Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

 

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 0,75 mg de tacrólimus (en forma de monohidrato).

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 41,7 mg de lactosa monohidrato.

 

Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1 mg de tacrólimus (en forma de monohidrato).

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 41,7 mg de lactosa monohidrato.

 

Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de tacrólimus (en forma de monohidrato).

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 104 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido de liberación prolongada.

 

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso, grabado con el texto «0.75» en una cara y «TCS» en la otra.

 

Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso, grabado con el texto «1» en una cara y «TCS» en la otra.

 

Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso, grabado con el texto «4» en una cara y «TCS» en la otra.

 

Profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos renales o hepáticos.

 

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.

 

Envarsus es una formulación oral de tacrólimus para su administración una vez al día. El tratamiento con tacrólimus requiere un control cuidadoso por parte de personal adecuadamente cualificado y equipado. Un médico con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y en el tratamiento de pacientes trasplantados es el único que puede prescribir este medicamento y modificar el tratamiento inmunosupresor.

 

Un cambio involuntario, no intencionado o sin supervisión de las formulaciones de tacrólimus de liberación inmediata o prolongada no resulta seguro. Esto puede dar lugar al rechazo del injerto o a un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluida la inmunodepresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrólimus. Los pacientes deben mantenerse con una formulación única de tacrólimus con el régimen posológico diario correspondiente; las modificaciones de la formulación o de la posología solamente deben realizarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver las secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversión a una formulación alternativa, deberá realizarse una monitorización del tratamiento así como los ajustes de la dosis que sean necesarios para garantizar el mantenimiento de la exposición sistémica al tacrólimus.

 

Posología

Las dosis iniciales recomendadas indicadas a continuación se ofrecen únicamente a título orientativo. El tacrólimus se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el periodo postoperatorio inicial. La dosis puede variar en función del régimen inmunosupresor elegido.

 

La dosis de Envarsus debe basarse principalmente en las evaluaciones clínicas del rechazo y la tolerabilidad en cada paciente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver el apartado «Monitorización terapéutica del fármaco» más adelante). En caso de que se manifiesten signos clínicos de rechazo, debe considerarse la posibilidad de modificar el régimen inmunosupresor.

 

Dado que el tacrólimus es una sustancia con una tasa de aclaramiento baja, los ajustes del régimen posológico pueden tardar varios días en alcanzar un estado de equilibrio.

 

Para evitar el rechazo del injerto, debe mantenerse el tratamiento inmunosupresor; por consiguiente, no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral.

 

Las dosis de Envarsus se suelen reducir durante el periodo posterior al trasplante. Los cambios en el estado del paciente tras el trasplante pueden alterar el perfil farmacocinético del tacrólimus y hacer necesarios nuevos ajustes de la dosis.

 

Omisión de una dosis

Si un paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomarla tan pronto como sea posible el mismo día. Sin embargo, no debe tomar una dosis doble al día siguiente.

 

Profilaxis del rechazo en el trasplante renal

El tratamiento con Envarsus se debe iniciar con una dosis de 0,17 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración deberá iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica.

 

Profilaxis del rechazo en el trasplante hepático

El tratamiento con Envarsus se debe iniciar con una dosis de 0,11-0,13 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración deberá iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica.

 

Conversión de pacientes receptores de un alotransplante tratados con Prograf o Advagraf a Envarsus

Envarsus no puede intercambiarse con otros medicamentos que contengan tacrólimus (de liberación inmediata o prolongada) con una dosis equivalente.

Los pacientes que sean receptores de un alotrasplante, mantenidos con dos dosis diarias de Prograf (liberación inmediata) o Advagraf (una vez al día) y que requieran la conversión a una dosis diaria de Envarsus deben pasar a una dosis total diaria con una relación 1:0,7 (mg:mg) y, por consiguiente, la dosis de mantenimiento de Envarsus debe ser un 30 % menor que la dosis de Prograf o Advagraf.

En pacientes estables que pasaron de recibir (dos veces al día) productos a base de tacrólimus de liberación inmediata a recibir (una vez al día) Envarsus con un ratio 1:0,7 (mg:mg) de la dosis diaria total, la exposición sistémica media al tacrólimus (AUC0-24) fue similar a la del tacrólimus de liberación inmediata. La relación entre las concentraciones mínimas (C24) de tacrólimus y la exposición sistémica (AUC0‑24) de Envarsus es similar a la del tacrólimus de liberación inmediata. No se han llevado a cabo estudios relativos a la conversión a Envarsus de pacientes tratados con Advagraf; sin embargo, los datos obtenidos a partir de voluntarios sanos sugieren que es aplicable la misma tasa de conversión que en el caso del cambio de Prograf a Envarsus.

 

Al pasar de productos a base de tacrólimus de liberación inmediata (p. ej., cápsulas de Prograf) o de cápsulas de Advagraf de liberación prolongada a Envarsus, se deben medir las concentraciones mínimas antes de la conversión así como durante las dos semanas posteriores al cambio. Se debe ajustar la dosis para garantizar que se mantenga una exposición sistémica similar tras el cambio. Asimismo, se debe tener en cuenta que los pacientes de raza negra pueden requerir una dosis más alta para lograr las concentraciones mínimas objetivo.

 

 

Conversión de ciclosporina a tacrólimus

Se debe tener cuidado al pasar a pacientes de un tratamiento a base de ciclosporina a un tratamiento a base de tacrólimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda administrar ciclosporina combinada con tacrólimus. El tratamiento con tacrólimus debe iniciarse después de haber evaluado las concentraciones sanguíneas de ciclosporina así como la situación clínico del paciente. Debe demorarse la administración de la dosis en caso de concentración elevada de ciclosporina en la sangre. En la práctica, el tratamiento a base de tacrólimus se ha iniciado entre 12 y 24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de los niveles sanguíneos de ciclosporina se debe continuar después de la conversión, dado que el aclaramiento de la ciclosporina puede haberse visto afectada.

 

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para tratar los episodios de rechazo se han empleado dosis más altas de tacrólimus, tratamiento complementario con corticoesteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales. En caso de que se manifiesten signos de toxicidad, como reacciones adversas graves (ver sección 4.8), puede ser necesario reducir la dosis de Envarsus.

 

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras un trasplante renal o hepático

Para la conversión de otros inmunosupresores a una dosis diaria de tacrólimus, el tratamiento debe iniciarse con la dosis oral inicial recomendada como profilaxis para el rechazo de un trasplante renal y hepático respectivamente.

