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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mekinist 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Mekinist 2 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Mekinist 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene trametinib dimetil sulfóxido, equivalente a 0,5 mg de trametinib.

Mekinist 2 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene trametinib dimetil sulfóxido, equivalente a 2 mg de trametinib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Mekinist 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son de color amarillo, ovalados, biconvexos, recubiertos con película, de 5,0 x 9,0 mm aproximadamente, marcados con el logo de la compañía en una cara y ‘TT’ en la cara opuesta.

Mekinist 2 mg comprimidos recubiertos con película

Los comprimidos son de color rosa, redondos, biconvexos, recubiertos con película, de 7,6 mm aproximadamente, marcados con el logo de la compañía en una cara y ‘LL’ en la cara opuesta.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Melanoma

Trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Trametinib en monoterapia no ha demostrado actividad clínica en pacientes que han progresado a un tratamiento previo con un inhibidor BRAF (ver sección 5.1).

Tratamiento adyuvante de melanoma

Trametinib en combinación con dabrafenib está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma con mutación BRAF V600 en Estadio III, tras una resección completa.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Trametinib en combinación con dabrafenib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con trametinib solo se debe iniciar y supervisar por un médico especializado en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Antes de comenzar el tratamiento con trametinib, los pacientes deben tener un diagnóstico de mutación BRAF V600 positiva en el tumor, confirmado por un test validado.

Posología

La dosis recomendada de trametinib, tanto en monoterapia como en combinación con dabrafenib, es de 2 mg una vez al día. La dosis recomendada de dabrafenib, cuando se utiliza en combinación con trametinib, es de 150 mg dos veces al día.

Duración del tratamiento

Se recomienda que los pacientes continúen el tratamiento con trametinib hasta que no obtengan un beneficio clínico o cuando se desarrolle una toxicidad intolerable (ver Tabla 2). Para el tratamiento adyuvante de melanoma, los pacientes deben ser tratados durante un periodo de 12 meses a no ser que se produzca una recurrencia de la enfermedad o toxicidad intolerable.

Dosis olvidadas

Si olvida tomar una dosis de trametinib, debe tomar la dosis olvidada sólo en caso de que falten más de 12 horas hasta la siguiente dosis.

Si olvida tomar una dosis de dabrafenib, cuando se utiliza en combinación con trametinib, debe tomar la dosis olvidada de dabrafenib sólo en caso de que falten más de 6 horas hasta la siguiente dosis.

Modificaciones de dosis

El manejo de las reacciones adversas puede requerir reducciones de dosis, interrupción o suspensión del tratamiento (ver las Tablas 1 y 2).

No se recomiendan modificaciones de la dosis en el caso de reacciones adversas de carcinoma cutáneo de células escamosas (cu CCE) o por un nuevo melanoma primario (ver Ficha Técnica de dabrafenib para más detalles).

Tabla 1 Reducciones de dosis recomendadas

Nivel de dosis	Dosis de Trametinib Utilizado en monoterapia o en combinación con dabrafenib	Dosis de Dabrafenib* Únicamente cuando se utiliza en combinación con trametinib
Dosis de inicio	2 mg una vez al día	150 mg dos veces al día
1ª reducción de dosis	1,5 mg una vez al día	100 mg dos veces al día
2ª reducción de dosis	1 mg una vez al día	75 mg dos veces al día
3ª reducción de dosis (únicamente en combinación)	1 mg una vez al día	50 mg dos veces al día
No se recomienda realizar modificaciones de dosis por debajo de 1 mg de trametinib una vez al día, cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con dabrafenib. No se recomienda realizar modificaciones de dosis por debajo de 50 mg de dabrafenib dos veces al día, cuando se utiliza en combinación con trametinib.
*Por favor, para instrucciones de dosis en monoterapia con dabrafenib, consultar la sección “Posología y forma de administración” de la Ficha Técnica de dabrafenib.

Tabla 2 Esquema de modificaciones de dosis según el grado de reacciones adversas (excepto pirexia)

Grado (CTCAA)*	Modificaciones de dosis recomendadas para trametinib Utilizado en monoterapia o en combinación con dabrafenib
Grado 1 o Grado 2 (Tolerable)	Continuar el tratamiento y monitorizar a los pacientes en función de la clínica.
Grado 2 (Intolerable) o Grado 3	Interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de Grado 0 a 1, y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tratamiento.
Grado 4	Suspender de forma permanente o interrumpir el tratamiento hasta que la toxicidad sea de Grado 0 a 1, y reducir la dosis un nivel cuando se reinicie el tratamiento.
* Grado de intensidad de reacciones adversas clínicas según los Criterios Terminológicos Comunes de Acontecimientos Adversos (CTCAA)

Cuando una reacción adversa individual se maneja de manera efectiva, se puede considerar realizar un reescalado de dosis, siguiendo las mismas pautas posológicas empleadas para las reducciones de dosis. La dosis de trametinib no debe exceder de 2 mg una vez al día.

Pirexia

Si la temperatura del paciente es ≥ 38 ºC se debe interrumpir el tratamiento (trametinib cuando se utiliza en monoterapia, y ambos, trametinib y dabrafenib cuando se utilizan en combinación). En caso de recurrencia, el tratamiento también se puede interrumpir ante el primer síntoma de pirexia. Debe iniciarse un tratamiento con antipiréticos como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Debe considerarse el uso de corticosteroides orales en aquellos casos en los que los antipiréticos no sean suficientes. Se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y, si es necesario, tratarlos de acuerdo con la práctica local (ver sección 4.4). Se debe reiniciar el tratamiento con trametinib, o con trametinib y dabrafenib cuando se utilizan en combinación, cuando el paciente no presente síntomas durante al menos 24 horas, ya sea (1) al mismo nivel de dosis, o (2) reduciendo un nivel de dosis, si la pirexia ocurre repetidamente y/o va acompañada de otros síntomas graves como deshidratación, hipotensión o insuficiencia renal.

Si apareciera toxicidad relacionada con el tratamiento cuando se utiliza en combinación con dabrafenib se debe suspender o interrumpir o reducir la dosis de los dos tratamientos simultáneamente. Sólo en los casos de uveítis, de neoplasia maligna no cutánea con mutación RAS positiva (principalmente relacionado con dabrafenib), de reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), de oclusión de las venas retinianas (OCV), de desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) y de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / Neumonitis (principalmente relacionado con trametinib), podría ser necesario que solo se modificara la dosis de uno de los dos tratamientos.

Excepciones de modificación de dosis (cuando se reduce la dosis de uno de los dos tratamientos)

Uveítis

Si el tratamiento local puede controlar la inflamación ocular, no es necesario hacer ningún ajuste de dosis para la uveítis. En el caso que no respondiera al tratamiento local ocular, se debe suspender dabrafenib hasta que se resuelva la inflamación ocular y se debe reiniciar con dabrafenib reducido en un nivel de dosis. No es necesario modificar la dosis de trametinib cuando se toma en combinación con dabrafenib (ver sección 4.4).

Neoplasias malignas no cutáneas con mutación RAS-positiva

En pacientes con una neoplasia maligna no cutánea con mutación RAS positiva se deben sopesar los beneficios y riesgos antes de continuar con el tratamiento con dabrafenib. No es necesario modificar la dosis de trametinib cuando se toma en combinación con dabrafenib.

Reducción en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)/Disfunción del ventrículo izquierdo

El tratamiento con trametinib se debe interrumpir en pacientes que han tenido de manera asintomática una reducción absoluta de >10% de la FEVI comparado con la situación basal, y que está por debajo del límite inferior normal establecido (ver sección 4.4). No es necesario modificar la dosis de dabrafenib cuando se toma trametinib en combinación con dabrafenib. Si se recuperan los valores de la FEVI, se puede reiniciar el tratamiento con trametinib, pero la dosis empleada se debe reducir un nivel y realizar una monitorización cuidadosa de los pacientes (ver sección 4.4).

El tratamiento con trametinib se debe interrumpir de forma permanente en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo de Grado 3 o 4, o con reducción clínicamente significativa de la FEVI que no recupera los valores normales en cuatro semanas (ver sección 4.4).

Oclusión de las venas retinianas (OCV) y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR)

Si durante el tratamiento con trametinib los pacientes notifican nuevas alteraciones en la visión, como una disminución de la visión central, visión borrosa o pérdida de visión, se recomienda realizar de inmediato una evaluación oftalmológica. En pacientes diagnosticados de oclusión de las venas retinianas, el tratamiento con trametinib, ya sea en monoterapia o en combinación con dabrafenib, se debe suspender de forma permanente. No es necesario modificar la dosis de dabrafenib cuando se toma trametinib en combinación con dabrafenib. En pacientes a los que se les diagnostica desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano, se deben seguir los ajustes de dosis indicados en la Tabla 3 (ver sección 4.4).

Tabla 3 Modificaciones de dosis de trametinib recomendadas para pacientes con DEPR

DEPR de Grado 1	Continuar el tratamiento con trametinib realizando una revisión de retina mensual hasta que se resuelva. Si el desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano empeora, seguir las instrucciones que aparecen a continuación y retirar el tratamiento con trametinib durante 3 semanas.
DEPR de Grado 2‑3	Retirar el tratamiento con trametinib durante 3 semanas.
DEPR de Grado 2‑3 que mejora a Grado 0‑1 en el plazo de 3 semanas	Reiniciar el tratamiento con trametinib a una dosis inferior (reducida en 0,5 mg), o suspender el tratamiento en aquellos pacientes que estén tomando 1 mg de trametinib una vez al día.
DEPR Grado 2-3 que no mejora como mínimo a Grado 1 en el plazo de 3 semanas	Suspender de forma permanente el tratamiento con trametinib.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis

En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospechas de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos de tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento. No es necesario modificar la dosis de dabrafenib cuando se toma trametinib en combinación con dabrafenib en los casos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). No se dispone de datos del uso de trametinib en pacientes con insuficiencia renal grave, y por lo tanto, no se puede determinar la posible necesidad de ajuste inicial de dosis. Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave cuando se administre como monoterapia o en combinación con dabrafenib.

Insuficiencia hepática

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los datos disponibles de un estudio de farmacología clínica indican un impacto limitado de la insuficiencia hepática de moderada a grave en la exposición a trametinib (ver sección 5.2). Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave cuando se administre como monoterapia o en combinación con dabrafenib.

Pacientes no caucásicos

No se ha establecido la eficacia y seguridad de trametinib en pacientes no caucásicos. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

No se requieren ajustes de la dosis inicial en pacientes >65 años de edad. Los pacientes >65 años pueden necesitar ajustes de dosis (ver las Tablas 1 y 2) con mayor frecuencia (ver sección 4.8).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de trametinib comprimidos en niños y adolescentes (<18 años de edad). No se dispone de datos. Los estudios en animales jóvenes han mostrado efectos adversos de trametinib que no se observaron en los animales adultos (ver sección 5.3).

Forma de administración

Los comprimidos de trametinib se deben tomar por vía oral con un vaso lleno de agua. Los comprimidos no se deben masticar ni machacar y se deben de tomar sin alimentos, al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.

Se recomienda que la dosis de trametinib se tome a la misma hora del día, todos los días. Cuando se tome trametinib en combinación con dabrafenib, la dosis diaria de trametinib se debe tomar a la vez que la dosis matutina o la dosis vespertina de dabrafenib.

Si el paciente vomita después de tomar trametinib, no debe volver a tomar la dosis, y debe esperar a la siguiente toma.

Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib para información sobre la forma de administración cuando se toma en combinación con trametinib.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se toma trametinib en combinación con dabrafenib, se debe consultar la Ficha Técnica de dabrafenib antes de comenzar el tratamiento. Por favor, consultar la Ficha Técnica de dabrafenib para información adicional sobre las advertencias y precauciones asociados al tratamiento con dabrafenib.

Test de mutación BRAF V600

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de trametinib en pacientes con resultado negativo en el test diagnóstico de la mutación BRAF V600.

Comparación de trametinib en monoterapia frente a un inhibidor BRAF

No hay estudios clínicos en pacientes con mutación positiva de BRAF V600 con melanoma irresecable o metastásico, en los que se compare el tratamiento de trametinib en monoterapia frente a un inhibidor BRAF. En base a las comparaciones de los estudios de eficacia entre trametinib y los inhibidores de BRAF, los datos de supervivencia global y de supervivencia libre de progresión parecen ser similares, sin embargo, las tasas de respuesta global notificadas en pacientes tratados con trametinib fueron más bajas que en pacientes tratados con inhibidores de BRAF.

Trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes con melanoma que han progresado con un inhibidor de BRAF

Existen pocos datos de pacientes en combinación de trametinib con dabrafenib que han progresado a un tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Estos datos muestran que la eficacia de la combinación es menor en estos pacientes (ver sección 5.1). Por tanto se deben considerar otras opciones terapéuticas antes de tratar con la combinación a esta población tratada previamente con un inhibidor de BRAF. No se ha establecido la secuencia de tratamientos tras progresión con un tratamiento inhibidor de BRAF.

Nuevas neoplasias malignas

Pueden aparecer nuevas neoplasias malignas, cutáneas y no cutáneas, cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib.

Neoplasias malignas cutáneas

Carcinoma cutáneo de células escamosas (cu CCE)

Se han notificado casos de cu CCE (incluido queratoacantoma) en pacientes que estaban en tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib. Los casos de cu CCE se pueden controlar por extirpación sin necesidad de modificar el tratamiento. Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib (sección 4.4).

Nuevo melanoma primario

Se han notificado nuevos casos de melanoma primario en pacientes que estaban en tratamiento con trametinib en combinación con dabrafenib. Los nuevos casos de melanoma primario se pueden controlar por escisión sin necesidad de modificar el tratamiento. Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib (sección 4.4).

Neoplasias malignas no cutáneas

En base a su mecanismo de acción, dabrafenib puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas no cutáneas cuando la mutación RAS está presente. Cuando trametinib se utilice en combinación con dabrafenib, por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib (ver sección 4.4). No es necesario modificar la dosis de trametinib con neoplasias malignas RAS positivas cuando se toma en combinación con dabrafenib.

Hemorragias

Se han dado casos de hemorragias, incluidas hemorragias graves y mortales, en pacientes en tratamiento con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). No se ha establecido la posibilidad de que se produzcan estos acontecimientos en pacientes con recuentos bajos de plaquetas (<75 000), debido a que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. El riesgo de hemorragia se puede incrementar con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes o antiplaquetarios. Si se produce una hemorragia, se debe tratar a los pacientes según la práctica clínica adecuada.

Reducción de la FEVI/Disfunción del ventrículo izquierdo

Se ha notificado que trametinib disminuye la FEVI, cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, la mediana del tiempo de aparición de la primera disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco y disminución de la FEVI fue entre 2 y 5 meses.

Trametinib se debe usar con precaución en pacientes en los que la función del ventriculo izquierdo esté alterada. Los pacientes con disfunción del ventriculo izquierdo, fallo cardiaco de Clase II, III o IV según la New York Heart Association, síndrome coronario agudo durante los últimos 6 meses, arritmias clínicamente significativas no controladas e hipertensión no controlada, fueron excluidos de los ensayos clínicos y por lo tanto el uso seguro en esta población es desconocido. Se debe evaluar la FEVI a todos los pacientes, antes de iniciar el tratamiento con trametinib, un mes después de iniciar el tratamiento, y posteriormente en intervalos de aproximadamente 3 meses durante el tratamiento (ver sección 4.2 en relación a las modificaciones de dosis).

Ocasionalmente, se han notificado casos de disfunción aguda grave del ventrículo izquierdo debida a miocarditis en pacientes que han recibido trametinib en combinación con dabrafenib. Se observó una recuperación total cuando se interrumpió el tratamiento. Los médicos deben estar alerta sobre la posibilidad de que se produzca miocarditis en pacientes que han desarrollado nuevos signos o síntomas cardiacos o si éstos han empeorado.

Pirexia

En los ensayos clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8) se ha notificado fiebre. La incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado (ver sección 4.4 de la Ficha Técnica de dabrafenib). En pacientes que reciben trametinib en combinación con dabrafenib, la pirexia podría ir acompañada de deshidratación e hipotensión grave y en algunos casos, podría provocar una insuficiencia renal aguda.

Se debe interrumpir el tratamiento (trametinib cuando se utiliza en monoterapia, y ambos, trametinib y dabrafenib cuando se utilizan en combinación) si la temperatura del paciente es ≥38 ºC (ver sección 5.1). En caso de recurrencia, el tratamiento también se puede interrumpir ante el primer síntoma de pirexia. Debe iniciarse un tratamiento con antipiréticos como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Debe considerarse el uso de corticosteroides orales en aquellos casos en los que los antipiréticos no sean suficientes. Los pacientes deben ser evaluados para detectar signos y síntomas de infección. El tratamiento se puede reiniciar una vez que desaparezca la fiebre. Si la fiebre está asociada con otros signos o síntomas graves, de acuerdo a la clínica del paciente se debe reiniciar el tratamiento a una dosis reducida una vez que la fiebre haya remitido (ver sección 4.2).

Hipertensión

Se han notificado elevaciones de la presión arterial asociadas al uso de trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib, en pacientes con y sin hipertensión preexistente (ver sección 4.8). Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento con trametinib, y controlar la hipertensión con un tratamiento estándar apropiado.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis

En un ensayo clínico fase III, el 2,4% (5/211) de los pacientes tratados con trametinib en monoterapia desarrolló EPI o neumonitis, y los 5 pacientes necesitaron ser hospitalizados. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de EPI o neumonitis fue de 160 días (rango: de 60 a 172 días). En los estudios MEK115306 y MEK116513, <1% (2/209) y el 1% (4/350) respectivamente, de los pacientes tratados con trametinib en combinación con dabrafenib desarrollaron neumonitis o EPI (ver sección 4.8).

En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos de tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento (ver sección 4.2). Si trametinib se utilizara en combinación con dabrafenib, podría continuar con el tratamiento con dabrafenib a la misma dosis.

Alteración visual

En pacientes tratados con trametinib en monoterapia como en combinación con dabrafenib, podrían aparecerles alteraciones visuales, incluyendo oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. En los ensayos clínicos con trametinib se han notificado síntomas de visión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otros fenómenos visuales (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos con trametinib en combinación con dabrafenib se han notificado uveítis e iridociclitis.

Trametinib no está recomendado en pacientes con antecedentes de oclusión de las venas retinianas. No se ha establecido la seguridad de trametinib en sujetos con factores que predispongan a padecer oclusión de las venas retinianas, incluyendo glaucoma no controlado o hipertensión ocular, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, o antecedentes de hiperviscosidad o sindromes de hipercoagulabilidad.

Si durante el tratamiento con trametinib los pacientes notifican nuevas alteraciones en la visión, como disminución de la visión central, visión borrosa o pérdida de visión, se recomienda realizar de inmediato una evaluación oftalmológica. En pacientes diagnosticados de desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano, se deben seguir los ajustes de dosis indicados en la Tabla 3 (ver sección 4.2); si se diagnosticara uveítis, por favor refiérase a la sección 4.4. de la ficha técnica de dabrafenib. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con trametinib, en pacientes diagnosticados de oclusión de las venas retinianas. Tras el diagnóstico de OCV o DEPR, no es necesario modificar la dosis de dabrafenib cuando se toma en combinación con trametinib. Tras el diagnóstico de uveítis, no es necesario modificar la dosis de trametinib cuando se toma en combinación con dabrafenib.

Erupción

Se han observado erupciones aproximadamente en el 60% de los pacientes de los estudios con trametinib en monoterapia y en un 24% de los pacientes cuando trametinib se usa en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). La mayoría de estos casos fueron de Grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones de tratamiento ni reducciones de dosis.

Rabdomiólisis

En pacientes tratados con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8) se han notificado casos de rabdomiólisis. En algunos casos, los pacientes fueron capaces de continuar el tratamiento. En los casos más graves se requirió hospitalización, interrupción o suspensión permanente del tratamiento. Ante signos o síntomas de rabdomiólisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado.

Fallo renal

En los ensayos clínicos se ha identificado fallo renal en pacientes tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Por favor consulte la Ficha Técnica de dabrafenib (sección 4.4).

Pancreatitis

En los ensayos clínicos se ha notificado pancreatitis en pacientes tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Por favor consulte la Ficha Técnica de dabrafenib (sección 4.4).

Acontecimientos hepáticos

En ensayos clínicos con trametinib en monoterapia como en combinación, se han notificado reacciones adversas hepáticas (ver sección 4.8). Se recomienda realizar una monitorización de la función hepática cada cuatro semanas durante 6 meses tras iniciar el tratamiento con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. A partir ahí, la monitorización hepática puede continuar según indique la práctica clínica.

Insuficiencia hepática

Debido a que el metabolismo hepático y la secreción biliar son las principales rutas de eliminación de trametinib, la administración de trametinib se debe llevar a cabo con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Trombosis venosa profunda/Embolismo pulmonar

Cuando trametinib se utiliza en monoterapia o en combinación con dabrafenib, puede aparecer embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda. Si el paciente desarrolla síntomas de embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda tales como respiración entrecortada, dolor en el pecho, hinchazón de brazos o piernas, debe buscar atención médica urgente. Interrumpir trametinib y dabrafenib de manera permanente por riesgo de muerte por embolismo pulmonar.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves (RACG) durante el tratamiento en combinación de dabrafenib y trametinib, incluyendo el síndrome de Stevens‑Johnson y exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) que pueden ser mortales. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas y se deben monitorizar cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran RACGs, se debe interrumpir el tratamiento con dabrafenib y trametinib.

Trastornos gastrointestinales

En pacientes tratados con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8) se han notificado colitis y perforación gastrointestinal, incluyendo desenlace mortal. El tratamiento con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib debe ser usado con precaución en pacientes que presenten factores de riesgo de perforación gastrointestinal, incluidos antecedentes de diverticulitis, metástasis en el tracto gastrointestinal y uso concomitante de medicamentos con riesgo conocido de perforación gastrointestinal.

