Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Holoclar 79.000 - 316.000 células/cm2 equivalente de tejido vivo

Descripción general

Células epiteliales corneales humanas autólogas, expandidas ex vivo, entre las que se encuentran células madre.

Composición cualitativa y cuantitativa

Holoclar está constituido por una hoja circular transparente formada por entre 300.000 y 1.200.000 células epiteliales corneales autólogas viables (79.000 - 316.000 células/cm2), entre las cuales un promedio de 3,5% (0,4 a 16%) son células madre limbares, así como células amplificadoras transitorias (TAC) derivadas de células madre y células terminalmente diferenciadas, adheridas a una capa de soporte de fibrina de 2,2 cm de diámetro. El sistema es mantenido en medio de transporte.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Equivalente de tejido vivo.

Hoja circular, transparente.

Tratamiento de pacientes adultos con deficiencia de células madre limbares (trastorno definido por la presencia de neovascularización superficial de la córnea en al menos dos cuadrantes corneales, con involucramiento corneal central y grave deterioro de la agudeza visual) de moderada a grave, unilateral o bilateral, debida a quemaduras oculares por agentes físicos o químicos. Se requiere un mínimo de 1 a 2 mm2 de limbo sano para la biopsia.

Holoclar debe ser administrado por un cirujano convenientemente cualificado y formado y su uso está restringido únicamente a un ámbito hospitalario.

Posología

Este medicamento es únicamente para uso autólogo

La cantidad de células requeridas para administración depende del tamaño (superficie en cm²) de la superficie de la córnea.

Cada preparación de Holoclar contiene una dosis de tratamiento individual con el número adecuado de células para cubrir por completo la superficie de la córnea. La dosis recomendada de Holoclar es de 79.000 a 316.000 células/cm², lo que corresponde a 1 cm² de medicamento por cm² de lesión. Cada preparación de Holoclar está destinada a un uso único. El tratamiento se puede repetir si así lo considera indicado el médico responsable.

Tras la administración se debe llevar a cabo un tratamiento adecuado con antibióticos y antiinflamatorios, según lo recomendado por el médico (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

La información sobre el uso de Holoclar en poblaciones de edad avanzada es limitada. No se puede hacer una recomendación posológica (ver secciones 4.8 y 5.1).

Insuficiencia hepática y renal

No se dispone de datos sobre el uso de Holoclar en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Holoclar en niños y adolescentes de 0 a 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Para implantación.

Todos los detalles técnicos de los procedimientos asociados con el uso de Holoclar se proporcionan en el manual educacional.

Biopsia

Para la fabricación de Holoclar, se requiere una biopsia de 1 a 2 mm2 de limbo sano. La biopsia se realiza empleando anestesia tópica. El ojo se somete a un lavado superficial con solución salina equilibrada estéril para irrigación seguido de la separación de la conjuntiva respecto al limbo para exponer el sitio de recogida de muestra en la córnea. Se requiere una incisión de 2 × 2 mm para obtener la biopsia.

El tejido biopsiado se deposita en el tubo de ensayo estéril suministrado, que contiene medio de transporte. El fabricante debe recibir la muestra de la biopsia en un plazo de 24 horas desde el procedimiento.

Tratamiento posterior a la biopsia

Tras la biopsia, se debe realizar un régimen de profilaxis adecuado con un tratamiento antibiótico.

En algunos casos es posible que las células madre limbares originarias del paciente no sean expandibles o que no se cumplan los criterios para liberación del medicamento debido a una mala calidad de la biopsia, a las características del paciente o a un fallo en la fabricación. Por lo tanto, puede ocurrir que Holoclar no pueda ser suministrado. El cirujano será informado lo antes posible para que pueda elegir un tratamiento alternativo para el paciente.

