Cosentyx 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cosentyx 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cosentyx 150 mg solución inyectable en pluma precargada

Cosentyx 300 mg solución inyectable en pluma precargada

Cosentyx 150 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 150 mg de secukinumab en 1 ml.

 

Cosentyx 300 mg solución inyectable en jeringa precargada

 

Cada jeringa precargada contiene 300 mg de secukinumab en 2 ml.

 

Cosentyx 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene 150 mg de secukinumab en 1 ml.

 

Cosentyx 300 mg solución inyectable en pluma precargada

 

Cada pluma precargada contiene 300 mg de secukinumab en 2 ml.

 

Secukinumab es un anticuerpo monoclonal recombinante, íntegramente humano, producido en células ováricas de hámster chino.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable en pluma precargada (pluma SensoReady)

 

La solución es clara e incolora, ligeramente amarillenta.

 

Psoriasis en placas en adultos

 

Cosentyx está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamientos sistémicos.

 

Psoriasis en placas pediátrica

 

Cosentyx está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en niños y adolescentes a partir de 6 años de edad candidatos a tratamientos sistémicos.

 

Hidradenitis supurativa (HS)

 

Cosentyx está indicado para el tratamiento de la hidradenitis supurativa (acné inverso) activa de moderada a grave en adultos con una respuesta inadecuada al tratamiento sistémico convencional de HS (ver sección 5.1).

 

Artritis psoriásica

 

Cosentyx, solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos que han mostrado una respuesta inadecuada a tratamientos previos con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) (ver sección 5.1).

 

Espondiloartritis axial (EspAax)

 

Espondilitis anquilosante (EA, espondiloartritis axial radiográfica)

Cosentyx está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa en adultos que no han respondido adecuadamente al tratamiento convencional.

 

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr)

Cosentyx está indicado para el tratamiento de la espondiloartritis axial no radiográfica activa con signos objetivos de inflamación como indica la proteina-C reactiva elevada (PCR) y/o evidencia de resonancia magnética (MRI) en adultos que no han respondido adecuadamente a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

 

Artritis Idiopática Juvenil (AIJ)

 

Artritis relacionada con entesitis (ARE)

Cosentyx, solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis relacionada con entesitis activa en pacientes a partir de 6 años de edad cuya enfermedad no ha respondido adecuadamente, o no toleran, el tratamiento convencional (ver sección 5.1).

 

Artritis psoriásica juvenil (APsJ)

Cosentyx, solo o en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica juvenil activa en pacientes a partir de 6 años de edad cuya enfermedad no ha respondido adecuadamente, o no pueden tolerar, el tratamiento convencional (ver sección 5.1).

Cosentyx se ha de utilizar bajo la dirección y la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades para las que Cosentyx está indicado.

 

Posología

 

Psoriasis en placas en adultos

La dosis recomendada es de 300 mg de secukinumab por inyección subcutánea, que se administra inicialmente en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. De acuerdo a la respuesta clínica, una dosis de mantenimiento de 300 mg cada 2 semanas puede proporcionar un beneficio adicional para pacientes con un peso corporal de 90 kg o superior. Cada dosis de 300 mg se administra en una inyección subcutánea de 300 mg o de forma repartida en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

 

Psoriasis en placas pediátrica (adolescentes y niños a partir de 6 años de edad)

La dosis recomendada está basada en el peso corporal (Tabla 1) y se administra por inyección subcutánea inicialmente en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. Cada dosis de 75 mg se administra en una inyección subcutánea de 75 mg. Cada dosis de 150 mg se administra en una inyección subcutánea de 150 mg. Cada dosis de 300 mg se administra en una inyección subcutánea de 300 mg o en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

 

Tabla 1              Dosis recomendada para psoriasis en placas pediátrica

 

Peso corporal en el momento de la dosis	Dosis recomendada
<25 kg	75 mg
25 a <50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg (*se puede aumentar a 300 mg)

*Algunos pacientes pueden obtener un beneficio adicional de la dosis mas alta.

 

La solución inyectable en jeringa precargada y pluma precargada de 150 mg y 300 mg no está indicada para la administración a pacientes pediátricos con un peso <50 kg. Cosentyx puede estar disponible en otras concentraciones y/o presentaciones dependiendo de las necesidades de tratamiento individuales.

 

Hidradenitis supurativa (HS)

La dosis recomendada es de 300 mg de secukinumab por inyección subcutánea, que se administra inicialmente en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. De acuerdo a la respuesta clínica, la dosis de mantenimiento se puede aumentar a 300 mg cada 2 semanas. Cada dosis de 300 mg se administra en una inyección subcutánea de 300 mg o en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

 

Artritis psoriásica

Para pacientes que padecen psoriasis en placas de moderada a grave de forma concomitante, remitirse a la recomendación de psoriasis en placas en adultos.

 

Para pacientes que son respondedores inadecuados (RI) a anti‑TNFα, la dosis recomendada es de 300 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. Cada dosis de 300 mg se administra en una inyección subcutánea de 300 mg o en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

 

Para el resto de pacientes, la dosis recomendada es de 150 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. De acuerdo a la respuesta clínica, la dosis se puede aumentar a 300 mg.

 

Espondiloartritis axial (EspAax)

Espondilitis anquilosante (EA, espondiloartritis axial radiográfica)

La dosis recomendada es de 150 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente en la semana 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. De acuerdo a la respuesta clínica, la dosis se puede aumentar a 300 mg. Cada dosis de 300 mg se administra en una inyección subcutánea de 300 mg o en dos inyecciones subcutáneas de 150 mg.

 

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr)

La dosis recomendada es de 150 mg por inyección subcutánea, que se administra inicialmente en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento.

 

Artritis Idiopática Juvenil (AIJ)

 

Artritis relacionada con entesitis (ARE) y artritis psoriásica juvenil (APsJ)

La dosis recomendada está basada en el peso corporal (Tabla 2) y se administra por inyección subcutánea en las semanas 0, 1, 2, 3, y 4 y, luego mensualmente, durante la fase de mantenimiento. Cada dosis de 75 mg se administra en una inyección subcutánea de 75 mg. Cada dosis de 150 mg se administra en una inyección subcutánea de 150 mg.

 

Tabla 2              Dosis recomendada para artritis idiopática juvenil

 

Peso corporal en el momento de la dosis	Dosis recomendada
<50 kg	75 mg
≥50 kg	150 mg

 

La solución inyectable en jeringa precargada y pluma precargada de 150 mg y 300 mg no está indicada para la administración a pacientes pediátricos con un peso <50 kg. Cosentyx puede estar disponible en otras concentraciones y/o presentaciones dependiendo de las necesidades de tratamiento individuales.

 

Para todas las indicaciones anteriores, los datos disponibles sugieren que una respuesta clínica se alcanza normalmente en las 16 semanas de tratamiento. Se debe considerar interrumpir el tratamiento en los pacientes que no han mostrado respuesta a las 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio, pueden mejorar posteriormente con un tratamiento continuado de más de 16 semanas.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)

No es necesario un ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal / insuficiencia hepática

No se ha estudiado Cosentyx en estas poblaciones de pacientes. No se puede hacer ninguna recomendación posológica.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cosentyx en niños menores de 6 años con psoriasis en placas y en las categorías de ARE y APsJ de la artritis idiopática juvenil (JIA).

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Cosentyx en niños menores de 18 años en otras indicaciones. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Cosentyx se ha de administrar por inyección subcutánea. En la medida de lo posible, se deben evitar como lugares de inyección las zonas de la piel que presenten signos de psoriasis. No se debe agitar la jeringa o la pluma.

 

Si el médico lo considera oportuno, los pacientes se pueden autoinyectar Cosentyx después de haber aprendido correctamente la técnica de inyección subcutánea o bien, puede ser inyectado por un cuidador. No obstante, el médico se debe asegurar, haciendo un adecuado seguimiento de los pacientes. Se debe indicar a los pacientes o cuidadores que inyecten toda la cantidad de Cosentyx conforme a las instrucciones del prospecto. Las instrucciones completas de administración se pueden consultar en el prospecto.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Infecciones activas clínicamente importantes, p.ej. tuberculosis activa (ver sección 4.4).

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Infecciones

 

Secukinumab x puede aumentar el riesgo de infecciones. Se han observado infecciones graves en pacientes que reciben secukinumab en la fase poscomercialización. Se debe tener precaución cuando se valore la administración de secukinumab en pacientes con infecciones crónicas o con antecedentes de infecciones recurrentes.

 

Se debe indicar al paciente que consulte al médico cuando padezca signos o síntomas indicativos de una infección. El paciente que desarrolle una infección grave debe ser monitorizado estrechamente y no debe recibir secukinumab hasta que la infección se haya resuelto.

 

En los ensayos clínicos se han observado infecciones en los pacientes que recibieron secukinumab (ver sección 4.8). La mayoría fueron infecciones leves o moderadas de las vías respiratorias altas como rinofaringitis que no requirieron interrumpir el tratamiento.

 

Relacionado con el mecanismo de acción de secukinumab, en los ensayos clínicos de psoriasis se han notificado infecciones mucocutáneas no graves por cándida más frecuentemente con secukinumab que con placebo (3,55 por 100 pacientes-año con secukinumab 300 mg frente a 1,00 por 100 paciente-año con placebo) (ver sección 4.8).

 

No se han notificado en los ensayos clínicos una mayor sensibilidad a la tuberculosis. Aun así, secukinumab no se debe administrar a pacientes con tuberculosis activa. Se debe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento antituberculoso antes de comenzar el tratamiento con secukinumab en los pacientes con tuberculosis latente.

 

Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)

 

Se han notificado nuevos casos o exacerbaciones de enfermedad inflamatoria intestinal con secukinumab (ver sección 4.8). No se recomienda secukinumab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Si un paciente desarrolla signos y síntomas de enfermedad inflamatoria intestinal o experimenta una exacerbación de una enfermedad inflamatoria intestinal preexistente, se debe suspender el tratamiento con secukinumab e iniciar un tratamiento médico adecuado.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

En los ensayos clínicos se han observado, en raras ocasiones, reacciones anafilácticas en pacientes que estaban recibiendo secukinumab. Si aparecen reacciones anafilácticas u otras reacciones alérgicas graves, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con secukinumab e iniciar otro tratamiento alternativo.

 

Individuos sensibles al látex – únicamente Cosentyx 150 mg solución inyectable en jeringa precargada y 150 mg solución inyectable en pluma precargada

 

El capuchón extraíble de la aguja de Cosentyx 150 mg solución inyectable en jeringa precargada y Cosentyx 150 mg solución inyectable en pluma precargada contiene un derivado de la goma látex natural. Hasta la fecha no se ha detectado goma látex natural en el capuchón extraíble de la aguja. Sin embargo, tampoco se ha estudiado el uso de Cosentyx 150 mg solución inyectable en jeringas precargadas ni el de Cosentyx 150 mg solución inyectable en plumas precargadas en individuos sensibles al látex y por tanto, hay un riesgo potencial de reacciones de hipersensibilidad que no puede ser completamente descartado.

 

Vacunas

 

No se deben administrar simultáneamente las vacunas elaboradas con microorganismos vivos con secukinumab.

 

Los pacientes tratados con secukinumab pueden recibir de forma simultánea vacunas inactivadas o no elaboradas con microorganismos vivos. En unensayo, después de la administración de vacunas antigripales inactivadas y antimeningocócicas, los voluntarios sanos tanto del grupo de 150 mg de secukinumab como de placebo, fueron capaces de generar una respuesta inmunitaria satisfactoria que por lo menos cuadruplicó los títulos de anticuerpos contra esas vacunas. Los datos indican que secukinumab no inhibe la respuesta inmunitaria humoral a las vacunas antimeningocócicas o antigripales.

 

Antes de iniciar el tratamiento con Cosentyx, se recomienda que los pacientes pediinactivadas o no elaboras vacunas apropiadas para la edad según las pautas de vacunación actuales.

 

Tratamiento inmunosupresor concomitante

 

En los ensayos de psoriasis, no se ha evaluado la seguridad y eficacia de secukinumab en combinación con inmunosupresores, incluidos biológicos, o fototerapia. Secukinumab se administró concomitantemente con metotrexato (MTX), sulfasalazina y/o corticosteroides en los ensayos de artritis (incluidos los pacientes con artritis psoriásica y espondilitis anquilosante). Se debe tener precaución cuando se considere el uso concomitante de otros inmunosupresores y secukinumab (ver también sección 4.5).

No se deben administrar las vacunas elaboradas con microorganismos vivos simultáneamente con secukinumab (ver también sección 4.4).

 

En un ensayo en pacientes adultos con psoriasis en placas, no se observó interacción entre secukinumab y midazolam (sustrato de CYP3A4).

 

No se observó interacción cuando secukinumab se administró de forma concomitante con metotrexato (MTX) y/o corticosteroides en ensayos en artritis (incluyendo pacientes con artritis psoriásica y espondiloartritis axial).

