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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Lynparza 100 mg comprimidos recubiertos con película
Lynparza 150 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Lynparza 100 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de olaparib.
Lynparza 150 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de olaparib.
Excipiente con efecto conocido:
Este medicamento contiene 0,24 mg de sodio en cada comprimido de 100 mg y 0,35 mg de sodio en cada comprimido de 150 mg.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Lynparza 100 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimido de color amarillo a amarillo oscuro, ovalado, biconvexo, marcado con 'OP100' por un lado y liso por el otro lado.
Lynparza 150 mg comprimidos recubiertos con película
Comprimido de color verde a gris verdoso, ovalado, biconvexo, marcado con 'OP150' por un lado y liso por el otro lado.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Cáncer de ovario
Lynparza está indicado como monoterapia para el:
- tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios FIGO III y IV) con mutación BRCA1/2 (germinal y/o somática), de trompa de Falopio o peritoneal primario, que están en respuesta (completa o parcial) tras haber completado una primera línea de quimioterapia basada en platino.
- tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, en recaída, sensible a platino, que están en respuesta (completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.
Lynparza en combinación con bevacizumab está indicado para el:
- tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios FIGO III y IV), de trompa de falopio o peritoneal primario, que están en respuesta (completa o parcial) tras haber completado una primera línea de quimioterapia basada en platino en combinación con bevacizumab y cuyo cáncer está asociado con resultado positivo para deficiencia en la recombinación homóloga (HRD) definido por una mutación BRCA1/2 y/o inestabilidad genómica (ver sección 5.1).
Cáncer de mama
Lynparza está indicado como:
- monoterapia o en combinación con terapia endocrina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama temprano HER2-negativo, de alto riesgo, con mutaciones germinales en BRCA1/2 y que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (ver secciones 4.2 y 5.1).
- monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo, que tiene mutaciones germinales en BRCA1/2. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo con una antraciclina y un taxano en (neo)adyuvancia o para la enfermedad metastásica, a menos que no fuesen aptos para estos tratamientos (ver sección 5.1). Los pacientes con cáncer de mama con receptor hormonal (HR) positivo también deben haber progresado durante o después de la terapia endocrina previa o ser considerados no aptos para la terapia endocrina.
Adenocarcinoma de páncreas
Lynparza está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con mutaciones germinales en BRCA1/2 que tienen adenocarcinoma de páncreas metastásico, cuya enfermedad no ha progresado tras un mínimo de 16 semanas de tratamiento con platino como parte de un régimen de primera línea de quimioterapia.
Cáncer de próstata
Lynparza está indicado:
- como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) y mutaciones BRCA1/2 (línea germinal y/o somática) que han progresado tras terapia previa que incluyera un nuevo agente hormonal.
- en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm en los que la quimioterapia no está clínicamente indicada
(ver sección 5.1).
Cáncer de endometrio
Lynparza en combinación con durvalumab está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente con reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR, por sus siglas en inglés) cuya enfermedad no ha progresado con el tratamiento de primera línea con durvalumab en combinación con carboplatino y paclitaxel.
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento con Lynparza se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos.
Selección del paciente
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA:
Antes de iniciar Lynparza para el tratamiento de mantenimiento en primera línea del cáncer de ovario epitelial de alto grado (COE), cáncer de trompa de falopio (CTF) o cáncer peritoneal primario (CPP), las pacientes deben tener confirmación de mutaciones germinales y/o somáticas deletéreas o sospechosas de ser deletéreas en los genes de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA) 1 o 2 utilizando un test validado.
Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario en recaída sensible al platino:
No se requiere realizar el test BRCA1/2 antes de utilizar Lynparza en monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de la recaída del COE, CTF o CPP que responde de forma completa o parcial a terapia basada en platino.
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado con HRD positivo en combinación con bevacizumab:
Antes de iniciar el tratamiento de Lynparza con bevacizumab para el tratamiento de mantenimiento en primera línea de COE, CTF o CPP, las pacientes deben tener confirmación de la mutación BRCA1/2 deletérea o sospechosa de ser deletérea y/o inestabilidad genómica determinada mediante una prueba validada (ver sección 5.1).
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal BRCA
Antes de iniciar el tratamiento con Lynparza para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano HER2 negativo, de alto riesgo, los pacientes deben tener confirmación de una mutación gBRCA1/2 deletérea o sospechosa de ser deletérea utilizando un método de análisis validado (ver sección 5.1).
Tratamiento en monoterapia del cáncer de mama metastásico HER2 negativo con mutación gBRCA1/2:
Para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con mutación germinal de los genes de susceptibilidad al cáncer de mama (gBRCA1/2), receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2) negativo, los pacientes deben tener confirmación de una mutación gBRCA1/2 deletérea o sospechosa de ser deletérea, antes de comenzar el tratamiento con Lynparza. El estado de la mutación de gBRCA debe determinarse por un laboratorio con experiencia utilizando un método de análisis validado. Actualmente no hay datos de validación clínica del test BRCA1/2 en tumor.
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del adenocarcinoma de páncreas metastásico con mutación gBRCA:
Para el tratamiento de mantenimiento de primera línea del adenocarcinoma de páncreas metastásico con mutación germinal en BRCA1/2, los pacientes deben tener confirmación de una mutación gBRCA1/2 deletérea o sospechosa de ser deletérea, antes de comenzar el tratamiento con Lynparza. El estado de la mutación de gBRCA se debe determinar por un laboratorio con experiencia utilizando un método de análisis validado. Actualmente no hay datos de validación clínica del test BRCA1/2 en tumor, en adenocarcinoma de páncreas.
Tratamiento en monoterapia del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutación BRCA1/2:
Para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) con mutación en BRCA1/2, los pacientes deben tener la confirmación de una mutación de BRCA1/2 deletérea o sospechosa de ser deletérea (utilizando una muestra de tumor o de sangre) antes de iniciar el tratamiento con Lynparza (ver sección 5.1). El estado de la mutación BRCA1/2 debe ser determinado por un laboratorio experimentado utilizando un método de análisis validado.
Tratamiento del CPRCm en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona:
No se requieren pruebas genómicas antes de usar Lynparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con CPRCm.
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de endometrio avanzado o recurrente con reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR) en combinación con durvalumab:
Antes de iniciar el tratamiento, las pacientes deben tener confirmación del estado de reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR) del tumor mediante un test validado (ver sección 5.1).
Para pacientes con mutaciones BRCA1/2 se debe realizar consejo genético de acuerdo a las regulaciones locales.
Posología
Lynparza está disponible en comprimidos de 100 mg y 150 mg.
La dosis recomendada de Lynparza en monoterapia o en combinación con otros medicamentos es 300 mg (dos comprimidos de 150 mg) dos veces al día, equivalente a una dosis total diaria de 600 mg. Los comprimidos de 100 mg están disponibles para la reducción de dosis.
Lynparza en monoterapia
Las pacientes con cáncer de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio o peritoneal primario, con recaída platino-sensible (RPS), que están en respuesta (completa o parcial) a quimioterapia basada en platino deben iniciar el tratamiento con Lynparza no más tarde de transcurridas 8 semanas después de la finalización de su última dosis de la pauta de tratamiento que contiene platino.
Lynparza en combinación con bevacizumab
Cuando Lynparza se usa en combinación con bevacizumab para el tratamiento de mantenimiento en primera línea del cáncer de ovario epitelial de alto grado, de trompa de falopio o peritoneal primario después de completar la terapia en primera línea basada en platino con bevacizumab, la dosis de bevacizumab es de 15 mg/kg una vez cada 3 semanas. Consultar la información completa del producto para bevacizumab (ver sección 5.1).
Lynparza en combinación con terapia endocrina
Consultar la información completa del producto del(os) medicamento(s) usado(s) como terapia endocrina de combinación (inhibidor de la aromatasa/antiestrógeno y/o LHRH) para su posología recomendada.
Lynparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona
Cuando Lynparza se usa en combinación con abiraterona para el tratamiento de pacientes con CPRCm, la dosis de abiraterona es de 1000 mg por vía oral una vez al día (ver sección 5.1). Se debe administrar abiraterona con prednisona o prednisolona 5 mg por vía oral dos veces al día. Consulte la información del producto completa de abiraterona.
Lynparza en combinación con durvalumab
Cuando Lynparza se usa en combinación con durvalumab para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente con reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR) cuya enfermedad no ha progresado con el tratamiento de primera línea con durvalumab en combinación con carboplatino y paclitaxel, la dosis de durvalumab es de 1 500 mg cada 4 semanas (ver sección 5.1). Consulte la información del producto completa de durvalumab.
Duración del tratamiento
Tratamiento de mantenimiento de primera línea de cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA:
Las pacientes pueden continuar el tratamiento hasta la progresión radiológica de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 2 años si no hay evidencia radiológica de progresión de la enfermedad tras 2 años de tratamiento. Las pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años, que en opinión del médico puedan seguir beneficiándose del tratamiento continuado, pueden recibir tratamiento más allá de 2 años.
Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario en recaída platino-sensible
Para las pacientes con cáncer de ovario epitelial de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, en recaída, platino-sensible, se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad inaceptable.
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado con HRD positivo en combinación con bevacizumab:
Las pacientes pueden continuar el tratamiento con Lynparza hasta la progresión radiológica de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 2 años si no hay evidencia radiológica de progresión de la enfermedad tras 2 años de tratamiento. Las pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años, que en opinión del médico puedan seguir beneficiándose del tratamiento continuado con Lynparza, pueden continuar recibiendo el tratamiento más allá de 2 años. Consultar la información del producto de bevacizumab para conocer la duración total recomendada del tratamiento de un máximo de 15 meses, incluidos los períodos en combinación con quimioterapia y de mantenimiento (ver sección 5.1).
Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal BRCA
Se recomienda que los pacientes sean tratados hasta 1 año, o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.
Tratamiento en monoterapia del cáncer de mama HER2 negativo con mutación gBRCA1/2:
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta toxicidad inaceptable.
No se ha establecido la eficacia y seguridad del retratamiento de mantenimiento con Lynparza tras la primera recaída o siguientes en pacientes con cáncer de ovario: No hay datos de eficacia o seguridad de retratamiento de pacientes con cáncer de mama (ver sección 5.1).
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del adenocarcinoma metastásico de páncreas con mutación gBRCA:
Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad subyacente o toxicidad inaceptable.
Tratamiento en monoterapia del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con mutación BRCA1/2:
Se recomienda que el tratamiento se continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o una toxicidad inaceptable. La castración médica con un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) debe continuarse durante el tratamiento en pacientes que no hayan sido castrados quirúrgicamente.
Tratamiento de CPRCm en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona:
Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o toxicidad inaceptable cuando se utiliza Lynparza en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona. El tratamiento con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) debe continuarse durante el tratamiento en todos los pacientes, o los pacientes deben haber tenido una orquiectomía bilateral previa. Consulte la información del producto de abiraterona.
No hay datos de eficacia o seguridad de retratamiento con Lynparza en pacientes con cáncer de próstata (ver sección 5.1).
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de endometrio avanzado o recurrente con reparación de errores de emparejamiento competente (pMMR) en combinación con durvalumab:
Se recomienda que el tratamiento se continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o toxicidad inaceptable. Consulte la información del producto de durvalumab.
Dosis olvidada
Si un paciente olvida una dosis de Lynparza, debe tomar su siguiente dosis normal en el momento programado.
Ajustes de dosis para reacciones adversas
El tratamiento puede ser interrumpido para tratar reacciones adversas tales como náuseas, vómitos, diarrea y anemia y se puede considerar una reducción de la dosis (ver sección 4.8).
La reducción de dosis recomendada es a 250 mg (un comprimido de 150 mg y un comprimido de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 500 mg).
Si se requiere una reducción adicional de la dosis, se recomienda reducir a 200 mg (dos comprimidos de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 400 mg).
Ajustes de dosis para la administración concomitante con inhibidores del CYP3A
No se recomienda el uso concomitante con inhibidores potentes o moderados del CYP3A y se deben considerar agentes alternativos. Si es necesario administrar de forma concomitante un inhibidor potente del CYP3A, se recomienda reducir la dosis de Lynparza a 100 mg (un comprimido de 100 mg) tomado dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg). Si se debe administrar de forma concomitante un inhibidor moderado del CYP3A, se recomienda reducir la dosis de Lynparza a 150 mg (un comprimido de 150 mg) tomado dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 300 mg) (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste en la dosis inicial para pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal
La dosis recomendada de Lynparza en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 50 ml/min) es 200 mg (dos comprimidos de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total de 400 mg al día) (ver sección 5.2).
Lynparza se puede administrar a pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) sin ajuste de dosis.
En pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina ≤30 ml/min) no se recomienda Lynparza, ya que no se ha estudiado la seguridad y la farmacocinética en estas pacientes. Lynparza sólo se puede usar en pacientes con insuficiencia renal grave, si el beneficio supera el posible riesgo, debiéndose monitorizar cuidadosamente estas pacientes en cuanto a la función renal y acontecimientos adversos.
Insuficiencia hepática
Lynparza se puede administrar sin ajuste de dosis a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Clasificación A o B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). No se recomienda el uso de Lynparza en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clasificación C de Child-Pugh), ya que no se ha estudiado la seguridad y la farmacocinética en estas pacientes.