Sarcoidosis

Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes tratados con trametinib en combinación con

dabrafenib, que afectan principalmente a la piel, los pulmones, los ojos y los nódulos linfáticos. En la

mayoría de los casos, se ha mantenido el tratamiento con trametinib y dabrafenib. En caso de que se

diagnostique sarcoidosis, se debe evaluar cuál es el tratamiento adecuado. Es importante no

interpretar erróneamente la sarcoidosis como una progresión de la enfermedad.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

En la experiencia posterior a la comercialización, se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) en pacientes tratados con trametinib en combinación con dabrafenib. Se debe tener precaución al administrar trametinib en combinación con dabrafenib. Si se confirma la LHH, se deberá interrumpir la administración de trametinib y dabrafenib y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La aparición de SLT, que puede ser mortal, se ha asociado con el uso de trametinib en combinación con dabrafenib (ver sección 4.8). Los factores de riesgo del SLT incluyen una alta carga tumoral, insuficiencia renal crónica preexistente, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Los pacientes con factores de riesgo de SLT deben ser monitorizados estrechamente y se debe considerar la hidratación profiláctica. El SLT debe tratarse inmediatamente, según esté clínicamente indicado.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre trametinib

Debido a que trametinib se metaboliza principalmente vía deacetilación mediada por enzimas hidrolíticas (p. ej. carboxil-esterasas), es poco problable que su farmacocinética se vea afectada por otros agentes a traves de interacciones metabólicas (ver sección 5.2). No se puede descartar la interacción entre fármacos por la vía de estas enzimas hidrolíticas, la cual podría influenciar a la exposición a trametinib.

Trametinib, in vitro, es un sustrato del flujo de transportadores P‑gp. Como no se puede excluir que una fuerte inhibición hepática de P-gp pudiera elevar los niveles de trametinib, es por lo que se recomienda precaución cuando se administre trametinib con medicamentos que sean inhibidores potentes de P‑gp (p.ej. verapamilo, ciclosporina, ritonavir, quinidina, itraconazol).

Efecto de trametinib sobre otros medicamentos

En base a los datos obtenidos in vitro e in vivo, es poco probable que trametinib afecte de forma significativa a la farmacocinética de otros medicamentos por la vía de interacción con enzimas CYP o transportadores (ver sección 5.2). Trametinib puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (por ejemplo, pitavastatina), que puede minimizarse con una escalada de dosis (diferencia de dos horas) de estos medicamentos y trametinib.

Según los datos clínicos, no se espera una pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales cuando se administran concomitantemente con trametinib en monoterapia (ver sección 5.2).

Combinación con dabrafenib

Cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib ver las interacciones en las secciones 4.4 y 4.5 de la Ficha Técnica de dabrafenib.

Efecto de los alimentos sobre trametinib

Debido al efecto de los alimentos sobre la absorción de trametinib, los pacientes deben tomar trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas (ver las secciones 4.2 y 5.2).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en mujeres

Se debe advertir a las pacientes femeninas en edad fértil sobre la utilización de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trametinib y durante las 16 semanas siguientes tras interrumpir el tratamiento.

El uso de dabrafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales por lo que cuando trametinib se tome en combinación con dabrafenib se debe utilizar otro método anticonceptivo, tales como los métodos de barrera. Para más información consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados de trametinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Trametinib no se debe administrar a mujeres embarazadas. Si se usa trametinib durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con trametinib, la paciente debe ser informada sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Se desconoce si trametinib se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, no se puede descartar la existencia de riesgo para los lactantes. Trametinib no se debe administrar a madres durante el periodo de lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con trametinib tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos de trametinib en monoterapia ni en combinación con dabrafenib en seres humanos. En animales, no se han llevado a cabo estudios de fertilidad, pero se han observado efectos adversos sobre los organos reproductores femeninos (ver sección 5.3). Trametinib puede afectar a la fertilidad de los seres humanos.

Hombres que toman trametinib en combinación con dabrafenib

En animales a los que se admistró dabrafenib se ha observado efectos sobre la espermatogénesis. Se debe informar a los pacientes varones que tomen trametinib en combinación con dabrafenib del posible riesgo de deterioro de la espermatogénesis, que puede ser irreversible. Para más información consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de trametinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. A la hora de considerar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran juicio, habilidades motoras o cognitivas, se deben tener en cuenta tanto el estado clínico del paciente como el perfil de reacciones adversas de trametinib. Los pacientes deben ser conscientes de la posibilidad de padecer fatiga, mareos o problemas oculares que pueden afectar a estas actividades.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de trametinib en monoterapia se ha evaluado en la población de seguridad integrada por 329 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 tratados con 2 mg de trametinib una vez al día en los estudios MEK114267, MEK113583 y MEK111054. De estos pacientes, 211 fueron tratados con trametinib en el estudio fase III abierto, aleatorizado, MEK114267 (METRIC), en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 (ver sección 5.1). Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) con trametinib fueron, erupción, diarrea, fatiga, edema periférico, náusea y dermatitis acneiforme.

La seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib se ha evaluado en la población de seguridad integrada de 1 076 pacientes con melanoma BRAF V600 mutado no resecable o metastásico, con melanoma BRAF V600 mutado en Estadio III después de resección completa (tratamiento adyuvante) y con CPNM avanzado, tratados con trametinib 2 mg una vez al día y dabrafenib 150 mg dos veces al día. De estos pacientes, 559 recibieron tratamiento combinado para melanoma con mutación BRAF V600 en los 2 ensayos clínicos fase III aleatorizados MEK115306 (COMBI‑d) y MEK116513 (COMBI‑v), 435 recibieron tratamiento combinado para el tratamiento adyuvante de melanoma con mutación BRAF V600 en Estadio III después de resección completa en el estudio fase III aleatorizado BRF115532 (COMBI‑AD) y 82 recibieron tratamiento en combinación para CPNM con mutación BRAF V600 en el estudio fase II no aleatorizado, multi‑cohorte BRF113928, (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥20%) de trametinib en combinación con dabrafenib fueron: pirexia, fatiga, náuseas, escalofríos, cefalea, diarrea, vómitos, artralgia, y erupción.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas al trametinib, obtenidas a partir de los estudios clínicos y de la vigilancia posterior a la comercialización, se tabulan a continuación para trametinib en monoterapia (Tabla 4) y trametinib en combinación con dabrafenib (Tabla 5).

Las reacciones adversas se enumeran a continuación de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA.

La siguiente clasificación se ha utilizado para ordenarlas por frecuencia:

Muy frecuentes ≥1/10

Frecuentes ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes ≥1/1 000 a <1/100

Raras ≥1/10 000 a <1/1 000

Muy raras <1/10 000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las categorías han sido asignadas en base a las frecuencias absolutas procedentes de los datos de los ensayos clínicos. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se ordenan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4 Reacciones adversas con trametinib en monoterapia

Clasificación por Órganos y Sistemas	Frecuencia (todos los grados)	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Foliculitis
		Paroniquia
		Celulitis
		Erupción pustular
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Anemia
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidada
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Deshidratación
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora)
Trastornos oculares	Frecuentes	Visión borrosa
		Edema periorbital
		Alteración visual
	Poco frecuentes	Coriorretinopatía
		Papiledema
		Desprendimiento de retina
		Oclusión venosa retiniana
Trastornos cardiacos	Frecuentes	Disfunción del ventriculo izquierdo
		Disminución de la fracción de eyección
		Bradicardia
	Poco frecuentes	Fallo cardiaco
	Frecuencia no conocida	Bloqueo auriculoventricularb
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Hipertensión
	Muy frecuentes	Hemorragiac
	Frecuentes	Linfoedema
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Tos
	Muy frecuentes	Disnea
	Frecuentes	Neumonitis
	Poco frecuentes	Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Diarrea
		Náusea
		Vómitos
		Estreñimiento
		Dolor abdominal
		Boca seca
	Frecuentes	Estomatitis
	Poco frecuentes	Perforación gastrointestinal
	Poco frecuentes	Colitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Erupción
		Dermatitis acneiforme
		Piel seca
		Prurito
		Alopecia
	Frecuentes	Eritema
		Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
		Fisuras de la piel
		Piel agrietada
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Poco frecuentes	Rabdomiólisis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga
		Edema periférico
		Pirexia
	Frecuentes	Edema facial
		Inflamación de la mucosa
		Astenia
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Aspartato aminotransferasa elevada
	Frecuentes	Alanina aminotransferasa elevada
		Fosfatasa alcalina en sangre elevada
		Creatina fosfoquinasa en sangre elevada
a Se puede presentar con síntomas como fiebre, erupción, aumento de transaminasas hepáticas y alteraciones visuales. b Incluyendo bloqueo auriculoventricular completo. c Estos acontecimientos incluyen, aunque no limitados a: epistaxis, hematoquecia, sangrado gingival, hematuria y hemorragia rectal, hemorroidal, gástrica, vaginal, conjuntival y hemorragia intracraneal y postoperatoria.

Tabla 5 Reacciones adversas con trametinib en combinación con dabrafenib

Clasificación por Órganos y Sistemas	Frecuencia (todos los grados)	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Nasofaringitis
	Frecuentes	Infecciones del tracto urinario
		Celulitis
		Foliculitis
		Paroniquia
		Erupción pustular
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)	Frecuentes	Carcinoma de células escamosas cutáneasa
		Papilomab
		Queratosis seborreica
	Poco frecuentes	Nuevo melanoma primarioc
	Poco frecuentes	Acrocordón (marcas en la piel)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Neutropenia
		Anemia
		Trombocitopenia
		Leucopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidadd
	Poco frecuentes	Sarcoidosis
	Raros	Linfohistiocitosis hemofagocítica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Disminución del apetito
	Frecuentes	Deshidratación
		Hiponatremia
		Hipofosfatemia
		Hiperglucemia
	Frecuencia no conocida	Síndrome de lisis tumoral
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefalea
	Muy frecuentes	Mareo
	Frecuentes	Neuropatía periférica (incluyendo neuropatía sensorial y motora)
Trastornos oculares	Frecuentes	Visión borrosa
		Alteración visual
		Uveítis
	Poco frecuentes	Coriorretinopatía
		Desprendimiento de retina
		Edema periorbital
Trastornos cardiacos	Frecuentes	Disminución de la fracción de eyección
	Poco frecuentes	Bloqueo auriculoventriculare
	Poco frecuentes	Bradicardia
	Frecuencia no conocida	Miocarditis
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Hipertensión
	Muy frecuentes	Hemorragiaf
	Frecuentes	Hipotensión
	Frecuentes	Linfoedema
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Tos
	Frecuentes	Disnea
	Poco frecuentes	Neumonitis
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Dolor abdominalg
		Estreñimiento
		Diarrea
		Nausea
		Vómitos
	Frecuentes	Sequedad de boca
	Frecuentes	Estomatitis
	Poco frecuentes	Pancreatitis
	Poco frecuentes	Colitis
	Raros	Perforación gastrointestinal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Piel seca
		Prurito
		Erupción
		Eritemah
	Frecuentes	Dermatitis acneiforme
		Queratosis actínica
		Sudores nocturnos
		Hiperqueratosis
		Alopecia
		Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
		Lesiones de piel
		Hiperhidrosis
		Paniculitis
		Fisuras de la piel
		Fotosensibilidad
	Poco frecuentes	Dermatosis neutrófíla aguda febril
	Frecuencia no conocida	Síndrome Stevens-Johnson
		Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos
		Dermatitis exfoliativa generalizada
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Artralgia
		Mialgia
		Dolor en las extremidades
		Espasmos muscularesi
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes	Fallo renal
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes	Nefritis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga
		Escalofríos
		Astenia
		Edema periférico
		Pirexia
		Síntomas gripales
	Frecuentes	Inflamación de la mucosa
	Frecuentes	Edema facial
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Alanina aminotransferasa elevada
	Muy frecuentes	Aspartato aminotransferasa elevada
	Frecuentes	Fosfatasa alcalina en sangre elevada
		Gamma-glutamiltransferasa elevada
		Creatinina fosfoquinasa en sangre elevada
El perfil de seguridad de MEK116513 es generalmente similar al de MEK115306 con las siguientes excepciones: 1) Las siguientes reacciones adversas tienen una categoría de frecuencia más alta en comparación con MEK115306: espasmo muscular (muy frecuentes); fallo renal y linfoedema (frecuentes); insuficiencia renal aguda (poco frecuentes); 2) Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en MEK116513 pero no en MEK115306: fallo cardiaco, disfunción del ventriculo izquierdo, enfermedad pulmonar intersticial (poco frecuentes); 3) La siguiente reacción adversa ocurrió en MEK116513 y BRF115532 pero no en MEK115306 y BRF113928: rabdomiólisis (poco frecuentes). a Carcinoma de células escamosas cutáneas (cu CCE): CEE, CEE de la piel, CCE in situ (enfermedad de Bowen) y queratoacantoma b Papiloma, papiloma de piel c Melanoma maligno, melanoma maligno metastásico y melanoma de extensión superficial en estadio III d Incluye hipersensibilidad a medicamentos e Incluyendo bloqueo auriculoventricular completo f Sangrado de varios sitios, incluido hemorragia intracraneal y sangrado grave y mortal g Dolor abdominal superior y dolor abdominal inferior h Eritema, eritema generalizado i Espasmos musculares, rigidez musculoesquelética

