Xydalba 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene clorhidrato de dalbavancina equivalente a 500 mg de dalbavancina.

 

Después de la reconstitución cada ml contiene 20 mg de dalbavancina.

 

La solución diluida para perfusión debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina (ver sección 6.6).

 

Para ver la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

 

Polvo blanco, de casi blanco a amarillo claro.

 

Xydalba está indicado para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel en pacientes adultos y pediátricos de 3 meses de edad o más (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Se debe prestar atención a las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

 

Posología

 

Adultos

La dosis recomendada de dalbavancina es de 1.500 mg administrados como perfusión única o 1.000 mg seguidos de 500 mg una semana después (ver las secciones 5.1 y 5.2).

 

Niños y adolescentes de 6 a menos de 18 años

La dosis recomendada de dalbavancina es una dosis única de 18 mg/kg (máximo 1.500 mg).

 

Niños pequeños y niños de 3 meses a menos de 6 años

La dosis recomendada de dalbavancina es una dosis única de 22,5 mg/kg (máximo 1.500 mg).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

No son necesarios ajustes de dosis para los pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ? 30 a 79 ml/min). No se requieren ajustes de dosis para pacientes adultos que reciben regularmente hemodiálisis programada (3 veces a la semana) y se puede administrar dalbavancina sin tener en cuenta los tiempos de hemodiálisis.

 

En pacientes adultos con insuficiencia renal crónica cuyo aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min y que no reciben regularmente hemodiálisis programada, la dosis recomendada se reduce a 1.000 mg administrados como perfusión única o 750 mg seguidos de 375 mg una semana después (ver sección 5.2).

 

No se dispone de suficiente información para recomendar un ajuste de dosis en pacientes menores de 18 años con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2. La información disponible actualmente está descrita en la sección 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda ningún ajuste de dosis de dalbavancina para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Se deben tomar precauciones al prescribir dalbavancina a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B y C) al no existir datos para determinar la dosis apropiada (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de dalbavancina en niños de < 3 meses de edad. Los datos disponibles actualmente están descritos en la sección 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Forma de administración

 

Vía intravenosa

 

Xydalba debe ser reconstituido y luego diluido antes de su administración por perfusión intravenosa durante un periodo de 30 minutos. Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacciones de hipersensibilidad

 

Dalbavancina debe ser administrado con precaución en pacientes en los que se conozca la hipersensibilidad a otros glicopéptidos, puesto que podría surgir hipersensibilidad cruzada. Si se produce una reacción alérgica a dalbavancina, la administración debe suspenderse y se debe instaurar el tratamiento apropiado para la reacción alérgica.

 

Diarrea asociada a Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile

 

Se han notificado casos de colitis y colitis seudomembranosa asociadas con antibacterianos con el uso de la mayoría de los antibióticos, pudiendo variar en gravedad de leve a potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante o después del tratamiento con dalbavancina (ver sección 4.8). En ese caso, se debe considerar suspender el tratamiento con dalbavancina y aplicar medidas de apoyo, junto con la administración de un tratamiento específico para la infección de Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile. Estos pacientes no deben ser tratados con medicamentos que inhiban el peristaltismo.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Xydalba se debe administrar mediante perfusión intravenosa, con un tiempo total de 30 minutos de perfusión para minimizar el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión. Perfusiones intravenosas rápidas de agentes antibacterianos glucopéptidos pueden causar reacciones incluyendo enrojecimiento de la parte superior del cuerpo, urticaria, prurito y/o sarpullido. Estas reacciones pueden cesar deteniendo o aminorando la perfusión.

 

Insuficiencia renal

 

La información sobre la eficacia y seguridad de dalbavancina en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min es limitada. Según simulaciones, es necesario ajustar la dosis en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica cuyo aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min y que no estén recibiendo hemodiálisis regular (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone de suficiente infomación para recomendar un ajuste de dosis en pacientes menores de 18 años con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2.