 

Monitorización terapéutica del fármaco

La dosis de Envarsus debe basarse principalmente en las evaluaciones clínicas del rechazo y la tolerabilidad en cada paciente, además de en la monitorización de la concentración mínima de tacrólimus en sangre total.

 

Están disponibles diversos inmunoensayos para determinar las concentraciones de tacrólimus en sangre total como ayuda para optimizar la administración de la dosis. Las comparaciones de las concentraciones entre la literatura científica y los valores individuales de la práctica clínica deberán evaluarse con cuidado y teniendo en cuenta los métodos de ensayo empleados. En la práctica clínica actual, las concentraciones en sangre total se monitorizan por medio de métodos de inmunoensayo. La relación entre las concentraciones mínimas de tacrólimus y la exposición sistémica (AUC0‑24) mantiene una buena correlación y es similar entre la formulación de liberación inmediata y Envarsus.

 

Se deben monitorizar las concentraciones mínimas de tacrólimus durante el periodo posterior al trasplante. Se deben determinar las concentraciones mínimas de tacrólimus aproximadamente 24 horas después de administrar la dosis de Envarsus, justo antes de la próxima dosis. Asimismo, deben monitorizarse estrechamente las concentraciones mínimas de tacrólimus en sangre tras la conversión de productos a base de tacrólimus, en caso de realizar ajustes de dosis, si se cambia el régimen inmunosupresor o si se administran de forma concomitante sustancias que puedan alterar las concentraciones de tacrólimus en la sangre total (ver sección 4.5). La frecuencia de la monitorización de las concentraciones sanguíneas se basará en las necesidades clínicas. Dado que tacrólimus es una sustancia con un bajo nivel de aclaramiento, los siguientes ajustes en el régimen posológico de Envarsus pueden tardar varios días hasta que se alcance el estado de equilibrio objetivo.

 

Los datos de los estudios clínicos sugieren que la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con éxito si las concentraciones mínimas de tacrólimus se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente a la hora de interpretar las concentraciones en sangre total. En la práctica clínica, las concentraciones mínimas en sangre total se han situado por lo general en un intervalo de 5 a 20 ng/ml en pacientes sometidos a trasplante renal durante el primer periodo posterior al trasplante y de 5 a 15 ng/ml durante el tratamiento de mantenimiento posterior.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Actualmente no se dispone de datos que indiquen que sea necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave  puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener las concentraciones mínimas de tacrólimus dentro del intervalo recomendado.

 

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis dado que la función renal no afecta al perfil farmacocinético de tacrólimus (ver sección 5.2). Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrólimus, se recomienda realizar un seguimiento estrecho del funcionamiento del riñón (incluidas mediciones en serie de la creatinina sérica, el cálculo del aclaramiento de creatinina y la monitorización de la producción de orina).

 

Raza

En comparación con los pacientes de raza blanca, los pacientes de raza negra pueden necesitar unas dosis más elevadas de tacrólimus para alcanzar unas concentraciones mínimas similares. En estudios clínicos, se convirtió a los pacientes de dos dosis diarias de Prograf a Envarsus con una dosis 1:0,85 (mg: mg).

 

Sexo

No existe evidencia de que los hombres y las mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar unas concentraciones mínimas similares.

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Envarsus en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Envarsus es una formulación oral de tacrólimus para su administración una vez al día. Se recomienda administrar la dosis oral de Envarsus una vez al día por la mañana.

Los comprimidos se deben tragar enteros con líquido (preferiblemente agua) inmediatamente después de retirarlos del blíster. Por lo general, Envarsus debe tomarse con el estómago vacío para lograr la máxima absorción (ver sección 5.2).

Se debe avisar a los pacientes que no ingieran el desecante.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a otros macrólidos.

 

Se han observado errores de medicación, incluida la sustitución involuntaria, no intencionada o sin supervisión de las formulaciones de tacrólimus de liberación inmediata o prolongada. Esto ha dado lugar a reacciones adversas graves, incluido el rechazo del injerto, u otras reacciones que pudieran ser consecuencia de una baja exposición o una sobreexposición al tacrólimus. Los pacientes deben mantenerse con una formulación única de tacrólimus con el régimen posológico diario correspondiente; las modificaciones de la formulación o de la posología solamente deben realizarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Todavía no se dispone de datos de estudios clínicos relativos a la formulación de liberación prolongada de Envarsus para el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros inmunosupresores en pacientes adultos.

 

Todavía no se dispone de datos sobre Envarsus para la profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos de corazón, pulmón, páncreas o intestino.

 

Durante el periodo inicial posterior al trasplante, deberán monitorizarse los siguientes parámetros de forma rutinaria: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, niveles en sangre de glucosa en ayunas, electrolitos (especialmente potasio), pruebas funcionales hepáticas y renales, parámetros hematológicos, valores de coagulación y proteínas plasmáticas. En caso de que se observen cambios clínicamente relevantes, deberá considerarse la posibilidad de realizar ajustes en el régimen inmunosupresor.

 

Sustancias con potencial de interacción

 

Los inhibidores o inductores del CYP3A4 solo se deben administrarse de manera simultánea con tacrólimus después de consultar con un especialista en trasplantes, debido a la posibilidad de interacciones medicamentosas que produzcan reacciones adversas graves, incluidos el rechazo o la toxicidad (ver sección 4.5).

 

Inhibidores del CYP3A4

El uso simultáneo con inhibidores del CYP3A4 puede aumentar los niveles sanguíneos de tacrólimus, lo que podría provocar reacciones adversas graves, incluidas nefrotoxicidad, neurotoxicidad y prolongación del intervalo QT. Se recomienda evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, cobicistat, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrólimus. Si no se puede evitar, se debe monitorizar con frecuencia los niveles sanguíneos de tacrólimus desde los primeros días de administración simultánea, bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de, si procede, ajustar la dosis de tacrólimus, para mantener una exposición similar a tacrólimus. La función renal, el ECG incluido el intervalo QT y la situación clínica del paciente también se deben monitorizar estrechamente.

El ajuste de la dosis se debe basar en la situación individual de cada paciente. Es posible que se requiera una reducción inmediata de la dosis en el momento en que se inicie el tratamiento (ver sección 4.5).

 

De manera similar, la suspensión de inhibidores del CYP3A4 puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus y, en consecuencia, provocar niveles sanguíneos subterapéuticos de este, lo que hace necesarias una monitorización estrecha y la supervisión de un especialista en trasplantes.