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nuevas neoplasias malignas

Pueden aparece nuevas neoplasias malignas, cutáneas y no cutáneas, cuando trametinib se utiliza en combinación con dabrafenib. Por favor, consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

Hemorragias

Se han dado casos de hemorragias, incluidas hemorragias graves y mortales, en pacientes en tratamiento con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib. La mayoría de los sangrados fueron moderados. Las hemorragias intracraneales mortales sucedieron en < 1% (8/1 076) de los pacientes de la población de seguridad integrada de trametinib en combinación con dabrafenib. La mediana de tiempo hasta la aparición de la primera hermorragia durante el tratamiento en combinación de trametinib y dabrafenib fue de 94 días en los estudios de melanoma fase III y 75 días en el estudio de CPNM para pacientes que habían recibido tratamiento oncológico previo.

El riesgo de hemorragia se puede incrementar con el uso concomitante de tratamientos anticoagulantes o antiplaquetarios. Si se produce una hemorragia, se debe tratar a los pacientes según la práctica clínica adecuada (ver sección 4.4).

Reducción de la FEVI/Disfunción del ventrículo izquierdo

Se ha notificado que trametinib disminuye la FEVI, cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con dabrafenib. En ensayos clínicos, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera disfunción del ventrículo izquierdo, fallo cardiaco y disminución de la FEVI fue entre 2 y 5 meses. En la población de seguridad integrada de trametinib en combinación con dabrafenib se notificó que trametinib disminuye la FEVI en el 6% (65/1 076) de los pacientes, en la mayoría de los casos asintomáticos y reversibles. Los pacientes con FEVI menor que el límite inferior normal aceptado, no se incluyeron en los ensayos clínicos con trametinib. Trametinib se debe usar con precaución en pacientes con afecciones que puedan alterar la función del ventriculo izquierdo (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Pirexia

En los ensayos clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib se ha notificado fiebre; sin embargo, la incidencia y gravedad de la pirexia aumenta con el tratamiento combinado. Por favor, consulte las secciones 4.4 y 4.8 de la Ficha Técnica de dabrafenib.

Acontecimientos hepáticos

En ensayos clínicos con trametinib en monoterapia y en combinación con dabrafenib, se han notificado reacciones adversas hepáticas. De las reacciones adversas hepáticas, las más frecuentes fueron elevación de ALT y AST, y la mayoría fueron de Grado 1 o 2. Más del 90% de estos eventos hepáticos, sucedieron dentro de los primeros 6 meses de tratamiento con trametinib en monoterapia. Los acontecimientos hepáticos fueron detectados en los ensayos clínicos mediante la monitorización realizada cada cuatro semanas. Se recomienda realizar una monitorización de la función hepática cada cuatro semanas durante 6 meses a los pacientes tratados con trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib. A partir de ahí, la monitorización hepática puede continuar según indique la práctica clínica (ver sección 4.4).

Hipertensión

Se han notificado elevaciones de la presión arterial asociadas al uso de trametinib en monoterapia o en combinación con dabrafenib, en pacientes con y sin hipertensión preexistente. Se debe medir la presión arterial al inicio del tratamiento, llevar a cabo una monitorización durante el tratamiento con trametinib, y cuando proceda controlar la hipertensión con un tratamiento estándar (ver sección 4.4).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis

Los pacientes en tratamiento con trametinib o en combinación con dabrafenib pueden desarrollar EPI o neumonitis. En espera de tener una confirmación clínica, se debe retirar el tratamiento con trametinib en pacientes con sospecha de padecer EPI o neumonitis, incluidos pacientes que presenten síntomas pulmonares nuevos o progresivos y signos como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados. Se debe suspender el tratamiento con trametinib en pacientes diagnosticados con EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Alteración visual

En pacientes tratados con trametinib se han observado alteraciones visuales, incluyendo oclusión de las venas retinianas y desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano. En los ensayos clínicos con trametinib se han notificado síntomas de visión borrosa, disminución de la agudeza visual, y otras alteraciones visuales (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Erupción

Se han observado erupciones aproximadamente en el 60% de los pacientes de los estudios con trametinib en monoterapia y un 24% de los pacientes de los estudios con trametinib y dabrafenib combinado en la población de seguridad integrada. La mayoría de estos casos fueron de Grado 1 o 2 y no requirieron interrupciones del tratamiento ni reducciones de dosis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Rabdomiólisis

En pacientes tratados solo con trametinib o en combinación con dabrafenib se han notificado casos de rabdomiólisis. Ante signos o síntomas de rabdomiólisis, se debe garantizar una evaluación clínica y recomendar el tratamiento adecuado (ver sección 4.4).

Pancreatitis

Se ha notificado pancreatitis con dabrafenib en combinación con trametinib. Por favor consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

Fallo renal

Se ha notificado fallo renal con dabrafenib en combinación con trametinib. Por favor consulte la Ficha Técnica de dabrafenib.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En el estudio fase III en el que pacientes con melanoma irresecable o metastásico fueron tratados con trametinib (N = 211), 49 pacientes (23%) tenían ≥65 años, y 9 pacientes (4%) tenían ≥75 años. El porcentaje de sujetos que experimentaron reacciones adversas y reacciones adversas graves, fue similar en sujetos de <65 años y en sujetos ≥65 años de edad. Los pacientes ≥65 años presentaron una mayor probabilidad de experimentar reacciones adversas que conducían a la interrupción permanente del tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones de dosis, en comparación con pacientes <65 años.

En la población de seguridad integrada de trametinib en combinación con dabrafenib (n = 1 076), 265 pacientes (25%) tenían ≥65 años y 62 pacientes (6%) tenían ≥75 años. En todos los estudios, la proporción de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos fue similar para los <65 años y para los ≥65 años. Sin embargo, los pacientes ≥65 años fueron más propensos a sufrir efectos adversos que los pacientes <65 años, incluso tuvieron que interrumpir el tratamiento de forma permanente, reducir o interrumpir su dosis.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Trametinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes con metástasis cerebrales

La seguridad y eficacia de la combinacón de trametinib y dabrafenib se han evaluado en un ensayo clínico fase II abierto, multicohorte en pacientes con melanoma BRAF V600 mutado con metástasis cerebrales. El perfil de seguridad observado en estos pacientes parece ser consistente con el perfil de seguridad integrado de la combinación.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En los ensayos clínicos con trametinib en monoterapia se notificó un caso de sobredosis accidental, correspondiente a una única dosis de 4 mg. No se notificaron acontecimientos adversos como consecuencia de esta sobredosis de trametinib. En los ensayos clínicos con la combinación de trametinib y dabrafenib, se notificaron 11 pacientes con sobredosis de trametinib (4 mg); no se notificaron acontecimientos adversos graves. No existe un tratamiento específico para tratar la sobredosis de trametinib. Si se produce una sobredosis, el paciente debe ser tratado con medidas complementarias y llevar a cabo una monitorización adecuada según sea necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa, inhibidores de la quinasa mitógeno-activada (MEK), código ATC: L01EE01

Mecanismo de acción

Trametinib es un inhibidor alostérico, reversible, altamente selectivo, de la señal extracelular activada por mitógenos que regula la activación y la actividad quinasa, de las quinasas MEK1 y MEK2. Las proteínas MEK con componentes de la vía de señalización extracelular relacionada con quinasas (ERK). En el melanoma y en otros tipos de cáncer, esta vía está activada frecuentemente por isoformas mutadas de BRAF que activan MEK. Trametinib inhíbe la activación de MEK por BRAF e inhíbe la actividad quinasa de MEK. Trametinib inhíbe el crecimiento de líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600, y ha demostrado efectos anti tumorales en modelos animales, en melanoma con mutación BRAF V600.

Combinación con dabrafenib

Dabrafenib es un inhibidor de quinasas RAF. Las mutaciones oncogénicas en BRAF conducen a la activación constitutiva de la vía RAS/RAF/MEK/ERK. Por tanto, trametinib y dabrafenib inhiben dos quinasas de la misma vía, MEK y RAF, por lo que la combinación proporciona una doble inhibición de esta vía. La combinación de trametinib con dabrafenib ha demostado actividad antitumoral in vitro en las lineas celulares con melanoma con la mutación BRAF V600 y ha retrasado la aparición de resistencias in vivo en injertos con melanoma con la mutación BRAF V600.

Determinación del estado de la mutación BRAF

Antes de empezar el tratamiento con trametinib o en combinación con dabrafenib, se debe confirmar que los pacientes tienen tumores con mutación positiva BRAF V600, mediante la realización de un test validado.

En los ensayos clínicos, la determinación de la mutación BRAF V600 se realizó de manera centralizada, y se utilizó un ensayo de mutación BRAF que se llevó a cabo con las muestras más recientes de tumor disponibles. Los tumores primarios o tumores procedentes de lugares donde se habían producido metástasis fueron analizados mediante un ensayo validado de la reacción de la cadena de la polimerasa (PCR), desarrollado por Response Genetics Inc. Este ensayo fue específicamente diseñado para diferenciar las mutaciones V600E y V600K. Solamente aquellos pacientes con tumores con mutación positiva BRAF V600E o V600K fueron candidatos a participar en el estudio.

Posteriormente, todas las muestras de los pacientes fueron analizadas de nuevo utilizando el ensayo validado bioMerieux (bMx) THxID BRAF, que posee marcado CE. El ensayo bMx THxID BRAF es un ensayo de identificación de un alelo específico de PCR realizado sobre ADN extraído de tejido tumoral fijado con formalina y embebido en parafina (FFPE). Este ensayo se diseñó para detectar con alta sensibilidad las mutaciones BRAF V600E y V600K (menos de un 5% de secuencias V600E y V600K, sobre un panel de secuencias de tipo nativo a partir de ADN extraído de un tejido tumoral en FFPE). Los análisis de secuenciación retrospectivos y bidireccionales, realizados por el método Sanger en ensayos clínicos y preclínicos, han demostrado que el ensayo también detecta las mutaciones menos frecuentes BRAF V600D y V600E/K601E con menor sensibilidad. De las muestras procedentes de ensayos preclínicos y clínicos (n = 876) que presentaron mutación positiva por el test THxID BRAF y que posteriormente fueron secuenciadas utilizando el método de referencia, la especificidad del ensayo fue del 94%.