Pacientes no caucásicas
Existen datos clínicos limitados en pacientes no caucásicas. No obstante, no es necesario ajuste de dosis en función de la raza (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lynparza en niños y adolescentes.
No se dispone de datos.
Forma de administración
Lynparza se administra por vía oral.
Los comprimidos de Lynparza se deben tragar enteros y no deben masticarse, triturarse, disolverse ni dividirse. Los comprimidos de Lynparza se pueden tomar con independencia de las comidas.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Lactancia durante el tratamiento y 1 mes después de la última dosis (ver sección 4.6).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Toxicidad hematológica
Se ha notificado toxicidad hematológica en pacientes tratadas con Lynparza, incluyendo el diagnóstico clínico y/o los hallazgos de laboratorio de anemia, neutropenia, trombocitopenia y linfopenia, generalmente leves o moderadas (CTCAE grado 1 o 2). Se ha notificado aplasia eritrocitaria pura (AEP) (ver sección 4.8) y/o anemia hemolítica autoinmune (AHAI) cuando se ha usado Lynparza en combinación con durvalumab.
Las pacientes no deben iniciar el tratamiento con Lynparza hasta que se hayan recuperado de la toxicidad hematológica causada por la terapia antineoplásica previa (los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilos deben ser ≤CTCAE grado 1). Se recomienda realizar pruebas al inicio, seguidas de una monitorización mensual, del recuento sanguíneo completo durante los primeros 12 meses de tratamiento y de forma periódica a partir de este momento, para monitorizar los cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento (ver sección 4.8).
Si una paciente desarrolla toxicidad hematológica grave o dependencia de transfusión sanguínea, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza y se debe iniciar un análisis hematológico adecuado. Si los parámetros sanguíneos continúan siendo clínicamente anormales tras 4 semanas de la interrupción de la dosis de Lynparza, es recomendable un análisis de la médula ósea y/o un análisis citogenético de sangre. Si se confirma AEP o AHAI, se debe suspender el tratamiento con Lynparza y durvalumab.
Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda
La incidencia total de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) en pacientes tratadas en ensayos clínicos con Lynparza en monoterapia, incluyendo el seguimiento a largo plazo de supervivencia, fue <1,5%, con mayor incidencia en pacientes con cáncer de ovario BRCAm en recaída sensible al platino que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia con platino y que tuvieron un seguimiento durante 5 años (ver sección 4.8). La mayoría de los acontecimientos fueron mortales. La duración del tratamiento con olaparib en pacientes que desarrollaron SMD/LMA varió de <6 meses a >4 años.
Si hay sospecha de SMD/LMA, se debe derivar a la paciente a un hematólogo para realizar más pruebas, incluido el análisis de médula ósea y la toma de muestras de sangre para citogenética. Si tras la prueba de toxicidad hematológica prolongada, se confirma SMD/LMA, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza y tratar a la paciente adecuadamente.
Acontecimientos tromboembólicos venosos
Se han producido acontecimientos tromboembólicos venosos, predominantemente acontecimientos de embolia pulmonar, en pacientes tratados con Lynparza y no tenían un patrón clínico consistente. Se observó una mayor incidencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, que también recibieron terapia de privación de andrógenos, en comparación con otras indicaciones aprobadas (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes en busca de signos y síntomas clínicos de trombosis venosa y embolia pulmonar y tratarlos médicamente de forma apropiada. Los pacientes con antecedentes de TEV pueden correr un mayor riesgo de que se repita y se deben controlar adecuadamente.
Neumonitis
En ensayos clínicos se ha notificado neumonitis en <1,0% de las pacientes tratadas con Lynparza, incluyendo acontecimientos mortales. Los informes de neumonitis carecían de un patrón clínico coherente y se confundían con varios factores de predisposición (cáncer y/o metástasis en pulmones, enfermedad pulmonar subyacente, antecedentes de tabaquismo y/o quimioterapia y radioterapia previas). Si las pacientes presentan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los mismos tales como disnea, tos y fiebre, o un hallazgo radiológico anormal de tórax, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza e iniciar una rápida investigación. Si se confirma neumonitis, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza y tratar a la paciente adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se han notificado casos de hepatotoxicidad en pacientes tratados con olaparib (ver sección 4.8). Si aparecen síntomas o signos clínicos que sugieran hepatotoxicidad, se debe realizar una evaluación clínica inmediata del paciente y una medición de las pruebas de la función hepática. En caso de sospecha de lesión hepática inducida por medicamentos, se debe interrumpir el tratamiento. En caso de lesión hepática grave inducida por medicamentos, la interrupción del tratamiento se debe considerar clínicamente apropiada.
Toxicidad embriofetal
Según su mecanismo de acción (inhibición de PARP), Lynparza podría causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Estudios preclínicos en ratas han mostrado que olaparib causa efectos adversos en la supervivencia embriofetal e induce malformaciones fetales importantes, a exposiciones por debajo de las esperadas a la dosis recomendada en humanos de 300 mg dos veces al día.
Embarazo/anticoncepción
Lynparza no se debe usar durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos fiables antes de iniciar el tratamiento con Lynparza, durante la terapia y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Lynparza. Se recomiendan dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y complementarios. Los pacientes masculinos y sus parejas femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos fiables durante la terapia y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza (ver sección 4.6).
Interacciones
No se recomienda la administración concomitante de Lynparza con inhibidores potentes o moderados del CYP3A (ver sección 4.5). Si es necesario administrar de forma concomitante un inhibidor potente o moderado del CYP3A, se debe reducir la dosis de Lynparza (ver las secciones 4.2 y 4.5).
No se recomienda la administración concomitante de Lynparza con inductores potentes o moderados del CYP3A. En caso de que una paciente que ya esté recibiendo Lynparza precise tratamiento con un inductor potente o moderado del CYP3A, el médico prescriptor debe tener en cuenta que la eficacia de Lynparza puede reducirse substancialmente (ver sección 4.5).
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada comprimido de 100 mg o de 150 mg, esto es esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacodinámicas
Estudios clínicos de olaparib en combinación con otros medicamentos antineoplásicos, incluyendo fármacos que dañan el ADN, indican una potenciación y prolongación de toxicidad mielosupresora. La dosis recomendada de Lynparza en monoterapia no es adecuada para la combinación con medicamentos antineoplásicos mielosupresores.
No se ha estudiado la combinación de olaparib con vacunas o agentes inmunosupresores. Por consiguiente, se debe tener precaución si estos medicamentos se administran de forma concomitante con Lynparza y las pacientes deben ser monitorizadas minuciosamente.
Interacciones farmacocinéticas
Efecto de otros medicamentos sobre olaparib
CYP3A4/5 son las isoenzimas predominantemente responsables de la eliminación metabólica de olaparib.
Un estudio clínico para evaluar el impacto de itraconazol, un inhibidor conocido del CYP3A, ha demostrado que la administración concomitante con olaparib aumenta la Cmax media de olaparib un 42% (90% IC: 33-52%) y el AUC medio un 170% (90% IC: 144-197%). Por lo tanto, se recomienda evitar la administración de inhibidores conocidos potentes (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, boceprevir, telaprevir) o moderados (p. ej., eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) de esta isoenzima con Lynparza (ver sección 4.4). Si es necesario administrar de forma concomitante inhibidores potentes o moderados del CYP3A4, se debe reducir la dosis de Lynparza. Se recomienda reducir la dosis de Lynparza a 100 mg tomados dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg) con un inhibidor potente del CYP3A o a 150 mg tomados dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 300 mg) con un inhibidor moderado del CYP3A4 (ver sección 4.2 y 4.4). Tampoco se recomienda el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con Lynparza, ya que es un inhibidor del CYP3A.
Un estudio clínico para evaluar el impacto de rifampicina, un inductor conocido del CYP3A, ha demostrado que la administración concomitante con olaparib disminuye la Cmax media de olaparib un 71% (90% IC: 76-67%) y el AUC medio un 87% (90% CI: 89-84%). Por lo tanto, se recomienda evitar la administración de inductores potentes conocidos de esta isoenzima (p. ej., fenitoína, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital y hierba de San Juan) con Lynparza, ya que es posible que la eficacia de Lynparza pueda reducirse substancialmente. No se ha establecido la magnitud del efecto de los inductores de moderados a potentes (p.ej., efavirenz, rifabutina) sobre la exposición a olaparib, por lo que no se recomienda la administración concomitante de Lynparza con estos medicamentos (ver sección 4.4).
Efecto de olaparib sobre otros medicamentos
Olaparib in vitro es un inhibidor del CYP3A4 y se espera que in vivo sea un inhibidor leve del CYP3A. Por tanto, se debe tener precaución cuando se combinan sustratos sensibles del CYP3A o sustratos con un estrecho margen terapéutico (p.ej., simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides ergotamínicos, fentanilo, pimozida, sirolimus, tacrolimus y quetiapina) con olaparib. Se recomienda realizar una monitorización clínica apropiada a las pacientes que reciben sustratos del CYP3A con un margen terapéutico estrecho de forma concomitante con olaparib.
Se ha observado in vitro inducción del CYP1A2, 2B6 y 3A4, siendo más probable que la inducción del CYP2B6 alcance un grado clínicamente relevante. Tampoco puede excluirse el potencial de olaparib para inducir CYP2C9, CYP2C19 y P gp. Por lo tanto, la administración concomitante de olaparib puede reducir la exposición a los sustratos de estas enzimas metabólicas y de la proteína transportadora. La eficacia de algunos anticonceptivos hormonales puede reducirse si se administran junto con olaparib (ver también las secciones 4.4 y 4.6).
Olaparib in vitro es un inhibidor del transportador de eflujo P-gp (IC50=76 µM), por lo tanto, no puede excluirse que olaparib pueda causar interacciones farmacológicas relevantes con sustratos de P-gp (por ej. simvastatina, pravastatina, dabigatran, digoxina y colchicina). Se recomienda realizar una monitorización clínica adecuada a las pacientes que reciben de forma concomitante este tipo de medicamentos
Se ha observado in vitro que olaparib es un inhibidor de BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K. No se puede excluir que olaparib pueda aumentar la exposición a sustratos de BCRP (p.ej., metotrexato, rosuvastatina), OATP1B1 (p. ej., bosentán, glibenclamida, repaglinida, estatinas y valsartán), OCT1 (p. ej., metformina), OCT2 (p. ej., creatinina sérica), OAT3 (p. ej., furosemida y metotrexato), MATE1 (p. ej., metformina) y MATE2K (p. ej., metformina). En particular, se debe tener precaución si olaparib se administra en combinación con cualquier estatina.
Combinación con anastrozol, letrozol y tamoxifeno
Se ha realizado un ensayo clínico para evaluar la combinación de olaparib con anastrozol, letrozol o tamoxifeno. No se han observado interacciones clínicamente relevantes.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil no se deben quedar embarazadas mientras estén tomando Lynparza y no deben estar embarazadas al inicio del tratamiento. Antes del tratamiento se debe realizar un test de embarazo a todas las mujeres en edad fértil y de debe considerarse su realización regularmente durante el tratamiento.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos fiables antes de empezar la terapia con Lynparza, durante la terapia y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Lynparza, a menos que se elija la abstinencia como método anticonceptivo (ver sección 4.4). Se recomiendan dos métodos anticonceptivos altamente efectivos y complementarios.
La eficacia de algunos anticonceptivos hormonales puede reducirse si se administran de forma concomitante con olaparib, ya que no se puede excluir que olaparib pueda reducir la exposición a sustratos del CYP2C9 mediante la inducción de la enzima. Por lo tanto, se debe considerar un método anticonceptivo no hormonal adicional (ver sección 4.5). Para mujeres con cáncer hormonodependiente, se deben considerar dos métodos anticonceptivos no hormonales.
Anticoncepción en hombres
No se conoce si olaparib o sus metabolitos se encuentran en el fluido seminal. Los pacientes masculinos deben usar preservativo durante la terapia y durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos deben utilizar también anticoncepción altamente efectiva si son potencialmente fértiles (ver sección 4.4). Los pacientes masculinos no deben donar esperma durante la terapia ni durante 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.
Embarazo
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluyendo efectos teratogénicos graves y efectos en la supervivencia embriofetal en la rata a exposiciones sistémicas en la madre inferiores a la alcanzada en humanos a dosis terapéuticas (ver sección 5.3). No se dispone de datos del uso de olaparib en mujeres embarazadas, sin embargo, teniendo en cuenta el mecanismo de acción de olaparib, Lynparza no se debe usar durante el embarazo ni en mujeres potencialmente fértiles que no utilicen un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Lynparza. (Ver párrafo anterior: “Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres”, para información adicional sobre los métodos anticonceptivos y las pruebas de embarazo.)
Lactancia
No se dispone de estudios en animales de la excreción de olaparib en la leche materna. Se desconoce si olaparib/o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Lynparza está contraindicado durante la lactancia y durante 1 mes después de haber recibido la última dosis, dadas las propiedades farmacológicas del medicamento (ver sección 4.3).
Fertilidad
No existen datos clínicos sobre fertilidad. En estudios en animales, no se observó ningún efecto sobre la concepción, aunque sí existen efectos adversos sobre la supervivencia embriofetal (ver sección 5.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Lynparza sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Las pacientes que toman Lynparza pueden experimentar fatiga, astenia o mareo. Las pacientes que experimenten estos síntomas deben tener precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Lynparza se ha asociado con reacciones adversas generalmente de gravedad leve o moderada (CTCAE grado 1 o 2) y por lo general no requieren interrupción del tratamiento. En los ensayos clínicos en pacientes que recibieron Lynparza en monoterapia las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥10%) fueron náuseas, fatiga/astenia, anemia, vómitos, diarrea, disminución del apetito, cefalea, neutropenia, disgeusia, tos, leucopenia, mareo, disnea y dispepsia.
