumoral evaluada por un revisor independiente y resolución completa o estabilización de los síntomas de ECM determinada prospectivamente, al menos durante 18 semanas sin fracaso del tratamiento.

En el Estudio 1 se observó una diferencia estadísticamente significativa de la tasa de respuesta tumoral y sintomática duradera determinada por un revisor independiente en el brazo de siltuximab comparado con el brazo placebo (34% frente a 0%, respectivamente; IC del 95%: 11,1; 54,8; p = 0,0012). La tasa de respuesta tumoral global fue evaluada por el investigador y por un revisor independiente aplicando los criterios de Cheson modificados.

Los principales resultados de eficacia del Estudio 1 se resumen en la Tabla 3.

• Mejor Tratamiento de Soporte

1. Ajustado para el uso de corticosteroides en el momento de la aleatorización
2. En el momento de realizar el análisis principal, se censuraron los datos de 19 de los 20 sujetos con respuesta tumoral y sintomática debido a que esta estaba en curso
3. N/A = “No procede”; no hubo pacientes respondedores en el grupo placebo, por lo que no procede la duración de la misma
4. La respuesta sintomática completa se define como una reducción del 100% respecto a la puntuación global de síntomas de la ECM determinada en el momento basal, sostenida al menos durante 18 semanas antes del fracaso del tratamiento
5. Se censuraron los datos de 11 de los 13 sujetos con respuesta sintomática completa debido a que esta estaba en curso

Los signos y síntomas de la ECM se recopilaron prospectivamente. La puntuación total de todos los síntomas (denominada Puntuación Global de Síntomas relacionados con la ECM), es la suma de los grados de intensidad (grados NCI-CTCAE) de los signos y síntomas relacionados con la ECM [síntomas generales relacionados con la ECM (fatiga, malestar general, hiperhidrosis, sudores nocturnos, fiebre, pérdida de peso, anorexia, dolor tumoral, disnea, y prurito), fenómenos autoinmunes, retención de líquido, neuropatía, y trastornos cutáneos]. Se calculó la variación porcentual respecto al valor basal de los signos y síntomas relacionados con la EMC y la puntuación global de síntomas relacionados con la EMC en cada ciclo. La respuesta sintomática completa se define como una reducción del 100% respecto a la puntuación global de síntomas de la ECM determinada en el momento basal, sostenida al menos durante 18 semanas antes del fracaso del tratamiento.

La respuesta de hemoglobina se define como una variación ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) con respecto al valor basal en la Semana 13. Se observó una diferencia estadísticamente significativa (61,3% frente al 0% respectivamente; p=0,0002) en la respuesta de hemoglobina en el brazo de siltuximab comparado con el brazo placebo.

Análisis por subgrupos

El análisis de las variables principal y secundaria en varios subgrupos incluyendo edad (< 65 años o ≥ 65 años); raza (blanca o no blanca); zona geográfica (Norteamérica, Europa, Oriente Medio y África o Pacífico asiático); uso basal de corticosteroides (sí y no); tratamiento previo (sí y no); e histología de la ECM (plasmocelular o mixta) reveló sistemáticamente un efecto terapéutico favorable a siltuximab excepto en el subgrupo hialino-vascular en el cual ningún paciente alcanzó la definición de la variable principal. Dentro del subgrupo hialino-vascular, se observó un efecto terapéutico sistemáticamente favorable según todas las variables secundarias más importantes en los pacientes tratados con siltuximab. Los resultados de eficacia seleccionados del Estudio 1 en el subgrupo hialino-vascular están resumidos en la Tabla 4.