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo durante el tratamiento y durante al menos 20 semanas después del tratamiento.

 

Embarazo

 

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de secukinumab en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproeducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Cosentyx durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si secukinumab se excreta en la leche materna. Las inmunoglobulinas pasan a la leche materna y se desconoce si secukinumab se absorbe sistémicamente tras su ingestión. Debido a las posibles reacciones adversas de secukinumab en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia durante el tratamiento y hasta 20 semanas después del tratamiento o interrumpir el tratamiento con Cosentyx, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño o el beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

No se ha evaluado el efecto de secukinumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican que Cosentyx tenga efectos nocivos directos o indirectos sobre la fertilidad.

La influencia de Cosentyx sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son las infecciones de las vías respiratorias altas (17,1%) (con mayor frecuencia rinofaringitis y rinitis).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de las notificaciones poscomercialización (Tabla 3) se presentan según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, las más frecuentes primero. Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Además, las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Más de 20 000 pacientes han recibido secukinumab en los ensayos clínicos ciegos o abiertos en diversas indicaciones (psoriasis en placas, artritis psoriásica, espondiloartritis axial, hidradenitis supurativa y otras enfermedades autoinmunes), lo que representa una exposición de 34 908 paciente-año. De éstos, más de 14 000  pacientes se han expuesto a secukinumab durante al menos un año. El perfil de seguridad de secukinumab es consistente a través de todas las indicaciones.

 

Tabla 3              Lista de las reacciones adversas en los ensayos clínicos1) y experiencia poscomercialización

 

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infecciones de las vías respiratorias altas
	Frecuentes	Herpes oral
	Poco frecuentes	Candidiasis oral
		Otitis externa
		Infecciones de vías respiratorias bajas
		Tiña pedis
	Frecuencia no conocida	Candidiasis en mucosas y cutánea (incluyendo candidiasis esofágica)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Poco frecuentes	Neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico	Raras	Reacciones anafilácticas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea
Trastornos oculares	Poco frecuentes	Conjuntivitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes	Rinorrea
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Diarrea
	Frecuentes	Náusea
	Poco frecuentes	Enfermedad inflamatoria intestinal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes	Urticaria
		Eczema dishidrótico
	Raras	Dermatitis exfoliativa 2)
		Vasculitis por hipersensibilidad
	Frecuencia no conocida	Pioderma gangrenoso
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Fatiga
1) En los ensayos clínicos controlados con placebo (fase III) en psoriasis en placas, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial no radiográfica, e hidradenitis supurativa, los pacientes recibieron 300 mg, 150 mg, 75 mg o placebo durante 12 semanas (psoriasis) o 16 semanas (artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, espondiloartritis axial no radiográfica e hidradenitis supurativa) de duración del tratamiento 2) Se notificaron casos en pacientes con diagnóstico de psoriasis

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Infecciones

Durante la fase comparativa con placebo de los ensayos clínicos en psoriasis en placas (en los que un total de 1 382 pacientes recibieron secukinumab y 694, el placebo, durante un período de hasta 12 semanas), se notificaron infecciones en el 28,7% de los pacientes del grupo de secukinumab y en el 18,9% de los pacientes que recibieron el placebo. La mayoría de las infecciones se consideraron no graves, infecciones leves o moderadas de las vías respiratorias altas, como rinofaringitis, que no requirieron interrupción del tratamiento. Hubo un aumento de candidiasis en mucosa y piel, consistente con el mecanismo de acción, no graves, de leves a moderadas y que respondieron al tratamiento estándar sin tener que interrumpir el tratamiento. Las infecciones graves aparecieron en un 0,14% de los pacientes tratados con secukinumab y en un 0,3% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.4).

 

Durante todo el periodo de tratamiento (un total de 3 430 pacientes tratados con secukinumab durante 52 semanas, en la mayoría de los pacientes), se notificaron infecciones en el 47,5% de los pacientes tratados con secukinumab (0,9 por paciente-año de seguimiento). El 1,2% de los pacientes tratados con secukinumab notificaron infecciones graves (0,015 por paciente‑año de seguimiento).

 

La tasa de infecciones observada en los ensayos clínicos en artritis psoriásica y espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) fue similar a la observada en los ensayos en psoriasis.

 

Los pacientes con hidradenitis supurativa son más susceptibles a las infecciones. En el período controlado con placebo de los ensayos clínicos en hidradenitis supurativa (un total de 721 pacientes tratados con secukinumab y 363 pacientes tratados con placebo durante un máximo de hasta 16 semanas), las infecciones fueron numéricamente mayores en comparación con las observadas en los ensayos de psoriasis (30,7% de los pacientes tratados con secukinumab en comparación con 31,7% de los pacientes tratados con placebo). La mayoría de estos fueron no graves, leves o moderados en gravedad y no requirieron retirada o interrupción del tratamiento.

 

Neutropenia

En los ensayos clínicos de fase III en psoriasis, se ha observado con mayor frecuencia neutropenia con secukinumab que con placebo, pero en la mayoría de los casos fue leve, transitoria y reversible. Se notificó neutropenia <1,0-0,5x109/l (CTCAE grado 3) en 18 de los 3 430 (0,5%) pacientes con secukinumab, independientemente de la dosis y sin una relación temporal con la infección en 15 de los 18 casos. No se notificaron casos de neutropenia más grave. Los otros 3 casos restantes fueron infecciones no graves que respondieron al tratamiento estándar y no requirieron interrumpir el tratamiento con secukinumab.

 

La frecuencia de neutropenia en artritis psoriásica, espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) e hidradenitis supurativa fue similar a psoriasis.

 

Se notificaron raros casos de neutropenia <0,5x109/l (CTCAE grado 4).

 

Reacciones de hipersensibilidad

En los ensayos clínicos se ha observado urticaria y raros casos de reacción anafiláctica a secukinumab (ver también sección 4.4).

 

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en psoriasis, artritis psoriásica, espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) e hidradenitis supurativa, menos del 1% de los pacientes tratados con secukinumab desarrollaron anticuerpos a secukinumab a lo largo de 52 semanas de tratamiento. Aproximadamente la mitad de los anticuerpos antifármaco producidos durante el tratamiento fueron neutralizantes pero esto no se asoció a una pérdida de eficacia o a trastornos farmacocinéticos.

 

Población pediátrica

 

Efectos adversos en pacientes pediátricos a partir de 6 años de edad con psoriasis en placas

Se evaluó la seguridad de secukinumab en dos ensayos de fase III en pacientes pediátricos con psoriasis en placas. El primero (ensayo 1 pediátrico) fue un ensayo doble ciego, controlado con placebo de 162 pacientes de 6 a menos de 18 años de edad con psoriasis en placas grave. El segundo (ensayo 2 pediátrico) es un ensayo abierto de 84 pacientes de 6 a menos de 18 años de edad con psoriasis en placas de moderada a grave. El perfil de seguridad notificado en estos dos ensayos fue consistente con el perfil de seguridad notificado en pacientes adultos con psoriasis en placas.

 

Efectos adversos en pacientes pediátricos con AIJ

También se evaluó la seguridad de secukinumab en un ensayo de fase III en 86 pacientes con artritis idiopática juvenil con ARE y APsJ desde 2 a menos de 18 años de edad. El perfil de seguridad notificado en este ensayo fue consistente con el perfil de seguridad notificado en pacientes adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Durante los ensayos clínicos se han administrado por vía intravenosa dosis de hasta 30 mg/kg (aproximadamente de 2 000 a 3 000 mg) sin que haya aparecido toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático más adecuado.

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC10

 

Mecanismo de acción

 

Secukinumab es un anticuerpo de tipo IgG1/κ monoclonal, íntegramente humano, que se une selectivamente y neutraliza una citoquina proinflamatoria, la interleuquina 17A (IL-17A). Secukinumab actúa dirigiéndose a IL‑17A e inhibe su interacción con el receptor de IL‑17, que se encuentra en varios tipos de células, incluidos los queratinocitos. Como resultado, secukinumab inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, de quimioquinas y de mediadores del daño tisular, y reduce los efectos mediados por la IL-17A, que participan en la enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria. A la piel llegan concentraciones clínicamente importantes de secukinumab y reducen los marcadores inflamatorios locales. Como consecuencia directa, el tratamiento con secukinumab reduce el eritema, la induración y la descamación presentes en las lesiones de la psoriasis en placas.

 

IL‑17A es una citoquina natural que participa en reacciones inmunitarias e inflamatorias normales. IL‑17A desempeña una función clave en la patogenia de la psoriasis en placas, hidradenitis supurativa, artritis psoriásica y espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) y aumenta en la piel lesionada, a diferencia de la piel no lesionada de los pacientes con psoriasis en placas y en el tejido sinovial de los pacientes con artritis psoriásica. IL-17A también está aumentada en las lesiones de hidradenitis supurativa y se ha observado un aumento de los niveles séricos de IL-17A en pacientes afectados. La frecuencia de células productoras de IL‑17, también fue significativamente superior en la médula ósea subcondral de las articulaciones facetarias de pacientes con espondilitis anquilosante. También se ha encontrado un mayor número de linfocitos productores de IL-17A en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica. Se observó que la inhibición de IL-17A es eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, estableciendo así el papel clave de esta citocina en la espondiloartritis axial.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Las concentraciones séricas de IL-17A total (libre y unida a secukinumab) aumentan inicialmente en los pacientes que reciben secukinumab. Después disminuye lentamente debido a un aclaramiento reducido del complejo secukinumab-IL-17A, lo que indica que secukinumab es capaz de fijarse selectivamente a la IL-17A libre, la cual desempeña un papel fundamental en la patogenia de la psoriasis en placas.

 

En un ensayo con secukinumab, los neutrófilos epidérmicos infiltrantes y los distintos marcadores asociados a neutrófilos, presentes en gran número en la piel lesionada de los pacientes con psoriasis en placas, disminuyeron significativamente al cabo de una o dos semanas de tratamiento.

 

Secukinumab ha demostrado que reduce (entre 1 y 2 semanas de tratamiento) los niveles de proteína C reactiva, que es un marcador de la inflamación.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Psoriasis en placas en adultos

La seguridad y la eficacia de secukinumab se evaluaron en cuatro ensayos de fase III, aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo, llevados a cabo en pacientes con psoriasis en placas moderada o grave que eran candidatos de fototerapia o de tratamientos sistémicos [ERASURE, FIXTURE, FEATURE y JUNCTURE]. La eficacia y la seguridad de secukinumab 150 mg y 300 mg se evaluaron frente a placebo y etanercept. Además, en otro ensayo [SCULPTURE] se evaluó un régimen terapéutico crónico en comparación con la pauta de “repetición del tratamiento en caso de necesidad”.

 

De los 2 403 pacientes que participaron en los ensayos comparativos con placebo, el 79% carecía de antecedentes de tratamiento biológico, el 45% procedían de fracasos con tratamientos no biológicos, un 8% procedía de fracasos de tratamientos biológicos (el 6% de fracasos con anti-TNF y el 2% de tratamientos anti-p40). Entre el 15 y el 25% de los pacientes de los ensayos de fase III tenían artritis psoriásica al inicio.

 

En el ensayo 1 sobre psoriasis (ERASURE) se evaluaron 738 pacientes. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab recibieron dosis de 150 o 300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. En el ensayo 2 sobre psoriasis (FIXTURE) se evaluaron 1 306 pacientes. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab recibieron dosis de 150 o 300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del etanercept recibieron dosis de 50 mg dos veces por semana durante 12 semanas y, luego, 50 mg una vez por semana. En ambos ensayos, ensayo 1 y 2, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del placebo que no respondían al cabo de 12 semanas pasaron a recibir secukinumab (150 o 300 mg) a las semanas 12, 13, 14 y 15 y, luego una vez al mes, comenzando en la semana 16, la misma dosis. Desde la primera administración del tratamiento del ensayo, todos los pacientes fueron sometidos a un seguimiento de hasta 52 semanas de duración.

 

En el ensayo 3 sobre psoriasis (FEATURE) se evaluaron 177 pacientes usando una jeringa precargada en comparación con el placebo después de 12 semanas de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la autoadministración de secukinumab con la jeringa precargada. En el ensayo 4 sobre psoriasis (JUNCTURE) se evaluaron 182 pacientes usando una pluma precargada en comparación con el placebo después de 12 semanas de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la autoadministración de secukinumab con la pluma precargada. En ambos ensayos, ensayo 3 y 4, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab, recibieron dosis de 150 o 300 mg a las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. También se aleatorizaron pacientes para que recibiesen el placebo las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis.