Las reacciones adversas de grado ≥3 que ocurrieron en >2% de los pacientes fueron anemia (14%), neutropenia (5%), fatiga/astenia (4%), leucopenia (2%) y trombocitopenia (2%).
Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron interrupciones y/o reducciones de la dosis en monoterapia fueron anemia (16%), náuseas (7%), fatiga/astenia (6%), neutropenia (6%) y vómitos (6%). Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron la interrupción definitiva fueron anemia (1,7%), náuseas (0,9%), fatiga/astenia (0,8%), trombocitopenia (0,7%), neutropenia (0,6%) y vómitos (0,5%).
Cuando Lynparza se usa en combinación con bevacizumab para cáncer de ovario, en combinación con abiraterona y prednisona o prednisolona para el cáncer de próstata o en combinación con durvalumab tras el tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino para cáncer de endometrio, el perfil de seguridad es generalmente consistente con el de las terapias individuales.
Cuando se usó en combinación con bevacizumab, las reacciones adversas ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib en el 57% de las pacientes y ocasionaron la interrupción definitiva del tratamiento con olaparib y placebo en el 21% y en el 6% de las pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib fueron anemia (21,7%), náuseas (9,5%), fatiga/astenia (5,4%), vómitos (3,7%), neutropenia (3,6%), trombocitopenia (3,0%) y diarrea (2,6%). Las reacciones adversas que más frecuentemente ocasionaron la interrupción definitiva fueron anemia (3,7%), náuseas (3,6%) y fatiga/astenia (1,5%).
Cuando se usó en combinación con abiraterona las reacciones adversas ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib en el 50,7% de los pacientes y ocasionaron la interrupción definitiva del tratamiento con olaparib y placebo en el 19,0% y el 8,8% de los pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas que con mayor frecuencia ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib fueron anemia (17,1%), fatiga/astenia (5,5%), náuseas (4,1%), neutropenia (3,4%), vómitos (2,3%), diarrea (2,1%) y acontecimientos de trombosis venosa (2,1%). Las reacciones adversas que con mayor frecuencia motivó la suspensión definitiva fueron anemia (4,5%) y fatiga/astenia (1,3%).
Cuando se usó en combinación con durvalumab tras el tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino, las reacciones adversas ocasionaron la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib en un 59,9% de las pacientes y ocasionaron la interrupción definitiva del tratamiento con olaparib en un 10,9% de las pacientes. Las reacciones adversas que más frecuentemente llevaron a la interrupción y/o reducción de la dosis de olaparib fueron anemia (20,8%), náuseas (8,3%), neutropenia (7,3%), fatiga/astenia (5,7%), trombocitopenia (4,2%), vómitos (4,2%), aumento de la creatinina sérica (3,1%), leucopenia (3,1%), disminución del apetito (2,6%) y diarrea (2,1%). Las reacciones adversas que más frecuentemente llevaron a la suspensión definitiva de olaparib fueron anemia (3,6%) y neutropenia (1%).
Tabla de reacciones adversas
El perfil de seguridad se basa en los datos combinados de 4 499 pacientes con tumores sólidos tratadas con Lynparza en monoterapia en ensayos clínicos a la dosis recomendada.
En ensayos clínicos con pacientes que recibieron Lynparza en monoterapia, con exposición conocida, se han identificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas a medicamentos se enumeran en la Tabla 1 mediante la Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA y después por el nivel de término preferido MedDRA. Dentro de cada sistema de clasificación por órganos, los términos preferidos se ordenan por orden decreciente de frecuencia y de gravedad. Las frecuencias de aparición de las reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (?1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1 Tabla de reacciones adversas
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Reacciones Adversas |
|
Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA |
Frecuencia de CTCAE todos los grados |
Frecuencia de CTCAE grado 3 y superior |
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) |
Poco frecuentes Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide agudaa |
Poco frecuentes Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda |
Trastornos de la sangre y del sistema linfáticob |
Muy frecuentes Anemiaa, Neutropeniaa, Leucopeniaa Frecuentes Linfopeniaa, Trombocitopeniaa |
Muy frecuentes Anemiaa Frecuentes Neutropeniaa, Trombocitopeniaa, Leucopeniaa, Linfopeniaa |
Trastornos del sistema inmunológico |
Poco frecuentes Hipersensibilidada Raras Angioedema* |
Raras Hipersensibilidada |
Trastornos hepatobiliares |
Frecuentes Aumento de las transaminasasa Frecuencia no conocida Lesión hepática inducida por medicamentos* |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes Disminución del apetito |
Poco frecuentes Disminución del apetito |
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes Mareo, Cefalea, Disgeusiaa |
Poco frecuentes Cefalea, Mareo |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes Tosa, Disneaa |
Frecuentes Disneaa Poco frecuentes Tosa |
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes Vómitos, Diarrea, Náuseas, Dispepsia Frecuentes Estomatitisa, Dolor en la parte superior del abdomen |
Frecuentes Vómitos, Náuseas Poco frecuentes Estomatitisa, Diarrea Raras Dispepsia, Dolor en la parte superior del abdomen |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Frecuentes Exantemaa Poco frecuentes Dermatitisa Raras Eritema nodoso |
Poco frecuentes Exantemaa Raras Dermatitisa |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes Fatiga (incluyendo astenia) |
Frecuentes Fatiga (incluyendo astenia) |
Exploraciones complementariasb |
Frecuentes Creatinina en sangre elevada Poco frecuentes Aumento del Volumen celular medio |
Raras Creatinina en sangre elevada |
Trastornos vasculares |
Frecuentes Tromboembolismo venosoa |
Frecuentes Tromboembolismo venosoa |
a SMD/LMA incluye los términos preferidos (TPs) de leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide.
Anemia incluye los TPs de anemia, anemia macrocítica, eritropenia, disminución del hematocrito, disminución de hemoglobina, anemia normocítica y disminución del recuento de glóbulos rojos.
Neutropenia incluye los TPs de neutropenia febril, neutropenia, infección neutropénica, sepsis neutropénica y disminución del recuento de neutrófilos.
Trombocitopenia incluye los TPs de disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia. Leucopenia incluye los TPs de leucopenia y disminución del recuento de glóbulos blancos.
Linfopenia incluye los TPs de disminución del recuento de linfocitos y linfopenia. Hipersensibilidad incluye los TPs de hipersensibilidad al medicamento e hipersensibilidad.
El aumento de las transaminasas incluye los términos preferidos (TP) de aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas e hipertransaminasemia.
Disgeusia incluye los PTs de disgeusia y trastorno del gusto. Tos incluye los TPs de tos y tos productiva.
Disnea incluye los TPs de disnea y disnea de esfuerzo.
Estomatitis incluye los TPs de úlcera aftosa, ulceración de la boca y estomatitis.
Exantema incluye los TPs de eritema, exantema exfoliativo, exantema, exantema eritematoso, exantema macular, exantema maculopapular, exantema papular y exantema prurítico.
Dermatitis incluye los TPs de dermatitis y dermatitis alérgica.
El tromboembolismo venoso incluye TPs de embolismo, embolismo pulmonar, trombosis, trombosis venosa profunda, trombosis de la vena cava y trombosis venosa.
b Los datos de laboratorio registrados se presentan a continuación en Toxicidad hematológica y Otros hallazgos de laboratorio.
* Como se ha observado en el contexto posterior a la comercialización.
En los pacientes que recibían Lynparza en combinación con durvalumab tras el tratamiento con durvalumab en combinación con quimioterapia basada en platino, la mayoría de las reacciones adversas ocurrieron a la misma o menor frecuencia (todos los grados y CTCAE Grado ≥ 3 AEs) que las que se muestran en la tabla anterior de reacciones adversas de Lynparza en monoterapia. Las reacciones adversas notificadas con una mayor frecuencia en pacientes que recibían Lynparza en combinación con durvalumab fueron trombocitopenia y exantema (Muy Frecuente) e hipersensibilidad (Frecuente). La siguiente reacción adversa también fue identificada:
Tabla 2 Reacción adversa adicional notificada en un ensayo clínico con Lynparza en combinación con durvalumab
MedDRA SOC |
Término MedDRA |
Descripción CIOMS / Frecuenica global |
Frecuencia CTCAE grado 3 o superior |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Aplasia eritrocitaria pura |
Frecuente |
Frecuente |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Toxicidad hematológica
Tanto la anemia, como otras toxicidades hematológicas fueron generalmente de grado bajo
(CTCAE grado 1 o 2). No obstante, se notificaron acontecimientos CTCAE grado 3 y superior. La anemia fue la reacción adversa más frecuente CTCAE grado ≥3 notificada en ensayos clínicos. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de anemia fue aproximadamente 4 semanas (aproximadamente 7 semanas para acontecimientos CTCAE grado≥3). La anemia se manejó con interrupciones y reducciones de dosis (ver sección 4.2) y, cuando fue apropiado, con transfusiones sanguíneas. En estudios clínicos con la formulación en comprimidos, la incidencia de reacciones adversas de anemia fue del 35,2% (CTCAE grado ≥3 14,8%) y las incidencias de interrupciones, reducciones y suspensiones de la dosis para anemia fueron del 16,4%, 11,1% y 2,1%, respectivamente. El 15,6% de las pacientes tratadas con olaparib necesitó una o más transfusiones sanguíneas. Se ha demostrado una relación exposición-respuesta entre olaparib y las disminuciones en la hemoglobina. En los ensayos clínicos con Lynparza la incidencia de cambios (disminuciones) de CTCAE grado ≥2 respecto al valor inicial fue del 21% para hemoglobina, del 17% para neutrófilos absolutos, del 5% para plaquetas, del 26% para linfocitos y del 19% para leucocitos (todo porcentaje aproximado).
La incidencia de elevaciones en el volumen corpuscular medio desde valores inicialmente bajos o normales hasta por encima del LSN, fue aproximadamente del 51%. Los niveles parecían volver a la normalidad después de la interrupción del tratamiento y no parecían tener ninguna consecuencia clínica.
Se recomienda realizar pruebas al inicio, seguidas de una monitorización mensual, del recuento sanguíneo completo durante los primeros 12 meses de tratamiento y de forma periódica a partir de ese momento, para monitorizar los cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento que pueda requerir la interrupción o reducción de la dosis y/o tratamiento adicional (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda
SMD/LMA son reacciones adversas graves que se produjeron con poca frecuencia en los ensayos clínicos en monoterapia a la dosis terapéutica, en todas las indicaciones (0,9%). La incidencia fue del 0,5%, incluidos los acontecimientos notificados durante el seguimiento de la seguridad a largo plazo (tasa calculada en base a la población de seguridad general de 18 576 pacientes expuestas a al menos una dosis de olaparib oral en ensayos clínicos). Todas las pacientes presentaban factores potenciales que contribuían al desarrollo de SMD/LMA, habiendo recibido quimioterapia previa basada en platino. Muchas también habían recibido otros agentes que dañan el ADN y radioterapia. La mayoría de las notificaciones fueron en portadoras de la mutación germinal en el gen 1 o 2 de susceptibilidad al cáncer de mama (gBRCA1/2). La incidencia de casos de SMD/LMA fue similar entre las pacientes gBRCA1m y gBRCA2m (1,6% y 1,2%, respectivamente). Algunas de las pacientes tenían antecedentes de cáncer o displasia de médula ósea.
En pacientes con cáncer de ovario BRCAm en recaída sensible a platino que habían recibido al menos dos líneas previas de quimioterapia con platino y recibieron el tratamiento del estudio hasta la progresión de la enfermedad (estudio SOLO2, con tratamiento con olaparib ≥2 años en el 45% de las pacientes), la incidencia de SMD/LMA fue del 8% en las pacientes que recibieron olaparib y del 4% en las pacientes que recibieron placebo con un seguimiento de 5 años. En el grupo de olaparib, 9 de los 16 casos de SMD/LMA ocurrieron después de la interrupción de olaparib durante el seguimiento de la supervivencia. La incidencia de SMD/LMA se observó en el contexto de una supervivencia global prolongada en el grupo de olaparib y la aparición tardía de SMD/LMA. El riesgo de SMD/LMA sigue siendo bajo en el entorno de la primera línea cuando se administra el tratamiento de mantenimiento con olaparib después de una línea de quimioterapia con platino durante 2 años (1,5%) en el estudio SOLO1 a los 7 años de seguimiento y 1,1% en el estudio PAOLA-1 a los 5 años de seguimiento. Para la mitigación y gestión de riesgos (ver sección 4.4).
Aplasia eritrocitaria pura
La aplasia eritrocitaria pura (AEP) se ha notificado cuando Lynparza se ha utilizado en combinación con durvalumab. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de endometrio tratadas con Lynparza en combinación con durvalumab, la incidencia de AEP fue del 1,6%. Todos los acontecimientos fueron de CTCAE grado 3 ó 4. Los acontecimientos fueron manejables tras la discontinuación de Lynparza y durvalumab. La mayoría de los acontecimientos fueron tratados con transfusión de sangre e inmunosupresión y se recuperaron; no hubo acontecimientos mortales. Para la mitigación y gestión del riesgo, ver sección 4.4.