Efectos farmacodinámicos

Trametinib suprime los niveles de ERK fosforilado en líneas celulares de melanoma con mutación BRAF y en modelos xenográficos de melanoma.

En pacientes con melanoma con mutacion positiva BRAF y NRAS, la administración de trametinib provocó cambios de manera dosis dependiente en los biomarcadores tumorales, incluyendo la inhibición de ERK fosforilado, inhibición de Ki67 (un marcador de proliferación celular) e incrementos en p27 (un marcador de apoptosis). Tras la administración de dosis repetidas de 2 mg de trametinib una vez al día, la media de las concentraciones observadas sobrepasó la concentración preclínica diana durante el intervalo de dosis de 24 horas, y por lo tanto proporcionó una inhibición sostenida de la vía de señalización de MEK.

Eficacia clínica y seguridad

Melanoma no resecable o metastásico

En los ensayos clínicos solamente se estudiaron los pacientes con melanoma cutáneo. No se ha evaluado la eficacia en pacientes con melanoma ocular o melanoma en mucosas.

Trametinib en combinación con dabrafenib

Pacientes que no habían recibido un tratamiento previo

La eficacia y seguridad de trametinib (2 mg una vez al día) con dabrafenib (150 mg dos veces al día) en pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 se ha estudiado en dos estudios fase III y un estudio fase I/II de soporte.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 es un estudio fase III, aleatorizado, doble ciego que compara la combinación de dabrafenib y trametinib con dabrafenib y placebo en primera línea para pacientes con melanoma no resecable (estadio IIIC) o metastásico (estadio IV) con mutación BRAF V600. La variable primaria del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP) y la variable secundaria fue la supervivencia global (SG). Los pacientes se clasificaron por niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) (>vs ? del límite superior normal) y por tipo de mutación BRAF (V600E vs V600K).

Se aleatorizaron 423 pacientes en una relación 1:1, N = 211, en el grupo de la combinación y N = 212 en el grupo de dabrafenib. La mayoría de los sujetos fueron de raza caucásica (>99%) y varones (53%), con una edad media de 56 años (28% fueron ≥65 años). La mayoría se encontraban en un estadio IVM1c (67%) de la enfermedad. Al inicio, la mayoría tenían un LDH ? del límite superior normal (65%), un estado general según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72%) y con enfermedad visceral (73%). La mayoría tenían mutación BRAF V600E (85%). Los sujetos con metástasis cerebrales no se incluyeron en el ensayo.

La mediana de la supervivencia global (SG) y las tasas de supervivencia estimadas a 1 año, 2 años, 3 años, 4 años y 5 años se muestran en la Tabla 6. A partir de un análisis de SG a los 5 años, la mediana de SG para el grupo de la combinación fue 7 meses más larga, aproximadamente, que para dabrafenib en monoterapia (25,8 meses frente a 18,7 meses) con tasas de supervivencia a 5 años del 32% para la combinación frente al 27% para dabrafenib en monoterapia (Tabla 6, Figura 1). La curva de Kaplan Meier de SG parece estabilizarse de los 3 a los 5 años (ver Figura 1). La tasa de supervivencia global a los 5 años fue del 40% (IC 95%: 31,2-48,4) en el grupo de la combinación frente al 33% (IC 95%: 25,0-41,0) en el grupo de dabrafenib en monoterapia para pacientes que tenían un nivel normal de lactato deshidrogenasa al inicio del tratamiento, y del 16% (IC 95%: 8,4-26) en el grupo de la combinación frente al 14% (IC 95%: 6,8-23,1) en el grupo de dabrafenib en monoterapia para pacientes con un nivel elevado de lactato deshidrogenasa al inicio del tratamiento.

Tabla 6 Resultados de supervivencia global para el estudio MEK115306 (COMBI d)

	Análisis de SG (corte de datos: 12-Ene-2015)		Análisis de SG a 5 años (corte de datos: 10-Dic-2018)
	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)	Dabrafenib+ Placebo (n=212)
Número de pacientes
Muerte (evento), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Estimaciones de SG (meses)
Mediana (IC 95%)	25,1 (19,2-NR)	18,7 (15,2-23,7)	25,8 (19,2-38,2)	18,7 (15,2-23,1)
Hazard ratio (IC 95%)	0,71 (0,55-0,92)		0,80 (0,63-1,01)
Valor P	0,011		NA
Estimación de supervivencia global, % (IC 95%)	Dabrafenib + Trametinib (n=211)		Dabrafenib + Placebo (n=212)
A 1 año	74 (66,8-79,0)		68 (60,8-73,5)
A 2 años	52 (44,7-58,6)		42 (35,4-48,9)
A 3 años	43 (36,2-50,1)		31 (25,1-37,9)
A 4 años	35 (28,2-41,8)		29 (22,7-35,2)
A 5 años	32 (25,1-38,3)		27 (20,7-33,0)
NR = valor no alcanzado, NA = No aplicable

Figura 1 Curvas Kaplan-Meier de supervivencia global del estudio MEK115306 (Población por intención de tratar (ITT)

Las mejoras para la variable primaria SLP se mantuvieron durante un período de 5 años en el grupo de la combinación comparado con dabrafenib en monoterapia. También se observaron mejoras en la tasa de respuesta global (TRG) y se observó una mayor duración de la respuesta (DdR) en el grupo de la combinación comparado con dabrafenib en monoterapia (Tabla 7).

Tabla 7 Resultados de eficacia del estudio MEK115306 (COMBI‑d)

Análisis primario (corte de datos: 26-ago-2013)

Análisis actualizado (corte de datos: 12-ene-2015)

Análisis a 5 años (corte de datos: 10-dic-2018)

Variable

Dabrafenib

Trametinib (n = 211)

Dabrafenib

Placebo (n = 212)

Dabrafenib

Trametinib (n = 211)

Dabrafenib

Placebo (n = 212)

Dabrafenib

Trametinib (n = 211)

Dabrafenib

Placebo (n = 212)

SLPa

Progresión de la enfermedad o muerte, n (%)

102 (48)

109 (51)

139 (66)

162 (76)

160 (76)

166 (78)

SLP mediana (meses) (IC 95%)

9,3

(7,7-11,1)

8,8

(5,9-10,9)

11,0

(8,0-13,9)

8,8

(5,9-9,3)

10,2

(8,1-12,8)

8,8

(5,9-9,3)

HR (Hazard Ratio)

(IC 95%)

0,75

(0,57-0,99)

0,67

(0,53-0,84)

0,73

(0,59-0,91)

valor P

0,035

<0,001f

TRGb

% (IC 95%)

(59,9-73,0)

(44,5-58,4)

(61,8-74,8)

(46,3-60,2)

(62,5-75,4)

(46,8-60,6)

Diferencia TRG

(IC 95%)

15e

(5,9-24,5)

15e

(6,0-24,5)

valor P

0,0015

0,0014f

DdRc mediana (meses)

(IC 95%)

9,2d

(7,4-NR)

10,2d

(7,5-NR)

12,9

(9,4-19,5)

10,6

(9,1-13,8)

12,9

(9,3-18,4)

10,2

(8,3-13,8)

a – Supervivencia libre de progresión (valorado por el investigador)

b – Tasa de respuesta global (TRG) = Respuesta completa + Respuesta parcial

c – Duración de la respuesta (DdR)

d – Estaba en marcha en el momento de recogida de la mayoría de las respuestas evaluadas por el investigador (≥59%)

e – diferencia de TRG calculada a partir de los resultados de TRG sin redondear

f – el análisis actualizado no se planificó previamente y el valor P no se ajustó para pruebas múltiples

NR = valor no alcanzado

NA = No aplicable

MEK116513 (COMBI-v):

MEK116513 es un estudio abierto fase III, aleatorizado, que compara la combinación de dabrafenib y trametinib con vemurafenib en monoterapia en pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600. La variable primaria del estudio fue la SG con SLP, como variable secundaria. Los pacientes se clasificaron por niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) (>vs ? del límite superior normal) y por tipo de mutación BRAF (V600E vs V600K).

Se aleatorizaron 704 pacientes en una relación 1:1 tanto en el grupo de la combinación como en el grupo de vemurafenib. La mayoría de los sujetos fueron de raza caucásica (>96%) y varones (55%), con una edad media de 55 años (24% fueron ≥65 años). La mayoría se encontraban en un estadio IVM1c (61%) de la enfermedad. Al inicio, la mayoría tenían un LDH ? del límite superior normal (67%), un estado general ECOG de 0 (70%) y con enfermedad visceral (78%). La mayoría, 54% de los pacientes, tenían <3 enfermedades al inicio. La mayoría tenían mutación BRAF V600E (89%). Los sujetos con metástasis cerebrales no se incluyeron en el ensayo.

La mediana de SG y las tasas de supervivencia estimadas a 1 año, 2 años, 3 años, 4 años y 5 años se muestran en la Tabla 8. A partir de un análisis de SG a 5 años, la mediana de SG para el grupo de la combinación fue 8 meses más larga, aproximadamente, que la mediana de SG para vemurafenib en monoterapia (26,0 meses frente a 17,8 meses) con tasas de supervivencia a 5 años del 36% para la combinación frente al 23% para vemurafenib en monoterapia (Tabla 8, Figura 2). La curva de SG de Kaplan-Meier parece estabilizarse de los 3 a los 5 años (ver Figura 2). La tasa de supervivencia global a 5 años fue del 46% (IC 95%: 38,8 - 52,0) en el grupo de la combinación frente al 28% (IC 95%: 22,5 - 34,6) en el grupo de vemurafenib en monoterapia para pacientes que tenían un nivel normal de lactato deshidrogenasa al inicio del tratamiento, y del 16% (IC 95%: 9,3 - 23,3) en el grupo de la combinación frente al 10% (IC 95%: 5,1 - 17,4) en el grupo de vemurafenib en monoterapia para pacientes con un nivel elevado de lactato deshidrogenasa al inicio del tratamiento.

Tabla 8 Resultados de supervivencia global para el estudio MEK116513 (COMBI‑v)

	Análisis de SG (corte de datos: 13-Mar-2015)		Análisis de SG a 5 años (corte de datos: 08-Oct-2018)
	Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametinib (n=352)	Vemurafenib (n=352)
Número de pacientes
Muerte (evento), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Estimaciones de SG (meses)
Mediana (IC 95%)	25,6 (22,6-NR)	18,0 (15,6-20,7)	26,0 (22,1-33,8)	17,8 (15,6-20,7)
Hazard ratio ajustado (IC 95%)	0,66 (0,53-0,81)		0,70 (0,58-0,84)
Valor-P	<0,001		NA
Estimación de supervivencia global, % (95% IC)	Dabrafenib + Trametinib (n=352)		Vemurafenib (n=352)
A 1 año	72 (67-77)		65 (59-70)
A 2 años	53 (47,1-57,8)		39 (33,8-44,5)
A 3 años	44 (38,8-49,4)		31 (25,9-36,2)
A 4 años	39 (33,4-44,0)		26 (21,3-31,0)
A 5 años	36 (30,5-40,9)		23 (18,1-27,4)
NR = valor no alcanzado, NA = No aplicable

Figura 2 Curvas Kaplan-Meier del análisis de SG actualizado para el estudio MEK116513

Las mejoras en la variable secundaria SLP se mantuvieron durante un período de 5 años en el grupo de la combinación comparado con vemurafenib en monoterapia. También se observaron mejorías en la TRG y se observó una mayor DdR en el grupo de la combinación comparado con vemurafenib en monoterapia (Tabla 9).