 

En el ensayo 5 sobre psoriasis (SCULPTURE) se evaluaron 966 pacientes. Todos los pacientes recibieron secukinumab en dosis de 150 o 300 mg a las semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8 y 12 y, luego, se les asignó de forma aleatoria un régimen de mantenimiento mensual con la misma dosis a partir de la semana 12, o bien una pauta de “repetición del tratamiento en caso de necesidad” con la misma dosis. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de “repetición del tratamiento en caso de necesidad” que no consiguieron un mantenimiento satisfactorio de la respuesta, se recomendó un régimen de mantenimiento con dosis mensuales fijas.

 

Las co-variables primarias en los ensayos con placebo y con comparador fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta de PASI 75 y una respuesta IGA mod 2011 de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”, en comparación con placebo al cabo de 12 semanas (ver Tablas 4 y 5). Con la dosis de 300 mg se obtuvo una mejoría en la piel, en particular, un “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” con variables de eficacia de PASI 90, PASI 100, e IGA mod 2011 0 o 1 en todos los ensayos, con efectos máximos a la semana 16, de modo que se recomienda esta dosis.

 

Tabla 4              Resumen de las respuestas PASI 50/75/90/100 “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” en IGA? mod 2011 en los ensayos 1, 3 y 4 en psoriasis (ERASURE, FEATURE y JUNCTURE)

 

		Semana 12				Semana 16			Semana 52
	Placebo			150 mg	300 mg		150 mg	300 mg		150 mg	300 mg
Ensayo 1
Número de pacientes	246			244	245		244	245		244	245
n (%) de respuesta PASI 50	22 (8,9%)			203 (83,5%)	222 (90,6%)		212 (87,2%)	224 (91,4%)		187 (77%)	207 (84,5%)
n (%) de respuesta PASI 75	11 (4,5%)			174 (71,6%)**	200 (81,6%)**		188 (77,4%)	211 (86,1%)		146 (60,1%)	182 (74,3%)
n (%) de respuesta PASI 90	3 (1,2%)			95 (39,1%)**	145 (59,2%)**		130 (53,5%)	171 (69,8%)		88 (36,2%)	147 (60,0%)
n (%) de respuesta PASI 100	2 (0,8%)			31 (12,8%)	70 (28,6%)		51 (21,0%)	102 (41,6%)		49 (20,2%)	96 (39,2%)
n (%) de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” según IGA mod 2011	6 (2,40%)			125 (51,2%)**	160 (65,3%)**		142 (58,2%)	180 (73,5%)		101 (41,4%)	148 (60,4%)
Ensayo 3
Número de pacientes	59			59	58		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 50	3 (5,1%)			51 (86,4%)	51 (87,9%)		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 75	0 (0,0%)			41 (69,5%)**	44 (75,9%)**		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 90	0 (0,0%)			27 (45,8%)	35 (60,3%)		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 100	0 (0,0%)			5 (8,5%)	25 (43,1%)		‑	‑		‑	‑
n (%) de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” según IGA mod 2011	0 (0,0%)			31 (52,5%)**	40 (69,0%)**		‑	‑		‑	‑
Ensayo 4
Número de pacientes	61		60		60		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 50	5 (8,2%)		48 (80,0%)		58 (96,7%)		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 75	2 (3,3%)		43 (71,7%)**		52 (86,7%)**		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 90	0 (0,0%)		24 (40,0%)		33 (55,0%)		‑	‑		‑	‑
n (%) de respuesta PASI 100	0 (0,0%)		10 (16,7%)		16 (26,7%)		‑	‑		‑	‑
n (%) de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” según IGA mod 2011	0 (0,0%)		32 (53,3%)**		44 (73,3%)**		‑	‑		‑	‑
* La IGA mod 2011 es una escala de 5 categorías: “0 = blanqueamiento completo total”, “1 = blanqueamiento prácticamente completo”, “2 = (psoriasis) leve”, “3 = moderada” o “4 = grave” que indica la evaluación global del médico sobre la intensidad de la psoriasis en función de la induración, el eritema y la descamación. Se definió como éxito terapéutico, “remisión total” o “remisión casi total”, la ausencia de signos de psoriasis o bien una coloración normal o rosada de las lesiones cutáneas, ausencia de induración de la placa y ninguna o una mínima descamación focal. ** valores-p con respecto al placebo, ajustados en función de la multiplicidad: p<0,0001.

 

Tabla 5              Resumen de la respuesta clínica del ensayo 2 de psoriasis (FIXTURE)

 

	Semana 12				Semana 16			Semana 52
	Placebo	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept	150 mg	300 mg	Etanercept
Número de pacientes	324	327	323	323	327	323	323	327	323	323
n (%) de respuesta PASI 50	49 (15,1%)	266 (81,3%)	296 (91,6%)	226 (70,0%)	290 (88,7%)	302 (93,5%)	257 (79,6%)	249 (76,1%)	274 (84,8%)	234 (72,4%)
n (%) de respuesta PASI 75	16 (4,9%)	219 (67,0%)**	249 (77,1%)**	142 (44,0%)	247 (75,5%)	280 (86,7%)	189 (58,5%)	215 (65,7%)	254 (78,6%)	179 (55,4%)
n (%) de respuesta PASI 90	5 (1,5%)	137 (41,9%)	175 (54,2%)	67 (20,7%)	176 (53,8%)	234 (72,4%)	101 (31,3%)	147 (45,0%)	210 (65,0%)	108 (33,4%)
n (%) de respuesta PASI 100	0 (0%)	47 (14,4%)	78 (24,1%)	14 (4,3%)	84 (25,7%)	119 (36,8%)	24 (7,4%)	65 (19,9%)	117 (36,2%)	32 (9,9%)
n (%) de de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” en la IGA mod 2011	9 (2,8%)	167 (51,1%)**	202 (62,5%)**	88 (27,2%)	200 (61,2%)	244 (75,5%)	127 (39,3%)	168 (51,4%)	219 (67,8%)	120 (37,2%)

** valores-p con respecto al etanercept: p=0,0250

 

En un ensayo adicional en psoriasis (CLEAR) se evaluaron 676 pacientes. Secukinumab 300 mg alcanzó las variables primaria y secundaria mostrando superioridad a ustekinumab de acuerdo a la respuesta de PASI 90 a la semana 16 (variable primaria), a la velocidad de inicio de respuesta de PASI 75 a la semana 4 y a la respuesta de PASI 90 a largo plazo a la semana 52. Se observó una mayor eficacia de secukinumab comparado con ustekinumab para las variables de respuesta de PASI 75/90/100 e IGA mod 2011 0 o 1 (“blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”) de forma temprana y continua hasta la semana 52 (Tabla 6).

 

Tabla 6              Resumen de la respuesta clínica en el ensayo CLEAR

 

	Semana 4		Semana 16		Semana 52
	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*	Secukinumab 300 mg	Ustekinumab*
Número de pacientes	334	335	334	335	334	335
n (%) de respuesta PASI 75	166 (49,7%)**	69 (20,6%)	311 (93,1%)	276 (82,4%)	306 (91,6%)	262 (78,2%)
n (%) de respuesta PASI 90	70 (21,0%)	18 (5,4%)	264 (79,0%)**	192 (57,3%)	250 (74,9%)***	203 (60,6%)
n (%) de respuesta PASI 100	14 (4,2%)	3 (0,9%)	148 (44,3%)	95 (28,4%)	150 (44,9%)	123 (36,7%)
n (%) de respuesta IGA mod 2011 “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”	128 (38,3%)	41 (12,2%)	278 (83,2%)	226 (67,5%)	261 (78,1%)	213 (63,6%)

* Los pacientes tratados con secukinumab recibieron dosis de 300 mg a las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis cada 4 semanas hasta la semana 52. Los pacientes tratados con ustekinumab recibieron 45 mg o 90 mg a las semanas 0 y 4 y posteriormente cada 12 semanas hasta la semana 52 (dosificadas por peso según la posología aprobada)

** valores-p con respecto a ustekinumab: p<0,0001 para la variable primaria de PASI 90 a la semana 16 y variable secundaria de PASI 75 a la semana 4

*** valores-p con respecto a ustekinumab: p=0,0001 para la variable secundaria de PASI 90 a la semana 52

 

Secukinumab fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico anti-TNF y en los pacientes que habían fracasado con un tratamiento biológico anti-TNF. Al inicio del ensayo, las mejoras en PASI 75 en pacientes con artritis psoriásica concomitante fueron similares a las de la población general con psoriasis en placas.

 

Secukinumab se asociaba a un efecto de inicio rápido, con un 50% de reducción en la puntuación media del PASI en la semana 3 con la dosis de 300 mg.

 

Figura 1              Variación porcentual de la puntuación media del PASI con respecto a la inicial durante el ensayo 1 (ERASURE)

 

 

secukinumab 150 mg (n=243)

secukinumab 300 mg (n=245)

Placebo (n=245)

 

Localizaciones/formas específicas de psoriasis en placas

En dos ensayos adicionales controlados con placebo, se observó mejoría en psoriasis ungueal (TRANSFIGURE, 198 pacientes) y en psoriasis en placa palmoplantar (GESTURE, 205 pacientes). En el ensayo TRANSFIGURE, secukinumab fue sup5)erior a placebo a la semana 16 (46,1% para 300 mg, 38,4% para 150 mg y 11,7% para placebo) según lo evaluado por la mejoría significativa desde el periodo basal en el Índice de Gravedad de Psoriasis Ungueal (NAPSI %) para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave con afectación ungueal. En el ensayo GESTURE, secukinumab fue superior a placebo a la semana 16 (33,3% para 300 mg, 22,1% para 150 mg, y 1,5% para placebo) según lo evaluado por la mejoría significativa de respuesta de ppIGA 0 o 1 (“blanqueamiento completo” o “ prácticamente completo”) para pacientes con psoriasis en placas palmoplantar de moderada a grave.

 

En un ensayo controlado con placebo se evaluaron 102 pacientes con psoriasis del cuero cabelludo de moderada a grave, definida con una puntuación del Índice de Gravedad de Psoriasis del Cuero Cabelludo (PSSI) de ≥12, una única puntuación IGA mod 2011 del cuero cabelludo de 3 o superior y como mínimo el 30% del área de la superficie del cuero cabelludo afectada. Secukinumab 300 mg fue superior a placebo en la semana 12 según lo evaluado por la mejoría significativa respecto al periodo basal tanto en la respuesta de PSSI 90 (52,9% versus 2,0%) como en la única respuesta IGA mod 2011 0 o 1 del cuero cabelludo (56,9% versus 5,9%). Se mantuvo una mejoría en ambas variables para los pacientes con secukinumab que continuaron con el tratamiento hasta la semana 24.

 

Calidad de vida/resultados percibidos por los pacientes

En la semana 12, el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) había mejorado estadísticamente de manera significativa en comparación con placebo respecto al inicio (ensayos 1‑4). La disminución media (mejoras) en DLQI respecto al inicio se puntuó desde ‑10,4 a ‑11,6 con secukinumab 300 mg, desde ‑7,7 a ‑10,1 con secukinumab 150 mg, frente al ‑1,1 y ‑1,9 de placebo en la semana 12. Estas mejoras se mantuvieron durante las 52 semanas (ensayos 1 y 2).

 

El 40% de los participantes de los ensayos 1 y 2 completaron el diario de síntomas de psoriasis (Psoriasis Symptom Diary®). De los participantes de cada uno de estos ensayos que completaron el diario, mostraron mejoras estadísticamente significativas en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación percibidos por los pacientes, a la semana 12 con respecto al inicio en comparación con el placebo.

 

En el DLQI se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la semana 4 con respecto al periodo basal en pacientes tratados con secukinumab comparado con pacientes tratados con ustekinumab (CLEAR) y esta mejoría se mantuvo durante 52 semanas.

 

Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación notificados por los pacientes a la semana 16 y semana 52 (CLEAR) en el diario de síntomas de psoriasis, en pacientes tratados con secukinumab en comparación con pacientes tratados con ustekinumab.

 

Se demostraron mejorías estadísticamente significativas (descensos) en la semana 12 con respecto al periodo basal en el ensayo de psoriasis del cuero cabelludo en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación del cuero cabelludo notificados por los pacientes en comparación con placebo.

 

Flexibilidad de la dosis en psoriasis en placas

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado se evaluaron dos regímenes de dosificación de mantenimiento (300 mg cada 2 semanas [Q2W] y 300 mg cada 4 semanas [Q4W]) administrados mediante jeringa precargada de 150 mg en 331 pacientes de peso ≥90 kg con psoriasis de moderada a grave. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 1:1 de la siguiente forma:

• secukinumab 300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3, y 4 seguido por la misma dosis cada 2 semanas (Q2W) hasta la semana 52 (n=165).
• • secukinumab 300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3, y 4 seguido por la misma dosis cada 4 semanas (Q4W) hasta la semana 16 (n=166).
  • Los pacientes aleatorizados a recibir secukinumab 300 mg Q4W que fueron respondedores PASI 90 en la semana 16 continuaron recibiendo el mismo régimen de dosificación hasta la semana 52. Los pacientes aleatorizados a recibir secukinumab 300 mg Q4W que fueron no respondedores PASI 90 en la semana 16 continuaron con el mismo régimen de dosificación, o se reasignaron a recibir secukinumab 300 mg Q2W hasta la semana 52.