 

Infecciones mixtas

En infecciones mixtas en las que se sospecha de bacterias Gram-negativas, los pacientes también deben ser tratados con un agente(s) antibacteriano(s) apropiado(s) contra bacterias Gram-negativas (ver sección 5.1).

 

Organismos no sensibles

 

El uso de antibióticos puede dar lugar al crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles.

Si durante el tratamiento se produce una sobreinfección, se deben adoptar medidas apropiadas.

 

Limitaciones de los datos clínicos

 

Hay datos limitados sobre la seguridad y eficacia de dalbavancina cuando se administran más de dos dosis (con un intervalo de una semana). En los ensayos pivotales en infección bacteriana aguda de la piel y de los tejidos blandos de la piel, las infecciones tratadas se limitaban a celulitis/erisipelas, abscesos e infecciones de heridas. No hay experiencia con dalbavancina en el tratamiento de pacientes gravemente inmunodeprimidos.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Los resultados de un estudio de detección del receptor in vitro no indican una interacción probable con otras dianas terapéuticas ni posibilidad de interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas (ver sección 5.1).

 

No se han realizado estudios de interacción entre fármacos con dalbavancina.

 

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la farmacocinética de dalbavancina.

 

Dalbavancina no es metabolizada por las enzimas CYP in vitro, por lo tanto es poco probable que los inductores o inhibidores CYP administrados de forma conjunta puedan influir en la farmacocinética de dalbavancina.

 

No se sabe si dalbavancina es un sustrato para la captación hepática y los transportadores de eflujo. La administración concomitante con inhibidores de estos transportadores puede aumentar la exposición a dalbavancina. Ejemplos de estos inhibidores del transportador son potentes inhibidores de la proteasa, verapamil, quinidina, itraconazol, claritromicina y ciclosporina.

 

Posibilidad de que dalbavancina afecte la farmacocinética de otros medicamentos.

 

La posibilidad de interacción de dalbavancina con medicamentos metabolizados por las enzimas CYP se espera que sea baja, puesto que no es ni inhibidor ni inductor de las enzimas CYP in vitro. No hay datos que indiquen que dalbavancina sea un inhibidor de la CYP2C8.

 

No se sabe si dalbavancina es un inhibidor de los transportadores. No se puede excluir un aumento en la exposición a los sustratos transportadores sensibles a la actividad inhibidora de transportadores, como las estatinas y la digoxina, si se combinan con dalbavancina.

 

Embarazo

 

No existen datos del uso de dalbavancina en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Xydalba no se recomienda durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial esperado justifique claramente el riesgo potencial para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si dalbavancina se excreta en la leche materna. Sin embargo, dalbavancina se excreta en la leche de ratas por lo que podría ser excretada en la leche materna humana. Dalbavancina no se absorbe por vía oral. Sin embargo, no se puede excluir un impacto en la flora gastrointestinal o la flora bucal de un bebé lactante. Se debe tomar una decisión sobre si continuar/interrumpir la lactancia materna o continuar/suspender el tratamiento con Xydalba teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

Algunos estudios en animales han demostrado una disminución en la fertilidad (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

 

La influencia de Xydalba sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, puesto que han sido notificados casos de mareos en un número reducido de pacientes (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

 

En estudios clínicos de fase 2/3, 2.473 pacientes adultos recibieron dalbavancina administrada como perfusión única de 1.500 mg o 1.000 mg seguidos de 500 mg una semana después. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en ≥ 1 % de los pacientes tratados con dalbavancina fueron náuseas (2,4 %), diarrea (1,9 %) y cefalea (1,3 %), y por lo general fueron de gravedad leve o moderada.