Acontecimientos tromboembólicos venosos
En hombres que recibieron olaparib más abiraterona como tratamiento de primera línea para CPRCm (estudio PROpel), la incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos fue del 8% en el grupo de olaparib más abiraterona y del 3,3% en el grupo de placebo más abiraterona. La mediana de tiempo hasta el inicio en este estudio fue de 170 días (intervalo: 12 a 906 días). La mayoría de los pacientes se recuperaron del acontecimiento y pudieron continuar con olaparib con el tratamiento médico estándar.
Se excluyeron los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa. Consulte la información del producto de abiraterona para los criterios de exclusión cardiovascular (sección 4.4).
Otros hallazgos de laboratorio
En ensayos clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios (aumentos) de CTCAE grado ≥2 respecto al valor inicial de creatinina en sangre, fue aproximadamente del 11%. Los datos de un estudio controlado con placebo, doble ciego, mostraron una mediana de incremento de hasta el 23% con respecto al valor inicial, permaneciendo constante a lo largo del tiempo y volviendo al valor inicial después de la interrupción del tratamiento, sin secuelas clínicas aparentes. El 90% de las pacientes tenían valores de creatinina de CTCAE grado 0 al inicio y el 10% eran de CTCAE grado 1 al inicio.
Toxicidad gastrointestinal
Generalmente se comunicaron náuseas muy temprano, con la primera aparición durante el primer mes del tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se comunicaron vómitos temprano, con la primera aparición dentro de los primeros dos meses del tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se notificó que, tanto las náuseas como los vómitos, eran intermitentes para la mayoría de las pacientes y que pueden manejarse mediante interrupción de la dosis, reducción de la dosis y/o con terapia antiemética. No es necesaria profilaxis antiemética.
En el tratamiento de mantenimiento de primera línea para cáncer de ovario, las pacientes experimentaron como acontecimientos adversos náuseas (77% con olaparib, 38% con placebo), vómitos (40% con olaparib, 15% con placebo), diarrea (34% con olaparib, 25% con placebo) y dispepsia (17% con olaparib, 12% con placebo). Los acontecimientos de náuseas causaron la suspensión en el 2,3% de las pacientes en tratamiento con olaparib (CTCAE Grado 2) y en el 0,8% de las pacientes en tratamiento con placebo (CTCAE Grado 1); el 0,8% y 0,4% de las pacientes en tratamiento con olaparib suspendieron el tratamiento debido a vómitos y dispepsia de grado bajo (CTCAE Grado 2), respectivamente. Ninguna paciente con olaparib o con placebo suspendió el tratamiento a casusa de la diarrea. Ninguna paciente con placebo suspendió el tratamiento debido a vómitos o dispepsia. Los acontecimientos de náuseas causaron interrupción y reducciones de la dosis en el 14% y el 4%, respectivamente, de las pacientes en tratamiento con olaparib. Los acontecimientos de vómitos causaron la interrupción en el 10% de las pacientes en tratamiento con olaparib; ninguna paciente en tratamiento con olaparib experimentó vómitos que causaran reducción de la dosis.
Población pediátrica
No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.
Otras poblaciones especiales
Se dispone de datos limitados sobre seguridad en pacientes no caucásicos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9. Sobredosis
La experiencia de sobredosis con olaparib es limitada. En un pequeño número de pacientes que tomaron una dosis diaria de hasta 900 mg de comprimidos de olaparib durante dos días no se notificaron reacciones adversas inesperadas. No se han establecido los síntomas de sobredosis y no hay tratamiento específico en el caso de una sobredosis con Lynparza. En el caso de una sobredosis, los médicos deben seguir las medidas generales de soporte y deben tratar a la paciente sintomáticamente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos antineoplásicos, código ATC: L01XK01 Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Olaparib es un inhibidor potente de las enzimas poli (ADPribosa) polimerasa (PARP1, PARP2, y PARP3) humanas y se ha demostrado que inhibe el crecimiento de líneas celulares tumorales seleccionadas in vitro y el crecimiento de tumores in vivo, ya sea como tratamiento en monoterapia o en combinación con quimioterapias establecidas o nuevos agentes hormonales (NHA).
Los PARPs son necesarios para la reparación eficiente de las roturas monocatenarias del ADN y un aspecto importante de la reparación inducida del PARP requiere que, tras la modificación de la cromatina, el PARP se automodifique y se disocie del ADN para facilitar el acceso de las enzimas de reparación por escisión de bases (BER). Cuando olaparib se une al sitio activo del PARP asociado al ADN, evita la disociación del PARP y lo atrapa en el ADN, bloqueando la reparación. Durante la replicación de células, esto produce roturas bicatenarias (DSBs) del ADN cuando las horquillas de replicación alcanzan el complejo PARPADN. En células normales, la reparación por recombinación homóloga (HRR) es eficaz a la hora de reparar estas DSBs del ADN. En células cancerosas con ausencia de componentes funcionales críticos para una HRR eficiente, tales como BRCA1 o 2, las DSBs del ADN no se pueden reparar de forma exacta o efectiva, ocasionando una deficiencia en la recombinación homóloga (HRD). En su lugar, se activan vías alternativas y propensas a los errores, como la unión de extremos no homólogos (NHEJ), que ocasiona un alto grado de inestabilidad genómica. Tras varias rondas de replicación, la inestabilidad genómica puede alcanzar niveles no tolerables y dar como resultado la muerte de las células cancerosas, ya que las células cancerosas presentan una elevada carga de daños del ADN con respecto a las células normales. La vía de la HRR puede estar comprometida por otros mecanismos, aunque la aberración causante y la penetrancia no ha sido totalmente elucidada. La ausencia de una vía HRR totalmente funcional es uno de los determinantes clave de la sensibilidad a platino en el cáncer de ovario y posiblemente en otros tipos de cáncer.
En modelos in vivo BRCA1/2 deficientes, la administración de olaparib tras el tratamiento con platino dio como resultado un retraso en la progresión del tumor y un aumento en la supervivencia global frente al tratamiento solo con platino que se correlacionó con el período de tratamiento de mantenimiento con olaparib.
Efecto antitumoral combinado con NHA
Los estudios preclínicos en modelos de cáncer de próstata notificaron un efecto antitumoral combinado cuando los inhibidores de PARP y los agentes hormonales de nueva generación se administran juntos. Las PARP participan en la co-regulación positiva de la señalización del receptor de andrógenos (AR), lo que conduce a una mayor supresión del gen objetivo de AR cuando se co-inhibe la señalización de PARP/AR. Otros estudios preclínicos notificaron que el tratamiento con NHAs inhibe la transcripción de algunos genes HRR y, por lo tanto, induce una deficiencia de HRR y una mayor sensibilidad a los inhibidores de PARP a través de mecanismos no genéticos.
Detección de la mutación BRCA1/2
El test genético debe ser realizado por un laboratorio con experiencia utilizando un test validado. Se han utilizado test locales o centrales en muestras de sangre o de tejido tumoral para las mutaciones germinales y/o somáticas de BRCA1/2 en diferentes estudios. El DNA obtenido de un tejido tumoral o muestra de sangre ha sido testado en la mayoría de los estudios, mientras que el test del DNAct fue usado con fines exploratorios. Dependiendo del test y del consenso internacional de clasificación utilizados, las mutaciones BRCA1/2 han sido identificadas como deletéreas/sospechosas de ser deletéreas o patogénicas/probablemente patogénicas. El resultado positivo de deficiencia en la recombinación homóloga (HRD) se puede definir mediante la detección de una mutación BRCA1/2 clasificada como deletérea/sospechosa de ser deletérea o patogénica/probablemente patogénica. La detección de estas mutaciones podría combinarse con una puntuación HRD positiva (ver a continuación) para determinar el resultado positivo de HRD.
Detección de inestabilidad genómica
Las alteraciones genómicas asociadas a la deficiencia en la HR que se han investigado en Paola-1 incluyen la pérdida de heterocigosidad en todo el genoma, el desequilibrio alélico telomérico y la transición a gran escala, que son medidas continuas con criterios y puntuación predefinidos. La puntuación de inestabilidad genómica compuesta (GIS, también llamada puntuación de HRD) se determina cuando las medidas combinadas y las puntuaciones respectivas se utilizan para evaluar el alcance de las aberraciones genómicas específicas acumuladas en las células tumorales. Una puntuación más baja define una menor probabilidad de deficiencia de HR de las células tumorales y una puntuación más alta determina una mayor probabilidad de deficiencia en la HR de las células tumorales en el momento de la recogida de la muestra en relación con la exposición a agentes que dañan el ADN. Deben utilizarse puntos de corte validados para determinar el resultado positivo de GIS.
El resultado de HRD positivo se puede definir mediante una puntuación GIS compuesta para las alteraciones genómicas asociadas a la deficiencia en la HR analizadas por un laboratorio con experiencia utilizando un test validado.
Eficacia clínica y seguridad
Tratamiento de mantenimiento en primera línea para el cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA Estudio SOLO1
La eficacia y seguridad de olaparib como terapia de mantenimiento fue estudiada en pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario avanzado (estadios FIGO III y IV) seroso de alto grado o endometrioide con mutación BRCA1/2 (BRCA1/2m), tras completar una primera línea de quimioterapia basada en platino, en un ensayo Fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico. En este estudio 391 pacientes fueron aleatorizadas 2:1 para recibir Lynparza (300 mg [2 comprimidos x150 mg] dos veces al día) o placebo. Las pacientes fueron estratificadas por la respuesta a la primera línea de quimioterapia; respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP). El tratamiento se continuó hasta progresión radiológica de la enfermedad subyacente, toxicidad inaceptable o hasta 2 años. Para pacientes que permanecieron en respuesta clínica completa (es decir, sin evidencia radiológica de enfermedad), la duración máxima del tratamiento fue de 2 años; sin embargo, las pacientes con evidencia de enfermedad estable (es decir, sin evidencia de progresión de enfermedad) podían continuar recibiendo Lynparza durante más de 2 años.
Las pacientes con mutaciones BRCA1/2 germinales o somáticas fueron identificadas prospectivamente mediante un test germinal en sangre utilizando un análisis local (n=208) o un análisis central (n=181) o mediante análisis de una muestra tumoral utilizando un test local (n=2). Mediante análisis germinal central se identificaron mutaciones deletéreas o sospechosa de ser deletéreas en el 95,3% (365/383) y el 4,7% (18/383) de las pacientes, respectivamente. Se detectaron grandes reordenamientos en los genes BRCA1/2 en el 5,5% (21/383) de las pacientes aleatorizadas. El estado gBRCAm de las pacientes incluidas mediante análisis local fue confirmado retrospectivamente mediante análisis central. A las pacientes con muestras de tumor disponibles, se realizó retrospectivamente un test central y se generaron resultados en 341 pacientes, de las cuales, el 95% tenían una mutación elegible (patogénica conocida [n=47] o probable [n=277]) y en 2 pacientes gBRCAwt se confirmó que solo tenían sBRCAm. En el estudio SOLO1 hubo 389 pacientes con BRCA1/2m germinal y 2 con BRCA1/2m somática.
Las características demográficas y basales estaban, en general, bien equilibradas entre los grupos de olaparib y placebo. La mediana de edad fue 53 años en ambos grupos. El cáncer de ovario fue el tumor primario en el 85% de las pacientes. El subtipo histológico más frecuente fue seroso (96%), se notificó histología endometrioide en el 2% de las pacientes. La mayoría de las pacientes tenían un estado funcional ECOG 0 (78%). No hay datos de pacientes con estado funcional 2 a 4. El sesenta y tres por ciento (63%) de las pacientes fueron sometidas a cirugía citorreductora primaria y, de éstas, la mayoría (75%) no presentaba enfermedad residual macroscópica. Se realizó cirugía citorreductora de intervalo al 35% de las pacientes y, en el 82% de ellas no se notificó enfermedad residual macroscópica. Siete pacientes, todas estadio IV, fueron sometidas a cirugía no citorreductora. Todas las pacientes habían recibido terapia de primera línea basada en platino. No había evidencia de enfermedad a la entrada en el estudio (RC), definida por el investigador como ausencia de evidencia radiológica de la enfermedad y antígeno cancerígeno 125 (CA-125) dentro del rango de normalidad, en el 73% y el 77% de las pacientes en los grupos de olaparib y placebo, respectivamente. RP, definida como presencia de cualquier lesión medible o no medible en el estado basal o CA-125 elevado, se notificó en el 27% y el 23% de las pacientes en los grupos de olaparib y placebo, respectivamente. El noventa y tres por ciento (93%) de las pacientes fueron aleatorizadas dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis recibida de quimioterapia basada en platino. Las pacientes que habían sido tratadas previamente con bevacizumab fueron excluidas del estudio, por lo tanto, no hay datos de seguridad y eficacia en pacientes tratadas con olaparib que hayan recibido anteriormente bevacizumab. Hay datos muy limitados de pacientes con una mutación BRCA somática.
La variable primaria fue supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta progresión, determinada por la evaluación del investigador utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) modificados 1.1, o hasta muerte. Las variables secundarias de eficacia incluyeron tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o muerte (PFS2), supervivencia global (OS), tiempo desde la aleatorización hasta la interrupción del tratamiento o muerte (TDT), tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la primera terapia siguiente o muerte (TFST) y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). Se realizaron evaluaciones tumorales a las pacientes al inicio y cada 12 semanas durante 3 años y después cada 24 semanas respecto a la fecha de la aleatorización, hasta la progresión radiológica objetiva de la enfermedad.