Tabla 4:              Criterios de valoración de la eficacia en el subgrupo hialino-vascular en el Estudio 1

*  Mejor Tratamiento de Soporte

1. Intervalo de confianza del 95% para la diferencia en porcentajes
2. N/A = “No procede”; no hubo pacientes respondedores, por lo que el IC del 95% no procede
3. Intervalo de confianza del 95% para el hazard ratio
4. La respuesta sintomática completa se define como una reducción del 100% respecto a la puntuación global de síntomas de la ECM determinada en el momento basal, sostenida al menos durante 18 semanas antes del fracaso del tratamiento

Estudio 2

Además del Estudio 1, se dispone de datos de eficacia relativos a pacientes con EC procedentes de un estudio Fase I de un solo grupo (Estudio 2). En este estudio 37 pacientes con EC (35 pacientes con ECM) recibieron tratamiento con siltuximab. En los 16 pacientes con ECM tratados con 11 mg/kg cada 3 semanas, la tasa de respuesta tumoral global según un revisor independiente fue del 43,8%, con un 6,3% de respuesta completa. Todas las respuestas tumorales tuvieron una duración > 18 semanas. En este estudio, 16 de los 35 pacientes con ECM eran del subtipo hialino-vascular; el 31% de estos pacientes tuvieron respuesta radiológica basada en una revisión independiente y el 88% mostró respuesta en beneficio clínico definida en el protocolo.

Estudio 3

Un Estudio Fase II abierto, multicéntrico, no aleatorizado evaluó la seguridad y eficacia del tratamiento prolongado con siltuximab en 60 pacientes con ECM que previamente fueron incluidos en el Estudio 1 (41 pacientes) o en el Estudio 2 (19 pacientes). La media de duración de tratamiento con siltuximab fue 5,52 años (rango: de 0,8 a 10,8 años); más del 50% de los pacientes recibieron tratamiento con siltuximab durante ≥5 años. Después de una mediana de 6 años de seguimiento, ninguno de los 60 pacientes había fallecido y se demostró el mantenimiento del control de la enfermedad en 58 de los 60 pacientes.

Dosis total más alta en los ensayos clínicos

La cantidad total más alta de siltuximab administrada en cualquier ensayo clínico por dosis fue 2.190 mg (11 mg/kg).

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos clínicos realizados con siltuximab en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la EC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Después de la administración inicial de siltuximab (a dosis de 0,9 a 15 mg/kg), el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración sérica máxima (Cmax) aumentan de forma proporcional a la dosis, mientras que el aclaramiento es independiente de la dosis. Tras la administración de una dosis única siguiendo la pauta recomendada (11 mg/kg administrado una vez cada 3 semanas), el aclaramiento fue de 3,54 ± 0,44 ml/kg/día y la semivida de 16,3 ± 4,2 días. Tras la administración de dosis repetidas según la pauta recomendada, se vió que el aclaramiento de siltuximab no variaba con el tiempo y la acumulación sistémica era moderada (índice de acumulación de 1,7). En concordancia con la semivida observada después de la dosis inicial, las concentraciones séricas alcanzaban el estado estacionario después de la sexta perfusión (intervalos cada 3 semanas), siendo la media (±DE) de concentración máxima y mínima de 332 ± 139 y 84 ± 66 mcg/ml, respectivamente.

Inmunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas administradas con fines terapéuticos, cabe la posibilidad de que se generen anticuerpos contra el medicamento (inmunogenicidad). Se ha evaluado la inmunogenicidad de siltuximab mediante técnicas de inmunoensayo (ECLIA) basadas en electroquimioluminiscencia (ECL) e inmunoensayo enzimático (EIA).

En estudios clínicos que incluyen estudios en monoterapia y en combinación, se dispuso de muestras de un total de 432 pacientes para la prueba de anticuerpos anti-siltuximab con 189 pacientes analizados con el ensayo ECLIA de tolerancia alta al medicamento. La tasa de incidencia de anticuerpos anti-siltuximab detectables fue 0,9% (4/432) y 2,1% (4/189) en pacientes con al menos una muestra analizada con el ensayo ECLIA de tolerancia alta al medicamento. El subsiguiente análisis de la inmunogenicidad se llevó a cabo para todas las muestras positivas de 4 pacientes con anticuerpos anti-siltuximab detectables. Ninguno de estos pacientes tenía anticuerpos neutralizantes. No se detectó evidencia de seguridad o eficacia alterada en pacientes que habían desarrollado anticuerpos contra siltuximab.