 

Inductores del CYP3A4

El uso simultáneo con inductores del CYP3A4 puede reducir los niveles sanguíneos de tacrólimus, lo que puede aumentar el riesgo de rechazo del trasplante. Se recomienda evitar el uso simultáneo de inductores potentes del CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína o carbamazepina), con tacrólimus. Si no se puede evitar, se debe monitorizar con frecuencia los niveles sanguíneos de tacrólimus desde los primeros días de administración simultánea, bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, con el fin de, si procede, ajustar la dosis de tacrólimus, para mantener una exposición similar a tacrólimus. La función del injerto también se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.5).

 

De manera similar, la suspensión de inductores del CYP3A4 puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus, en consecuencia, provocar niveles sanguíneos supraterapéuticos de este, lo que hace necesarias una monitorización estrecha y la supervisión de un especialista en trasplantes.

 

Glicoproteína-P

 

Se debe tener precaución cuando se administre tacrólimus junto con medicamentos que inhiben la glicoproteína-P, ya que se podría producir un aumento de los niveles de tacrólimus. Se deben monitorizar estrechamente los niveles de tacrólimus en sangre total, así como el estado clínico del paciente. Puede ser necesario ajustar la dosis de tacrólimus (ver sección 4.5).

 

Medicamentos a base de plantas

 

Cuando se toma tacrólimus se deben evitar los medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (hierba de San Juan) debido al riesgo de interacciones que pueden dar lugar a una disminución tanto de la concentración sanguínea como del efecto terapéutico del tacrólimus (ver sección 4.5).

 

Otras interacciones

 

Se debe evitar la administración concomitante de ciclosporina y tacrólimus, y se debe tener cuidado al administrar tacrólimus a pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina (ver las secciones 4.2 y 4.5).

 

Se debe evitar la ingesta de grandes cantidades de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (ver sección 4.5).

 

Determinadas combinaciones de tacrólimus con sustancias que se sabe que tienen efectos neurotóxicos pueden aumentar el riesgo de que se produzcan estos efectos (ver sección 4.5).

 

Vacunación

 

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y por ello la vacunación durante el tratamiento con tacrólimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

 

Nefrotoxicidad

 

Tacrólimus puede producir deterioro de la función renal en pacientes que han recibido un trasplante. La insuficiencia renal aguda sin intervención activa puede progresar a insuficiencia renal crónica. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con la función renal alterada, ya que puede ser necesario reducir la dosis de tacrólimus. El riesgo de nefrotoxicidad puede aumentar cuando tacrólimus se administra simultáneamente con medicamentos asociados a nefrotoxicidad (ver sección 4.5). Se debe evitar el uso simultáneo de tacrólimus con medicamentos con efectos conocidos de nefrotoxicidad. Cuando no se pueda evitar la administración simultánea, se deben monitorizar estrechamente la concentración mínima en sangre de tacrólimus y la función renal, y se debe considerar la reducción de la dosis si se produce nefrotoxicidad.

 

Trastornos gastrointestinales

 

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrólimus. Dado que la perforación gastrointestinal constituye un acontecimiento médico importante que puede dar lugar a trastornos graves o potencialmente mortales, se debe evaluar el tratamiento adecuado inmediatamente después de detectar cualquier posible signo o síntoma.

 

Dado que los niveles sanguíneos de tacrólimus pueden variar de manera significativa durante los episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de los niveles de tacrólimus durante los episodios de diarrea.

 

Trastornos oculares

 

Se han notificado trastornos oculares, que en ocasiones progresaron a pérdida de la visión, en pacientes tratados con tacrólimus. En algunos casos se ha notificado su resolución al cambiar a otro tratamiento inmunosupresor. Se debe advertir a los pacientes que notifiquen la aparición de cambios en la agudeza visual, cambios en la visión de los colores, visión borrosa o defectos en el campo visual y, en estos casos, se recomienda una evaluación inmediata, con derivación a un oftalmólogo si procede.

 

Microangiopatía trombótica (MAT) (incluido púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU))

 

El diagnóstico de MAT, incluida púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y síndrome hemolítico urémico (SHU), que a veces conduce a fracaso renal o a un desenlace fatal, se debe considerar en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas fluctuantes, insuficiencia renal y fiebre. Si se diagnostica MAT, se requiere un tratamiento rápido, y se debe considerar la interrupción de tacrólimus según el criterio del médico.

 

La administración concomitante de tacrólimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) (por ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico).

 

Trastornos cardiacos

 

Se han observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados como cardiomiopatías, en pacientes tratados con tacrólimus. La mayoría de los casos han sido reversibles y se han producido con concentraciones mínimas de tacrólimus mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de que se produzcan estas afecciones clínicas incluyen: cardiopatía preexistente, administración de corticoesteroides, hipertensión, disfunción hepática o renal, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. En consecuencia, se debe monitorizar a los pacientes de alto riesgo que reciban una inmunosupresión importante por medio de procedimientos como la ecocardiografía o un ECG antes y después del trasplante (p. ej., inicialmente, a los 3 meses y después a los 9-12 meses). En caso de que se produzcan alteraciones, se debe evaluar la posibilidad de reducir la dosis de tacrólimus o de cambiar el tratamiento por otro agente inmunosupresor. El tacrólimus puede prolongar el intervalo QT, pero en este momento no hay evidencia suficiente de que cause taquicardia ventricular en Torsade de pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de intervalo QT largo.

 

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias

 

Se ha notificado que los pacientes tratados con tacrólimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein‑Barr (EB) (ver sección 4.8). Una combinación de inmunosupresores, como los anticuerpos antilinfocíticos (p. ej., basiliximab, daclizumab), administrados de forma concomitante aumenta el riesgo de sufrir alteraciones linfoproliferativos asociados al virus EB. En pacientes negativos para el antígeno de la cápside viral (VCA) del virus EB se ha observado un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos. Por consiguiente, en este grupo de pacientes debe realizarse un estudio serológico del VCA del virus EB antes de iniciar el tratamiento con Envarsus. Durante el tratamiento se recomienda realizar una monitorización estrecha de la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) del virus EB. Un resultado positivo de la PCR del virus EB puede persistir durante meses y esto no es en sí mismo indicativo de enfermedad linfoproliferativa ni de linfoma.

 

Tal y como sucede con otros compuestos inmunosupresores potentes, se desconoce cuál es el riesgo de cáncer secundario (ver sección 4.8).

 

Al igual que sucede con otros inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones cutáneas malignas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación UV utilizando ropa protectora y una crema de protección solar con un factor de protección elevado.