 

Tabla de reacciones adversas (Tabla 1)

 

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en los ensayos clínicos de fase 2/3 con dalbavancina. Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

 

Tabla 1

 

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones		infección micótica vulvovaginal, infección del tracto urinario, infección por hongos, colitis por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile, candidiasis oral
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia, trombocitosis, eosinofilia, leucopenia, neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico			reacción anafilactoide
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos		insomnio
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	disgeusia, mareos
Trastornos vasculares		sofocos, flebitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Tos	broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales	náusea, diarrea	estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, molestia abdominal, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		prurito, urticaria, erupción
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		prurito vulvovaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		reacciones relacionadas con la perfusión
Exploraciones complementarias		aumento de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de ácido úrico en sangre, prueba de función hepática anormal, aumento de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento del recuento de plaquetas, aumento de la temperatura corporal, aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la gamma-glutamil transferasa

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones adversas de clase

Se ha asociado la aparición de ototoxicidad con el uso de glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina); los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un medicamento ototóxico, como un aminoglucósido, corren un mayor riesgo de ototoxicidad.

 

Población pediátrica

 

La seguridad de dalbavancina se evaluó en un ensayo clínico de fase 3 que incluía a 168 pacientes pediátricos desde 0 a menos de 18 años de edad con infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel tratados con dalbavancina (90 pacientes tratados con una dosis única de dalbavancina y 78 pacientes, todos de 3 meses de edad o más, tratados con un régimen de dos dosis de dalbavancina). En general, los resultados sobre seguridad de dalbavancina en estos pacientes pediátricos fueron similares a los observados en adultos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano https:// www.notificaram.es.

 

 

No hay información específica disponible para el tratamiento de las sobredosis de dalbavancina, puesto que no se ha observado toxicidad que limite la dosis en los estudios clínicos. En estudios de fase 1, voluntarios sanos recibieron dosis únicas de hasta 1.500 mg y dosis acumulativas de hasta 4.500 mg durante un periodo máximo de 8 semanas, sin signos de toxicidad o resultados de laboratorio con interés clínico.

En estudios de fase 3, se ha administrado a los pacientes dosis únicas de hasta 1.500 mg.

 

El tratamiento de la sobredosis de dalbavancina debe consistir en observación y medidas de apoyo generales. Aunque no existe información específica sobre el uso de hemodiálisis para tratar una sobredosis, cabe señalar que en un estudio de fase 1 con pacientes con insuficiencia renal, se eliminó menos del 6 % de la dosis recomendada de dalbavancina tras 3 horas de hemodiálisis.

 

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, glicopéptidos antibacterianos, código ATC: J01XA04.

 

Mecanismo de acción

 

Dalbavancina es un bactericida lipoglicopéptido.

 

Su mecanismo de acción en bacterias Gram-positivas sensibles implica la interrupción de la síntesis de la pared de la célula al unirse al extremo D-alanil-D-alanina de la estructura del peptidoglicano en la pared celular en formación, impidiendo el enlace cruzado (transpeptidación y transglicosilación) de subunidades disacáridas, dando lugar a la muerte de la célula bacteriana.

 

Mecanismo de resistencia

 

Todas las bacterias Gram-negativas son resistentes a dalbavancina de forma inherente.

 

La resistencia a dalbavancina en Staphylococcus spp. y Enterococcus spp. está mediada por VanA, un genotipo que provoca una modificación del péptido diana en la pared celular en formación. De acuerdo con estudios in vitro, la actividad de dalbavancina no se ve afectada por otras clases de genes de resistencia a vancomicina.

 

Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de dalbavancina son mayores para los estafilococos con resistencia intermedia a vancomicina (VISA) que para cepas completamente sensibles a vancomicina. Si los aislados con mayor CMI de dalbavancina representan los fenotipos estables y se correlacionan con resistencia a los otros glicopéptidos, el mecanismo probable sería un aumento en el número de dianas glucopéptidas en el peptidoglucano en formación.

 

En los estudios in vitro no se observó resistencia cruzada entre dalbavancina y otras clases de antibióticos. La resistencia a meticilina no tiene efecto sobre la actividad de dalbavancina.