Implantación

Holoclar se emplea únicamente con fines de regeneración autóloga de células madre limbares de acuerdo con la indicación terapéutica aprobada y debe ser administrado bajo condiciones asépticas, en combinación con peritomía del limbo, rebajado de la conjuntiva y escisión del tejido fibrovascular corneal para preparar el lecho de la lesión. A continuación, el implante se ajusta bajo la conjuntiva rebajada. La parte sobrante del implante se recorta y el borde se cubre con la conjuntiva con ayuda de 2 o 3 puntadas de sutura de vicryl o seda 8/0 para sellar físicamente la lesión y asegurar el implante. Los párpados se mantienen cerrados sobre la zona del implante con una cinta o tira steri-strip.

El implante de Holoclar se realiza bajo anestesia tópica retrobulbar o parabulbar. Se pueden seguir otros procedimientos de anestesia a criterio del cirujano.

Tratamiento posoperatorio

Tras la implantación, se debe administrar al paciente un tratamiento adecuado de antiinflamatorio tópico y sistémico así como de antibiótico profiláctico.

Se sugiere el siguiente régimen terapéutico: 100 mg de doxiciclina en comprimidos dos veces al día (o 500 mg de amoxicilina dos veces al día) y prednisona oral a una dosis diaria de 0,5 mg/kg (hasta una dosis máxima de 25 mg) por día, se debe administrar durante 2 semanas a partir del día de la operación. Al cabo de 2 semanas la administración de antibiótico sistémico se debe interrumpir y se debe disminuir progresivamente la dosis diaria de prednisona, primero a 0,25 mg/kg (máximo 12,5 mg) al día durante una semana, a 0,125 mg/kg (máximo 5,0 mg) al día la siguiente semana y después suspender.

Dos semanas después de la operación, se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides por vía tópica con un colirio de dexametasona sin conservantes, 0,1%, 1 gota tres veces al día durante 2 semanas, y reducirse  a 1 gota dos veces al día durante 1 semana, para finalizar con 1 gota una vez al día durante una semana más. El uso del corticosteroide tópico se debe mantener en caso de inflamación ocular persistente.

Tras la implantación se debe realizar una vigilancia adecuada.

Para información sobre la preparación y la manipulación de Holoclar, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o al suero bobino y a las células murinas 3T3-J2.

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos de terapia celular avanzada. Para garantizar la trazabilidad, el nombre del producto, el número de lote y el nombre del paciente tratado deben conservarse durante un periodo de 30 años.

Generales

Holoclar es un medicamento autólogo y bajo ninguna circunstancia se debe administrar a otra persona salvo el paciente donante.

Holoclar contiene fibroblastos murinos 3T3 que han sido letalmente irradiados y también puede contener trazas de suero fetal bovino. Los pacientes con una hipersensibilidad conocida al tejido murino o suero fetal bovino no deben ser tratados con este medicamento (ver sección 4.3).

Holoclar podría contener material biológico infectado, aunque el riesgo se considera bajo y es controlado durante la fabricación.

Precauciones de empleo

La existencia simultánea de una posición anómala de los párpados, de cicatrización conjuntival con acortamiento del fórnix, anestesia de la córnea y/o de la conjuntiva o hipoestesia grave, de pterigión y de sequedad ocular grave son posibles factores de complicación. Cuando sea posible, los problemas oculares concomitantes se deben corregir antes de la implantación de Holoclar.

En los pacientes con infección o inflamación ocular aguda se debe retrasar el tratamiento hasta que se haya documentado la recuperación, ya que la inflamación puede comprometer el éxito del tratamiento.

No se recomienda el uso concomitante de Holoclar con colirios que contengan cloruro de benzalconio y/u otros conservantes (ver sección 4.5).

El procedimiento de administración de Holoclar incluye el uso de antibióticos y de corticosteroides (ver sección 4.2). Para consultar la información relevante sobre seguridad, el médico debe consultar las Fichas Técnicas de estos medicamentos.

No se han realizado estudios de interacciones.