El estudio demostró relevancia clínica y una mejora estadísticamente significativa en PFS evaluada por el investigador para olaparib en comparación con placebo. La evaluación del investigador de PFS fue avalada mediante revisión central independiente ciega (BICR) de la PFS. Un análisis descriptivo llevado a cabo siete años después de que la última paciente fuera aleatorizada, demostró un beneficio clínicamente significativo en la OS que favorecía numéricamente al grupo de olaparib. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 3 y en las Figuras 1 y 2.
Tabla 3 Resultados de eficacia en pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario avanzado BRCA1/2m en SOLO1.
|
Olaparib 300 mg bd |
Placebo |
PFS (51% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) HR (IC 95%) Valor p (bilateral) |
102:260 (39)
NA 0,30 (0,23; -0,41) P<0,0001 |
96:131 (73)
13,8 |
PFS2 (31% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) HR (IC 95%) Valor p (bilateral) |
69:260 (27)
NA 0,50 (0,35; -0,72) P=0,0002 |
52:131 (40)
41,9 |
OS (38% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) HR (IC 95%) |
84:260 (32)
NA 0,55 (0,401; -0,76) |
65:131 (75)
75,2) |
TFST (60% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) HR (IC 95%) |
135:260 (52)
64,0 0,37 (0,28; -0,48) |
98:131 (75)
15,1 |
- Basado en estimaciones de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que quedaron libres de progresión a los 24 y 36 meses fueron 74% y 60% para olaparib frente a 35% y 27% para placebo; la mediana del tiempo de seguimiento fue de 41 meses para ambos grupos de olaparib y placebo.
- Un valor <1 favorece a olaparib. El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox incluyendo respuesta a la quimioterapia de platino previa (RC o RP) como covariables.
- De las 97 pacientes en el grupo de placebo que recibieron terapia siguiente, 58 (60%) recibieron un inhibidor de PARP.
- Basado en estimaciones de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que seguían con vida a los 84 meses fue de 67% para olaparib frente a 47% para placebo.
bd Dos veces al día; NA no alcanzado; IC intervalo de confianza; PFS Supervivencia libre de progresión; PFS2 Tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o fallecimiento; OS Supervivencia Global; TFST Tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la primera terapia siguiente o fallecimiento.
Figura 1 SOLO1: Curva de Kaplan-Meier de PFS en pacientes con diagnóstico de cáncer de ovario avanzado con BRCA1/2m (madurez del 51% - evaluación del investigador)
Figura 2 SOLO1: Curvas de Kaplan-Meier de OS en pacientes con cáncer de ovario BRCA1/2m (38% madurez)
En todos los subgrupos de pacientes, en base a la evidencia de enfermedad a la entrada del estudio, se observaron resultados consistentes. Las pacientes con RC definida por el investigador tuvieron un HR de 0,34 (95% IC 0,24-0,47); mediana de PFS no alcanzada con olaparib frente a 15,3 meses con placebo. En los meses 24 y 36, respectivamente, el 68% y 45% de las pacientes permanecían en RC en el grupo de olaparib, y el 34% y 22% de las pacientes en el grupo placebo. Las pacientes con RP a la entrada del estudio tenían un HR para PFS de 0,31 (95% IC 0,18, 0,52; mediana de PFS 30,9 meses con olaparib frente a 8,4 meses para placebo). Las pacientes con RP a la entrada del estudio alcanzaron RC (15% en el grupo de olaparib y 4% en el grupo placebo a los 24 meses, permanecieron en RC a los 36 meses) o tuvieron mayor RP/enfermedad estable (43% en el grupo de olaparib y 15% en el grupo placebo a los 24 meses; 17% en el grupo de olaparib y 15% en el grupo placebo a los 36 meses). La proporción de pacientes que progresaron dentro de los 6 meses desde la última dosis de quimioterapia basada en platino fue el 3,5% para olaparib y el 8,4% para placebo.
Tratamiento de mantenimiento para cáncer de ovario en recaída platino-sensible (RPS)
Estudio SOLO2
La seguridad y la eficacia de olaparib como tratamiento de mantenimiento fueron estudiadas en un ensayo clínico Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario en recaída, RPS, con mutación germinal BRCA1/2. El estudio comparó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con Lynparza (300 mg [2 x 150 mg comprimidos] dos veces al día) administrado hasta progresión, respecto a placebo en 295 pacientes con cáncer de ovario RPS seroso de alto grado o endometrioide (aleatorización 2:1: 196 con olaparib y 99 con placebo) que estaban en respuesta (RC o RP) después de completar la quimioterapia con platino.
Se incluyeron pacientes que han recibido dos o más pautas de tratamiento que incluyen platino y aquellas cuya enfermedad había recurrido en >6 meses tras completar la penúltima quimioterapia basada en platino. Las pacientes no podían haber recibido tratamiento previo con olaparib ni otro tratamiento con inhibidor del PARP. Las pacientes podían haber recibido previamente bevacizumab, excepto en el tratamiento inmediatamente anterior a la aleatorización.
Todas las pacientes tenían evidencia de gBRCA1/2m al inicio. Las pacientes con mutaciones BRCA1/2 fueron identificadas mediante análisis de sangre utilizando un test local o un análisis central Myriad o mediante análisis de una muestra del tumor utilizando un test local. En el 4,7% (14/295) de las pacientes aleatorizadas se detectaron grandes reordenamientos en los genes BRCA1/2.
Las características basales y demográficas estaban en general bien equilibradas entre los grupos de olaparib y placebo. La mediana de edad fue 56 años en ambos grupos. El cáncer de ovario fue el tumor primario en >80% de las pacientes. El tipo histológico más frecuente fue el seroso (>90%), la histología endometrioide se notificó en el 6% de las pacientes. En el grupo con olaparib el 55% de las pacientes tuvieron sólo 2 líneas previas de tratamiento y el 45% recibieron 3 o más líneas previas de tratamiento. En el grupo con placebo, el 61% de las pacientes recibieron sólo 2 líneas previas de tratamiento y el 39% recibieron 3 o más líneas previas de tratamiento. La mayoría de las pacientes tenían estado funcional ECOG de 0 (81%); no hay datos en pacientes con estado funcional de 2 a 4. El intervalo libre de platino fue >12 meses en el 60% de las pacientes y >6-12 meses en el 40%. La respuesta a la quimioterapia basada en platino previa fue completa en el 47% de las pacientes y parcial en el 53%. En los grupos de olaparib y placebo, el 17% y el 20% de las pacientes, respectivamente, habían recibido tratamiento previo con bevacizumab.
La variable primaria fue PFS determinada por la evaluación del investigador utilizando RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia incluyeron PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; y HRQoL.
El estudio cumplió su variable primaria demostrando una mejora estadísticamente significativa en la PFS evaluada por el investigador para olaparib en comparación con placebo, con un HR de 0,30 (IC 95%: 0,22-0,41; p <0,0001; mediana de 19,1 meses para olaparib vs. 5,5 meses para placebo). La evaluación de PFS realizada por el investigador fue respaldada con una revisión radiológica central independiente ciega de PFS (HR 0,25; IC del 95%: 0,18-0,35; p <0,0001; mediana de 30,2 meses para olaparib y 5,5 meses para placebo). A los 2 años, el 43% de las pacientes tratadas con olaparib permanecieron libres de progresión en comparación con solo el 15% de las pacientes tratadas con placebo.
En la Tabla 4 y en la Figura 3, se presenta un resumen de los resultados de las variables primarias para las pacientes con cáncer de ovario RPS gBRCA1/2m en el estudio SOLO2.
Tabla 4 Resumen de los resultados de las variables primarias para pacientes con cáncer de ovario RPS gBRCA1/2m en el estudio SOLO2
Olaparib 300 mg comprimidos bd |
Placebo |
|
PFS (63% madurez) |
||
Número de acontecimientos: número total de pacientes (%) |
107:196 (55) |
80:99 (81) |
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
19,1 (16,3-25,7) |
5,5 (5,2-5,8) |
HR (IC 95%)a |
0,30 (0,22-0,41) |
|
Valor p (bilateral) |
p<0,0001 |
|
a HR= Hazard Ratio. Un valor <1 favorece a olaparib. El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox incluyendo respuesta a la quimioterapia de platino previa (RC o RP) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (>6-12 meses y >12 meses) en la penúltima quimioterapia basada en platino como covariables.
bd Dos veces al día; PFS supervivencia libre de progresión; IC intervalo de confianza
Figura 3 SOLO2: Curva de Kaplan-Meier de PFS en pacientes con cáncer de ovario gBRCA1/2m RPS (63% de madurez-evaluación del investigador)
bd: dos veces al día; PFS: Supervivencia Libre de Progresión
|
En el análisis final de OS (61% de madurez), el HR fue 0,74 (IC del 95%: 0,54-1,00; p=0,0537; mediana de 51,7 meses para olaparib frente a 38,8 meses para placebo) que no alcanzó significación estadística. Las variables secundarias TFST y PFS2 demostraron una mejoría persistente y estadísticamente significativa para olaparib en comparación con placebo. Los resultados para OS, TFST y PFS2 se presentan en la Tabla 5 y la Figura 4.
Tabla 5 Resumen de resultados de las variables secundarias clave para pacientes con cáncer de ovario RPS gBRCA1/2m en SOLO2
Olaparib 300 mg comprimidos bd |
Placebo |
|
OS (61% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
116:196 (59) |
65:99 (66) |
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
51,7 (41,5, 59,1) |
38,8 (31,4, 48,6) |
HR (IC 95%) a |
0,74 (0,54-1,00) |
|
Valor p (bilateral) |
p=0,0537 |
|
TFST (71% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
139:196 (71) |
86:99 (87) |
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
27,4 (22,6-31,1) |
7,2 (6,3-8,5) |
HR (IC 95%)a |
0,37 (0,28-0,48) |
|
Valor p* (bilateral) |
p<0,0001 |
|
PFS2 (40% madurez) |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
70:196 (36) |
49:99 (50) |
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
NA (24,1-NA) |
18,4 (15,4-22,8) |
HR (IC 95%)a |
0,50 (0,34-0,72) |
|
Valor p (bilateral) |
p=0,0002 |
|
* No controlado para multiplicidad
a HR= Hazard Ratio. Un valor <1 favorece a olaparib. El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox incluyendo respuesta a la quimioterapia de platino previa (RC o RP) y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (>6-12 meses y >12 meses) en la penúltima quimioterapia basada en platino como covariables.
bd Dos veces al día; NA no alcanzado; IC intervalo de confianza; PFS2 Tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o fallecimiento; TFST Tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la primera terapia siguiente o fallecimiento.
Figura 4 SOLO2: Curva de Kaplan-Meier de OS en pacientes con cáncer de ovario gBRCA1/2m RPS (61% madurez)
De las pacientes incluidas en el ensayo con enfermedad medible (lesiones diana al inicio), el 41% alcanzó una tasa de respuesta objetiva en el grupo de Lynparza frente al 17% en el grupo de placebo. De las pacientes tratadas con Lynparza que entraron en el ensayo con evidencia de enfermedad (lesiones diana o no diana al inicio), el 15,0% experimentó respuesta completa, en comparación con el 9,1% de las pacientes en el grupo placebo.
En el momento del análisis de PFS, la mediana de la duración del tratamiento fue 19,4 meses para olaparib y 5,6 meses para placebo. La mayoría de las pacientes siguieron recibiendo tratamiento con la dosis inicial de olaparib 300 mg bd. La incidencia de interrupciones, reducciones, suspensiones de la dosis debido a un acontecimiento adverso fue 45,1%, 25,1% y 10,8%, respectivamente. Las interrupciones de la dosis ocurrieron más frecuentemente dentro de los 3 primeros meses de tratamiento y las reducciones de la dosis dentro de los 3-6 primeros meses de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción o reducción de la dosis fueron anemia, náuseas y vómitos.
Los resultados informados por la paciente (PRO) indican que no hay diferencia para las pacientes tratadas con olaparib en comparación con placebo, evaluada como el cambio desde el inicio en TOI de FACT-O.
Estudio 19 (D0810C00019)
La seguridad y la eficacia de olaparib en el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario RPS, incluyendo pacientes con cáncer de trompa de Falopio o peritoneal primario, tras terapia con dos o más pautas de tratamiento previos de quimioterapia basada en platino, fue evaluada en un gran estudio Fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (Estudio 19). El estudio comparó la eficacia del tratamiento de mantenimiento con Lynparza administrado hasta la progresión respecto a placebo en 265 (136 olaparib y 129 placebo) pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado RPS que estaban en respuesta (RC o RP) tras finalizar quimioterapia basada en platino. La variable primaria fue PFS basada en la evaluación del investigador mediante los RECIST 1.0. Las variables secundarias de eficacia incluyeron OS, tasa de control de la enfermedad (DCR) definida como RC/RP + EE (enfermedad estable) confirmadas, HRQoL y síntomas relacionados con la enfermedad. También se realizaron análisis exploratorios de TFST y TSST.