 

Interacciones con otros agentes antibacterianos

 

En los estudios in vitro, no se observó antagonismo entre dalbavancina y otros antibióticos usados frecuentemente (a saber, cefepima, ceftazidima, ceftriaxona, imipenem, meropenem, amikacina, aztreonam, ciprofloxacino, piperacilina/tazobactam y trimetoprim/sulfametoxazol), cuando se probó con 12 especies de patógenos Gram-negativos (ver sección 4.5).

 

Puntos de rotura en las pruebas de sensibilidad

 

Los puntos de rotura de la concentración mínima inhibitoria (CMI) determinados por el Comité Europeo de pruebas de sensibilidad antimicrobiana (EUCAST) son:

• Estafilococos spp.: Sensible ≤ 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l.
• Estreptococos beta-hemolíticos de los grupos A, B, C, G: Sensible ≤ 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l.
• Estreptococos del grupo viridans (solo del grupo Streptococcus anginosus): Sensible ≤ 0,125 mg/l; Resistente > 0,125 mg/l.

 

Relación farmacocinética/farmacodinámica

 

La actividad bactericida contra estafilococos in vitro depende del tiempo en concentraciones séricas de dalbavancina similares a las obtenidas en la dosis recomendada en humanos. Se investigó la relación farmacocinética/farmacodinámica in vivo de dalbavancina para S. aureus usando un modelo neutropénico de infección animal. Esto mostró que la actividad antibacteriana de dalbavancina parece tener una mayor correlación con la relación entre el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo no consolidada y la concentración mínima inhibitoria (fAUC/MIC).

 

Eficacia clínica contra patógenos específicos

 

En estudios clínicos in vitro se ha demostrado eficacia contra los patógenos enumerados para infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel sensibles a dalbavancina:

•                                       Staphylococcus aureus
•                                       Streptococcus pyogenes
•                                       Streptococcus agalactiae
•                                       Streptococcus dysgalactiae
•                                      Grupo de streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S.
•                    intermedius y S. constellatus)

 

Actividad antibacteriana contra otros patógenos significativos

 

No se ha establecido eficacia clínica contra los siguientes patógenos, aunque los estudios in vitro sugieren que serían sensibles a dalbavancina en ausencia de mecanismos adquiridos de resistencia:

• Estreptococos del grupo G
• Clostridium perfringens
• Peptostreptococcus spp.

 

Población pediátrica

 

Xydalba se ha evaluado en pacientes pediátricos desde el 0 a < 18 años con infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel en un ensayo clínico de fase 3, abierto y aleatorizado, controlado con comparador. El estudio incluía a 168 pacientes tratados con dalbavancina (90 pacientes tratados con una dosis única de dalbavancina y 78 pacientes, todos de 3 meses de edad o más, tratados con un régimen de dos dosis de dalbavancina) y 30 pacientes tratados con comparador. El objetivo primario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de Xydalba y los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la eficacia y la farmacocinética. La eficacia fue una variable descriptiva. La tasa de curación clínica en la prueba de cura (TOC) (población con intención de tratar modificada [mITT]) fue del 95,1 % (78/82) en el grupo de dosis única de Xydalba, del 97,3 % (72/74) en el grupo de dos dosis de Xydalba y del 100 % (30/30) en el grupo con comparador.

 

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Xydalba en uno o más grupos de la población pediátrica en infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la piel (ver secciones 4.2 y 5.2 para consultar información sobre el uso en la población pediátrica).

 

La farmacocinética de dalbavancina ha sido caracterizada en personas sanas, pacientes y poblaciones especiales. La exposición sistémica a dalbavancina es proporcional a la dosis, siguiendo a las dosis únicas en un rango de 140 a 1.120 mg, lo que indica una farmacocinética lineal de dalbavancina. No se observó ninguna acumulación de dalbavancina tras múltiples perfusiones intravenosas administradas una vez a la semana durante 8 semanas (1.000 mg el día 1, seguidos de hasta 500 mg durante 7 semanas) en adultos sanos.