 

En general, las tasas de respuesta de eficacia para el grupo tratado con el régimen de cada 2 semanas fueron más altas en comparación con el grupo tratado con el régimen de cada 4 semanas (Tabla 7).

 

Tabla 7              Resumen de la respuesta clínica en el ensayo de flexibilidad de la dosis en psoriasis en placas*

 

	Semana 16		Semana 52
	secukinumab 300 mg Q2W	secukinumab 300 mg Q4W	secukinumab 300 mg Q2W	secukinumab 300 mg Q4W1
Número de pacientes	165	166	165	83
n (%) de respuesta PASI 90	121 (73,2%) **	92 (55,5%)	126 (76,4%)	44 (52,4%)
n (%) de respuesta IGA mod 2011 “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”	122 (74,2%)2	109 (65,9%)2	125 (75,9%)	46 (55,6%)
* Imputación múltiple 1 300 mg Q4W: pacientes tratados continuamente con 300 mg Q4W independientemente del estado de respuesta PASI 90 en la semana 16; 43 pacientes fueron respondedores PASI 90 en la semana 16 y 40 pacientes fueron no respondedores PASI 90 en la semana 16 ** Valor-p unilateral = 0,0003 para la variable primaria de PASI 90 en la semana 16 2 No estadísticamente significativo

 

En los no respondedores PASI 90 en la semana 16 a quienes se les aumentó la dosis a secukinumab 300 mg Q2W, las tasas de respuesta PASI 90 mejoraron en comparación con las de los pacientes que permanecieron en el régimen de dosificación de secukinumab 300 mg Q4W, mientras que las tasas de respuesta IGA mod 2011 0/1 se mantuvieron estables a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento.

 

Los perfiles de seguridad de los dos regímenes de dosificación, Cosentyx 300 mg administrado cada 4 semanas y Cosentyx 300 mg administrado cada 2 semanas, en pacientes que pesaban ≥90 kg fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad notificado en pacientes con psoriasis.

 

Hidradenitis supurativa

La seguridad y eficacia de secukinumab se evaluaron en 1 084 pacientes en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase III en pacientes adultos con hidradenitis supurativa (HS) moderada a grave que eran candidatos a tratamiento biológico sistémico. Se requirió que los pacientes tuvieran al menos cinco lesiones inflamatorias que afectaran al menos a dos áreas anatómicas al inicio del estudio. En el estudio 1 de HS (SUNSHINE) y en el estudio 2 de HS (SUNRISE), respectivamente, el 4,6% y el 2,8% de los pacientes estaban en estadio I de Hurley, el 61,4% y el 56,7% estaban en estadio II de Hurley, y el 34,0% y el 40,5% estaban en estadio III de Hurley. La proporción de pacientes que pesaban ≥90 kg fue del 54,7% en el estudio 1 de HS y del 50,8% en el estudio 2 de HS. Los pacientes en estos estudios presentaban un diagnóstico de HS de moderada a grave desde una media de 7,3 años y el 56,3% de los participantes del estudio eran mujeres.

 

En el estudio 1 de HS y en el estudio 2 de HS, el 23,8% y el 23,2% de los pacientes, respectivamente, fueron tratados previamente con un fármaco biológico. El 82,3% y el 83,6% de los pacientes, respectivamente, fueron tratados previamente con antibióticos sistémicos

 

El estudio 1 de HS evaluó a 541 pacientes y el estudio 2 de HS evaluó a 543 pacientes, de los cuales el 12,8% y el 10,7%, respectivamente, recibieron concomitantemente antibióticos a dosis estable. En ambos estudios, los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 300 mg por vía subcutánea en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguidos de 300 mg cada 2 semanas (Q2W) o cada 4 semanas (Q4W). En la semana 16, los pacientes que fueron aleatorizados a placebo fueron reasignados para recibir secukinumab 300 mg en las semanas 16, 17, 18, 19 y 20 seguidos de secukinumab 300 mg Q2W o secukinumab 300 mg Q4W.

 

La variable primaria en ambos estudios (estudio 1 de HS y estudio 2 de HS) fue la proporción de pacientes que alcanzaron una Respuesta Clínica de Hidradenitis Supurativa definida como una disminución de al menos del 50% en el recuento de abscesos y nódulos inflamatorios sin aumento en el número de abscesos y/o en el número de fístulas de drenaje en relación con el periodo basal (HiSCR50) en la semana 16. La reducción del dolor cutáneo relacionado con la HS se evaluó como variable secundaria sobre los datos agrupados del estudio 1 de HS y del estudio 2 de HS, mediante una Escala de Calificación Numérica (NRS) en pacientes que ingresaron en los estudios con una puntuación basal inicial de 3 o más.

 

En el estudio 1 de HS y en el estudio 2 de HS, una mayor proporción de pacientes tratados con secukinumab 300 mg Q2W alcanzó una respuesta HiSCR50 con una disminución en el recuento de abscesos y nódulos inflamatorios (AN) en comparación con placebo en la semana 16. En el estudio 2 de HS, también se observó una diferencia en la respuesta HiSCR50 y el recuento de AN con el régimen de secukinumab de 300 mg Q4W. En el grupo de secukinumab de 300 mg Q2W en el estudio 1 de HS y en el grupo de secukinumab de 300 mg Q4W en el estudio 2 de HS, una menor proporción de pacientes experimentó brotes comparado con placebo hasta la semana 16. Una mayor proporción de pacientes tratados con secukinumab 300 mg Q2W (datos agrupados) experimentó una disminución clínicamente relevante en el dolor cutáneo relacionado con la HS en comparación con placebo en la semana 16 (Tabla 8).

 

Tabla 8              Respuesta clínica en el estudio 1 de HS y en el estudio 2 de HS en la semana 161

 

	Estudio 1 de HS			Estudio 2 de HS
	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W
Número de pacientes aleatorizados	180	180	181	183	180	180
HiSCR50, n (%)	61 (33,7)	75 (41,8)	82 (45,0*)	57 (31,2)	83 (46,1*)	76 (42,3*)
Recuento AN, cambio % medio desde el periodo basal	‑24,3	‑42,4	‑46,8*	‑22,4	‑45,5*	‑39,3*
Brotes, n (%)	52 (29,0)	42 (23,2)	28 (15,4*)	50 (27,0)	28 (15,6*)	36 (20,1)
	Datos agrupados (estudio 1 de HS y estudio 2 de HS)
	Placebo		300 mg Q4W		300 mg Q2W
Número de pacientes con NRS ≥3 en el periodo basal	251		252		266
≥30% reducción en dolor cutáneo, Respuesta NRS30, n (%)	58 (23,0)		84 (33,5)		97 (36,6*)
1 Se implementó la imputación múltiple para manejar los datos que faltaban n: Número promedio redondeado de sujetos con respuestas en 100 imputaciones * Estadísticamente significativo comparado con placebo basado en la jerarquía predefinida con alfa global=0,05 AN: Abscesos y nódulos inflamatorios; HiSCR: Respuesta Clínica de Hidradenitis Supurativa; NRS: Escala de Calificación Numérica

 

En ambos estudios, el inicio de acción de secukinumab se produjo tan pronto como en la semana 2, la eficacia aumentó progresivamente hasta la semana 16 y se mantuvo hasta la semana 52.

 

Se observaron mejoras en las variables primaria y secundaria clave en pacientes con HS, independientemente del tratamiento antibiótico previo o concomitante.

 

Las respuestas de HiSCR50 mejoraron en la semana 16 tanto en pacientes no tratados previamente con tratamiento biológico como en pacientes expuestos a medicamentos biológicos.

 

Se demostraron mayores mejoras en la semana 16 desde el periodo basal en comparación con placebo en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el Índice de Calidad de Vida en Dermatología.

 

Artritis psoriásica

Se evaluaron la seguridad y eficacia de secukinumab en 1 999 pacientes en tres ensayos de fase III controlados con placebo, doble ciegos, aleatorizados, en pacientes con artritis psoriásica activa (≥3 articulaciones inflamadas y ≥3 articulaciones dolorosas) a pesar del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). En estos ensayos se reclutaron pacientes con cada subtipo de PsA, incluidas la artritis poliarticular sin evidencia de nódulos reumatoides, espondilitis con artritis periférica, artritis periférica asimétrica, participación interfalángica distal y artritis mutilante. Los pacientes que participaron en estos ensayos tenían un diagnóstico de PsA de un mínimo de cinco años. La mayoría de los pacientes también presentaban lesiones cutáneas de psoriasis activa o un historial documentado de psoriasis. Más del 61% y del 42% de los pacientes con PsA presentaban entesitis y dactilitis basales, respectivamente. Para todos los ensayos, la variable primaria fue la respuesta 20 de la American College of Rheumatology (ACR). Para el ensayo 1 en Artritis Psoriásica (ensayo 1 en PsA) y el ensayo 2 en Artritis Psoriásica (ensayo 2 en PsA), la variable primaria fue a la semana 24. Para el ensayo 3 en Artritis Psoriásica (ensayo 3 en PsA), la variable primaria fue a la semana 16, con la variable secundaria principal, el cambio respecto al valor basal en la puntuación total de Sharp modificada (mTSS), a la semana 24.

 

En el ensayo 1 en PsA, en el ensayo 2 en PsA y en el ensayo 3 en PsA, el 29%, el 35% y el 30% de los pacientes, respectivamente, fueron previamente tratados con un medicamento anti-TNFα e interrumpieron dicho tratamiento por falta de eficacia o intolerancia (pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNFα).

 

En el ensayo 1 en PsA (FUTURE 1) se evaluaron 606 pacientes, de los cuales el 60,7% recibían MTX de forma concomitante. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 10 mg/kg vía intravenosa a las semanas 0, 2, y 4, seguidas por 75 mg o 150 mg vía subcutánea mensualmente empezando en la semana 8. Los pacientes aleatorizados a placebo que eran no respondedores a la semana 16 (rescate temprano) y el resto de pacientes de placebo a la semana 24 se cruzaron para recibir secukinumab (75 mg o 150 mg vía subcutánea) seguido por la misma dosis mensualmente.

 

En el ensayo 2 en PsA (FUTURE 2) se evaluaron 397 pacientes, de los cuales el 46,6% recibían MTX de forma concomitante. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 75 mg, 150 mg o 300 mg vía subcutánea a las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis mensualmente. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo que no eran respondedores a la semana 16 (rescate temprano) se cruzaron para recibir secukinumab (150 mg o 300 mg vía subcutánea) a la semana 16 seguido por la misma dosis mensualmente. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo que eran respondedores a la semana 16 se cruzaron para recibir secukinumab (150 mg o 300 mg vía subcutánea) a la semana 24 seguido por la misma dosis mensualmente.

 

En el ensayo 3 en PsA (FUTURE 5) se evaluaron 996 pacientes, de los cuales el 50,1% recibían MTX de forma concomitante. Los pacientes se aleatorizaron para recibir secukinumab 150 mg, 300 mg o placebo vía subcutánea a las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis mensualmente, o una única inyección mensual de secukinumab 150 mg (sin el régimen de carga). Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que no eran respondedores a la semana 16 (rescate temprano) se cruzaron para recibir secukinumab (150 mg o 300 mg vía subcutánea) a la semana 16 seguido por la misma dosis mensualmente. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que eran respondedores a la semana 16 se cruzaron para recibir secukinumab (150 mg o 300 mg vía subcutánea) a la semana 24 seguido por la misma dosis mensualmente.

 

Signos y síntomas

El tratamiento con secukinumab dio como resultado una mejora significativa en cuanto a las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación con placebo a las semanas 16 y 24 (ver Tabla 9).