Se incluyeron pacientes cuya enfermedad había recurrido >6 meses después de completar la penúltima quimioterapia basada en platino. Para la inclusión no se requería evidencia de mutación BRCA1/2 (para algunas pacientes el estado mutacional BRCA fue determinado retrospectivamente). Las pacientes no podían haber recibido previamente olaparib ni otro tratamiento inhibidor del PARP. Las pacientes podían haber recibido previamente bevacizumab, excepto en el tratamiento inmediatamente anterior a la aleatorización. El retratamiento con olaparib no se permitió tras progresión en tratamiento con olaparib.
Las pacientes con mutaciones BRCA1/2 fueron identificadas mediante un test germinal en sangre utilizando un test local o un análisis central Myriad o mediante un test a partir de una muestra tumoral realizado por Foundation Medicine. En el 7,4% (10/136) de las pacientes aleatorizadas se detectaron grandes reordenamientos en los genes BRCA1/2.
Las características basales y demográficas estaban en general bien equilibradas entre los grupos de olaparib y placebo. La mediana de edad fue 59 años en ambos grupos. El cáncer de ovario fue el tumor primario en el 86% de las pacientes. En el grupo con olaparib, el 44% de las pacientes recibieron sólo 2 líneas previas de tratamiento y el 56% recibieron 3 o más líneas previas de tratamiento. En el grupo placebo el 49% de las pacientes recibieron sólo 2 líneas previas de tratamiento y el 51% recibieron 3 o más líneas previas de tratamiento. La mayoría de las pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (77%); no hay datos en pacientes con estado funcional de 2 a 4. El intervalo libre de platino fue >12 meses en el 60% de las pacientes y 6-12 meses en el 40% de las pacientes. La respuesta a la quimioterapia basada en platino previa fue completa en el 45% de las pacientes y parcial en el 55%. En los grupos de olaparib y placebo, el 6% y el 5% de las pacientes, respectivamente, habían recibido tratamiento previo con bevacizumab.
El estudio alcanzó su variable primaria demostrando mejoría estadísticamente significativa de la PFS para olaparib en comparación con placebo en la población global con un HR de 0,35 (IC 95%: 0,25-0,49; p <0,00001; mediana de 8,4 meses para olaparib frente. 4,8 meses para placebo). En el análisis final de OS (fecha de corte de datos [DCO] de 9 de mayo de 2016) al 79% de madurez, el hazard ratio comparando olaparib con placebo fue de 0,73 (IC 95%: 0,55-0,95; p=0,02138 (no se alcanzó el nivel predefinido de significación de <0,0095); mediana de 29,8 meses para olaparib frente 27,8 meses para placebo). En el grupo tratado con olaparib, el 23,5% (n=32/136) de las pacientes siguieron recibiendo tratamiento durante ≥2 años, comparado con el 3,9% (n=5/128) de las pacientes con placebo. Aunque el número de pacientes era limitado, el 13,2% (n=18/136) de las pacientes en el grupo tratado siguieron recibiendo tratamiento durante ≥5 años, comparado con el 0,8% (n=1/128) en el grupo placebo.
El análisis de subgrupos previamente planificado identificó pacientes con cáncer de ovario
BRCA1/2-mutadas (n=136, 51.3%; incluidas 20 pacientes identificadas con mutación somática tumoral BRCA1/2) como el subgrupo que obtuvo el mayor beneficio clínico de la monoterapia de mantenimiento con olaparib. También se observó beneficio en pacientes con BRCA1/2 wild-type/variantes de significado incierto (BRCA1/2 wt/VUS), aunque de menor magnitud. No hubo una estrategia para realizar múltiples pruebas para el análisis de subgrupos.
En la Tabla 6 se presenta un resumen de los resultados de las variables primarias para las pacientes con cáncer de ovario RPS BRCA1/2-mutadas y BRCA1/2 wt/VUS en el Estudio 19 y en la Tabla 6 y Figura 5 para todas las pacientes en el Estudio 19.
Tabla 6 Resumen de los resultados de las variables primarias para todas las pacientes con cáncer de ovario RPS y para las pacientes BRCA1/2-mutadas y BRCA1/2 wt/VUS en el Estudio 19
|
Todas las pacientesa |
BRCA1/2‑mutadas |
BRCA1/2 wt/VUS |
||||
|
Olaparib |
Placebo |
Olaparib |
Placebo |
Olaparib |
Placebo |
|
PFS – DCO 30 Junio 2010 |
|||||||
Número de acontecimientos: número total de pacientes (%) |
60:136 (44) |
94:129 (73) |
26:74 (35) |
46:62 (74) |
32:57 (56) |
44:61 (72) |
|
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
8,4 (7,4‑11,5) |
4,8 (4,0‑5,5) |
11,2 (8,3‑NA) |
4,3 (3,0‑5,4) |
7,4 (5,5‑10.3) |
5,5 (3,7‑5,6) |
|
HR (CI 95%)b |
0,35 (0,25‑0,49) |
0,18 (0,10–0,31) |
|
0,54 (0,34‑0,85) |
|||
Valor p (bilateral) |
p<0,00001 |
p<0,00001 |
|
p=0,00745 |
a Todas las pacientes comprende los siguientes subgrupos: BRCA1/2 mutadas, BRCA1/2 wt/VUS y estatus BRCA1/2 desconocido (11 pacientes con estatus desconocido, no mostrados como un subgrupo separado en la tabla).
b HR= Hazard Ratio. Un valor <1 favorece a olaparib. El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con factores para tratamiento, origen étnico, sensibilidad a platino y respuesta al último tratamiento con platino.
PFS supervivencia libre de progresión; DCO fecha de corte de los datos; IC intervalo de confianza;
Figura 5 Estudio 19: Curva de Kaplan Meier de PFS en el FAS (58% de madurez-evaluación del investigador) DCO 30 de junio de 2010
DCO Fecha de Corte de los Datos; FAS Grupo Completo de Análisis; PFS Supervivencia Libre de Progresión
En la Tabla 7 y en la Figura 6 se presenta un resumen de los resultados de las variables secundarias clave para las pacientes con cáncer de ovario RPS BRCA1/2-mutadas y BRCA1/2 wt/VUS y para todas las pacientes en el Estudio 19.
Tabla 7 Resumen de los resultados de las variables secundarias clave para todas las pacientes con cáncer de ovario RPS y para las pacientes BRCA1/2-mutadas y BRCA1/2 wt/VUS en el Estudio 19
|
Todas las pacientesa |
BRCA1/2‑mutadas |
BRCA1/2 wt/VUS |
|||||||
|
Olaparib |
Placebo |
Olaparib |
Placebo |
Olaparib |
Placebo |
||||
OS - DCO 09 Mayo 2016 |
||||||||||
Número de acontecimientos: número total de pacientes (%) |
98:136 (72) |
112:129 (87) |
49:74 (66) |
50:62 (81) c |
45:57 (79) |
57:61 (93) |
||||
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
29,8 (26,9‑35,7) |
27,8 (24,9‑33,7) |
34,9 (29,2‑54,6) |
30,2 (23,1‑40,7) |
24.5 (19,8‑35,0) |
26.6 (23,1‑32,5) |
||||
HR (95% CI)b |
0,73 (0,55‑0,95) |
0,62 (0,42‑0,93) |
0,84 (0,57‑1,25) |
|||||||
Valor p* (bilateral) |
p=0,02138 |
p=0,02140 |
p=0,39749 |
|||||||
TFST – DCO 09 May 2016 |
||||||||||
Número de acontecimientos: número total de pacientes (%) |
106:136 (78) |
124:128 (97) |
55:74 (74) |
59:62 (95) |
47:57 (83) |
60:61 (98) |
||||
Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) |
13,3 (11,3‑15,7) |
6,7 (5,7‑8,2) |
15,6 (11,9‑28,2) |
6,2 (5,3‑9,2) |
12,9 (7,8‑15,3) |
6,9 (5,7-9,3)
|
||||
HR (95% CI)b |
0,39 (0,30-0,52) |
0,33 (0,22‑0,49) |
0,45 (0,30‑0,66) |
|||||||
Valor p* (bilateral) |
p<0,00001 |
p<0,00001 |
p=0,00006 |
* No hubo una estrategia para realizar múltiples pruebas para el análisis de subgrupos o para todas las pacientes TFST.
a Todas las pacientes comprende los siguientes subgrupos: BRCA1/2 mutadas, BRCA1/2 wt/VUS y estado BRCA1/2 desconocido (11 pacientes con estado desconocido, no mostrado como un subgrupo separado en la tabla).
b HR= Hazard Ratio. Un valor <1 favorece a olaparib. El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox con factores para tratamiento, origen étnico, sensibilidad a platino y respuesta al último tratamiento con platino.
c Aproximadamente una cuarta parte de las pacientes tratadas con placebo en el subgrupo BRCA mutado (14/62; 22,6%) recibieron posteriormente un inhibidor de PARP.
OS supervivencia global; DCO fecha de corte de los datos; IC intervalo de confianza; TFST Tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de la primera terapia siguiente o fallecimiento.
Figura 6 Estudio 19: Curva de Kaplan Meier de OS en el FAS (79% de madurez) DCO 09 de mayo de 2016
DCO Fecha de Corte de Datos; FAS Grupo Completo de Análisis; OS Supervivencia Global
En el momento de análisis de PFS, la mediana de la duración del tratamiento fue 8 meses para olaparib y 4 meses para placebo. La mayoría de las pacientes siguieron recibiendo tratamiento con la dosis inicial de olaparib. La incidencia de interrupciones, reducciones y suspensiones debido a un acontecimiento adverso fue 34,6%, 25,7% y 5,9%, respectivamente. Las interrupciones y reducciones de dosis ocurrieron más frecuentemente dentro de los 3 primeros meses de tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción o reducción de la dosis fueron náuseas, anemia, vómitos, neutropenia y fatiga. La incidencia de la reacción adversa de anemia fue del 22,8% (CTCAE grado≥3: 7,4%).
Los resultados informados por la paciente (PRO) indican que no hay diferencia para las pacientes tratadas con olaparib en comparación con placebo, medibles por las tasas de mejora y empeoramiento en TOI y el Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer-puntuación total cuestionario sobre el cáncer de ovario (total FACT-O).
Estudio OPINION
OPINION es un estudio de fase IIIb, multicéntrico, de un solo grupo que investigó olaparib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario RPS, de trompa de Falopio o peritoneal primario tras 2 o más líneas de quimioterapia basada en platino y que no tenían una mutación conocida gBRCA deletérea o sospechosa de ser deletérea. Se incluyeron pacientes cuya enfermedad estaba en respuesta (RC o RP) tras la finalización de la quimioterapia basada en platino. En este estudio se reclutaron un total de 279 pacientes y recibieron tratamiento con olaparib hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Según el análisis centralizado, el 90,7% de las pacientes no presentaban gBRCAm y el 9,7% se identificaron como sBRCAm.
La variable primaria fue la PFS evaluada por el investigador según RECIST v1.1 modificado. Las variables secundarias incluyeron la OS.
Cuando olaparib se utilizó como terapia de mantenimiento demostró actividad clínica en pacientes con cáncer de ovario PSR sin gBRCAm. En el análisis de la supervivencia global final (DCO 17 September 2021), los datos de OS tenían una madurez del 52,3%.
En la Tabla 8 se presenta un resumen del resultado de la variable primaria de PFS y de la secundaria de OS en el estudio OPINION en las pacientes con cáncer de ovario PSR sin gBRCAm.
Tabla 8 Resumen del resultado de variables clave para pacientes con cáncer de ovario PSR sin gBRCAm en el estudio OPINION
|
Olaparib comprimidos 300 mg bd |
PFS (75% madurez) (DCO 2 Octubre 2020) |
|
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
210: 279 (75,3) |
Mediana de PFS (IC 95%), mesesa |
9,2 (7,6, 10,9) |
OS (52,3% madurez) (DCO 17 septiembre 2021) |
|
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
146: 279 (52,3) |
Mediana de OS (IC 95%), mesesa |
32.7 (29,5, 35,3) |
a Calculado usando la técnica de Kaplan-Meier.
Los intervalos de confianza para la mediana de PFS y OS se calcularon según el método de Brookmeyer Crowley.
bd Dos veces al día; PFS Supervivencia libre de progresión; OS Supervivencia global; DCO Fecha de corte de datos; IC Intervalo de confianza.
Tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado con HRD positivo
Estudio PAOLA-1
PAOLA-1 fue un ensayo de Fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico que comparó la eficacia y seguridad de Lynparza (300 mg [2 comprimidos x 150 mg] dos veces al día) en combinación con bevacizumab (15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como una perfusión intravenosa) versus placebo más bevacizumab para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios FIGO III y IV), de trompa de falopio o peritoneal primario tras quimioterapia de primera línea basada en platino y bevacizumab. El tratamiento con bevacizumab fue por un total de hasta 15 meses/22 ciclos, incluidos los períodos de quimioterapia y de mantenimiento.
En el estudio se aleatorizaron a 806 pacientes (aleatorización 2:1: 537 olaparib/bevacizumab: 269 placebo/bevacizumab) que no tenían evidencia de enfermedad (NEE) debido a resección quirúrgica completa, o que estaban en respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) tras completar la quimioterapia de primera línea que contiene platino y bevacizumab. Las pacientes habían completado un mínimo de 4 y un máximo de 9 ciclos, y la mayoría (63%) habían recibido 6 ciclos de quimioterapia en primera línea basada en platino-taxano, incluido un mínimo de 2 ciclos de bevacizumab en combinación con los 3 últimos ciclos de quimioterapia. La mediana del número de ciclos de bevacizumab antes de la aleatorización fue de 5.