 

La semivida de eliminación terminal media (t1/2) fue de 372 horas (rango de 333 a 405). La farmacocinética de dalbavancina se describe mejor mediante un modelo de tres compartimentos (fases distributivas α y β seguidas por una fase de eliminación terminal). Por lo tanto, la distribución de la semivida (t1/2β), que constituye la mayor parte del perfil de concentración/tiempo clínicamente significativo, oscila entre los 5 y los 7 días y concuerda con la dosis una vez a la semana.

 

 

Los parámetros farmacocinéticos previstos de dalbavancina tras los regímenes de una y de dos dosis, respectivamente, se muestran en la Tabla 2 siguiente.

 

Tabla 2

 

Parámetros farmacocinéticos medios (DE) de dalbavancina en adultos usando el análisis FC de

población1

Parámetro	Pauta de dos dosis2	Pauta de dosis única3
Cmáx (mg/l)	Día 1: 281 (52) Día 8: 141 (26)	Día 1: 411 (86)
AUC0—Día14 (mg•h/l)	18.100 (4.600)	20.300 (5.300)
CL (l/h)	0,048 (0,0086)	0,049 (0,0096)

 

1.              Fuente: DAL-MS-01.
2.              1.000 mg el Día 1 + 500 mg el Día 8; sujetos del estudio DUR001-303 con muestra de FC evaluable.
3.              1.500 mg; sujetos del estudio DUR001-303 con muestra de FC evaluable.

 

Las concentraciones/tiempo de dalbavancina en plasma tras los regímenes de una y de dos dosis, respectivamente, se muestran en la Figura 1.

 

Figura 1. Concentraciones de dalbavancina en plasma en función del tiempo en un paciente adulto típico con infecciones bacterianas agudas de la piel y de los tejidos blandos de la *piel (simulación utilizando un modelo farmacocinético poblacional) para los regímenes de una y de dos dosis.

 

 

 

 

 

Distribución

 

El aclaramiento y el volumen de distribución en estado estacionario son comparables entre personas sanas y pacientes con infecciones. El volumen de distribución en estado estacionario fue similar al volumen del líquido extracelular. Dalbavancina está ligada reversiblemente a las proteínas del plasma humano, principalmente a la albúmina. La unión de dalbavancina a las proteínas plasmáticas es del 93 % y no se altera en función de la concentración del fármaco, por insuficiencia renal ni por insuficiencia hepática. Después de una dosis intravenosa única de 1.000 mg en voluntarios sanos, el AUC en el líquido de la ampolla de piel ascendió (ligado o no a dalbavancina) aproximadamente al 60 % del AUC del plasma el día 7 después de la dosis.

 

Biotransformación

 

No se han observado metabolitos en cantidades significativas en el plasma humano. Se han detectado en la orina los metabolitos hidroxi-dalbavancina y manosil-aglicona (< 25 % de la dosis administrada). Las rutas metabólicas responsables de producir estos metabolitos no han sido identificadas. Sin embargo, debido a la relativamente menor contribución del metabolismo a la eliminación total de dalbavancina, no se esperan interacciones entre fármacos mediante la inhibición o inducción del metabolismo de dalbavancina. Hidroxi-dalbavancina y manosil-aglicona muestran significativamente menor actividad antibacteriana en comparación con dalbavancina.