Poblaciones especiales

Un análisis de farmacocinética poblacional con datos provenientes de varios estudios, se efectuó a partir de los datos de 378 pacientes con una variedad de afecciones que recibieron siltuximab en monoterapia a dosis comprendidas entre 0,9 y 15 mg/kg. En el análisis se evaluaron los efectos de diversas covariables sobre la farmacocinética de siltuximab.

El aclaramiento de siltuximab aumenta al aumentar el peso corporal; sin embargo, no es necesario ajustar la dosis para el peso corporal ya que la administración se pauta en mg/kg. Los siguientes factores no tuvieron efectos clínicos sobre el aclaramiento de siltuximab: sexo, edad y grupo étnico. No se evaluó el efecto del nivel de anticuerpos anti-siltuximab, por ser insuficiente el número de pacientes con positividad de dichos anticuerpos.

Población de edad avanzada

Se analizó la farmacocinética de siltuximab en los pacientes de edad avanzada para evaluar los efectos de las características demográficas. Los resultados no revelaron diferencias significativas en la farmacocinética de siltuximab en los pacientes mayores de 65 años comparado con los pacientes de 65 años o más jóvenes.

Insuficiencia renal

No se ha llevado a cabo ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de siltuximab. En los pacientes con valores basales de aclaramiento de creatinina de 12 ml/min o superiores, no se observaron efectos importantes en la farmacocinética de siltuximab. En el conjunto de datos se incluyó a cuatro pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 12 a 30 ml/min).

Insuficiencia hepática

No se ha llevado a cabo ningún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de siltuximab. En los pacientes con valores basales de alanina aminotransferasa de hasta 3,7 veces el límite superior del valor basal normal de albúmina de 15 a 58 g/l, y valor basal de bilirrubina de 1,7 a 42,8 mg/dl no se observaron efectos significativos en la farmacocinética de siltuximab.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de siltuximab en pacientes pediátricos.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en monos Cynomolgus jóvenes a dosis de 9,2 y 46 mg/kg/semana (hasta 22 veces superior a la exposición en los pacientes que recibieron 11 mg/kg cada 3 semanas) con siltuximab no revelaron signos de toxicidad. Se observó una ligera disminución de la respuesta de anticuerpos dependientes de linfocitos T y una reducción de tamaño de los centros germinales esplénicos después de la inmunización con hemocianina de lapa Keyhole (KLH), que se interpretaron como una respuesta farmacológica a la inhibición de la IL-6 desprovista de significación toxicológica.

Siltuximab (9,2 y 46 mg/kg/semana) no produjo toxicidad sobre el aparato reproductor en monos Cynomolgus. En ratones a los que se administró por vía subcutánea un anticuerpo monoclonal anti IL-6 antimurino, no se observaron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Durante un estudio sobre el desarrollo embriofetal, donde siltuximab fue administrado por vía intravenosa a monos Cynomolgus gestantes (día de la gestación: 20 - 118) a dosis de 9,2 y 46 mg/kg/semana, no se observó toxicidad materna o fetal. Siltuximab atravesaba la placenta durante la gestación por lo cual las concentraciones séricas fetales de siltuximab en el día de gestación 140 eran similares a las concentraciones maternas. La exploración histopatológica de los tejidos linfoides de fetos del día de gestación 140 no reveló anomalías morfológicas en el desarrollo del sistema inmunitario.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con siltuximab en roedores. La evidencia de los estudios realizados con siltuximab y otros inhibidores de la interleucina 6 (IL-6) sugieren que el potencial de siltuximab para causar carcinogenicidad es bajo. Sin embargo, también hay evidencia que sugiere que la inhibición de la IL-6 puede suprimir las respuestas inmunitarias, la vigilancia inmunológica y disminuir la defensa frente a tumores establecidos. Por consiguiente, no se puede descartar por completo un aumento en la suceptibilidad a tumores específicos.