 

Tabla 9              Respuesta clínica en el ensayo 2 en PsA y en el ensayo 3 en PsA a la semana 16 y a la semana 24

 

	ensayo 2 en PsA			ensayo 3 en PsA
	Placebo	150 mg1	300 mg1	Placebo	150 mg1	300 mg1
Número de pacientes aleatorizados	98	100	100	332	220	222
n (%) de respuesta ACR20
Semana 16	18 (18,4%)	60 (60,0%***)	57 (57,0%***)	91◊ (27,4%)	122◊ (55,5%***)	139◊ (62,6%***)
Semana 24	15◊ (15,3%)	51◊ (51,0%***)	54◊ (54,0%***)	78 (23,5%)	117 (53,2%***)	141 (63,5%***)
n (%) de respuesta ACR50
Semana 16	6 (6,1%)	37 (37,0%***)	35 (35,0%***)	27 (8,1%)	79 (35,9%*)	88 (39,6%*)
Semana 24	7 (7,1%)	35 (35,0%)	35 (35,0%**)	29 (8,7%)	86 (39,1%***)	97 (43,7%***)
n (%) de respuesta ACR70
Semana 16	2 (2,0%)	17 (17,0%**)	15 (15,0%**)	14 (4,2%)	40 (18,2%***)	45 (20,3%***)
Semana 24	1 (1,0%)	21 (21,0%**)	20 (20,0%**)	13 (3,9%)	53 (24,1%***)	57 (25,7%***)
DAS28‑PCR
Semana 16	-0,50	-1,45***	-1,51***	-0,63	-1,29*	-1,49*
Semana 24	-0,96	-1,58**	-1,61**	-0,84	-1,57***	-1,68***
Número de pacientes con ≥3% BSA afectada de psoriasis al inicio del ensayo	43 (43,9%)	58 (58,0%)	41 (41,0%)	162 (48,8%)	125 (56,8%)	110 (49,5%)
n (%) de respuesta PASI 75
Semana 16	3 (7,0%)	33 (56,9%***)	27 (65,9%***)	20 (12,3%)	75 (60,0%*)	77 (70,0%*)
Semana 24	7 (16,3%)	28 (48,3%**)	26 (63,4%***)	29 (17,9%)	80 (64,0%***)	78 (70,9%***)
n (%) de respuesta PASI 90
Semana 16	3 (7,0%)	22 (37,9%***)	18 (43,9%***)	15 (9,3%)	46 (36,8%*)	59 (53,6%*)
Semana 24	4 (9,3%)	19 (32,8%**)	20 (48,8%***)	19 (11,7%)	51 (40,8%***)	60 (54,5%***)
n (%) de resolución de Dactilitis †
Semana 16	10 (37%)	21 (65,6%*)	26 (56,5%)	40 (32,3%)	46 (57,5%*)	54 (65,9%*)
Semana 24	4 (14,8%)	16 (50,0%**)	26 (56,5%**)	42 (33,9%)	51 (63,8%***)	52 (63,4%***)
n (%) de resolución de Entesitis ‡
Semana 16	17 (26,2%)	32 (50,0%**)	32 (57,1%***)	68 (35,4%)	77 (54,6%*)	78 (55,7%*)
Semana 24	14 (21,5%)	27 (42,2%*)	27 (48,2%**)	66 (34,4%)	77 (54,6%***)	86 (61,4%***)
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; frente a placebo Todos los valores-p se ajustan en función de la multiplicidad de ensayos de acuerdo a la jerarquía predefinida a la semana 24 para el ensayo 2 en PsA, excepto para ACR70, Dactilitis y Entesitis, que eran variables exploratorias y todas las variables a la semana 16. Todos los valores p se ajustan en función de la multiplicidad de ensayos de acuerdo a la jerarquía predefinida a la semana 16 para el ensayo 3 en PsA, excepto para ACR70 que era una variable exploratoria y todas las variables a la semana 24. Imputación de no respondedor utilizada para la variable binaria que falta. ACR: American College of Rheumatology; PASI: Índice de Gravedad y Área de Psoriasis; DAS: Puntuación de Actividad de la Enfermedad; BSA: Área de Superficie Corporal ◊Variable primaria 1Secukinumab 150 mg o 300 mg s.c. a las semanas 0, 1, 2, 3, y 4 seguido por la misma dosis mensualmente †En pacientes con dactilitis al inicio del ensayo (n=27, 32, 46, respectivamente para el ensayo 2 en PsA y n=124, 80, 82, respectivamente para el ensayo 3 en PsA) ‡En pacientes con entesitis al inicio del ensayo (n=65, 64, 56, respectivamente para el ensayo 2 en PsA y n=192, 141, 140, respectivamente para el ensayo 3 en PsA)

 

El inicio de acción de secukinumab se produjo tan pronto como en la semana 2. En la semana 3 se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en el ACR 20 frente a placebo.

 

En la Figura 2 se muestra el porcentaje de pacientes por visita que alcanzaron la respuesta ACR 20.

 

Figura 2              Respuesta ACR20 en el ensayo 2 de PsA a lo largo del tiempo hasta la semana 52

 

 

Se observaron respuestas similares para las variables primaria y secundaria principal en pacientes con PsA a pesar de que estuviesen o no con tratamiento concomitante con MTX. En el ensayo 2 en PsA, a la semana 24, los pacientes tratados con secukinumab y tratamiento concomitante con MTX solían tener una respuesta ACR 20 (47,7% y 54,4% para 150 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con placebo 20,0%) y ACR 50 (31,8% y 38,6% para 150 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con placebo 8,0%) más elevada. Los pacientes tratados con secukinumab sin el uso concomitante de MTX solían tener una respuesta ACR 20 (53,6% y 53,6% para 150 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con placebo 10,4%) y ACR 50 (37,5% y 32,1% para 150 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con placebo 6,3%) más elevada.

 

En el ensayo 2 en PsA, los pacientes tratados con secukinumab que eran “naïve” para anti‑TNFα o con RI a anti‑TNFα, presentaron una respuesta ACR 20 significativamente mayor comparado con placebo a la semana 24, con una respuesta ligeramente superior en el grupo “naïve” para anti‑TNFα (“naïve” para anti‑TNFα: 64% y 58% para 150 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con placebo 15,9%; RI a anti‑TNFα: 30% y 46% para 150 mg y 300 mg, respectivamente, comparado con placebo 14,3%). En el subgrupo de pacientes con RI a anti-TNFα, solo la dosis de 300 mg mostró una tasa de respuesta significativamente mayor para ACR 20 comparado con placebo (p<0,05) y demostró un beneficio clínico significativo sobre 150 mg en las variables secundarias múltiples. Se observaron mejorías en la respuesta PASI 75 en ambos subgrupos y la dosis de 300 mg mostró un beneficio estadísticamente significativo en los pacientes con RI a anti-TNFα.

 

Se mostraron mejorías en todos los componentes de las puntuaciones ACR, incluyendo la evaluación del dolor del paciente. En el ensayo 2 en PsA, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta Criterio de Respuesta a PsA (PsARC) modificada fue superior en los pacientes tratados con secukinumab (59,0% y 61,0% para 150 mg y 300 mg, respectivamente) comparado con placebo (26,5%) a la semana 24.

 

En el ensayo 1 en PsA y en el ensayo 2 en PsA, la eficacia se mantuvo hasta la semana 104. En el ensayo 2 en PsA, entre los 200 pacientes inicialmente aleatorizados a secukinumab 150 mg y 300 mg, 178 (89%) pacientes aún estaban en tratamiento en la semana 52. De los 100 pacientes aleatorizados a secukinumab 150 mg, 64, 39 y 20 presentaron una respuesta ACR 20/50/70, respectivamente. De los 100 pacientes aleatorizados a secukinumab 300 mg, 64, 44 y 24 presentaron una respuesta ACR 20/50/70, respectivamente.

 

Respuesta radiográfica

En el ensayo 3 en PsA, se evaluó radiográficamente la inhibición de la progresión del daño estructural y se expresó mediante la puntuación total de Sharp modificada (mTSS) y sus componentes, la puntuación de la erosión (ES) y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Se obtuvieron radiografías de las manos, muñecas y pies, al inicio del ensayo, a la semana 16 y/o a la semana 24 y se puntuaron independientemente por un mínimo de dos lectores que eran ciegos al grupo de tratamiento y al número de visita. El tratamiento con secukinumab 150 mg y 300 mg inhibió significativamente la velocidad de progresión del daño articular periférico comparado con el tratamiento con placebo, determinado por el cambio con respecto al periodo basal en mTSS a la semana 24 (Tabla 10).

 

También se evaluó la inhibición de la progresión del daño estructural en el ensayo 1 en PsA a las semanas 24 y 52, comparado con el periodo basal. En la Tabla 10 se presentan los datos a la semana 24.

 

 

Tabla 10              Cambio en la puntuación total de Sharp modificada en artritis psoriásica

 

	ensayo 3 en PsA			ensayo 1 en PsA
	Placebo n=296	secukinumab 150 mg1 n=213	secukinumab 300 mg1 n=217	Placebo n=179	secukinumab 150 mg2 n=185
Puntuación total
Periodo basal (DE)	15,0 (38,2)	13,5 (25,6)	12,9 (23,8)	28,4 (63,5)	22,3 (48,0)
Cambio medio a la semana 24	0,50	0,13*	0,02*	0,57	0,13*
*p<0,05 de acuerdo al valor-p nominal pero no ajustado 1secukinumab 150 mg o 300 mg s.c. a las semanas 0, 1, 2, 3, y 4 seguido por la misma dosis mensualmente 210 mg/kg a las semanas 0, 2 y 4 seguido por dosis subcutáneas de 75 mg o 150 mg

 

En el ensayo 1 en PsA, la inhibición del daño estructural se mantuvo con el tratamiento con secukinumab hasta la semana 52.

 

En el ensayo 3 en PsA, el porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad (definido como un cambio desde el periodo basal en mTSS de ≤0,5) desde la aleatorización hasta la semana 24 fue del 80,3%, 88,5% y 73,6% para secukinumab 150 mg, 300 mg y placebo, respectivamente. Se observó un efecto de inhibición del daño estructural en pacientes “naïve” para anti‑TNFα y con RI a anti‑TNFα y en pacientes tratados o no concomitantemente con MTX.

 

En el ensayo 1 en PsA, el porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad (definido como un cambio desde el periodo basal en mTSS de ≤0,5) desde la aleatorización hasta la semana 24 fue del 82,3% en secukinumab 10 mg/kg como carga vía intravenosa – 150 mg como mantenimiento vía subcutánea y 75,7% en placebo. El porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad desde la semana 24 hasta la semana 52 para secukinumab 10 mg/kg como carga vía intravenosa – seguido por 150 mg como mantenimiento vía subcutánea y para los pacientes con placebo que cambiaron a 75 mg o 150 mg vía subcutánea cada 4 semanas a la semana 16 o semana 24, fue del 85,7% y 86,8%, respectivamente.

 

Manifestaciones axiales en PsA

En un ensayo (MAXIMISE) controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado se evaluó la eficacia de secukinumab en 485 pacientes de PsA con manifestaciones axiales que no tenian antecedentes a tratamiento biológico y que respondieron inadecuadamente a AINEs. Se cumplió la variable primaria de como mínimo una mejoría del 20% según los criteros de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS 20) a la semana 12. El tratamiento con 300 mg y 150 mg de secukinumab comparado con placebo también dio como resultado una mayor mejora en cuanto a los signos y síntomas (incluyendo disminución del dolor espinal con respecto al valor basal) y mejoría en la función física (ver Tabla 11).

 

Tabla 11              Respuesta clínica en el ensayo MAXIMISE a la semana 12

 

	Placebo (n=164)	150 mg (n=157)	300 mg (n=164)
% de respuesta ASAS 20 (95% IC)	31,2 (24,6, 38,7)	66,3 (58,4, 73,3)*	62,9 (55,2, 70,0)*
% de respuesta ASAS 40 (95% IC)	12,2 (7,8, 18,4)	39,5 (32,1, 47,4)**	43,6 (36,2, 51,3)**
% de BASDAI 50 (95% IC)	9,8 (5,9, 15,6)	32,7 (25,8, 40,5)**	37,4 (30,1, 45,4)**
Dolor espinal, VAS (95% IC)	-13,6 (-17,2, -10,0)	-28,5 (-32,2, -24,8)**	-26,5 (-30,1, -22,9)**
Función física, HAQ‑DI (95% IC)	-0,155 (-0,224, -0,086)	-0,330 (-0,401, -0,259)**	-0,389 (-0,458, -0,320)**
* p<0,0001; frente a placebo utilizando imputación múltiple. ** La comparación frente a placebo no se ajustó en función de la multiplicidad. ASAS: Criterio de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis; BASDAI: Índice de Actividad de la Enfermedad Espondilitis Anquilosante de Bath; VAS: Escala Visual Análoga; HAQ‑DI: Índice de Discapacidad – Cuestionario de Evaluación de la Salud.

 

Se observó mejoría en ASAS 20 y ASAS 40 para ambas dosis de secukinumab a la semana 4 y se mantuvo hasta las 52 semanas.

 

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

En el ensayo 2 en PsA y en el ensayo 3 en PsA, los pacientes tratados con secukinumab150 mg (p=0,0555 y p<0,0001) y 300 mg (p=0,0040 y p<0,0001) mostraron mejoría en la función física comparado con los pacientes tratados con placebo evaluado por el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ‑DI) a la semana 24 y a la semana 16, respectivamente. Se observaron mejorías en las puntuaciones HAQ‑DI independientemente de la exposición previa a anti‑TNFα. Se observaron respuestas similares en el ensayo 1 en PsA.

 

Los pacientes tratados con secukinumab notificaron mejorías significativas en la calidad de vida relacionada con la salud medido según la puntuación del resumen del componente físico del cuestionario de salud Short Form-36 (SF‑36 PCS) (p<0,001). Asimismo, se observaron mejorías estadísticamente significativas demostradas en las variables exploratorias valoradas según la evaluación funcional para el tratamiento de enfermedades crónicas – Fatiga (FACIT-F) para 150 mg y 300 mg comparado con placebo (7,97, 5,97 comparado con 1,63, respectivamente) y estas mejorías se mantuvieron hasta la semana 104 en el ensayo 2 en PsA.