 

Eliminación

 

Después de la administración de una dosis única de 1.000 mg en personas sanas, un promedio del 19 % al 33 % de la dosis administrada de dalbavancina fue eliminada en la orina como dalbavancina y del 8 % al 12 % como el metabolito hidroxi-dalbavancina. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada fue eliminada en las heces.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 28 personas adultas con diferentes grados de insuficiencia renal y en 15 personas de control con función renal normal. Después de una dosis única de 500 mg o 1.000 mg de dalbavancina, el aclaramiento plasmático medio (CLT) se redujo un 11 %, 35 % y 47 % en personas con insuficiencia renal leve (CLCR 50 - 79 ml/min), moderada (CLCR 30 – 49 ml/min) y grave (CLCR< 30 ml/min) respectivamente, comparado con personas con función renal normal. El AUC media para personas con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min fue aproximadamente 2 veces más elevada. La significación clínica de la disminución en el plasma medio CLT y el aumento asociado de AUC0-∞ observado en estos estudios farmacocinéticos de dalbavancina en personas con insuficiencia renal grave no ha sido establecida. La farmacocinética de dalbavancina en personas con enfermedad renal en fase terminal que recibían regularmente diálisis renal programada (3 veces por semana) fue similar a la observada en personas con insuficiencia renal de leve a moderada; se elimina menos del 6 % de la dosis administrada después de 3 horas de hemodiálisis. Consulte la sección 4.2 para ver las instrucciones de dosificación en pacientes adultos con insuficiencia renal.

 

No hay datos disponibles de farmacocinética observados en pacientes pediátricos con insuficiencia renal grave. El AUC media esperada de dalbavancina en sujetos pediátricos con insuficiencia renal grave (CLCR ≤ 30 ml/min/1,73 m2) fue aproximadamente un 13-30 % superior en comparación con pacientes pediátricos con una función renal normal tratados con la misma dosis, de acuerdo con el modelo farmacocinético de población.

 

Insuficiencia hepática

 

La farmacocinética de dalbavancina se evaluó en 17 pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave y se comparó con 9 personas sanas con función hepática normal. El AUC media no se alteró en personas con insuficiencia hepática leve en comparación a la de personas con función hepática normal; sin embargo, el AUC media disminuyó un 28 % y un 31 %, respectivamente, en personas con insuficiencia hepática moderada y grave. La causa y la significación clínica de la exposición disminuida en personas con función hepática moderada y grave son desconocidas. Consulte la sección 4.2 para ver las instrucciones de dosificación en personas con insuficiencia hepática.

 

Género

 

No se han observado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el género en la farmacocinética de dalbavancina en personas sanas o en pacientes con infecciones. No se recomienda ningún ajuste de dosis basadas en el género.

 

Pacientes de edad avanzada

 

La farmacocinética de dalbavancina no se ve alterada significativamente con la edad. Por lo tanto, en cuanto a la edad, no es necesario el ajuste de dosis (ver sección 4.2). La experiencia con dalbavancina en pacientes de edad avanzada es limitada: 276 pacientes ≥ 75 años de edad fueron incluidos en los estudios clínicos en fase 2/3, de los cuales 173 recibieron dalbavancina. Se incluyeron pacientes de hasta 93 años de edad en los estudios clínicos.

 

Población pediátrica

 

La farmacocinética de dalbavancina se ha evaluado en 218 pacientes pediátricos (4 días a 17 años de edad, incluido un neonato prematuro [edad gestacional de 36 semanas; n=1] y neonatos a término [edad gestacional de 37 a 40 semanas; n=6)] con aclaramiento de creatinina de 30 ml/min/1,73 m2 y superior. No se dispone de suficiente información para evaluar la exposición de dalbavancina en los pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2. El modelo del AUC0-120h en plasma esperado de dalbavancina en neonatos prematuros en el nacimiento (edad gestacional de 26 a <37 semanas) fue aproximadamente del 60 % de este en pacientes adultos.