Los pacientes se estratificaron según el resultado del tratamiento de primera línea (momento y resultado de la cirugía citorreductora y respuesta a la quimioterapia basada en platino) y el estado de tBRCAm, determinado por test locales prospectivos. Los pacientes continuaron con bevacizumab en mantenimiento e iniciaron el tratamiento con Lynparza después de un mínimo de 3 semanas y hasta un máximo de 9 semanas después de completar su última dosis de quimioterapia. El tratamiento con Lynparza se continuó hasta la progresión de la enfermedad subyacente, toxicidad inaceptable o hasta 2 años. Las pacientes que en opinión del médico podían seguir beneficiándose del tratamiento continuado, fueron tratadas más allá de los 2 años.
Las características demográficas y basales estaban equilibradas entre ambos grupos en la población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) y en los subgrupos definidos de biomarcadores por tBRCAm (definido prospectiva y retrospectivamente), resultado de GIS y HRD (definido en este estudio por una combinación de ambos biomarcadores). La mediana de edad de los pacientes fue de 61 años en general. La mayoría de las pacientes en ambos grupos tenían un estado funcional ECOG 0 (70%). El cáncer de ovario fue el tumor primario en el 86% de las pacientes. El tipo histológico más frecuente fue seroso (96%) y la histología endometrioide se notificó en el 2% de las pacientes. La mayoría de las pacientes fueron diagnosticados en estadio IIIC de FIGO (63%). Todas las pacientes habían recibido terapia de primera línea a base de platino y bevacizumab. Las pacientes no fueron restringidas por el resultado quirúrgico, el 63% tuvo citorreducción completa en la cirugía citorreductora inicial o de intervalo y el 37% tuvo enfermedad macroscópica residual. El treinta por ciento (30%) de las pacientes en ambos grupos resultaron ser tBRCAm en el cribado. Las características demográficas y basales en los subgrupos de biomarcadores fueron consistentes con las de la población ITT. En el subgrupo HRD-positivo, el 65% de las pacientes tenían citorreducción completa y el 35% de las pacientes tenían enfermedad microscópica residual. En la población total de pacientes reclutadas, el 30% de las pacientes en ambos grupos eran tBRCAm (mutación deletérea/patogénica) en el cribado mediante test local y para el 4% de las pacientes se desconocía el estado de BRCAm. Se realizó un análisis retrospectivo de las muestras clínicas disponibles en el 97% de las pacientes para confirmar el estado de tBRCAm e investigar la puntuación de inestabilidad genómica como se describe anteriormente. Entre las pacientes sin tBRCAm, el 29% (19% de la población total) tenía un GIS positivo predefinido en este estudio como una puntuación compuesta ≥42. Cuando se combinaron el resultado de tBRCAm y GIS positivo, las pacientes con resultado HRD positivo, HRD negativo y HRD desconocido en sus tumores representaron el 48%, 34% y 18% de la población total de pacientes.
La variable primaria fue supervivencia libre de progresión (PFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta progresión, determinada por la evaluación del investigador utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, o hasta muerte. Las variables secundarias de eficacia incluyeron tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión o muerte (PFS2), supervivencia global (OS), tiempo desde la aleatorización hasta el primer tratamiento posterior o muerte (TFST) y calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL). Se realizaron evaluaciones tumorales RECIST 1.1 a las pacientes al inicio y cada 24 semanas (TC/RMI a las 12 semanas si la progresión es clínica o CA 125) hasta los 42 meses o hasta la progresión objetiva radiológica de la enfermedad.
La variable primaria del estudio se alcanzó en la población ITT demostrando una mejora estadísticamente significativa en PFS evaluada por el investigador para olaparib/bevacizumab en comparación con placebo/bevacizumab (HR 0,59; IC del 95%: 0,49-0,72; p <0,0001 con una mediana de 22,1 meses para olaparib/bevacizumab frente a 16,6 meses para placebo/bevacizumab). Esto fue consistente con un análisis de PFS mediante BICR. Sin embargo, las pacientes definidas como positivas en biomarcadores (tBRCAm, GIS, resultado HRD positivo definido como tBRCAm y/o GIS positivo) obtuvieron la mayor parte del beneficio.
El análisis final de la PFS2 (DCO 22 de marzo de 2020, 53% de madurez) en la población global fue estadísticamente significativo (HR 0,78, IC 95% 0,64-0,95, p=0,0125 con una mediana de 36,5 meses para olaparib/bevacizumab vs 32,6 meses para placebo/bevacizumab).
En el análisis final de la OS (DCO 22 de marzo de 2022) en las pacientes con estado HRD positivo (tBRCAm y/o GIS), hubo una mejora numérica en la OS en el grupo de olaparib/bevacizumab frente al grupo de placebo/bevacizumab (ver Tabla 9).
En el subgrupo aleatorizado de tBRCAm (241/806 pacientes), la mediana de la PFS para el grupo de olaparib/bevacizumab fue de 37,2 meses frente a 22,0 meses para el grupo de placebo/bevacizumab (HR= 0,34, IC del 95%: 0,23 a 0,51). En el análisis final de supervivencia global (DCO 22 de marzo de 2022), el tBRCAm como subgrupo aleatorizado demostró una reducción en el riesgo de muerte para olaparib/bevacizumab en comparación con placebo/bevacizumab (HR 0,63; IC del 95% 0,41; 0,97).
Los resultados de eficacia en los análisis de subgrupos de otros biomarcadores en base a muestras de tumor analizadas retrospectivamente se presentan en la Tabla 9.
Tabla 9 Resumen de los hallazgos clave de eficacia para pacientes con deficiencia en la recombinación homóloga (HRD) positiva definida por tBRCAm y/o GIS en pacientes con cáncer de ovario avanzado en PAOLA-1
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tBRCAm*, c
(n=235) |
GIS positivo (HRD positivo excluyendo tBRCAm)*, d
(n=152) |
HRD positivo* (n=387) |
|||
|
Olaparib/ bevacizumab |
Placebo/ bevacizumab |
Olaparib/ bevacizumab |
Placebo/ bevacizumab |
Olaparib/ bevacizumab |
Placebo/ bevacizumab |
PFS, evaluación del investigador (46% madurez) DCO 22 marzo 2019a |
||||||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
44:158 (28) |
52:77 (68) |
43:97 (44) |
40:55 (73) |
87:255 (34) |
92:132 (70) |
Mediana de tiempo (meses) |
37,2 |
18,8 |
28,1 |
16,6 |
37,2 |
17,7 |
HR (95%) ICb |
0,28 (0,19, 0,42) |
0,43 (0,28, 0,66) |
0,33 (0,25, 0,45) |
|||
PFS2, evaluación del investigador (40% madurez) DCO 22 marzo 2020 |
||||||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
44:158 (28) |
37:77 (48) |
41:97 (42) |
33:55 (60) |
85:255 (33) |
70:132 (53) |
Mediana de tiempo (meses) |
NA |
42,2 |
50,3 |
30,1 |
50,3 |
35,4 |
HR (95%) ICb |
0,53 (0,34, 0,82) |
0,60 (0,38, 0,96) |
0,56 (0,41, 0,77) |
|||
OS final (42% madurez) DCO 22 marzo 2022 |
||||||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) |
49:158 (31,0) |
37:77 (48,1) |
44:97 (45,4) |
32:55 (58,2) |
93:255 (36,5) |
69:132 (52,3) |
Mediana de tiempo (meses) |
75,2 |
66,9 |
NA |
52,0 |
75,2 |
57,3 |
HR (95%) ICb |
0,57 (0,37, 0,88) |
0,71 (0,45, 1,13) |
0,62 (0,45, 0,85) |
- Subgrupo pre-planificado.
- Según las estimaciones de Kaplan-Meier, la proporción de pacientes que estaban libres de progresión a los 12 y 24 meses fue del 89% y 66% para olaparib/bevacizumab versus 71% y 29% para placebo/bevacizumab.
- Un valor <1 favorece a olaparib. El análisis se realizó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado por el resultado del tratamiento de primera línea en el cribado y en el cribado del laboratorio según estado de tBRCAm.
- estado de tBRCAm por Myriad
- HRD positivo excluyendo tBRCAm se definió como Puntuación de inestabilidad genómica (GIS) por Myriad ≥42 (corte pre- especificado)
IC Intervalo de confianza; HR Hazard ratio; NA no alcanzado
Figura 7 PAOLA-1: Curva de Kaplan-Meier de PFS en pacientes con cáncer de ovario avanzado definido como HRD positivo en PAOLA-1 (46% de madurez - evaluación del investigador)
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Figura 8 PAOLA-1: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia Global Final por Estado de HRD Positivo (incluyendo tBRCAm) (DCO 22 de marzo de 2022)
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Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal en BRCA
OlympiA
La seguridad y eficacia de olaparib como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano HER2 negativo, de alto riesgo, que tiene mutaciones germinales en BRCA1/2 y que habían completado el tratamiento local definitivo y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante se estudiaron en un ensayo multicéntrico de Fase III, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo (OlympiA). Las pacientes debían haber completado al menos 6 ciclos de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante que contenía antraciclinas, taxanos o ambos. Se permitió el tratamiento previo con platino para cánceres previos (e.j. ovario) o como adyuvante o neoadyuvante para el cáncer de mama. Las pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo se definieron de la siguiente manera:
- pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante previa: los pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) o cáncer de mama receptor hormonal positivo debían haber tenido cáncer invasivo residual en la mama y/o en los ganglios linfáticos resecados (sin respuesta completa patológica) en el momento de la cirugía. Además, los pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo debían haber tenido una puntuación de CPS y EG ≥3 en función del estadio clínico anterior al tratamiento y el estadio patológico posterior al tratamiento (CPS), el estado del receptor de estrógeno (ER) y el grado histológico, tal como se muestra en la Tabla 10.
Tabla 10 Estadio Temprano del Cáncer de Mama, Estado del Receptor y Requisitos de la Escala de Puntuación para la Inclusión en el Estudio*
Estadio/característica |
Puntos |
|
Estadio Clínico (anterior al tratamiento) |
I/IIA |
0 |
IIB/IIIA |
1 |
|
IIIB/IIIC |
2 |
|
Estadio Patológico (posterior al tratamiento) |
0/I |
0 |
IIA/IIB/IIIA/IIIB |
1 |
|
IIIC |
2 |
|
Estado del Receptor |
ER positivo |
0 |
ER negativo |
1 |
|
Grado Nuclear |
Grado nuclear 1-2 |
0 |
Grado nuclear 3 |
1 |
* Puntuación total de ≥3 requerido para pacientes con cáncer de mama receptor hormonal positivo.
- pacientes que han recibido quimioterapia adyuvante previa: los pacientes con cáncer de mama triple negativo (TNBC) debían haber tenido enfermedad con ganglios positivos o enfermedad con ganglios negativos con un tumor primario ≥2 cm; los pacientes HR positivo, HER2 negativo debían haber tenido ≥4 ganglios linfáticos positivos confirmados patológicamente.
Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir olaparib 300 mg (2 comprimidos de 150 mg) dos veces al día (n=921) o placebo (n=915). La aleatorización se estratificó según el estado del receptor hormonal (HR positivo/HER2 negativo frente a TNBC), por quimioterapia previa neoadyuvante frente a quimioterapia adyuvante y por el uso previo de platino para el cáncer de mama actual (sí frente a no). El tratamiento se continuó hasta un 1 año, o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes con tumores HR positivos también recibieron terapia endocrina.
La variable primaria fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (IDFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recidiva, donde la recidiva se define como invasiva locorregional, recidiva a distancia, cáncer de mama invasivo contralateral, nuevo cáncer o muerte por cualquier causa. Las variables secundarias incluyeron OS, supervivencia libre de enfermedad a distancia (DDFS, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la evidencia de la primera recidiva a distancia del cáncer de mama), la incidencia de nuevos cánceres de mama contralaterales primarios (invasivos y no invasivos), nuevo cáncer de ovario primario, nuevo cáncer primario de trompas de Falopio y nuevo cáncer peritoneal primario, y resultados comunicados por el paciente (PRO) mediante los cuestionarios FACIT-Fatigue y EORTC QLQ-C30.
Para establecer la elegibilidad del estudio se usó el test central Myriad o un test gBRCA local, si estaba disponible. Se proporcionó una muestra de los pacientes incluidos según los resultados del test gBRCA local para el análisis confirmatorio retrospectivo. De los 1 836 pacientes incluidos en OlympiA, 1 623 fueron confirmados a nivel central como gBRCAm, realizados prospectiva o retrospectivamente.
Las características demográficas y basales estaban en general bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad fue de 42 años. El sesenta y siete por ciento (67%) de los pacientes eran blancos, el 29% asiáticos y el 2,6% negros. Dos pacientes (0,2%) en el grupo de olaparib y cuatro pacientes (0,4%) en el grupo de placebo eran hombres. El sesenta y uno por ciento (61%) de las pacientes eran premenopáusicas. El ochenta y nueve por ciento (89%) de los pacientes tenían un estado funcional ECOG 0 y el 11% ECOG PS 1. El ochenta y dos por ciento (82%) de los pacientes eran TNBC y el 18% eran HR positiva. El cincuenta por ciento (50%) de los pacientes había recibido tratamiento neoadyuvante previo y el 50% había recibido quimioterapia adyuvante previa. El noventa y cuatro por ciento (94%) de los pacientes recibió antraciclina y taxanos. El veintiséis por ciento (26%) de los pacientes en general había recibido platino previamente para el cáncer de mama. En los grupos de olaparib y placebo, el 87% y el 92% de los pacientes HR positivo recibieron terapia endocrina concomitante, respectivamente. En general, el 89,5 % de los pacientes HR positivo recibieron terapia endocrina, que incluía letrozol (23,7%), tamoxifeno (40,9%), anastrozol (17,2%) o exemestano (14,8%).