Se debe evitar el uso de colirios que contengan cloruro de benzalconio y/u otros conservantes. El cloruro de benzalconio (al igual que otros compuestos cuaternarios de amonio) es citotóxico y los colirios que contienen este conservante pueden dañar el epitelio corneal recientemente regenerado. Se debe evitar el uso de otros compuestos citotóxicos.

No se han notificado interacciones entre Holoclar y los tratamientos posteriores a la biopsia y a la cirugía sugeridos en la sección 4.2.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Holoclar en mujeres embarazadas.

No hay estudios disponibles realizados en animales relativos a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, y debido al tratamiento farmacológico postoperatorio requerido, es preferible evitar el uso de Holoclar durante el embarazo.

Lactancia

Como medida de precaución, no se recomienda la implantación de Holoclar durante la lactancia.

Fertilidad

No existen datos clínicos disponibles sobre los efectos de Holoclar relativos a la fertilidad.

Holoclar tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la naturaleza quirúrgica del procedimiento inherente para la implantación . Por lo tanto, tras el tratamiento con Holoclar, la capacidad para conducir y utilizar máquinas debe ser limitada y los pacientes deben seguir las indicaciones de su médico responsable.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves son la perforación de la córnea y la queratitis ulcerativa, que se pueden presentar en los 3 meses posteriores a la implantación de Holoclar y que están relacionadas con la inestabilidad del epitelio corneal, así como síncope vasovagal que se puede presentar durante el primer día después de la operación, como reacción al dolor ocular. Las reacciones adversas más frecuentes son los trastornos oculares. La reacción relacionada con el procedimiento quirúrgico que se presentó con mayor frecuencia fue hemorragia conjuntival (5%), la cual aparece principalmente durante el primer día después de la operación y cuya gravedad es leve en intensidad y se resuelve en pocos días sin necesidad de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla se proporciona una lista de reacciones adversas notificadas en pacientes a los que se les ha implantado Holoclar.

Las siguientes categorías se emplean para clasificar las reacciones adversas según su frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

La blefaritis (10,5%) y el defecto del epitelio corneal (3,5%) fueron las reacciones adversas individuales más frecuentes no relacionadas con el procedimiento quirúrgico. El glaucoma (3,5%) fue la reacción adversa más frecuente que se consideró relacionada con el tratamiento con corticosterioides (ver secciones 4.2 y 4.4). Entre los casos de glaucoma notificados se incluyeron reacciones adversas de aumento de la presión intraocular.

Población pediátrica

No existe información sobre la seguridad de uso de Holoclar en niños de hasta 7 años de edad y únicamente se dispone de información limitada en pacientes entre 8 y 17 años de edad. En los pacientes pediátricos incluidos en los estudios HLSTM01 (edades de 13, 14 y 16 años) y HLSTM02 (edades de 8 y 14 años), el perfil de reacciones adversas no fue diferente al de la población adulta.

Población de edad avanzada

Existe poca información relacionada con pacientes de edad avanzada (n=12, mayores de 65 años) y de edad muy avanzada (n=2, edad entre 75 y 84 años).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano https://www.notificaram.es.

No se han notificado casos de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, otros oftalmológicos, código ATC: S01XA19

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El mecanismo de acción de Holoclar es de reemplazo del epitelio corneal y de las células madre limbares perdidas en pacientes en los cuales el limbo se ha destruido por quemaduras oculares. Durante el proceso de reparación de la córnea, se espera que las células madre administradas se multipliquen parcialmente, se diferencien y migren para regenerar el epitelio corneal, así como que sirvan de reservorio de células madre que puedan continuar regenerando el epitelio corneal.