 

Tabla 3

Parámetros farmacocinéticos medios (DE) simulados de dalbavancina en pacientes pediátricos y adultos usando el análisis FC de población1
Parámetro	Neonato prematuro	Neonato a término	Lactante	Bebé	Niño pequeño	Niño	Adoles-cente	Adulto
Rango de edad	GA 26 - <37 semanas	Nacimiento -1 mes	1 mes -< 3 meses	3 meses - <2 años	2 años - < 6 años	6 años - < 12 años	12 años - < 18 años	> = 18 años
Dosis	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	22,5 mg/kg	18 mg/kg	18 mg/kg	1.500 mg
Cmáx (mg/l)	231 (89)	306 (130)	306 (130)	307 (130)	304 (130)	259 (110)	251 (110)	425 (100)
AUC0-120h (mg•h/l)	6.620 (2.000)	9.000 (2.900)	9.080 (3.000)	9.490 (3.100)	10.200 (3.200)	8.870 (2.900)	9.060 (3.100)	10.800 (3.200)
1 Fuente: DAL-MS-02.

En todos los grupos de edad pediátrica, el porcentaje de pacientes que logran objetivos de FC/FD relacionados con la actividad in vivo del fármaco fue del 90 % o superior para MICs hasta 0,125 mg/l.

 

 

La toxicidad de dalbavancina ha sido evaluada tras administración intravenosa diaria durante periodos de hasta 3 meses en ratas y perros. La toxicidad dependiente de la dosis incluye la evidencia química e histológica de la lesión renal y hepática, parámetros de reducción de glóbulos rojos e irritación en el sitio de la inyección. Solamente en perros, se observaron con dependencia de la dosis reacciones de perfusión caracterizadas por la inflamación de la piel y/o enrojecimiento (no asociado con el lugar de la inyección), palidez de la mucosa, salivación, vómitos, sedación y disminución leve en la presión arterial y aumentos en el ritmo cardíaco. Estas reacciones de perfusión fueron transitorias (resueltas en el plazo de 1 hora después de la administración) y fueron atribuidas a la liberación de histamina. El perfil de toxicidad de dalbavancina en ratas jóvenes concordó con lo observado previamente en ratas adultas con los mismos niveles de dosis (mg/kg/día).

 

Estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no demostraron ninguna evidencia de un efecto teratogénico. En ratas, en exposiciones aproximadamente 3 veces por encima de la exposición clínica, se vio disminución de la fertilidad y una mayor incidencia de mortalidad del embrión, reducción del peso fetal y osificación esquelética y aumento de la mortalidad neonatal. En conejos, los abortos ocurrieron junto con la toxicidad maternal en exposiciones por debajo del rango terapéutico humano.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo. Dalbavancina no fue mutagénica ni clastogénica en diversas pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo.

 

 

 

Manitol (E421)

Lactosa monohidrato

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

 

Las soluciones de cloruro de sodio pueden causar precipitación y no deben utilizarse para la reconstitución o dilución (ver sección 6.6).

 

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas distintas de las mencionadas en la sección 6.6.

 

Polvo seco: 4 años

 

La estabilidad fisicoquímica en uso de Xydalba ha sido demostrada tanto para el concentrado reconstituido como para la solución diluida durante 48 horas a o por debajo de 25 °C. La estabilidad total en uso desde la reconstitución a la administración no debe exceder de 48 horas.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a entre 2 y 8 °C, a menos que la reconstitución/dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas. No congelar.

 

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

 

Vial de cristal tipo I de 48 ml de un solo uso con un tapón elastomérico y una tapa de sello verde.

 

Cada caja contiene 1 vial.

 

Xydalba debe ser reconstituido con agua estéril para preparaciones inyectables y posteriormente diluido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

 

Los viales de Xydalba son de un solo uso.

 

Instrucciones para la reconstitución y dilución

 

Debe utilizarse una técnica aséptica para la reconstitución y dilución de Xydalba.