Histidina

Histidina hidroclorhidrato

Polisorbato 80

Sacarosa

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vial sin abrir

4 años

Tras la reconstitución y la dilución

La estabilidad en uso química y física se ha demostrado hasta 8 horas a temperatura ambiente (ver sección 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, a menos que el método de apertura/reconstitución/dilución excluya el riesgo de contaminación microbiológica, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

SYLVANT 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Viales de vidrio Tipo 1 de 8 ml provistos de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 100 mg de siltuximab. Tamaño de envase 1 vial.

SYLVANT 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Viales de vidrio Tipo 1 de 30 ml provistos de un cierre elastomérico y un precinto de aluminio con un tapón desprendible que contiene 400 mg de siltuximab. Tamaño de envase 1 vial.

Este medicamento es para un solo uso.

• Utilice una técnica aséptica.
• Calcular la dosis, el volumen total de solución reconstituida de SYLVANT necesario y el número de viales necesarios. La aguja recomendada para la preparación es del calibre 21 de 1½ pulgadas (38 mm). Las bolsas de perfusión (250 ml) deben contener dextrosa al 5% y deben estar hechas de policloruro de vinilo (PVC), o poliolefina (PO), o polipropileno (PP), o polietileno (PE). Como alternativa se pueden usar frascos de PE.

• Permitir que el vial o los viales de SYLVANT alcancen la temperatura ambiente (15ºC a 25ºC) durante unos 30 minutos. SYLVANT se debe mantener a temperatura ambiente durante todo el tiempo que dure la preparación.

Cada vial de 100 mg se debe reconstituir con 5,2 ml de agua para preparaciones inyectables de un solo uso hasta obtener 20 mg/ml de solución.

Cada vial de 400 mg se debe reconstituir con 20 ml de agua para preparaciones inyectables de un solo uso hasta obtener 20 mg/ml de solución.

• Girar suavemente (NO AGITAR NI MEZCLAR EN VÓRTEX NI GIRAR CON FUERZA) los viales reconstituidos para ayudar a la disolución del polvo. No se debe retirar el contenido hasta que se haya disuelto completamente todo el polvo. El polvo se debe disolver en menos de 60 minutos. Inspeccionar los viales para detectar partículas y decoloración antes de la preparación de la dosis. No usar en presencia de partículas extrañas o visiblemente opacas y/o de una decoloración de la solución.
• Diluir el volumen total de la dosis de solución reconstituida hasta 250 ml con dextrosa estéril al 5%, retirando un volumen igual al volumen de SYLVANT reconstituido de la bolsa de 250 ml de dextrosa al 5%. Añadir lentamente el volumen total de la solución reconstituida de SYLVANT a la bolsa de perfusión de 250 ml. Mezclar con suavidad.
• La solución reconstituida no se debe conservar más de dos horas antes de su adición a la bolsa de perfusión intravenosa. La perfusión se debe completar en las 6 horas siguientes a la adición de la solución reconstituida a la bolsa de perfusión. Administrar la solución diluida durante un periodo de 1 hora utilizando equipos de administración revestidos de PVC, o poliuretano (PU), o PE, con un filtro en línea de polietersulfona (PES) de 0,2 micras. SYLVANT no contiene conservantes; por lo tanto, no se debe conservar ningún resto de solución para perfusión no utilizada para su reutilización.
• No se han realizado estudios de compatibilidad físicos bioquímicos para evaluar la administración conjunta de SYLVANT con otros medicamentos. No se debe administrar la perfusión de SYLVANT junto con otros fármacos utilizando la misma vía intravenosa.
• La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Recordati Netherlands B.V. .

Beechavenue 54,

1119PW Schiphol-Rijk Países Bajos

SYLVANT 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

EU/1/14/928/001

SYLVANT 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/14/928/002

Fecha de la primera autorización: 22/Mayo/2014

Fecha de la última revalidación: 2/abril/2019

07/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.