Tabla 9 Resultados de eficacia del estudio MEK116513 (COMBI-v)

Análisis primario

(corte de datos: 17-abr-2014)

Análisis a 5 años (corte de datos: 08-oct-2018)

Variable

Dabrafenib +

Trametinib

(n=352)

Vemurafenib

(n=352)

Dabrafenib +

Trametinib

(n=352)

Vemurafenib

(n=352)

SLPa

Progresión de la enfermedad o muerte, n (%)

166 (47)

217 (62)

257 (73)

259 (74)

SLP mediana (meses) (IC 95%)

11,4

(9,9-14,9)

7,3

(5,8-7,8)

12,1

(9,7-14,7)

7,3

(6,0-8,1)

HR (Hazard Ratio)

(IC 95%)

0,56

(0,46-0,69)

0,62

(0,52-0,74)

valor P

<0,001

TRGb %

(IC 95%)

(59,1-69,4)

(46,1-56,8)

(62,2-72,2)

(47,2-57,9)

Diferencia TRG

(IC 95%)

(5,7-20,2)

valor P

0,0005

DdRc mediana (meses)

(IC 95%)

13,8d

(11,0-NR)

7,5d

(7,3-9,3)

13,8

(11,3-18,6)

8,5

(7,4-9,3)

a – Supervivencia libre de progresión (valorado por el investigador)

b – Tasa de respuesta global = Respuesta completa + Respuesta parcial

c – Duración de la respuesta

d – Estaba en marcha en el momento de recogida de la mayoría de las respuestas evaluadas por el investigador (59% de dabrafenib+trametinib y 42% de vemurafenib)

NR = valor no alcanzado

NA = No aplicable

Tratamiento previo con un inhibidor BRAF

Hay pocos datos de pacientes que tomaran la combinación de trametinib con dabrafenib que hayan progresado con un inhibidor BRAF previo.

La Parte B del estudio BRF113220 (incluida la cohorte de 26 pacientes que progresaron con un inhibidor BRAF). La combinación de 2 mg de trametinib una vez al día y 150 mg de dabrafenib dos veces al día demostró actividad clínica limitada en pacientes que habían progresado con un inhibidor BRAF (ver sección 4.4). La evaluación del investigador confirmó la tasa de respuesta del 15% (95% IC: 4,4-34,9) y la SLP fue de 3,6 meses (95% IC: 1,9-5,2). Se vieron resultados similares en 45 pacientes que pasaron de dabrafenib en monoterapia a la combinación 2 mg de trametinib una vez al día y 150 mg de dabrafenib dos veces al día en la Parte C del estudio. En estos pacientes un 13% (95% IC: 5,0-27,0) confirmó la tasa de respuesta con un SLP mediana de 3,6 meses (95% IC: 2-4).

Pacientes con metástasis cerebrales

La eficacia y seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib en pacientes con melanoma con mutación BRAF positiva que tienen metástasis cerebrales se estudió en un ensayo fase II multicéntrico, abierto no aleatorizado (estudio COMBI-MB). Se reclutaron un total de 125 pacientes en cuatro cohortes:

Cohorte A: pacientes con melanoma BRAF V600E mutado con metástasis cerebral asintomática sin terapia local previa dirigida al cerebro y un estado general ECOG de 0 o 1.
Cohorte B: pacientes con melanoma BRAF V600E mutado con metástasis cerebral asintomática con terapia local previa dirigida al cerebro y un estado general ECOG de 0 o 1.
Cohorte C: pacientes con melanoma BRAF V600D/K/R mutado con metástasis cerebral asintomática, con o sin terapia local previa dirigida al cerebro y un estado general ECOG de 0 o 1.
Cohorte D: pacientes con melanoma BRAF V600D/E/K/R mutado con metástasis cerebral sintomática, con o sin terapia local previa dirigida al cerebro y un estado general ECOG 0, 1 o 2.

La variable primaria del estudio fue la respuesta intracraneal en la Cohorte A, definida como el porcentaje de pacientes con una respuesta intracraneal confirmada evaluada por el investigador empleando la versión 1.1 de los “Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos” (RECIST por sus siglas en inglés) modificada. La respuesta intracraneal evaluada por el investigador en las Cohortes B, C y D fueron las variables secundarias del estudio. Debido al tamaño de muestra pequeño reflejado por un IC 95% amplio, los resultados en las Cohortes B, C y D deben interpretarse con precaución. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 10.

Tabla 10 Datos de eficacia del estudio COMBI-MB evaluados por el investigador

Población con todos los pacientes tratados

Variables/ evaluación

Cohorte A

N=76

Cohorte B

N=16

Cohorte C

N=16

Cohorte D

N=17

Tasa de respuesta intracraneal, % (IC 95%)

59%

(47,3-70,4)

56%

(29,9-80,2)

44%

(19,8-70,1)

59%

(32,9-81,6)

Duración de la respuesta intracraneal, mediana, meses (IC 95%)

6,5

(4,9-8,6)

7,3

(3,6-12,6)

8,3

(1,3-15,0)

4,5

(2,8-5,9)

Tasa de respuesta global, % (IC 95%)

59%

(47,3-70,4)

56%

(29,9-80,2)

44%

(19,8-70,1)

65%

(38,3-85,8)

Supervivencia libre de enfermedad, mediana, meses (IC 95%)

5,7

(5,3-7,3)

7,2

(4,7-14,6)

3,7

(1,7-6,5)

5,5

(3,7-11,6)

Supervivencia Global, mediana, meses (IC 95%)

10,8

(8,7-17,9)

24,3

(7,9-NR)

10,1

(4,6-17,6)

11,5

(6,8-22,4)

IC = Intervalo de confianza

NR = valor no alcanzado

Trametinib en monoterapia

Pacientes que no habían recibido un tratamiento previo

La eficacia y seguridad de trametinib en pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF (V600E y V600K) positiva, se evaluó en un estudio fase III abierto, aleatorizado (MEK114267 [METRIC]). Este estudio requeria, que a todos los pacientes se les diagnosticara la mutación BRAF V600.

Los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (N = 322), o que hubiesen recibido un tratamiento previo con quimioterapia en el entorno metastásico [Población por intención de tratar ITT], fueron randomizados 2:1 para recibir 2 mg de trametinib una vez al día o quimioterapia (1 000 mg/m2 de dacarbazina cada 3 semanas o 175 mg/m2 de paclitaxel cada 3 semanas). Todos los pacientes continuaron el tratamiento hasta progresión de la enfermedad, muerte o retirada del estudio.

La variable primaria del estudio fue evaluar la eficacia de trametinib frente a la quimioterapia en relación a la SLP en pacientes con melanoma avanzado/metastásico con mutación BRAF V600E/K positiva, que no presentaban antecedentes previos de metástasis cerebrales (N = 273), que se consideró la población principal para determinar la eficacia. Las variables secundarias fueron la SLP en la población por intención de tratar (ITT), la SG, TRG, y la DdR en la población principal de eficacia y en la población por intención de tratar (ITT). A los pacientes del grupo de quimioterapia se les permitía pasar a recibir tratamiento con trametinib tras confirmación de progresión de enfermedad por un comité independiente. Un total de 51 (47%) pacientes del grupo de quimioterapia, recibieron tratamiento con trametinib tras confirmar que presentaban progresión de enfermedad.

Las características basales de ambos grupos de tratamiento estaban equilibradas, tanto en la población principal de eficacia como en la población ITT. En la población ITT, el 54% de los pacientes eran hombres y todos ellos caucásicos. La mediana de la edad fue de 54 años (el 22% eran ≥65 años), todos los pacientes presentaban puntuación 0 o 1 en la escala ECOG, y el 3% presentaba antecedentes de metástasis cerebrales. La mayoría de los pacientes (87%) de la población ITT presentaban mutación BRAF V600E, y el 12% de los pacientes presentaban mutación BRAF V600K. La mayoría de los pacientes (66%) no habian recibido tratamiento previo con quimioterapia para la enfermedad avanzada o metastásica.

Los resultados de eficacia en la población principal de eficacia fueron consistentes con los obtenidos en la población por ITT, y por lo tanto, en la Tabla 11 solo se presentan los datos de eficacia de la población por ITT. En la Figura 3 se presentan las curvas Kaplan‑Meier para la SG evaluadas por el investigador (análisis post‑hoc realizado el 20 de Mayo de 2013).

Tabla 11 Resultados de eficacia en la población por ITT evaluados por el investigador

Variable	Trametinib	Quimioterapiaa
Supervivencia libre de progresión	(N=214)	(N=108)
Mediana de la SLP (meses) (IC 95%)	4,8 (4,3-4,9)	1,5 (1,4-2,7)
Hazard Ratio (IC 95%) Valor de p	0,45 (0,33-0,63) <0,0001
Tasa de respuesta global (ORR) (%)	22	8
ITT = intención de tratar; SLP = supervivencia libre de progresión; IC = intervalo de confianza. a Quimioterapia: se incluyeron pacientes en tratamiento con 1 000 mg/m2 de dacarbazina (DTIC) cada 3 semanas o pacientes en tratamiento con 175 mg/m2 de paclitaxel cada 3 semanas.

El resultado de la SLP fue consistente en el subgrupo de pacientes con melanoma y mutación positiva V600K (HR = 0,50; [IC 95%: 0,18-1,35], valor de p =0,0788).

Se llevó acabo un análisis adicional de SG en base a los datos de corte obtenidos el 20 de mayo de 2013, ver Tabla 12.

En octubre de 2011, el 47% de los sujetos habían cruzado al tratamiento con trametinib, mientras en mayo de 2013, el 65% de los sujetos habían cruzado de tratamiento.

Tabla 12 Datos de Supervivencia procedentes del análisis primario y análisis post-hoc

Fechas de corte	Tratamiento	Número de muertes (%)	Mediana de meses SG (IC 95%)	Hazard ratio (IC 95%)	Porcentaje de Supervivencia a los 12 meses (IC 95%)
26 de octubre de 2011	Quimioterapia (N=108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32-0,92)	NR
26 de octubre de 2011	Trametinib (N=214)	35 (16)	NR	0,54 (0,32-0,92)	NR
20 de mayo de 2013	Quimioterapia (N=108)	67 (62)	11,3 (7,2-14,8)	0,78 (0,57-1,06)	50 (39-59)
20 de mayo de 2013	Trametinib (N=214)	137 (64)	15,6 (14,0-17,4)	0,78 (0,57-1,06)	61(54-67)
NR= valor no alcanzado

Figura 3 Curvas Kaplan‑Meier de supervivencia global (análisis post‑hoc realizado el 20 de Mayo de 2013)

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Tratamiento previo con BRAF

En un estudio fase II (MEK113583) de un solo grupo, diseñado para evaluar la tasa de repuesta objetiva, la seguridad y la farmacocinética del tratamiento con 2 mg de trametinib una vez al día, en pacientes con melanoma metastásico y mutación positiva BRAF V600E, V600K o V600 D, se reclutaron dos tipos de cohortes: la Cohorte A que incluía pacientes que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor BRAF y que podian haber recibido otro tratamiento o no, y la Cohorte B que incluía pacientes que habían recibido al menos un tratamiento previo con quimioterapia o inmunoterapia y que no habían recibido tratamiento previo con un inhibidor BRAF.