 

Se observaron respuestas similares en el ensayo 1 en PsA y la eficacia se mantuvo hasta la semana 52.

 

Espondiloartritis axial (EspAax)

Espondilitis anquilosante (EA) / Espondiloartritis axial radiográfica

Se evaluó la seguridad y eficacia de secukinumab en 816 pacientes en tres ensayos fase III controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, en pacientes con espondilitis anquilosante (AS) activa con un índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI) ≥4 a pesar del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Los pacientes que participaron en el ensayo 1 en espondilitis anquilosante (ensayo 1 en AS) y el ensayo 2 en espondilitis anquilosante (ensayo 2 en AS) tenían un diagnóstico de AS durante una media de 2,7 a 5,8 años. Para ambos ensayos, la variable primaria fue como mínimo una mejoría del 20% según los criterios de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS 20) a la semana 16.

 

En el ensayo 1 en espondilitis anquilosante (ensayo 1 en AS), en el ensayo 2 en espondilitis anquilosante (ensayo 2 en AS), y en el ensayo 3 en espondilitis anquilosante (ensayo 3 en AS), el 27,0%, el 38,8% y el 23,5% de los pacientes, respectivamente, se trataron previamente con un medicamento anti‑TNFα y discontinuaron el tratamiento por falta de eficacia o intolerancia (pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNFα).

 

En el ensayo 1 en AS (MEASURE 1) se evaluaron 371 pacientes, de los cuales el 14,8% y el 33,4% utilizaron MTX o sulfasalazina de forma concomitante, respectivamente. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 10 mg/kg vía intravenosa a las semanas 0, 2, y 4, seguido por 75 mg o 150 mg vía subcutánea mensualmente empezando en la semana 8. Los pacientes aleatorizados a placebo que eran no respondedores a la semana 16 (rescate temprano) y todo el resto de pacientes de placebo a la semana 24 se cruzaron para recibir secukinumab (75 mg o 150 mg vía subcutánea) seguido por la misma dosis mensualmente.

 

En el ensayo 2 en AS (MEASURE 2) se evaluaron 219 pacientes, de los cuales el 11,9% y el 14,2% utilizaron MTX o sulfasalazina de forma concomitante, respectivamente. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 75 mg o 150 mg vía subcutánea a las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguida por la misma dosis mensualmente. En la semana 16, los pacientes que fueron aleatorizados a recibir placebo al inicio del tratamiento, se volvieron a aleatorizar a recibir secukinumab (75 mg o 150 mg vía subcutánea) mensualmente.

 

En el ensayo 3 en AS (MEASURE 3) se evaluaron 226 pacientes, de los cuales el 13,3% y el 23,5% utilizaron MTX o sulfasalazina de forma concomitante, respectivamente. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 10 mg/kg por vía intravenosa a las semanas 0, 2 y 4, seguida por 150 mg o 300 mg por vía subcutánea mensualmente. En la semana 16, los pacientes que fueron aleatorizados a recibir placebo al inicio del tratamiento, se volvieron a aleatorizar a recibir secukinumab (150 mg o 300 mg vía subcutánea) mensualmente. La variable primaria fue ASAS 20 a la semana 16. Los pacientes eran ciegos al régimen de tratamiento hasta la semana 52, y el ensayo continuó hasta la semana 156.

 

Signos y síntomas:

En el ensayo 2 en AS, el tratamiento con secukinumab 150 mg dio como resultado una mejora superior en cuanto a las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación con placebo a la semana 16 (ver Tabla 12).

 

Tabla 12              Respuesta clínica en el Ensayo 2 en AS a la semana 16

 

Resultado (valor-p frente a placebo)	Placebo (n = 74)	75 mg (n = 73)	150 mg (n = 72)
% de respuesta ASAS 20	28,4	41,1	61,1***
% de respuesta ASAS 40	10,8	26,0	36,1***
PCRus, (tasa post‑BSL/BSL)	1,13	0,61	0,55***
% de ASAS 5/6	8,1	34,2	43,1***
% de remisión parcial de ASAS	4,1	15,1	13,9
% de BASDAI 50	10,8	24,7*	30,6**
Mejora importante de ASDAS-PCR	4,1	15,1*	25,0***
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001; frente a placebo Todos los valores‑p se ajustan en función de la multiplicidad de pruebas de acuerdo a la jerarquía predefinida, excepto para BASDAI 50 y ASDAS-PCR Imputación de no respondedor utilizada para la variable binaria que falta.   ASAS: criterio de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis; BASDAI: índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath; PCRus: proteína‑C reactiva de alta sensibilidad; ASDAS: puntuación de la actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante; BSL: periodo basal

 

El inicio de acción de secukinumab 150 mg se produjo tan pronto como en la semana 1 para ASAS 20 y semana 2 para ASAS 40 (superior a placebo) en el Ensayo 2 en AS.

 

Las respuestas ASAS 20 mejoraron en la semana 16 en los pacientes naïve para anti‑TNFα (68,2% frente a 31,1%; p<0,05) y en los pacientes con RI a anti‑TNFα (50,0% frente a 24,1%; p<0,05) para secukinumab 150 mg comparado con placebo, respectivamente.

 

En el ensayo 1 en AS y el ensayo 2 en AS, los pacientes tratados con secukinumab (150 mg en el Ensayo 2 en AS y ambos regímenes en el ensayo 1 en AS) demostraron signos y síntomas de mejoría significativa a la semana 16, con una magnitud de respuesta y eficacia comparable, mantenida hasta la semana 52 en pacientes naïve para anti‑TNFα y en pacientes con RI a anti‑TNFα‑IR. En el ensayo 2 en AS, de los 72 pacientes aleatorizados inicialmente a secukinumab 150 mg, 61 (84,7%) pacientes estaban aún en tratamiento a la semana 52. De los 72 pacientes aleatorizados a secukinumab 150 mg, 45 y 35 presentaron una respuesta ASAS 20/40, respectivamente.

 

En el ensayo 3 en AS, los pacientes tratados con secukinumab (150 mg y 300 mg) demostraron mejoría en los signos y síntomas, y presentaron respuestas de eficacia comparables independientemente de la dosis, que fueron superiores a placebo en la semana 16 para la variable primaria (ASAS 20). En general, las tasas de respuesta de eficacia para el grupo de 300 mg fueron consistentemente superiores a las del grupo de 150 mg para las variables secundarias. Durante el periodo de tratamiento ciego, las respuestas ASAS 20 y ASAS 40 en la semana 52 fueron 69,7% y 47,6% para 150 mg y 74,3% y 57,4% para 300 mg, respectivamente. Las respuestas de ASAS 20 y ASAS 40 se mantuvieron hasta la semana 156 (69,5% y 47,6% para 150 mg frente a 74,8% y 55,6% para 300 mg). También se observaron tasas de respuesta superiores a favor de la dosis de 300 mg para la respuesta de remisión parcial de ASAS (ASAS PR) a la semana 16 y se mantuvieron hasta la semana 156. Se observaron diferencias más grandes en las tasas de respuesta a favor de la dosis de 300 mg sobre la de 150 mg en pacientes con RI a anti‑TNFα (n=36) comparado con pacientes naïve para anti‑TNFα (n=114).

 

Movilidad espinal:

Los pacientes tratados con secukinumab 150 mg mostraron mejorías en la movilidad espinal medido por el cambio desde el periodo basal según BASMI hasta la semana 16 para ambos ensayos, Ensayo 1 en AS (‑0,40 vs ‑0,12 para placebo; p=0,0114) y Ensayo 2 en AS (‑0,51 vs ‑0,22 para placebo; p=0,0533). Estas mejorías se mantuvieron hasta la semana 52.

 

Función física y calidad de vida relacionada con la salud:

En el ensayo 1 y ensayo 2 en AS, los pacientes tratados con secukinumab 150 mg mostraron mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el cuestionario de calidad de vida en AS (ASQoL) (p=0,001) y en el resumen del componente físico del SF‑36 (SF-36 PCS) (p<0,001). Los pacientes tratados con secukinumab 150 mg también mostraron mejorías estadísticamente significativas en las variables exploratorias en la función física evaluado por el índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath (BASFI) comparado con placebo (‑2,15 vs ‑0,68) y en la fatiga evaluado según la escala para la evaluación funcional para el tratamiento de enfermedades crónicas – Fatiga (FACIT-Fatiga) comparado con placebo (8,10 vs 3,30). Estas mejorías se mantuvieron hasta la semana 52.

 

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr)

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en 555 pacientes en un ensayo de fase III (PREVENT), controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, que consta en una fase central de 2-años y una fase de extensión de 2-años, en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica activa (EspAax-nr) que cumplen los criterios de clasificación de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS) para espondiloartritis axial (EspAax) sin evidencia radiográfica de cambios en las articulaciones sacroilíacas según los criterios modificados de Nueva York para la espondilitis anquilosante (EA). Los pacientes reclutados presentaban enfermedad activa, definida como un Índice de Actividad de la Enfermedad Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥4, una Escala Visual Análoga (VAS) para el dolor de espalda total de ≥40 (en una escala de 0-100 mm), a pesar del tratamiento actual o previo con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y aumento de la proteina-C reactiva (PCR) y/o evidencia de sacroileitis en la Imagen de Resonancia Magnética (MRI). Los pacientes en este ensayo tuvieron un diagnóstico de EspAax para una media de 2,1 a 3,0 años y el 54% de los participantes en el ensayo eran mujeres.

 

En el ensayo PREVENT, el 9,7% de los pacientes estuvo tratado previamente con un fármaco anti-TNFα y discontinuó el tratamiento por falta de eficacia o por intolerancia (pacientes con RI a anti-TNFα).

 

En el ensayo PREVENT, el 9,9% y el 14,8% de los pacientes utilizaron MTX o sulfasalazina, respectivamente, de forma concomitante. En el periodo doble ciego, los pacientes recibieron placebo o secukinumab durante 52 semanas. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 150 mg vía subcutánea a las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 seguido por la misma dosis cada mes, o una inyección mensual de secukinumab 150 mg. La variable primaria fue una mejoría mínima del 40% en la evaluación de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS 40) a la semana 16 en pacientes “naïve” para anti-TNFα.

 

Signos y sintomas:

En el ensayo PREVENT, el tratamiento con secukinumab 150 mg dio como resultado una mejora significativa en las medidas de actividad de la enfermedad comparado con placebo a la semana 16. Estas determinaciones incluyen ASAS 40, ASAS 5/6, puntuación BASDAI, BASDAI 50, PCR de alta sensibilidad (PCRus), ASAS 20 y respuesta de remisión parcial de ASAS comparado con placebo (Tabla 13). Las respuestas se mantuvieron hasta la semana 52.

 

Tabla 13              Respuesta clínica en el ensayo PREVENT a la semana 16

 

Resultado (valor-p frente a placebo)	Placebo	150 mg1
Número de pacientes “naïve” para anti-TNFα aleatorizados	171	164
% de respuesta ASAS 40	29,2	41,5*
Número total de pacientes aleatorizados	186	185
% de respuesta ASAS 40	28,0	40,0*
% de ASAS 5/6	23,7	40,0*
BASDAI, MC del cambio medio respecto a la puntuación basal	-1,46	-2,35*
% de BASDAI 50	21,0	37,3*
PCRus, (proporción post-BSL/BSL)	0,91	0,64*
% de respuesta ASAS 20	45,7	56,8*
% de remisión parcial de ASAS	7,0	21,6*
*p<0,05 frente a placebo Todos los valores‑p se ajustan en función de la multiplicidad de pruebas de acuerdo a la jerarquía predefinida Imputación de no respondedor utilizada para la variable binaria que falta 1secukinumab 150 mg s.c. a las semanas 0, 1, 2, 3, y 4 seguidas por la misma dosis cada mes   ASAS: criterio de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis; BASDAI: índice de Actividad de la Enfermedad Espondilitis Anquilosante de Bath; PCRus: proteína‑C reactiva de alta sensibilidad; BSL: periodo basal; MS: Mínimos cuadrados

 

En el ensayo PREVENT, el inicio de acción de secukinumab 150 mg se produjo en la semana 3 para ASAS 40 en pacientes “naïve” para anti-TNFα (superior a placebo). En la Figura 3 se muestra el porcentaje de pacientes “naïve” para anti-TNFα que alcanza una respuesta ASAS 40 por visita.

 

Figura 3               Respuestas ASAS 40 en pacientes “naïve” para anti-TNFα en el ensayo PREVENT hasta la semana 16

 

 

Las respuestas ASAS 40 también mejoraron a la semana 16 en pacientes con RI a anti-TNFα tratados con secukinumab 150 mg comparado con placebo.