 

Infecciones, incluidas las infecciones oportunistas

 

Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Envarsus, corren un mayor riesgo de sufrir infecciones, incluidas infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), como la infección por CMV, la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Los pacientes también corren un mayor riesgo de contraer infecciones con hepatitis vírica (por ejemplo, la reactivación de la hepatitis B y C y la infección de novo, así como la hepatitis E, que puede llegar a ser crónica). Estas infecciones a menudo se asocian a una elevada carga inmunosupresora total y pueden dar lugar a afecciones graves o mortales incluyendo el rechazo del injerto, que los médicos deben tener en cuenta durante el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función hepática o renal o síntomas neurológicos. La prevención y el tratamiento se deben hacer de acuerdo con las guías clínicas apropiadas.

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

 

Se han notificado casos de pacientes tratados con tacrólimus que han desarrollado un síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). En caso de que un paciente tratado con tacrólimus manifieste síntomas indicativos de PRES, como cefalea, alteración del estado mental, convulsiones y alteraciones de la visión, deberá someterse a un procedimiento radiológico, como por ejemplo una RM. Si se diagnostica un PRES, se recomienda realizar un control adecuado de la presión arterial y las convulsiones, así como la suspensión inmediata de la administración sistémica de tacrólimus. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente una vez tomadas las medidas adecuadas.

 

Aplasia pura de glóbulos rojos

 

Se han observado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con tacrólimus. Todos los pacientes manifestaron factores de riesgo de PRCA como infección por el parvovirus B19, enfermedad subyacente o administración concomitante de un medicamento asociado con la PRCA.

 

Poblaciones especiales

 

Se cuenta con una experiencia limitada con pacientes que no sean de raza blanca así como en pacientes que presenten un riesgo inmunológico elevado (p. ej., retrasplante, anticuerpos reactivos a panel linfocitario [PRA]).

Es posible que sea necesario reducir la dosis en el caso de los pacientes con alteración hepática grave (ver sección 4.2).

 

Excipientes

 

Envarsus contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Interacciones metabólicas

 

El tacrólimus disponible sistémicamente es metabolizado por el CYP3A4 hepático. También existen datos relativos al metabolismo gastrointestinal por el CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de medicamentos o preparados a base de plantas que se sabe que inhiben o inducen el CYP3A4 puede afectar al metabolismo del tacrólimus y, por lo tanto, aumentar o reducir los niveles sanguíneos de tacrólimus. De manera similar, la suspensión de tales medicamentos o preparados a base de plantas puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus y, en consecuencia, a los niveles sanguíneos de tacrólimus.

 

Los estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrólimus cuando se administra de manera simultánea con inhibidores del CYP3A4 es principalmente un resultado del aumento de la biodisponibilidad oral de tacrólimus debida a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

 

Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrólimus bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, así como monitorizar la función del injerto, la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas, incluida la neurotoxicidad, siempre que se utilicen de forma concomitante sustancias con potencial de modificar el metabolismo del CYP3A4 y, si procede, ajustar o interrumpir la dosis de tacrólimus para mantener una exposición similar de tacrólimus (ver las secciones 4.2 y 4.4). De manera similar, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice tacrólimus de manera simultánea con múltiples sustancias que afecten al CYP3A4, dado que los efectos sobre la exposición de tacrólimus se pueden potenciar o contrarrestar.

 

En la tabla siguiente se muestran medicamentos que tienen efectos sobre tacrólimus. Los ejemplos de interacciones medicamentosas no pretenden ser completos o exhaustivos y, en consecuencia, se debe consultar la ficha de cada medicamento que se administre de manera simultánea con tacrólimus para ver la información relativa a la ruta metabólica, vías de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas que tomar respecto a la administración simultánea.

 

Medicamentos que tienen efectos sobre tacrólimus

 