En la Cohorte A de este estudio, trametinib no demostró actividad clínica en pacientes que habían progresado a un tratamiento previo con un inhibidor BRAF.

Tratamiento adyuvante de melanoma en Estadio III

BRF115532 (COMBI-AD)

La eficacia y la seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib se estudiaron en un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego con control placebo en pacientes con melanoma cutáneo en Estadio III (Estadio IIIA [metástasis en ganglio linfático > 1mm], IIIB o IIIC) con mutación BRAF V600 E/K tras una resección completa.

Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir o el tratamiento combinado (dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día) o dos placebos durante un periodo de 12 meses. Para el reclutamiento se requería una resección completa del melanoma con una linfodenectomía completa en las 12 semanas previas a la aleatorización. No se permitió ningún tratamiento anticancerígeno sistémico previo, incluyendo radioterapia. Sí fueron candidatos elegibles los pacientes con antecedentes de malignidad libres de enfermedad durante al menos 5 años. No se seleccionaron pacientes que presentaban malignidad con mutaciones activadoras de RAS confirmadas. Los pacientes se estratificaron según el estado mutacional BRAF (V600E frente a V600K) y el estadio de la enfermedad previo a la cirugía de acuerdo con la séptima edición del sistema de estadificación del melanoma por el American Joint Committee of Cancer (AJCC) (según sub‑estadio del Estadio III, indicando diferentes niveles de afectación de los nódulos linfáticos y de ulceración y tamaño de los tumores primarios). La variable primaria fue la supervivencia libre de recaída (SLR) evaluada por el investigador, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la recurrencia de la enfermedad o muerte por cualquier causa. La evaluación radiológica del tumor se realizó cada 3 meses durante los dos primeros años y posteriormente cada 6 meses hasta que se observase la primera recaída. Las variables secundarias incluyen supervivencia global (SG, variable secundaria principal), tiempo libre de recaída (TLR) y supervivencia libre de metástasis distante (SLMD).

Se aleatorizaron un total de 870 pacientes en los grupos de combinación (n = 438) y de placebo (n = 432). La mayoría de los pacientes fueron caucásicos (99%) y varones (55%), con una mediana de edad de 51 años (18% ≥65 años). El estudio incluyó pacientes con todos los subestadios del Estadio III de la enfermedad antes de la resección; el 18% de estos pacientes tenían afectación de los nódulos linfáticos sólo identificable mediante microscopio y sin ulceración del tumor primario. La mayoría de los pacientes tenían una mutación BRAF V600E (91%).

La mediana de duración del seguimiento en el momento del análisis primario fue 2,83 años en el grupo con la combinación de dabrafenib y trametinib y 2,75 años en el grupo con placebo.

Los resultados del análisis primario de SLR se muestran en la Tabla 13. El estudio mostró una diferencia estadísticamente significativa para el resultado de la variable primaria SLR evaluada por el investigador entre los dos grupos del tratamiento, con una mediana de SLR 16,6 meses para el grupo con placebo y aún no alcanzada para el grupo de la combinación (HR: 0,47; intervalo de confianza 95%: (0,39-0,58); p=1,53×10-14). El beneficio de SLR observado se demostró de forma consistente en todos los subgrupos de pacientes incluyendo edad, sexo y raza. Los resultados también fueron consistentes a lo largo de los factores de estratificación para el estadio de la enfermedad y del tipo de mutación BRAF V600.

Tabla 13 Resultados de SLR evaluada por el investigador en el estudio BRF115532 (análisis primario COMBI-AD)

	Dabrafenib + Trametinib	Placebo
Parámetro SLR	N = 438	N = 432
Número de acontecimientos, n (%) Recurrencia Recaída con metástasis distante Muerte	166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%)	248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
Mediana(meses) (IC 95%)	NE (44,5-NE)	16,6 (12,7-22,1)
Hazard ratio[1] (IC 95%) Valor-p[2]	0,47 (0,39-0,58) 1.53×10-14
Tasa año 1 (IC 95%)	0,88 (0,85-0,91)	0,56 (0,51-0,61)
Tasa año 2 (IC 95%)	0,67 (0,63-0.72)	0,44 (0,40-0,49)
Tasa año 3 (IC 95%)	0,58 (0,54-0,64)	0,39 (0,35-0,44)
[1] Hazard ratio obtenido del modelo estratificado de Pike. [2] Valor-p obtenido de la prueba log-rank bilateral estratificada (los factores de estratificación fueron el estadio de la enfermedad: IIIA vs IIIB vs IIIC y tipo de mutación BRAF V600: V600E vsV600K) NE = no estimado

Según los datos actualizados con un seguimiento adicional de 29 meses en comparación con el análisis primario (seguimiento mínimo de 59 meses), el beneficio del SLR se mantuvo con un HR estimado de 0,51 (IC 95%: 0,42-0,61) (Figura 4). La tasa de SLR a los 5 años fue del 52% (IC 95%: 48-58) en el grupo de la combinación en comparación con el 36% (IC 95%: 32-41) en el grupo de placebo.

Figura 4 Curvas de Kaplan-Meier SLR para el estudio BRF115532 (población ITT, resultados actualizados)

En el momento del análisis final de SG, la mediana de duración del seguimiento fue de 8,3 años en el grupo de la combinación y de 6,9 años en el grupo con placebo. La diferencia observada en la SG no fue estadísticamente significativa (HR: 0,80; IC 95%: 0,62; 1,01) con 125 acontecimientos (29%) en el grupo de la combinación y 136 acontecimientos (31%) en el grupo con placebo. Las tasas de SG estimadas a 5 años fueron del 79% en el grupo de la combinación y del 70% en el grupo con placebo, y las tasas de SG estimadas a 10 años fueron del 66% en el grupo de la combinación y del 63% en el grupo con placebo.

Cáncer de pulmón no microcítico

Estudio BRF113928

La eficacia y seguridad de trametinib en combinación con dabrafenib se evaluó en un estudio en fase II, con tres cohortes, multicéntrico, no aleatorizado y abierto en el que se reclutaron pacientes con CPNM con mutación BRAF V600E en estadio IV. La variable primaria fue la TRG empleando RECIST 1.1 evaluado por el investigador. Las variables secundarias incluían la DdR, SLP, SG, seguridad y farmacocinética poblacional. La TRG, DdR y SLP fueron también evaluadas por un Comité de Revisión Independiente (CRI) como un análisis de sensibilidad.

Las cohortes se reclutaron de modo secuencial:

Cohorte A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dos veces al día) con 84 pacientes reclutados. 78 pacientes habían recibido tratamiento sistémico previo para sus metástasis.
Cohorte B: tratamiento en combinación (dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día) con 59 pacientes reclutados. 57 pacientes habían recibido de 1 a 3 líneas de tratamiento sistémico previo para sus metástasis. 2 pacientes ho habían recibido tratamiento sistémico previo y se incluyeron en el análisis para pacientes reclutados en la Cohorte C.
Cohorte C: tratamiento en combinación (dabrafenib 150 mg dos veces al día y trametinib 2 mg una vez al día) con 34 pacientes. Todos los pacientes recibieron la medicación del estudio como tratamiento en primera línea para la enfermedad metastásica.

La mayoría de los pacientes entre el total de los 93 que se reclutaron en las cohortes B y C con tratamiento en combinación, eran de raza caucásica (>90%), con un porcentaje similiar de mujeres frente a hombres (54% frente a 46%) y una mediana de edad de 64 años en pacientes en segunda línea o superior, y de 68 años en pacientes en primera línea. La mayoría de los pacientes reclutados en las cohortes con tratamiento en combinación (94%) presentaban un estado general ECOG de 0 o 1. 26 pacientes (28%) no habían fumado nunca. La mayoría de los pacientes presentaba una histología no escamosa. En la población previamente tratada, 38 pacientes (67%) habían recibido una línea de tratamiento anticancerígeno sistémico para enfermedad metastásica.

En el momento del análisis primario, la variable primaria TRG evaluada por el investigador, en la población tratada en primera línea fue 61,1% (IC del 95%, 43,5%-76,9%) y en la población tratada de forma previa fue 66,7% (IC del 95%, 52,9%-78,6%). Estos resultados eran estadísticamente significativos para rechazar la hipótesis nula de que la TRG de dabrafenib en combinación con trametinib para esta población con CPNM era inferior o igual al 30%. Los resultados de TRG evaluados por el CRI fueron consistentes con la evaluación realizada por el investigador. El análisis final de eficacia realizado 5 años después de la primera dosis del último paciente es presentado en la tabla 14.

Tabla 14 Resumen de la eficacia en las cohortes con tratamiento en combinación basada en la evaluación realizada por el investigador y una revisión radiológica independiente

Variable

Análisis

Combinación 1ª línea

N = 361

Combinación 2ª línea plus

N = 571

Respuesta confirmada global

n (%)

(IC 95%)

Por investigador

Por CRI

23 (63,9%)

(46,2-79,2)

23 (63,9%)

(46,2-79.2)

39 (68,4%)

(54,8-80,1)

36 (63,2%)

(49,3-75,6)

Mediana del DdR

Meses (IC 95%)

Por investigador

Por CRI

10,2 (8,3-15,2)

15,2 (7,8-23,5)

9,8 (6,9-18,3)

12,6 (5,8-26,2)

Mediana SLP

Meses (IC 95%)

Por investigador

By CRI

10,8 (7,0-14,5)

14,6 (7,0-22,1)

10,2 (6,9-16,7)

8,6 (5,2-16,8)

Mediana de SG Meses (IC 95%)

17,3 (12,3-40,2)

18,2 (14,3-28,6)

1 Corte de datos: 7 de enero de 2021

Otros estudios - análisis del manejo de la pirexia

Estudio CPDR001F2301 (COMBI-i) y estudio CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)

La pirexia se observa en pacientes tratados con terapia combinada de dabrafenib y trametinib. Según los estudios de registro inicial para la terapia combinada en el contexto de melanoma irresecable o metastásico (COMBI-d y COMBI-v; N total = 559) y en el contexto del tratamiento adyuvante del melanoma (COMBI-AD, N = 435) se recomendaba interrumpir solo dabrafenib en caso de pirexia (fiebre ≥ 38,5°C). En base a dos estudios posteriores en el contexto de melanoma irresecable o metastásico (grupo de control COMBI-i, N = 264) y en el del tratamiento adyuvante del melanoma (COMBI-Aplus, N = 552), se recomienda la interrupción de ambos medicamentos cuando la temperatura del paciente sea ≥ 38 ºC (COMBI-Aplus), o cuando aparezca el primer síntoma de pirexia (COMBI-i; COMBI-Aplus para pirexia recurrente). En comparación con COMBI-d, COMBI-v y COMBI-AD, en los estudios COMBI-i y COMBI-Aplus hubo una menor incidencia de pirexia de grado 3/4, de pirexia con complicaciones, de hospitalización debido a efectos adversos de especial interés (AESI, por sus siglas en inglés) relacionados con pirexia grave, del tiempo invertido en AESI relacionados con la pirexia y de la interrupción permanente del tratamiento con ambos medicamentos debido a AESI relacionados con la pirexia (este último sólo en el contexto de adyuvancia). El estudio COMBI-Aplus cumplió su variable primaria con una tasa combinada del 8,0% (IC 95%: 5,9‑10,6) de pirexia de grado 3/4, hospitalización por pirexia o interrupción permanente del tratamiento debido a pirexia en comparación con el 20,0% (IC 95%: 16,3‑24,1) del control histórico (COMBI-AD).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con trametinib en todos los grupos de la población pediátrica en melanoma y neoplasias malignas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Trametinib se absorbe por vía oral con una mediana del tiempo hasta alcanzar el pico de concentración de 1,5 horas desde la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media, de una dosis única de un comprimido de 2 mg es del 72%, en relación con una microdosis intravenosa (IV). Tras la administración de dosis repetidas, el incremento en la exposición (Cmáx y el AUC) fue proporcional a la dosis. Tras la administración de 2 mg una vez al día, la media geométrica de la Cmáx, el AUC(0-?) y la concentración previa en estado estacionario, fueron de 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml y 12,1 ng/ml respectivamente, con un pico mínimo:ratio (1,8). La variabilidad entre los sujetos en el estado estacionario fue baja (<28%).