 

Función física y calidad de vida relacionada con la salud:

Los pacientes tratados con secukinumab 150 mg mostraron mejorías estadísticamente significativas en la semana 16 comparado con los pacientes tratados con placebo en relación a la función física evaluada mediante BASFI (semana 16: ‑1,75 frente a ‑1,01, p<0,05). Los pacientes tratados con secukinumab notificaron mejorías significativas comparado con los pacientes tratados con placebo en la semana 16 en relación a la calidad de vida relacionada con la salud medida por el ASQoL (cambio medio de LS: semana 16: ‑3,45 frente a ‑1,84, p<0,05) y en el Resumen del Componente Físico del SF‑36 (SF-36 PCS) (cambio medio de LS: semana 16: 5,71 frente a 2,93, p<0,05). Estas mejorías se mantuvieron hasta la semana 52.

 

Movilidad espinal:

La movilidad espinal se evaluó mediante BASMI hasta la semana 16. Las mejoras numéricamente mayores se demostraron en pacientes tratados con secukinumab comparado con pacientes tratados con placebo a las semanas 4, 8, 12 y 16.

 

Inhibición de la inflamación en la imagen de resonancia magnética (MRI):

Los signos de la inflamación se evaluaron mediante la MRI en el periodo basal y a la semana 16 y se expresaron como cambios a partir del periodo basal según la puntuación de Berlin del edema de la articulación SI para las articulaciones sacroiliacas y puntuación ASspiMRI-a y puntuación de Berlin de la columna vertebral para la columna vertebral. Se observó inhibición de los signos inflamatorios en ambas articulaciones, sacroiliacas y columna vertebral, en pacientes tratados con secukinumab. El cambio medio a partir del periodo basal en la puntuación de Berlin del edema de la articulación SI fue de ‑1,68 para pacientes tratados con secukinumab 150 mg (n=180) frente a ‑0,39 para los pacientes tratados con placebo (n=174) (p<0,05).

 

Población pediátrica

 

Psoriasis en placas pediátrica

Secukinumab ha demostrado que mejora los signos y síntomas, y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos a partir de 6 años de edad con psoriasis en placas (ver Tablas 15 y 17).

 

Psoriasis en placas grave

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y etanercept, en pacientes pediátricos de 6 a <18 años de edad con psoriasis en placas grave, definido por una puntuación PASI ≥20, una puntuación IGA mod 2011 de 4, y una BSA afectada de ≥10%, que eran candidatos a tratamiento sistémico. Aproximadamente el 43% de los pacientes tuvieron una exposición previa a fototerapia, el 53% a tratamiento sistémico convencional, el 3% a biológicos, y el 9% presentó artritis psoriásica concomitante.

 

El ensayo 1 de psoriasis pediátrica evaluó 162 pacientes que fueron aleatorizados para recibir dosis baja de secukinumab (75 mg para peso corporal <50 kg o 150 mg para peso corporal ≥50 kg), dosis alta de secukinumab (75 mg para peso corporal <25 kg, 150 mg para peso corporal entre ≥25 kg y <50 kg, o 300 mg para peso corporal ≥50 kg), o placebo en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguido por la misma dosis cada 4 semanas, o etanercept. Los pacientes aleatorizados para etanercept recibieron 0,8 mg/kg semanalmente (hasta un máximo de 50 mg). En la Tabla 14 se describe la distribución de los pacientes por peso y edad en el momento de la aleatorización.

 

Tabla 14              Distribución de pacientes por peso y edad para el ensayo 1 de psoriasis en pediatría

 

Estratos de aleatorización	Descripción	Secukinumab dosis baja n=40	Secukinumab dosis alta n=40	Placebo   n=41	Etanercept   n=41	Total   N=162
Edad	6-<12 años	8	9	10	10	37
	≥12-<18 años	32	31	31	31	125
Peso	<25 kg	2	3	3	4	12
	≥25-<50 kg	17	15	17	16	65
	≥50 kg	21	22	21	21	85

 

Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que fueron no respondedores en la semana 12 se cambiaron a uno de los dos grupos de secukinumab, al de dosis baja o al de dosis alta (grupo de dosis basado en el peso corporal) y recibieron el fármaco en estudio a las semanas 12, 13, 14, y 15, seguido por la misma dosis cada 4 semanas empezando por la semana 16. Las co-variables primarias fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI 75 y una respuesta IGA mod 2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) en la semana 12.

 

Durante el periodo de 12 semanas controlado con placebo, la eficacia de las dosis baja y alta de secukinumab fue comparable para las co-variables primarias. La “odds ratio” estimada a favor de ambas dosis de secukinumab fue estadísticamente significativa para las respuestas de PASI 75 y IGA mod 2011 0 o 1.

 

Todos los pacientes fueron controlados en cuanto a eficacia y seguridad durante las 52 semanas siguientes a la primera dosis. La proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI 75 y una respuesta IGA mod 2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) mostraron diferencia entre los grupos de tratamiento de secukinumab y placebo en la primera visita posterior al periodo basal en la semana 4, la diferencia se vuelve más prominente en la semana 12. La respuesta se mantuvo a lo largo del periodo de tiempo de 52 semanas (ver Tabla 15). La mejora en las tasas de respuesta PASI 50, 90, 100 y en las puntuaciones del Índice de Calidad de Vida en Dermatología de los Niños (CDLQI) 0 o 1, también se mantuvo a lo largo del periodo de tiempo de 52 semanas.

 

Además, las tasas de respuesta PASI 75, IGA 0 o 1, PASI 90 en las semanas 12 y 52 para los dos grupos de secukinumab, de dosis baja y alta, fueron más altas que las tasas para pacientes tratados con etanercept (ver Tabla 15).

 

A partir de la semana 12, la eficacia de ambas dosis de secukinumab, baja y alta, fue comparable aunque la eficacia de la dosis alta fue superior para pacientes ≥50 kg. Los perfiles de seguridad de las dosis baja y alta fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad en adultos.

 

Tabla 15              Resumen de respuesta clínica en psoriasis pediátrica grave en las semanas 12 y 52 (ensayo 1 de psoriasis pediátrica)*

 

Criterio de respuesta	Comparación de tratamiento	'prueba'	'control'	odds ratio
	'prueba' vs. 'control'	n**/m (%)	n**/m (%)	estimada (95% CI)	valor-p
A la semana 12***
PASI 75	secukinumab, dosis baja vs. placebo	32/40 (80,0)	6/41 (14,6)	25,78 (7,08; 114,66)	<0,0001
	secukinumab, dosis alta vs. placebo	31/40 (77,5)	6/41 (14,6)	22,65 (6,31; 98,93)	<0,0001
	secukinumab, dosis baja vs. etanercept	32/40 (80,0)	26/41 (63,4)	2,25 (0,73; 7,38)
	secukinumab, dosis alta vs. etanercept	31/40 (77,5)	26/41 (63,4)	1,92 (0,64; 6,07)
IGA 0/1	secukinumab, dosis baja vs. placebo	28/40 (70,0)	2/41 (4,9)	51,77 (10,02; 538,64)	<0,0001
	secukinumab, dosis alta vs. placebo	24/40 (60,0)	2/41 (4,9)	32,52 (6,48; 329,52)	<0,0001
	secukinumab, dosis baja vs. etanercept	28/40 (70,0)	14/41 (34,1)	4,49 (1,60; 13,42)
	secukinumab, dosis alta vs. etanercept	24/40 (60,0)	14/41 (34,1)	2,86 (1,05; 8,13)
PASI 90	secukinumab, dosis baja vs. placebo	29/40 (72,5)	1/41 (2,4)	133,67 (16,83; 6395,22)	<0,0001
	secukinumab, dosis alta vs. placebo	27/40 (67,5)	1/41 (2,4)	102,86 (13,22; 4850,13)	<0,0001
	secukinumab, dosis baja vs. etanercept	29/40 (72,5)	12/41 (29,3)	7,03 (2,34; 23,19)
	secukinumab, dosis alta vs. etanercept	27/40 (67,5)	12/41 (29,3)	5,32 (1,82; 16,75)
A la semana 52
PASI 75	secukinumab, dosis baja vs. etanercept	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,12 (0,91; 12,52)
	secukinumab, dosis alta vs. etanercept	35/40 (87,5)	28/41 (68,3)	3,09 (0,90; 12,39)
IGA 0/1	secukinumab, dosis baja vs. etanercept	29/40 (72,5)	23/41 (56,1)	2,02 (0,73; 5,77)
	secukinumab, dosis alta vs. etanercept	30/40 (75,0)	23/41 (56,1)	2,26 (0,81; 6,62)
PASI 90	secukinumab, dosis baja vs. etanercept	30/40 (75,0)	21/41 (51,2)	2,85 (1,02; 8,38)
	secukinumab, dosis alta vs. etanercept	32/40 (80,0)	21/41 (51,2)	3,69 (1,27; 11,61)
* se usó la imputación de no respondedor para manejar los valores que faltaban ** n es el número de respondedores, m = número de pacientes evaluables *** ventana de visita extendida a la semana 12 La “Odds ratio”, el intervalo de confianza del 95%, y el valor-p provienen de un modelo de regresión logística exacto con el grupo de tratamiento, la categoría de peso corporal basal y la categoría de edad como factores

 

Una proporción mayor de pacientes pediátricos tratados con secukinumab notificaron mejora en la calidad de vida relacionada con la salud, determinado por una puntuación CDLQI de 0 o 1 comparado con placebo en la semana 12 (dosis baja 44,7%, dosis alta 50%, placebo 15%). Durante el periodo de tiempo hasta la semana 52 inclusive, ambos grupos de dosis de secukinumab fueron numéricamente mayores que el grupo de etanercept (dosis baja 60,6%, dosis alta 66,7%, etanercept 44,4%).

 

Psoriasis en placas de moderada a grave

Se predijo que secukinumab era efectivo para el tratamiento de pacientes pediátricos con psoriasis en placas moderada en base a la eficacia demostrada y a la relación de respuesta a la exposición en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave, y la similitud del curso de la enfermedad, patofisiología, y efecto del fármaco en pacientes adultos y pediátricos a los mismos niveles de exposición.

 

Además, se evaluó la seguridad y eficacia de secukinumab en un ensayo de fase III multicéntrico, abierto, de dos grupos y grupos paralelos, en pacientes pediátricos desde 6 a <18 años de edad con psoriasis en placas de moderada a grave, definida por una puntuación PASI ≥12, una puntuación IGA mod 2011 de ≥3, y una BSA afectada de ≥10%, que eran candidatos a tratamiento sistémico.

 

El ensayo 2 de psoriasis pediátrica evaluó 84 pacientes que fueron aleatorizados para recibir dosis baja de secukinumab (75 mg para peso corporal <50 kg o 150 mg para peso corporal ≥50 kg) o dosis alta de secukinumab (75 mg para peso corporal <25 kg, 150 mg para peso corporal entre ≥25 kg y <50 kg, o 300 mg para peso corporal ≥50 kg) en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4, seguido por la misma dosis cada 4 semanas. En la Tabla 16 se describe la distribución de los pacientes por peso y edad en el momento de la aleatorización.

 

Tabla 16              Distribución de pacientes por peso y edad para el ensayo 2 de psoriasis pediátrica

 

Sub-grupos	Descripción	Secukinumab dosis baja n=42	Secukinumab dosis alta n=42	Total   N=84
Edad	6-<12 años	17	16	33
	≥12-<18 años	25	26	51
Peso	<25 kg	4	4	8
	≥25-<50 kg	13	12	25
	≥50 kg	25	26	51

 

Las co-variables primarias fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI 75 y una respuesta IGA mod 2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) a la semana 12.

 

La eficacia de ambas dosis de secukinumab, baja y alta, fue comparable y motró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo histórico para las co-variables primarias. La probabilidad posterior estimada de un efecto positivo del tratamiento fue del 100%.

 

Los pacientes fueron controlados en cuanto a eficacia durante un periodo de 52 semanas después de la primera administración. Se observó eficacia (definida como respuesta PASI 75 y IGA mod 2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ [0 o 1]) tan pronto como en la primera visita posterior al periodo basal en la semana 2 y la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI 75 y IGA mod 2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) aumentó hasta la semana 24 y se mantuvo hasta la semana 52. También se observó mejoría en el PASI 90 y PASI 100 en la semana 12, aumentó hasta la semana 24,  y se mantuvo hasta la semana 52 (ver Tabla 17).

 

Los perfiles de seguridad de las dosis baja y alta fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad en adultos.