Clase o nombre del medicamento/sustancia	Efecto de la interacción medicamentosa	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
Pomelo o zumo de pomelo	Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4].	Evitar el pomelo y el zumo de pomelo.
Ciclosporina	Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos.	Se debe evitar el uso simultáneo de ciclosporina y tacrólimus [ver sección 4.4].
Productos con efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos: aminoglicósidos, inhibidores de girasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprima, AINE, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cidofovir, foscarnet	Pueden potenciar los efectos nefrotóxicos o neurotóxicos de tacrólimus.	Se recomienda evitar el uso simultáneo de tacrólimus con medicamentos con efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos. Si no se puede evitar la administración simultánea, monitorizar la función renal y otros efectos adversos y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario.
Inhibidores potentes del CYP3A4: agentes antifúngicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (p. ej., telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (p. ej., telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, cuando se utiliza con y sin dasabuvir), nefazodona, el potenciador farmacocinético cobicistat y los inhibidores de quinasas idelalisib, ceritinib. También se han observado potentes interacciones con el antibiótico macrólido eritromicina.	Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., nefrotoxicidad, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT), lo que requiere monitorización estrecha [ver sección 4.4]. Se pueden producir aumentos rápidos y pronunciados en los niveles de tacrólimus, en un plazo de tan solo 1-3 días tras la administración simultánea, a pesar de la reducción inmediata de la dosis de tacrólimus. La exposición global de tacrólimus puede aumentar > 5 veces. Cuando se administran simultáneamente combinaciones de ritonavir, la exposición de tacrólimus puede aumentar > 50 veces. Casi todos los pacientes pueden requerir una reducción de la dosis de tacrólimus, y también puede ser necesaria una interrupción temporal de tacrólimus. El efecto sobre las concentraciones sanguíneas de tacrólimus puede permanecer durante varios días una vez que se complete la administración simultánea.	Se recomienda evitar el uso simultáneo. Si no se puede evitar la administración simultánea de un inhibidor potente del CYP3A4, evaluar omitir la dosis de tacrólimus el día en que se inicia el inhibidor potente del CYP3A4. Reiniciar tacrólimus al día siguiente a una dosis reducida, según las concentraciones en sangre de tacrólimus. Los cambios en la dosis y en la frecuencia de administración de tacrólimus se deben individualizar y ajustar, si es necesario, en función de las concentraciones mínimas de tacrólimus, que se deben evaluar al inicio, monitorizar con frecuencia en el transcurso (desde los primeros días) y reevaluar cuando se complete el inhibidor del CYP3A4 y después. Una vez finalizado, la dosis y la frecuencia de administración apropiadas de tacrólimus deben guiarse por las concentraciones en sangre de tacrólimus. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos.
Inhibidores del CYP3A4 moderados o débiles: agentes antifúngicos (p. ej., fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibióticos macrólidos (p. ej., azitromicina), bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, los antivirales VHC elbasvir/grazoprevir y glecaprevir/pibrentasvir, el antiviral CMV letermovir y los inhibidores de la tirosina quinasa nilotinib, crizotinib e imatinib y preparados a base de plantas (chinos) que contienen extractos de Schisandra sphenanthera	Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4]. Puede producirse un aumento rápido del nivel de tacrólimus.	Monitorizar frecuentemente las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus, desde los primeros días de administración simultánea. Reducir la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos.
In vitro, se ha demostrado que las siguientes sustancias son potenciales inhibidores del metabolismo de tacrólimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno	Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4].	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y reducir la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos.
Inductores potentes del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotano o hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. El efecto máximo sobre las concentraciones sanguíneas de tacrólimus puede alcanzarse 1‑2 semanas después de la administración simultánea. El efecto puede permanecer 1‑2 semanas después de la finalización del tratamiento.	Se recomienda evitar el uso simultáneo. Si no se puede evitar, los pacientes pueden requerir un aumento de la dosis de tacrólimus. Los cambios en la dosis de tacrólimus se deben individualizar y ajustar, si es necesario, en función de las concentraciones mínimas de tacrólimus, que se deben evaluar al inicio, monitorizar con frecuencia en el transcurso (desde los primeros días) y reevaluar cuando se complete el inductor del CYP3A4 y después. Una vez finalizado el uso del inductor del CYP3A4, puede ser necesario ajustar gradualmente la dosis de tacrólimus. Monitorizar estrechamente la función del injerto.
Inductores moderados del CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina   Inductores débiles del CYP3A4: flucloxacilina	Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4].	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto.
Caspofungina	Puede reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo. No se ha confirmado el mecanismo de interacción.	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto.
Productos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas, p. ej.: AINE, anticoagulantes orales, antidiabéticos orales	Tacrólimus se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse posibles interacciones con otros principios activos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas.	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2].
Agentes procinéticos: metoclopramida, cisaprida, cimetidina e hidróxido de magnesio-aluminio	Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT).	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y reducir la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, la prolongación del intervalo QT mediante ECG y otros efectos adversos.
Dosis de mantenimiento de corticosteroides	Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4].	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto.
Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona	Pueden afectar a los niveles sanguíneos de tacrólimus (aumento o reducción) cuando se administran para el tratamiento del rechazo agudo.	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario.
Tratamiento antiviral de acción directa (AAD)	Puede tener impacto sobre la farmacocinética de tacrólimus mediante cambios en la función hepática durante el tratamiento AAD, relacionado con el aclaramiento del virus de la hepatitis. Puede producirse una reducción de los niveles sanguíneos de tacrólimus. Sin embargo, el potencial inhibidor del CYP3A4 de algunos AAD puede contrarrestar el efecto o provocar un aumento de los niveles sanguíneos de tacrólimus.	Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario para garantizar la continuidad de la eficacia y la seguridad.
Cannabidiol (inhibidor de la gp-P)	Se han notificado aumentos de los niveles sanguíneos de tacrólimus durante el uso simultáneo de tacrólimus y cannabidiol. Esto puede deberse a la inhibición de la glicoproteína-P intestinal, lo que provoca un aumento de la biodisponibilidad del tacrólimus.	La administración simultánea de tacrólimus y cannabidiol debe realizarse con precaución, vigilando estrechamente al paciente para detectar posibles efectos adversos. Es preciso monitorizar las concentraciones valle de tacrólimus en sangre total y ajustar la dosis de tacrólimus si fuera necesario [ver las secciones 4.2 y 4.4].

 

La administración concomitante de tacrólimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) (por ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico) (ver sección 4.4).

 

Debido a que el tratamiento con tacrólimus se puede asociar con hipercalemia o puede aumentar la hipercalemia preexistente, se debe evitar un alto consumo de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4). Se debe tener precaución cuando tacrólimus se administra de manera simultánea con otros agentes que aumentan el potasio sérico, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como amilorida. Se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico.

 

Efecto del tacrólimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

 

Tacrólimus es un inhibidor conocido del CYP3A4; por consiguiente, el uso concomitante de tacrólimus con medicamentos que se sepa que son metabolizados por el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de ciclosporina se alarga cuando el tacrólimus se administra de forma concomitante. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/por adición. Por estos motivos, no se recomienda administrar ciclosporina junto con tacrólimus y se debe tener cuidado al administrar tacrólimus a pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Se ha observado que el tacrólimus aumenta la concentración sanguínea de la fenitoína.

Dado que tacrólimus puede reducir el aclaramiento de anticonceptivos a base de esteroides, lo que daría lugar a una mayor exposición hormonal, se debe tener un especial cuidado a la hora de seleccionar un método anticonceptivo.

Los conocimientos sobre las interacciones entre tacrólimus y las estatinas son limitados. Los datos clínicos sugieren que el perfil farmacocinético de las estatinas por lo general no se ve alterado por la administración concomitante de tacrólimus.

Los datos de estudios animales indican que tacrólimus puede asociarse a una reducción del aclaramiento y al aumento de la semivida del pentobarbital y la antipirina.

 

Ácido micofenólico

Se debe tener precaución al cambiar un tratamiento combinado de ciclosporina, que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico, a tacrólimus que carece de este efecto, ya que ello podría generar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los fármacos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir la concentración plasmática y la eficacia del ácido micofenólico. Cuando se cambie de ciclosporina a tacrólimus o viceversa, puede ser necesario realizar una monitorización terapéutica del ácido micofenólico.

 

Otras interacciones causantes de efectos clínicamente perjudiciales

 

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y la vacunación durante el tratamiento con tacrólimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).