1.      El contenido de cada vial debe ser reconstituido agregando lentamente 25 ml de agua para preparaciones inyectables.
2.      No agitar. Para evitar que se genere espuma, alternar la agitación suave y la inversión del vial, hasta que su contenido se haya disuelto completamente. El tiempo de reconstitución puede ser de hasta 5 minutos.
3.      El concentrado reconstituido en el vial contiene 20 mg/ml de dalbavancina.
4.      El concentrado reconstituido debe ser una solución clara, de incolora a amarilla sin partículas visibles.
5.      El concentrado reconstituido debe diluirse con una solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.
6.      Para diluir el concentrado reconstituido, el concentrado de volumen adecuado de 20 mg/ml debe transferirse del vial a una bolsa intravenosa o un frasco que contenga solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. Por ejemplo: 25 ml del concentrado contienen 500 mg de dalbavancina.
7.      Después de la dilución, la solución para perfusión debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.
8.      La solución para perfusión debe ser una solución clara, de incolora a amarilla sin partículas visibles.
9.      Si se identifican partículas o decoloración, la solución debe desecharse.

 

Xydalba no debe mezclarse con otros medicamentos o soluciones intravenosas. Las soluciones que contienen cloruro de sodio pueden causar precipitación y NO deben utilizarse para la reconstitución o dilución. La compatibilidad del concentrado reconstituido de Xydalba solo se ha establecido con solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión.

 

Si se utiliza una vía intravenosa común para administrar otros medicamentos además de Xydalba, la vía se debe limpiar antes y después de cada perfusión de Xydalba con solución de glucosa al 5 % para perfusión.

 

Uso en la población pediátrica

 

Para pacientes pediátricos, la dosis de Xydalba variará en función de la edad y el peso del niño hasta un máximo de 1.500 mg. Transferir la dosis requerida de la solución reconstituida de dalbavancina, según las instrucciones anteriores, en función del peso del niño, del vial a una bolsa intravenosa o un frasco que contenga solución de glucosa de 50 mg/ml (5 %) para perfusión. La solución diluida debe tener una concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina.

 

La tabla 4 a continuación proporciona información para preparar una solución para perfusión con una concentración final de 2 mg/ml o 5 mg/ml (suficiente en la mayoría de los casos), para ser administrada mediante una bomba de jeringa, para alcanzar una dosis de 22,5 mg/kg en pacientes pediátricos de 3 a 12 meses de edad con un peso de 3 a 12 kg. Se podrán preparar concentraciones alternativas, pero deben tener un intervalo de concentración final de 1 a 5 mg/ml de dalbavancina. Consulte la tabla 4 para confirmar los cálculos. Los valores mostrados son aproximados. Tenga en cuenta que la tabla NO incluye todas las posibles dosis calculadas en cada grupo de edad, pero podría emplearse a la hora de estimar el volumen aproximado para verificar el cálculo.

 

Tabla 4. Preparación de Xydalba (concentración final para perfusión 2 mg/ml o 5 mg/ml para ser administrada mediante bomba de jeringa) en pacientes pediátricos de 3 a 12 meses (dosis de 22,5 mg/kg)

 

Peso del paciente (kg)	Dosis (mg) a alcanzar 22,5 mg/kg	Volumen de solución reconstituida de dalbavancina (20 mg/ml) a extraer del vial (ml)	Volumen de diluente 50 mg/ml (5 %) solución de glucosa a añadir para mezclar (ml)	Concentración final de solución para perfusión de dalbavancina	Volumen total Dosificado mediante bomba de jeringa (ml)
3	67,5	10 ml	90 ml	2 mg/ml	33,8
4	90,0				45,0
5	112,5				56,3
6	135,0				67,5
7	157,5				78,8
8	180,0				90,0
9	202,5	20 ml	60 ml	5 mg/ml	40,5
10	225,0				45,0
11	247,5				49,5
12	270,0				54,0

 

 

Eliminación

 

Deseche cualquier parte de la solución reconstituida que quede sin utilizar.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße

67061 Ludwigshafen

Alemania 

 

EU/1/14/986/001

Fecha de la primera autorización: 19 de febrero de 2015

Fecha de la última renovación: 5 de diciembre 2019

 

12/2022

Información detallada sobre este medicamento está disponible en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.