 

Tabla 17              Resumen de la respuesta clínica en psoriasis pediátrica de moderada a grave en las semanas 12 y 52 (ensayo 2 de psoriasis pediátrica)*

 

	Semana 12		Semana 52
	Secukinumab dosis baja	Secukinumab dosis alta	Secukinumab dosis baja	Secukinumab dosis alta
Número de pacientes	42	42	42	42
Respuesta PASI 75 n (%)	39 (92,9%)	39 (92,9%)	37 (88,1%)	38 (90,5%)
Respuesta IGA mod 2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ n (%)	33 (78,6%)	35 (83,3%)	36 (85,7%)	35 (83,3%)
Respuesta PASI 90 n (%)	29 (69%)	32 (76,2%)	32 (76,2%)	35 (83,3%)
Respuesta PASI 100 n (%)	25 (59,5%)	23 (54,8%)	22 (52,4%)	29 (69,0%)
* se usó la imputación de no respondedor para manejar los valores que faltaban

 

Estos resultados obtenidos en la población pediátrica con psoriasis en placas de moderada a grave confirmaron los supuestos predictivos mencionados anteriormente, basados en la eficacia y la relación de respuesta a la exposición en pacientes adultos.

 

En el grupo de dosis baja, el 50% y el 70,7% de los pacientes consiguieron una puntuación CDLQI 0 o 1 en las semanas 12 y 52, respectivamente. En el grupo de dosis alta, el 61,9% y el 70,3% consiguieron una puntuación CDLQI 0 o 1 en las semanas 12 y 52, respectivamente.

 

Artritis idiopática juvenil (AIJ)

 

Artritis relacionada con entesitis (ARE) y artritis psoriásica juvenil (APsJ)

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en 86 pacientes en un ensayo de fase III de 3-partes, doble ciego, controlado con placebo, controlado por acontecimientos, aleatorizado, en pacientes de 2 a <18 años de edad con ARE o APsJ activa diagnosticada en base al criterio modificado de clasificación de AIJ de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR). El ensayo consistió de una parte abierta (Parte 1) donde todos los pacientes recibieron secukinumab hasta la semana 12. Los pacientes que mostraron una respuesta ACR 30 de AIJ en la semana 12 entraron en la Parte 2, fase doble ciego y se aleatorizaron 1:1 para continuar el tratamiento con secukinumab o empezar el tratamiento con placebo (retirada aleatoria) hasta la semana 104 o hasta que se produjese un brote. Los pacientes que presentaron un brote de la enfermedad después pasaron a tratamiento abierto con secukinumab hasta la semana 104 (Parte 3).

 

Los subtipos de pacientes con AIJ que entraron en el ensayo fueron: 60,5% ARE y 39,5% APsJ, que presentaron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥1 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) y ≥1 fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En el periodo basal, el 65,1% de pacientes reportó el uso de MTX; (63,5% [33/52] de pacientes ARE y 67,6% [23/34] de pacientes APsJ). Hubo 12 de 52 pacientes ARE tratados concomitantemente con sulfasalazina (23,1%). Los pacientes con un peso corporal en el periodo basal <50 kg (n=30) recibieron una dosis de 75 mg y los pacientes con un peso corporal ≥50 kg (n=56) recibieron una dosis de 150 mg. En el periodo basal la edad osciló entre 2 y 17 años, con 3 pacientes entre 2 y <6 años, 22 pacientes entre 6 y <12 años y 61 pacientes entre 12 y <18 años. En el periodo basal la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS)-27 fue de 15,1 (DE: 7,1).

 

La variable primaria fue tiempo hasta el brote en el periodo de retirada aleatoria (Parte 2). El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥30% en al menos tres de los seis criterios de respuestas ACR de AIJ y una mejora ≥30% en no más de uno de los seis criterios de respuesta ACR de AIJ y un mínimo de dos articulaciones activas.

 

Al final de la Parte 1, 75 de 86 (87,2%) pacientes mostraron una respuesta ACR 30 de AIJ y entraron en la Parte 2.

 

El estudio cumplió su variable primaria demostrando una prolongación estadísticamente significativa en el tiempo hasta el brote de la enfermedad en pacientes tratados con secukinumab comparado con placebo en la Parte 2. El riesgo de brote se redujo un 72% para pacientes con secukinumab comparado con pacientes con placebo en la Parte 2 (tasa de riesgo=0,28, 95% IC: 0,13 a 0,63, p<0,001) (Figura 4 y Tabla 18). Durante la Parte 2, un total de 21 pacientes en el grupo de placebo experimentaron un efecto de brote (11 APsJ y 10 ARE) comparado con 10 pacientes en el grupo de secukinumab (4 APsJ y 6 ARE).

 

Figura 4              Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta un brote de la enfermedad en la Parte 2

 

Tabla 18              Análisis de supervivencia del tiempo hasta el brote de la enfermedad – Parte 2

 

	Secukinumab (N=37)	Placebo en la Parte 2 (N=38)
Número de efectos de brote al final de la Parte 2, n (%)	10 (27,0)	21 (55,3)
Estimaciones de Kaplan-Meier:
Mediana, en días (95% IC)	NC (NC, NC)	453,0 (114,0, NC)
Tasa libre de brote a los 6 meses (95% IC)	85,8 (69,2, 93,8)	60,1 (42,7, 73,7)
Tasa libre de brote a los 12 meses (95% IC)	76,7 (58,7, 87,6)	54,3 (37,1, 68,7)
Tasa libre de brote a los 18 meses (95% IC)	73,2 (54,6, 85,1)	42,9 (26,7, 58,1)
Tasa de riesgo para placebo: Estimación (95% IC)	0,28 (0,13, 0,63)
Valor-p de la prueba de rango logarítmico estratificado	<0,001**
El análisis se realizó sobre todos los pacientes aleatorizados que recibieron como mínimo una dosis del medicamento en estudio en la Parte 2. Secukinumab: todos los pacientes que no tomaron ningún placebo. Placebo en la Parte 2: todos los pacientes que tomaron placebo en la Parte 2 y secukinumab en otro/s periodo/s. NC = No calculable. ** = Estadísticamente significativo en el nivel de significancia unilateral 0,025.

 

En la Parte 1 abierta, todos los pacientes recibieron secukinumab hasta la semana 12. En la semana 12, el 83,7%, 67,4%, y 38,4% de los niños fueron respondedores ACR 50, 70 y 90 de AIJ, respectivamente (Figura 5). El inicio de respuesta a secukinumab se produjo tan pronto como a la semana 1. A la semana 12 la puntuación JADAS-27 fue de 4,64 (DE: 4,73) y la disminución media desde el periodo basal en JADAS-27 fue de -10,487 (DE: 7,23).

 

Figura 5              Respuesta ACR 30/50/70/90 de AIJ para personas hasta la semana 12 en la Parte 1*

*se utilizó la imputación de no-respondedor para manejar los valores que faltan

 

Los datos en el grupo de edad de 2 a <6 no fueron concluyentes debido al bajo número de pacientes menores de 6 años de edad inscritos en el estudio.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Cosentyx en pacientes pediátricos, desde recién nacidos a menores de 6 años, con psoriasis en placas y desde recién nacidos a menores de 2 años, con artritis idiopática crónica (ver sección 4.2. para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

La mayoría de propiedades farmacocinéticas observadas en pacientes con psoriasis en placas, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante fueron similares.

 

Absorción

 

Tras una sola dosis subcutánea de 300 mg como formulación líquida en voluntarios sanos, secukinumab alcanzó las concentraciones máximas séricas de 43,2 ±10,4 μg/ml entre 2 y 14 días de la dosis.

 

Basado en el análisis farmacocinético de la población, con una sola administración subcutánea de 150 o 300 mg de secukinumab a pacientes con psoriasis en placas se logra una concentración sérica máxima de secukinumab de 13,7 ± 4,8 µg/ml o 27,3 ± 9,5 µg/ml, respectivamente, 5 o 6 días después de la administración.

 

El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima después del primer mes de tratamiento con dosis semanales fue de 31 a 34 días, basado en el análisis farmacocinético de la población.

 

Sobre la base de datos simulados, las concentraciones máximas del estado estacionario (Cmáx,ss), tras la administración subcutánea de 150 o 300 mg, son de 27,6 µg/ml o 55,2 µg/ml, respectivamente. El análisis farmacocinético de la población sugiere que el estado estacionario se alcanza después de 20 semanas con regímenes de administración mensuales.

 

El análisis farmacocinético de la población mostró que durante la fase de mantenimiento de administración mensual repetida, los pacientes presentan concentraciones séricas máximas y un área bajo la curva (AUC) dos veces mayor que las obtenidas con una sola administración.

 

El análisis farmacocinético de la población mostró que secukinumab se absorbió con una biodisponibilidad media absoluta del 73% en pacientes con psoriasis en placas. En todos los ensayos, la biodisponibilidad absoluta se calculó que se encontraba entre el 60 y el 77%.

 

La biodisponibilidad de secukinumab en pacientes con PsA fue del 85% de acuerdo al modelo farmacocinético poblacional.

 

La exposición sistémica a secukinumab tras una sola inyección subcutánea de 300 mg solución inyectable en jeringa precargada en pacientes con psoriasis en placas, fue similar a la observada previamente con dos inyecciones de 150 mg.

 

Tras la administración subcutánea de 300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 seguida de 300 mg cada 2 semanas, la concentración mínima media ± DE en estado estacionario de secukinumab en la semana 16 fue de aproximadamente 55,1±26,7 μg/ml y 58,1±30,1 μg/ml en el estudio 1 de HS y en el estudio 2 de HS, respectivamente.

 

Distribución

 

El volumen medio de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una sola administración intravenosa varía entre 7,10 y 8,60 litros en los pacientes con psoriasis en placas, lo que sugiere que la distribución del secukinumab hacia los compartimientos periféricos es limitada.

 

Biotransformación

 

La mayor parte de la eliminación de IgG ocurre mediante el catabolismo intracelular, tras endocitosis de la fase líquida o mediada por receptor.

 

Eliminación

 

El aclaramiento (CL) medio sistémico tras la administración única intravenosa en pacientes con psoriasis en placas fue de 0,13 a 0,36 l/día. En el análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento (CL) medio sistémico fue de 0,19 l/día en los pacientes con psoriasis en placas. El CL no se ve afectado por el sexo. El aclaramiento no es dosis ni tiempo dependiente.

 

El análisis farmacocinético de la población, la vida de eliminación media se estimó en 27 días en los pacientes con psoriasis en placas, con un rango de 18 a 46 días en todos los ensayos de psoriasis con administración intravenosa.

 

En un análisis farmacocinético poblacional, el CL medio sistémico tras la administración subcutánea de 300 mg en las semanas 0, 1, 2, 3 y 4 seguida de 300 mg cada 2 semanas a pacientes con hidradenitis supurativa fue de 0,26 l/día.

 

La semivida de eliminación media, según lo estimado a partir del análisis farmacocinético poblacional, fue de 23 días en pacientes con hidradenitis supurativa.

 

Linealidad/No linealidad

 

La farmacocinética tras dosis únicas y repetidas del secukinumab en pacientes con psoriasis en placas se determinó en varios ensayos en los que se usaron tanto dosis intravenosas de entre 1 x 0,3 mg/kg a 3 x 10 mg/kg, como dosis subcutáneas de entre 1 x 25 mg a múltiples dosis de 300 mg. En todos los casos, la exposición resultó proporcional a la dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético de la población con un número limitado de pacientes de edad avanzada (n=71 de más de 65 años y n=7 de más de 75 años), el aclaramiento fue similar en los pacientes de edad avanzada que en los menores de 65 años.

 

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se estima que la cantidad de secukinumab sin metabolizar, un anticuerpo monoclonal de IgG, que se elimina por vía renal, es baja y de menor importancia. Las IgGs se eliminan principalmente por catabolismo, por lo que la insuficiencia hepática no se espera que afecte al aclaramiento de secukinumab.

 

Efecto del peso en la farmacocinética

El aclaramiento de secukinumab y el volumen de distribución incrementan con el aumento del peso corporal.

 

Población pediátrica

Psoriasis en placas

En un grupo de los dos ensayos en pediatría, se administró secukinumab a pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (de 6 a menos de 18 años de edad), al régimen de dosis recomendado en pediatría. En la semana 24, los pacientes que pesaban ≥25 y <50 kg, presentaron una concentración valle en estado estacionario, media ± DE de 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) tras 75 mg de secukinumab y los pacientes que pesaban ≥50 kg presentaron una concentración valle, media ± DE de 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) tras 150 mg de secukinumab. La concentración valle en estado estacionario, media ± DE en pacientes que pesaban <25 kg (n=8) fue de 32,6 ± 10,8 µg/ml en la semana 24 tras una dosis de 75 mg.

 

Artritis idiopática juvenil

En un ensayo pediátrico, a los pacientes con ARE y APsJ (de 2 a menores de 18 años de edad) se les administró secukinumab al régimen de dosis recomendado en pediatría. A la semana 24, los pacientes que pesaban <50 kg, y los que pesaban ≥50 kg presentaron una concentración valle en estado estacionario, media ± DE de 25,2±5,45 µg/ml (n=10) y 27,9±9,57 µg/ml (n=19), respectivamente.