 

 

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

 

Embarazo

Los datos de los estudios con humanos demuestran que tacrólimus atraviesa la placenta. Los limitados datos disponibles sobre receptores de trasplantes de órganos no muestran pruebas de un aumento del riesgo de sufrir acontecimientos adversos durante ni con posterioridad a un embarazo mientras se sigue un tratamiento con tacrólimus frente a lo que sucede con otros inmunosupresores. No obstante, se han observado casos de aborto espontáneo. No se dispone de datos epidemiológicos relevantes hasta la fecha. Puede considerarse la opción de administrar un tratamiento con tacrólimus a mujeres embarazadas cuando no exista una alternativa más segura y siempre y cuando el beneficio previsto justifique el riesgo potencial para el feto. En caso de exposición durante el embarazo, se deberá monitorizar al bebé en busca de posibles efectos adversos (en particular, los de tipo renal) del tacrólimus. Existe un riesgo de parto prematuro (< semana 37) (incidencia de 66 de 123 nacimientos, esto es, un 53,7 %; no obstante, los datos muestran que la mayoría de los neonatos presentaron al nacer un peso normal para su edad gestacional) así como de hipercalemia del bebé (incidencia de 8 de 111 neonatos, esto es, un 7,2 %), la cual por lo general se normaliza de manera espontánea. En ratas y conejos, tacrólimus causó toxicidad embriofetal en dosis asociadas a toxicidad materna (ver sección 5.3).

 

Lactancia

Los datos en humanos demuestran que tacrólimus se excreta en la leche materna. Dado que no se puede excluir la posibilidad de que se produzcan efectos perjudiciales para el bebé, las mujeres no deben dar el pecho mientras estén recibiendo un tratamiento con Envarsus.

 

Fertilidad

Se ha observado en ratas un efecto negativo del tacrólimus sobre la fertilidad masculina, concretamente una reducción del número de espermatozoides y de su movilidad (ver sección 5.3).

 

Envarsus puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tacrólimus puede causar alteraciones visuales y neurológicas. Este efecto puede potenciarse si Envarsus es administrado junto con alcohol.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con tacrólimus (observadas en > 10 % de los pacientes) son: temblor, insuficiencia renal, trastornos hiperglucémicos, diabetes mellitus, hiperpotasemia, infecciones, hipertensión e insomnio.

 

Tabla de reacciones adversas

 

La frecuencia de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada nivel de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de mayor a menor gravedad.

 

Infecciones e infestaciones

Los pacientes tratados con tacrólimus corren habitualmente un mayor riesgo de sufrir infecciones (víricas, bacterianas, fúngicas, protozoarias). El curso de infecciones preexistentes puede verse agravado. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.

Se han observado casos de infección por CMV, nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido el tacrólimus

 

Neoplasias benignas, malignas y sin especificar (incluidos quistes y pólipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores corren un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se han observado neoplasias benignas y malignas, incluidos trastornos linfoproliferativos asociados al virus EB y neoplasias cutáneas malignas, asociadas al tratamiento con tacrólimus.

 

Trastornos del sistema inmunológico

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrólimus (ver sección 4.4).

 

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia de las reacciones adversas
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia, trombocitopenia, leucopenia, análisis de glóbulos rojos alterado, leucocitosis	coagulopatías, pancitopenia, neutropenia, pruebas de coagulación y hemorragia alterados, microangiopatía trombótica	púrpura trombocito-pénica trombótica, hipoprotrom-binemia		aplasia pura de glóbulos rojos, agranulo-citosis, anemia hemolítica, neutropenia febril
Trastornos endocrinos				hirsutismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	diabetes mellitus, trastornos hiperglucé-micos, hiperpotase-mia	anorexia, acidosis metabólica, otras alteraciones electrolíticas, hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterole-mia, hiperlipidemia, hipertrigliceride-mia, hipofosfatemia	deshidratación, hipoglucemia, hipoproteine-mia, hiperfosfate-mia
Trastornos psiquiátricos	insomnio	confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos mentales, ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas	trastornos psicóticos
Trastornos del sistema nervioso	cefalea, temblor	trastornos del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la consciencia, neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, alteración de la capacidad de escritura	encefalopatía, hemorragias en el sistema nervioso central y accidentes cerebrovascu-lares, coma, alteraciones del habla y el lenguaje, parálisis y paresia, amnesia	hipertonía	miastenia	síndrome de encefalo­patía posterior reversible (SEPR)
Trastornos oculares		visión borrosa, fotofobia	cataratas	ceguera		neuropatía óptica
Trastornos del oído y del laberinto		acúfenos	hipoacusia	sordera neurosenso-rial	trastornos de la audición
Trastornos cardiacos		trastornos isquémicos coronarios, taquicardia	insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias supraventricu-lares, cardiomiopa-tías, hipertrofia ventricular, palpitaciones	derrame pericárdico	Torsades de pointes
Trastornos vasculares	hipertensión	episodios tromboembólicos e isquémicos, trastornos hipotensivos vasculares, hemorragia, alteraciones vasculares periféricos	trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		alteraciones en el parénquima pulmonar, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión nasal e inflamación	insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma	síndrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos gastrointestinales	diarrea, náuseas	signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforación gastrointestinales, ascitis, estomatitis y aftas bucales, estreñimiento, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, meteorismo y distensión, heces blandas	pancreatitis aguda y crónica, peritonitis, íleo paralítico, enfermedad por reflujo gastroesofágico, alteración del vaciado gástrico	pseudoquiste pancreático, oclusión intestinal parcial
Trastornos hepatobiliares		trastornos del conducto biliar, daño hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia		enfermedad hepática veno-oclusiva, trombosis arterial hepática	insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		erupción cutánea, prurito, alopecias, acné, aumento de la sudoración	dermatitis, fotosensibili-dad	necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)	síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos musculoesqueléti-cos y del tejido conjuntivo		artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor de las extremidades	trastornos articulares	movilidad reducida
Trastornos renales y urinarios	disfunción renal	insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal, alteraciones urinarias, oliguria, síntomas asociados a la vejiga y a la uretra	síndrome hemolítico urémico, anuria		nefropatía, cistitis hemorrágica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			dismenorrea y hemorragia uterina
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		trastornos febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteraciones en la percepción de la temperatura corporal	enfermedad pseudogripal, sensación de nerviosismo, sensación rara, fallo multiorgánico, sensación de presión en el pecho, intolerancia a la temperatura	caídas, úlcera, opresión en el pecho, sed	aumento del tejido graso
Exploraciones complementarias	alteración de las pruebas funcionales hepáticas	aumento en sangre de la fosfatasa alcalínica, aumento de peso	aumento de la amilasa sanguínea, anomalías en el ECG, anomalías de la frecuencia cardiaca y el pulso, pérdida de peso, aumento en sangre de la lactatodeshi-drogenasa		anomalías ecocardiográ-ficas
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		disfunción primaria del injerto

 

Se han observado errores en la medicación, incluida la sustitución involuntaria, no intencionada o sin supervisión de las formulaciones de tacrólimus de liberación inmediata o prolongada. Se han notificado varios casos asociados de rechazo del trasplante.