Con dosis repetidas de 2 mg de trametinib una vez al día, la ratio medio de acumulación es de 6,0. El estado estacionario se alcanzó el día 15.

La administración de una dosis única de trametinib con una comida de alto contenido en grasas y calorías, provocó una reducción del 70% y del 10% en la Cmáx y el AUC respectivamente, en comparación con condiciones de ayuno (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Distribución

La unión de trametinib a las proteínas plasmáticas humanas es del 97,4%. El volumen de distribución de trametinib es aproximadamente de 1 200 l, determinado tras la administración intravenosa de una microdosis de 5 μg.

Biotransformación

Estudios in vitro e in vivo mostraron que trametinib se metaboliza principalmente por la vía deacetilación sola o en combinación con mono oxigenación. El metabolito deacetilado se metabolizaba con posterioridad por glucuronidación. La oxidación por el CYP3A4 se considera una vía metabólica menor. La deacetilación está mediada por las carboxil esterasas 1b, 1c y 2, y puede que también estén mediadas por otras enzimas hidrolíticas.

Tras la administración de una única dosis y de dosis repetidas, trametinib como molécula inalterada, es el principal componente circulante en el plasma.

Eliminación

Tras la administración de una única dosis, la media de la semivida de eliminación es de 127 horas (5,3 días). El aclaramiento plasmático de trametinib IV es de 3,21 l/hora.

Tras la administración de una única dosis oral de trametinib radiomarcado en forma de solución, la recuperación total de la dosis después de 10 días de periodo de recogida fue baja (<50%) debido a la prolongada semivida de eliminación. Los productos relacionados con el fármaco se excretaron principalmente en heces (>80% de la radioactividad recuperada) y en menor cantidad en orina (≤19%). Menos de un 0,1% de la dosis excretada en orina fue recuperada como trametinib inalterado.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Análisis farmacocinéticos poblacionales y datos de un estudio de farmacología clínica en pacientes con funcionamiento hepático normal o con leve, moderada o grave elevación de bilirrubina y/o de los niveles de AST (en base a la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer [NCI]) indican que la función hepática no afecta de manera significativa al aclaramiento de trametinib administrado por vía oral.

Insuficiencia renal

Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de trametinib debido a su baja excreción renal. La farmacocinética de trametinib se caracterizó mediante un análisis farmacocinético poblacional realizado en 223 pacientes con insuficiencia renal leve, y 35 pacientes con insuficiencia renal moderada, que participaron en los ensayos clínicos con trametinib. La insuficiencia renal leve y moderada no tuvo efecto sobre la exposición a trametinib (<6% en cada uno de los grupos). No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En base a un análisis farmacocinético poblacional (rango de edad de 19 a 92 años de edad), la edad no presentó un efecto clínico relevante sobre la farmacocinética de trametinib. Los datos de seguridad en pacientes ≥75 años son limitados (ver sección 4.8).

Raza

Los datos que hay son insuficientes para evaluar el posible efecto de la raza en la farmacocinética de trametinib, dado que la experiencia clínica está limitada a pacientes de raza caucásica.

Población pediátrica

Las exposiciones farmacocinéticas de trametinib en una dosis ajustada por peso en pacientes adolescentes estuvieron dentro del rango de las observadas en adultos.

Peso corporal y género

En base al análisis farmacocinético poblacional, se determinó que el género y el peso corporal influyen en el aclaramiento de trametinib administrado por vía oral. Aunque es predecible que las mujeres de menor tamaño presenten una mayor exposición que los hombres de gran tamaño, es poco problable que estas diferencias sean clínicamente relevantes y por lo tanto no es necesario realizar ajustes de dosis.

Interacciones con otros medicamentos

Efectos de trametinib sobre enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores: los datos in vivo e in vitro sugieren que es poco probable que trametinib afecte a la farmacocinética de otros medicamentos. En base a los estudios in vitro, trametinib no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 y CYP3A4. In vitro, trametinib resultó ser un inhibidor de CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de los transportadores OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P‑gp y BCRP. Sin embargo, en base a la baja dosis y la baja exposición sistémica clínica, relacionada con valores de potencia de inhibición o de inducción in vitro, no se considera que trametinib sea un inhibidor o inductor in vivo de estas enzimas o transportadores, aunque se puede producir una inhibición transitoria de los sustratos de BCRP en el intestino (ver sección 4.5).

Efectos de otros medicamentos sobre trametinib: los datos in vivo e in vitro sugieren que es poco probable que la farmacocinética de trametinib se vea afectada por otros medicamentos. Trametinib no es un sustrato de enzimas CYP, ni de los transportadores BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, y MATE1. Trametinib, in vitro, es sustrato de BSEP y del flujo de transportadores P‑gp. Aunque parece improbable que la exposición de trametinib se vea afectada por la inhibición de BSEP, no se puede excluir un aumento de los niveles de trametinib por una potente inhibición de la P‑gp hepática (ver sección 4.5).

Efectos de trametinib sobre otros medicamentos: el efecto de dosis repetidas de trametinib sobre la farmacocinética en estado estacionario de los anticonceptivos orales combinados, noretindrona y etinilestradiol, se evaluó en un estudio clínico con 19 pacientes mujeres con tumores sólidos. La exposición a la noretindrona aumentó en un 20% y la exposición al etinilestradiol fue similar cuando se administró concomitantemente con trametinib. En base a estos resultados, no se espera una pérdida de eficacia de los anticonceptivos hormonales cuando se administran concomitantemente con trametinib en monoterapia.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con trametinib. Trametinib no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa en bacterias, ni en estudios que evaluaron aberraciones cromosómicas en células de mamíferos, ni en estudios con micronúcleos en la médula ósea de ratas.

Trametinib puede afectar a la fertilidad femenina en humanos. En estudios a dosis repetidas en ratas hembra, se observaron incrementos en los folículos císticos y disminución del cuerpo lúteo, a exposiciones de trametinib inferiores a la exposición clínica en humanos en base al AUC.

Además, en ratas jóvenes a las que se le dio trametinib se observó disminución del peso de los ovarios, ligeros retrasos en signos de la maduración sexual femenina (abertura vaginal y aumento de la incidencia de brotes prominentes extremos terminales dentro de la glándula mamaria) y una ligera hipertrofia de la superficie del epitelio uterino. Todos estos efectos fueron reversibles tras un periodo sin tratamiento y atribuibles a la farmacología. Sin embargo, en estudios de toxicidad en ratas y perros de hasta 13 semanas de duración, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre el tejido reproductor masculino.

En estudios de toxicidad durante el desarrollo embrio-fetal en ratas y conejos, trametinib indujo toxicidad maternal y para el desarrollo. En ratas, a exposiciones por debajo o ligeramente por encima de la exposición clínica en humanos en base al AUC, se observó una disminución del peso fetal y un incremento de pérdidas tras la implantación. En un estudio de toxicidad durante el desarrollo embrio-fetal con conejas a exposiciones subclínicas en humanos en base al AUC, se observó disminución del peso corporal del feto, aumento de los abortos, incremento en la incidencia de osificación incompleta y malformaciones esqueléticas.

En estudios a dosis repetidas, los efectos observados tras la exposición a trametinib fueron principalmente en la piel, tracto gastrointestinal, sistema hematológico, huesos e hígado. La mayoría de los acontecimientos son reversibles tras un periodo de recuperación libre de fármaco. En ratas, se observó necrosis hepatocelular y elevación de transaminasas después de 8 semanas a dosis ≥0,062 mg/Kg/día (aproximadamente 0,8 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC).

En ratones sin histopatología cardiaca, se observó una disminución de la frecuencia cardiaca, del peso del corazón y de la función del ventrículo izquierdo, tras recibir durante 3 semanas dosis de trametinib ≥0,25 mg/Kg/día (aproximadamente 3 veces la exposición clínica en humanos en base al AUC). En ratas adultas, la mineralización de múltiples órganos estuvo asociada con un incremento del fósforo sérico y estrechamente relacionada con necrosis en el corazón, hígado y riñones y hemorragias en los pulmones, a exposiciones comparables a la exposición clínica en humanos. En ratas, se observó hipertrofia epifisiaria y un incremento del recambio óseo, pero no es de esperar que la hipertrofia epifisiaria sea clinicamente relevante para adultos humanos. En ratas y perros a los que se les adminitró trametinib a dosis clínicas o por debajo de la exposición clínica en humanos, se observó necrosis en la médula ósea, atrofía linfoide en el timo y en el tejido linfoide asociado a las mucosas, y necrosis linfoide en los nódulos linfáticos, bazo y timo, lo que hace posible que afecte a la función inmunológica. En ratas jóvenes, a dosis de 0,35 mg/kg/día (de forma aproximada dos veces la exposición clínica en humanos adultos en base al AUC) se observó un aumento del peso del corazón sin histopatologías.

En un ensayo in vitro de captación del rojo neutro (Neutral Red Uptake, NRU, por sus siglas en inglés) realizado en fibroblastos 3T3 de ratón, trametinib fue fototóxico a concentraciones significativamente mayores que las exposiciones clínicas en humanos (IC50 a 2,92 µg/ml, ≥130 veces la exposición clínica en humanos en base a la Cmax), lo cual indica que el riesgo de fototoxicidad en pacientes tratados con trametinib es bajo.

Combinación con dabrafenib

En un estudio en perros a los que se les dio trametinib y dabrafenib en combinación durante 4 semanas se observaron signos de toxicidad gastrointestinal y disminución de las células linfoides del timo a niveles inferiores que los perros con solo trametinib. Por lo demás, se observaron toxicidades similares a las de los estudios en monoterapia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Mekinist 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina (E460)

Hipromelosa (E464)

Croscarmelosa sódica (E468)

Estearato de magnesio (E470b)

Laurilsulfato de sodio

Sílice coloidal anhidra (E551)

Recubrimiento con película del comprimido

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol

Óxido de hierro amarillo (E172)

Mekinist 2 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina (E460)

Hipromelosa (E464)

Croscarmelosa sódica (E468)

Estearato de magnesio (E470b)

Laurilsulfato de sodio

Sílice coloidal anhidra (E551)

Recubrimiento con película del comprimido

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol

Polisorbato 80 (E433)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Frasco no abierto

3 años.

Frasco abierto

30 días por debajo de 30 ºC.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) con tapón de seguridad de polipropileno a prueba de niños. El frasco contiene un desecante.

Tamaño de los envases: un frasco puede contener 7 o 30 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mekinist 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/14/931/001

EU/1/14/931/002

Mekinist 2 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/14/931/005

EU/1/14/931/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30/junio/2014

Fecha de la última renovación: 14/febrero/2019

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.