El estudio alcanzó su variable primaria al demostrar una mejora estadísticamente significativa en la IDFS en el grupo de olaparib en comparación con el grupo de placebo. Doscientos ochenta y cuatro (284) pacientes tuvieron acontecimientos de IDFS, esto representó el 12% de los pacientes en el grupo de olaparib (a distancia 8%, local/regional 1,4%, cáncer de mama invasivo contralateral 0,9%, segundas neoplasias primarias no mamarias 1,2%, muerte 0,2%) y 20% de los pacientes en el grupo placebo (a distancia 13%, local/regional 2,7%, cáncer de mama invasivo contralateral 1,3%, segundas neoplasias primarias no mamarias 2,3%, muerte 0%). También se observó una mejora estadísticamente significativa en la DDFS en el grupo de olaparib en comparación con el grupo de placebo. En el siguiente análisis planificado de la OS, se observó una mejora estadísticamente significativa en la OS en el grupo de olaparib en comparación con el grupo de placebo. Los resultados de eficacia en el FAS se presentan en la Tabla 11 y las Figuras 9 y 10.
Tabla 11 Resultados de eficacia para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano con mutación germinal BRCA en OlympiA
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Olaparib 300 mg bd (N=921) |
Placebo (N=915) |
IDFS (15% madurez) – DCO 27 marzo 2020 |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) HR (IC 99,5%) Valor p (bilateral) Porcentaje (IC 95%) de pacientes libres de enfermedad invasiva a los 3 añosc |
106:921 (12)
0,58 (0,41; 0,82) 0,0000073 86 (83, 88) |
178:915 (20)
0,58 (0,41; 0,82) 0,0000073 77 (74, 80) |
DDFS (13% madurez) – DCO 27 marzo 2020 |
||
Número de acontecimiento: Número total de pacientes (%) HR (IC 99,5%) Valor p (bilateral) Porcentaje (IC 95%) de pacientes libres de enfermedad a distancia a los 3 añosc |
89:921 (10)
0,57 (0,39; 0,83) 0,0000257 88 (85, 90) |
152:915 (17)
0,57 (0,39; 0,83) 0,0000257 80 (77,83) |
OS (10% madurez) – DCO 12 julio 2021 |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) HR (IC 98,5%) Valor p (bilateral) Porcentaje (IC 95%) de pacientes vivos a los 3 añosc Porcentaje (IC 95%) de pacientes vivos a los 4 añosc |
75:921 (8)
0,68 (0,47; 0,97) 0,0091 93 (91, 94)
90 (87, 92) |
109:915 (12)
0,68 (0,47; 0,97) 0,0091 89 (87, 91)
86 (84, 89) |
a Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado, <1 indica un riesgo menor con el grupo de olaparib en comparación con el grupo de placebo.
b Valor P de una prueba de rango logarítmico estratificada.
c Los porcentajes se calculan usando estimaciones de KM.
bd = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; DDFS = supervivencia libre de enfermedad a distancia; IDFS = supervivencia libre de enfermedad invasiva; KM = Kaplan-Meier; OS = supervivencia global.
Figura 9 Gráfico de Kaplan-Meier de IDFS para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal BRCA en OlympiA
Figura 10 Gráfico de Kaplan-Meier de la OS para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo con mutación germinal BRCA en OlympiA
Cáncer de mama metastático HER2 negativo con mutación en gBRCA1/2
OlympiAD (Estudio D0819C00003)
La seguridad y eficacia de olaparib fueron estudiadas en un ensayo clínico Fase III, aleatorizado, abierto y controlado (OlympiAD), en pacientes que tenían cáncer de mama metastásico, HER2 negativo, con mutaciones gBRCA1/2. En este estudio 302 pacientes con mutación gBRCA documentada deletérea o sospechosa de ser deletérea, fueron aleatorizados 2:1 para recibir Lynparza (300 mg [2 x 150 mg comprimidos] dos veces al día) o quimioterapia a elección del investigador (capecitabina el 42%, eribulina el 35% o vinorelbina el 17%) hasta progresión o toxicidad inaceptable. Los pacientes con mutaciones BRCA1/2 fueron identificados mediante un test germinal en sangre utilizando un test local o un análisis central Myriad. Los pacientes fueron estratificados en base a: haber recibido tratamiento previo con quimioterapia para el cáncer de mama metastásico (sí/no), receptor hormonal (HR) positivo frente a triple negativo (TNBC), tratamiento previo con platino para el cáncer de mama (sí/no). La variable primaria fue la PFS basada en la revisión central independiente ciega (BICR) usando RECIST 1.1. Las variables secundarias incluyeron PFS2, OS, tasa de respuesta objetiva (ORR) y HRQoL.
Los pacientes debían haber recibido tratamiento con una antraciclina, salvo contraindicación, y un taxano bien en (neo)adyuvancia o para la enfermedad metastásica. Los pacientes con tumores HR+ (ER y/o PgR positivo) debían haber recibido y progresado al menos a una terapia endocrina (adyuvante o metastásica) o haber presentado una enfermedad para la que no se considera apropiado el tratamiento endocrino, a criterio médico. Se permitió la terapia previa con platino para el tratamiento metastásico, siempre y cuando no hubiese evidencia de progresión de la enfermedad durante el tratamiento con platino, y para el tratamiento (neo)adyuvante, si la última dosis fue recibida al menos 12 meses antes de la aleatorización. No se permitió tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib.
Las características demográficas y basales estaban en general bien equilibradas entre el grupo de olaparib y el comparador (ver Tabla 12).
Tabla 12 Características demográficas y basales de los pacientes en OlympiAD
|
Olaparib 300 mg bd |
Quimioterapia |
||
n=205 |
n=97 |
|||
Edad - años (mediana) |
44 |
45 |
||
Género (%) |
|
|
||
Femenino |
200 (98) |
95 (98) |
||
Masculino |
5 (2) |
2 (2) |
||
Raza (%) |
|
|
||
Blanca |
134 (65) |
63 (65) |
||
Asiática |
66 (32) |
28 (29) |
||
Otra |
5 (2) |
6 (6) |
||
Estado funcional ECOG (%) |
|
|
||
0 |
148 (72) |
62 (64) |
||
1 |
57 (28) |
35 (36) |
||
Clasificación global de la enfermedad |
|
|
||
Metastásica |
205 (100) |
97 (100) |
||
Localmente avanzada |
0 |
0 |
||
Cáncer de mama metastásico de novo (%) |
26 (13) |
12 (12) |
||
Estado de receptores hormonales (%) |
|
|||
HR+ |
103 (50) |
49 (51) |
||
TNBC |
102 (50) |
48 (49) |
||
Tipo de mutación gBRCA (%) |
|
|
||
gBRCA1 |
117 (57) |
51 (53) |
||
gBRCA2 |
84 (41) |
46 (47) |
||
gBRCA1 y gBRCA2 |
4 (2) |
0 |
||
≥2 Sitios con metástasis (%) |
159 (78) |
72 (74) |
||
Localización de la metástasis (%) |
|
|
||
Solo ósea |
16 (8) |
6 (6) |
||
Otra |
189 (92) |
91 (94) |
||
Enfermedad medible por BICR (%) |
167 (81) |
66 (68) |
||
Enfermedad con progresión en el momento de la aleatorización (%) |
159 (78) |
73 (75) |
||
Grado del tumor al diagnóstico |
|
|
||
Bien diferenciado (G1) |
5 (2) |
2 (2) |
||
Moderadamente diferenciado (G2) |
52 (25) |
23 (24) |
||
Poco diferenciado (G3) |
108 (53) |
55 (57) |
||
No diferenciado (G4) |
4 (2) |
0 |
||
No evaluable (GX) |
27 (13) |
15 (16) |
||
Ausente |
9 (4) |
2 (2) |
||
Número de líneas previas de quimioterapia para el cáncer de mama metastásico (%) |
||||
0 |
68 (33) |
31 (32) |
||
1 |
80 (39) |
42 (43) |
||
2 |
57 (28) |
24 (25) |
||
Terapia previa basada en platino (%) |
55 (27) |
21 (22) |
||
solo en (neo)adyuvancia |
12 (6) |
6 (6) |
||
solo para la enfermedad metastásica |
40 (20) |
14 (14) |
||
en (neo)adyuvancia y para la enfermedad metastásica |
3 (1) |
1 (1) |
||
Tratamiento previo con antraciclinas |
|
|
||
en (neo)adyuvancia |
169 (82) |
76 (78) |
||
para la enfermedad metastásica |
41 (20) |
16 (17) |
||
Tratamiento previo con taxanos |
|
|
||
en (neo)adyuvancia |
146 (71) |
66 (68) |
||
para la enfermedad metastásica |
107 (52) |
41 (42) |
||
Tratamiento previo con antraciclinas y taxanos |
204 (99.5) |
96 (99) |
El 0,5% y el 8% de los pacientes en el grupo de tratamiento y en el comparador, respectivamente, recibieron un inhibidor del PARP como tratamiento subsecuente; el 29% y el 42% de los pacientes, respectivamente, recibieron terapia subsecuente con platino.
Se demostró una mejora estadísticamente significativa en PFS, el resultado de la variable primaria, para los pacientes que recibieron tratamiento con olaparib frente a los pacientes en el grupo comparador (ver Tabla 13 y Figura 11).
Tabla 13 Resumen de los resultados clave de eficacia para pacientes con cáncer de mama metastásico, HER2 negativo, con mutación gBRCA1/2 en OlympiAD
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Olaparib 300 mg bd |
Quimioterapia |
PFS (77% madurez) DCO 09 diciembre 2016 |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) HR (IC 95%) Valor p (bilateral) |
163 (80)
7,0 (5,7; -8,3) 0,58 (0,43; -0,80) P= 0,0009 |
71:97 (73)
4,2 (2,8: -4,3) |
PFS2 (65% madurez) - DCO 25 septiembre 2017 |
||
Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) HR (IC 95%) Valor p (bilateral) |
130:205 (63)
12,8 (10,9; -0,77) 0,55(0,39; -0,77) P=0,0005 |
65:97 (67)
9,4(7,4; -10,3) |
OS (64% madurez) – DCO 25 diciembre 2017 |
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Número de acontecimientos: Número total de pacientes (%) Mediana de tiempo (meses) (IC 95%) HR (IC 95%) Valor p (bilateral) |
130:205 (63)
19,3(17,2; -21,6) 0,90(0,66; -1,23) P=0,5131 |
62:97 (64)
17,1(13,9; -21,9) |
ORR confirmada - DCO 09 diciembre 2016 |
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Número de pacientes con respuesta: Número total de pacientes con enfermedad medible (%) IC 95% |
87:167 (52)
44,2-59,9 |
15:66 (23)
13,3-35,7 |
DoR – DCO 09 diciembre 2016 |
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Mediana, meses |
6,9(4,2; -10,2) |
7,9 (4,5; -12,2) |
a Basado en un modelo de log Rank estratificado.
b Análisis post-hoc.
c La mediana del tiempo de seguimiento en los pacientes censurados fue 25,3 meses para olaparib frente a 26,3 meses para el comparador.
d Las respuestas confirmadas (por BICR) se definieron como respuestas registradas como RC/RP, confirmadas por imagen repetida al menos 4 semanas después de la visita en la que fue observada la respuesta por primera vez. En el grupo de olaparib el 8% de los pacientes con enfermedad medible tuvo respuesta completa frente al 1,5% en el grupo comparador; 74/167 (44%) de los pacientes en el grupo de olaparib tuvo respuesta parcial frente a 14/66 (21%) en el grupo de quimioterapia. En el subgrupo de pacientes TNBC la ORR confirmada fue del 48% (41/86) en el grupo de olaparib y del 12% (4/33) para el comparador. En el subgrupo de pacientes HR+ la ORR confirmada fue del 57% (46/81) en el grupo de olaparib y del 33% (11/33) en el grupo comparador.
bd Dos veces al día; IC Intervalo de confianza; DoR Duración de la respuesta; DCO Fecha de corte de los datos; HR Hazard ratio; HR+ Receptor hormonal positivo; ORR Tasa de respuesta objetiva; OS Supervivencia global; PFS Supervivencia libre de progresión; PFS2 Tiempo hasta la segunda progresión o fallecimiento; TNBC Cáncer de mama triple negativo.
Figura 11 OlympiAD: Curva de Kaplan-Meier BICR de PFS en pacientes con cáncer de mama metastásico, HER2 negativo, con mutación gBRCA1/2 (madurez del 77%) DCO 09 diciembre 2016
Se observaron resultados consistentes en todos los subgrupos de pacientes predefinidos (ver figura 12). El análisis de subgrupos indicó beneficio en PFS para olaparib frente al comparador en los subgrupos de pacientes TNBC (HR 0,43%; IC 95%:0,29-0,63, n=152) y HR+ (HR 0,82; IC 95%: 0,55-1,26, n=150).