 

En estudios clínicos con pacientes receptores de un trasplante renal tratados con Envarsus, las reacciones adversas más frecuentes (al menos en el 2 % de los pacientes) fueron temblor, diabetes mellitus, aumento de la creatinina sanguínea, infección de las vías urinarias, hipertensión, infección por el virus BK, insuficiencia renal, diarrea, toxicidad a diversos agentes y nefropatía tóxica, todas ellas se sabe que se producen en la respectiva población de pacientes con tratamiento inmunosupresor. En general, parece que no existe una diferencia significativa en el patrón de reacciones adversas, que se sospecha mantienen una relación causal con el fármaco del estudio, entre la administración de una dosis diaria de Envarsus y el tacrólimus en cápsulas de liberación inmediata (Prograf).

Entre las reacciones adversas más frecuentes (observadas en al menos el 2 % de los pacientes) en estudios clínicos de pacientes receptores de un trasplante hepático y tratados con Envarsus se incluyen: temblor, cefalea, fatiga, hiperpotasemia, hipertensión, insuficiencia renal, aumento de la creatinina en suero, mareo, hepatitis C, espasmos musculares, tiña, leucopenia, sinusitis e infecciones de las vías respiratorias altas, todas las cuales se sabe que se producen en la respectiva población de pacientes con el tratamiento inmunosupresor. Al igual que en los receptores de un trasplante renal, parece no haber diferencias significativas en el patrón de sospecha de reacción farmacológica adversa entre la administración de una dosis diaria de Envarsus y las cápsulas de tacrólimus de liberación inmediata (Prograf).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano https://www.notificaram.es.

 

 

 

 

La experiencia en relación con la sobredosis es limitada. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrólimus. Entre los síntomas observados están: temblor, cefalea, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico, creatinina y alanina aminotransferasa.

No existe un antídoto específico para el tacrólimus. En caso de que se produzca una sobredosis, se deben poner en marcha las medidas generales de soporte y tratamiento sintomático.

Teniendo en cuenta su elevado peso molecular, su escasa solubilidad en agua y la amplia fijación a los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, se prevé que tacrólimus no es dializable. En pacientes aislados con concentraciones plasmáticas muy altas, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas. En caso de intoxicación oral, el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado) puede resultar útil si se administran poco después de la ingesta.

No obstante, se debe tener en cuenta que no se dispone de experiencia directa en relación con la sobredosis de Envarsus.

 

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02

 

Mecanismo de acción

A nivel molecular, los efectos del tacrólimus parecen estar mediados por la fijación a una proteína citosólica (FKBP12) responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12‑tacrólimus se fija e inhibe de manera específica y competitiva la calcineurina, lo que da lugar a una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales de los linfocitos T, lo que a su vez impide la transcripción de un conjunto específico de genes de citocina.

 

Efecto farmacodinámico

El tacrólimus es un inmunosupresor muy potente que ha demostrado su actividad en experimentos in vitro e in vivo.

En particular, el tacrólimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son principalmente responsables del rechazo del injerto. El tacrólimus suprime la actividad de los linfocitos T y la proliferación de los linfocitos B dependientes de linfocitos T cooperadores, así como la formación de linfoquinas (como las interleucinas 2, 3 y el interferón γ) y la expresión del receptor de la interleucina 2.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Resultados de estudios clínicos realizados con una dosis diaria de tacrólimus

 

Trasplante renal

Se comparó la eficacia y la seguridad de Envarsus y Prograf, tanto en combinación con micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides como con un antagonista del receptor IL-2 según la práctica médica habitual, en un estudio aleatorizado, doble ciego y con doble enmascaramiento en el que participaron 543 receptores de trasplante renal de novo.

La proporción de pacientes con uno o más episodios de sospecha clínica y rechazo tratado durante el estudio de 360 días fue del 13,8 % en el grupo Envarsus (n = 268) y del 15,6 % en el grupo Prograf (n = 275). La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado mediante biopsia (BPAR) con lectura central durante el estudio de 360 días fue del 13,1 % en el grupo Envarsus (n = 268) y del 13,5 % en el grupo Prograf (n = 275). La tasa de fracaso en cuanto a la eficacia, determinada mediante el criterio de valoración compuesto por muerte, pérdida del injerto, BPAR con lectura central y pérdida para el seguimiento, fue del 18,3 % en el grupo Envarsus y del 19,6 % en el grupo Prograf. La diferencia entre tratamientos (Envarsus-Prograf) fue del -1,35 % (intervalo de confianza del 95 % [-7,94 %, 5,27 %]). Se notificaron acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento en el 1,8 % de los pacientes tratados con Envarsus y en el 2,5 % de los pacientes tratados con Prograf.

 

Se compararon en 324 receptores de trasplante renal estables la eficacia y la seguridad de Envarsus y Prograf, en combinación con micofenolato mofetil (MMF) o micofenolato sódico (MPS) y corticoesteroides. La tasa de acontecimientos de BPAR leída localmente durante el período del estudio de 360 días fue del 1,2 % en el grupo Envarsus (n = 162) tras el cambio de Prograf con una relación de dosis de 1:0,7 (mg:mg) y del 1,2 % en el grupo que siguió recibiendo Prograf (n = 162). La tasa de fracasos medida a partir de la variable compuesta de muerte, pérdida del injerto, BPAR leída localmente y pérdida para el seguimiento fue del 2,5 % en los grupos Envarsus y Prograf. La diferencia entre tratamientos (Envarsus-Prograf) fue del 0 % (IC del 95 % [-4,21 %, 4,21 %]). La tasa de fracaso del tratamiento a partir de la misma variable compuesta y de una BPAR leída de forma centralizada fue del 1,9 % en el grupo de tratamiento con Envarsus y del 3,7 % en el grupo de tratamiento con Prograf (intervalo de confianza del 95 % [‑6,51 %, 2,31 %]). Se produjeron acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento en el 1,2 % de los pacientes del grupo Envarsus y en el 0,6 % de los pacientes del grupo Prograf.

 

Trasplante hepático

Se compararon la farmacocinética, la eficacia y la seguridad de las cápsulas de liberación inmediata de tacrólimus (Prograf) y Envarsus, ambos en combinación con corticoesteroides, en 117 receptores de trasplante hepático, de los cuales 88 recibieron tratamiento con Envarsus. En el estudio de trasplante hepático de novo, 29 sujetos fueron tratados con Envarsus. La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado mediante biopsia durante el periodo del estudio de 360 días no fue clínicamente diferente entre el grupo Envarsus y el grupo tratado con tacrólimus de liberación inmediata. La incidencia global de acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento para la población combinada de pacientes de novo y con trasplante hepático estable no fue significativamente diferente entre el grupo Envarsus y el grupo tratado con tacrólimus de liberación inmediata.

 

Absorción

La biodisponibildiad oral de Envarsus disminuyó al administrar el medicamento después de una comida. El grado de absorción disminuyó en un 55 % y la concentración plasmática máxima se redujo en un 22 % al realizar la administración inmediatamente después de una comida rica en grasas. Por consiguiente, por lo general, Envarsus se debe tomar con el estómago vacío para lograr la máxima absorción.

En hombres se ha observado que tacrólimus puede absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. El tacrólimus disponible generalmente se absorbe rápido. Envarsus es una formulación de tacrólimus de liberación prolongada que presenta un perfil de absorción oral ampliado con un promedio de tiempo hasta la concentración sanguínea máxima (Cmáx) de aproximadamente 6 horas (tmáx) en estado estacionario.

 

La absorción es variable y la biodisponibilidad oral media del tacrólimus se sitúa en el intervalo del 20-25 % (intervalo individual en pacientes adultos: 6-43 %). La biodisponibilidad oral es aproximadamente un 40 % mayor para Envarsus en comparación con la misma dosis de la formulación de tacrólimus de liberación inmediata (Prograf) en pacientes receptores de trasplante renal.

 

Envarsus presentó una mayor Cmed (~ 50 %), una menor fluctuación entre los valores máximo y mínimo (Cmáx/Cmín) y un Tmáx más prolongado en comparación con tacrólimus, tanto en su formulación de liberación inmediata (Prograf) como en su formulación de una administración diaria (Advagraf). Los valores medios de la Cmáx, el grado porcentual de fluctuación y el grado porcentual de cambio fueron significativamente menores con la administración de los comprimidos de Envarsus.

 

Existe una sólida correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre total en estado estacionario de Envarsus. Por consiguiente, la monitorización de las concentraciones mínimas en la sangre permite obtener una buena estimación de la exposición sistémica.

 

 

Los resultados de una prueba in vitro indican que no existe riesgo de caída de la dosis in vivo en relación con la ingesta de alcohol.

 

Distribución

En el hombre, la eliminación del tacrólimus tras una infusión intravenosa puede describirse como bifásica.

 

Tacrólimus se fija con firmeza a los eritrocitos en la circulación sistémica, lo que da como resultado un cociente aproximado de distribución 20:1 de las concentraciones en sangre total/plasma. En el plasma, tacrólimus se fija en gran medida (> 98,8 %) a las proteínas plasmáticas, especialmente la albúmina sérica y la glicoproteína ácida α-1.

Tacrólimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en situación de equilibrio, basado en las concentraciones plasmáticas, es de aproximadamente 1300 l (individuos sanos). Los datos correspondientes basados en la sangre total se situaron en un promedio de 47,6 l.

 

Biotransformación

Tacrólimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por la acción del citocromo P450-3A4 (CYP3A4) y el citocromo P450-3A5 (CYP3A5). Tacrólimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado diversos metabolitos. Solo uno de estos ha demostrado in vitro tener una actividad inmunosupresora similar a la de tacrólimus. Los demás metabolitos tienen una actividad inmunosupresora baja e incluso nula. Solo uno de los metabolitos inactivos está presente en la circulación sistémica en concentraciones bajas. Por consiguiente, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrólimus.

 

Eliminación

Tacrólimus es una sustancia con un índice de aclaramiento bajo. En individuos sanos, el promedio de aclaramiento corporal total estimado a partir de las concentraciones en sangre total se situó en 2,25 l/h. En pacientes adultos receptores de un trasplante hepático, renal o cardiaco se han observado respectivamente valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h. Factores como valores bajos de hematocrito y proteínas, que dan como resultado un aumento de la fracción no fijada de tacrólimus, o el aumento del metabolismo inducido por corticoesteroides, se consideran responsables de las tasas de aclaramiento más altas que se observan tras un trasplante.

La semivida de tacrólimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida media en la sangre total es de aproximadamente 30 horas.

Tras la administración intravenosa u oral de tacrólimus radiomarcado con C 14, la mayor parte de la radioactividad se eliminó a través de las heces. Aproximadamente el 2 % de la radioactividad se eliminó a través de la orina. Menos del 1 % del tacrólimus inalterado se detectó en la orina y las heces, lo que indica que tacrólimus se metaboliza prácticamente por completo antes de la eliminación; la bilis constituye la principal vía de eliminación.

 

Los riñones y el páncreas fueron los principales órganos afectados en los estudios de toxicidad llevados a cabo en ratas y babuinos. En ratas, tacrólimus causó efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. Se observaron efectos cardiotóxicos reversibles en conejos tras la administración intravenosa de tacrólimus.

Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, si bien esto solamente se produjo con dosis que causan una toxicidad significativa en animales preñados. En ratas, la función reproductora femenina, incluido el parto, se vio afectada con dosis tóxicas y las crías presentaron un peso reducido al nacer, así como una menor viabilidad y desarrollo.

Se ha observado en ratas un efecto negativo de tacrólimus sobre la fertilidad masculina, manifestada en forma de reducción del número y de la movilidad de los espermatozoides.

 

Hipromelosa

Lactosa monohidrato

Macrogol 6000

Poloxámero 188

Estearato magnésico

Ácido tartárico (E334)

Hidroxitolueno butilado (E321)

Dimeticona 350

 

No procede.

 

30 meses.

 

Tras la apertura del envoltorio de aluminio: 45 días.

 

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar en el envoltorio de aluminio original para protegerlo de la luz.

 

Blísters de PVC/Al con 10 comprimidos de liberación prolongada. Los 3 blísters se han envasado juntos en un envoltorio de aluminio con desecante.

 

Tamaños de envases de 30, 60 y 90 comprimidos de liberación prolongada.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Ninguna especial.

 

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italia

 

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

 

EU/1/14/935/001

EU/1/14/935/002

EU/1/14/935/003

 

Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

 

EU/1/14/935/004

EU/1/14/935/005

EU/1/14/935/006

 

Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

 

EU/1/14/935/007

EU/1/14/935/008

EU/1/14/935/009

 

 

Fecha de la primera autorización: 18/julio/2014

Fecha de la última renovación: 06 junio 2019

 

 

Julio 2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.