No se han realizado estudios farmacodinámicos convencionales con Holoclar.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia del medicamento se evaluó a través de un estudio retrospectivo de cohorte, multicéntrico, de series de casos y no controlado en 106 pacientes (estudio HLSTM01) en ambos sexos, tratados para la deficiencia moderada a grave de células madre limbares (LSCD). La LSCD moderada a grave se definió mediante la invasión de al menos dos cuadrantes de la superficie de la córnea, por neovasos superficiales. En el análisis primario de eficacia se incluyó un total de 104 pacientes con edades comprendidas entre 13 y 79 años (media de 46,8 años). En el momento de administración del medicamento, la duración media del trastorno en los pacientes desde la lesión inicial era de 18 años (media de 10 años), 99% de los pacientes presentaban opacidad corneal y 90% presentaban un daño visual grave (1/10 o menos en la tabla de Snellen). El éxito del procedimiento se evaluó a partir de la presencia de un epitelio corneal estable (esto es, la ausencia de lesiones epiteliales) sin una recurrencia significativa de neovascularización (definida como no más de un cuadrante, sin involucramiento central de la córnea) a los 12 meses desde la intervención. Un total de 75 (72,1%) de los tratamientos fueron notificados como exitosos. Estos resultados se confirmaron en un análisis de la sensibilidad en el que la neovascularización superficial fue valorada por un evaluador independiente a partir de fotos anónimas de los ojos de los pacientes tomadas antes y después de la implantación de Holoclar.

También se evaluaron otros parámetros de importancia clínica, como mediciones secundarias de eficacia.

El porcentaje de pacientes con síntomas (dolor, ardor o fotofobia) disminuyó significativamente desde el momento previo a la cirugía (40 pacientes con al menos un síntoma, 38,5%) hasta un año después del procedimiento (12 pacientes, 11,5%).

Cincuenta y un pacientes (49,0%) presentaban una mejoría en la agudeza visual en al menos una línea completa de la tabla de Snellen (o una categoría en los casos con deficiencia grave). El porcentaje de pacientes con mejoría de la agudeza visual fue más alto entre los pacientes sin cicatriz del estroma corneal (15/18 pacientes, 83,3%) que en aquellos con cicatriz (36/81 pacientes, 44,4%). Cuando los valores categóricos de agudeza visual se convirtieron aplicando el logaritmo del ángulo mínimo de resolución (logMAR), en un 47% de los casos (40 de 85 sin valores no faltantes) se experimentó una mejoría igual o mayor a 3 líneas equivalentes de Snellen.

Cincuenta y siete pacientes se sometieron a una queratoplastía después del uso del medicamento con una tasa de éxito del 42,1% (N=24) un año después del trasplante de córnea (es decir, con un epitelio corneal estable sin recurrencia significativa de neovascularización).

Población de edad avanzada

El ensayo HLSTM01 contó con la participación de siete pacientes (6,7% de la población bajo estudio) con una edad al momento de inicio del estudio de 65 años o más, y siete pacientes más (24,1%) con estas características se incluyeron en el ensayo HLSTM02. Aunque con una limitación en relación con el número de participantes de edad avanzada, los datos de ambos estudios mostraron una tasa de éxito cercana al 70% de casos tratados en esta población. El nivel de eficacia es similar al observado en el conjunto de la población total.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Holoclar en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la deficiencia de células madre limbares ocasionada por quemaduras oculares (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

El medicamento se implanta localmente.

La naturaleza y la intención de uso clínico de Holoclar son tales que los estudios farmacocinéticos convencionales que evalúan la absorción, la biotransformación y la eliminación no son aplicables. El análisis inmunohistoquímico de la córnea extraída de pacientes sometidos a una queratoplastia tras el tratamiento con Holoclar demostró que las células madre trasplantadas crean una capa normal de epitelio corneal estratificado que no migra ni invade las estructuras oculares basales.

Los datos de los estudios no clínicos sobre seguridad se limitaron a las pruebas in vitro para evaluar la tumorigenicidad de los cultivos de células autólogas humanas. Las pruebas incluyeron la realización de cariotipo celular, crecimiento celular en agar suave y proliferación dependiente del factor de crecimiento. Los estudios in vitro no mostraron evidencias de crecimiento independiente de anclaje, lo cual sería indicativo de un potencial tumorigénico.

La seguridad de Holoclar se demostró a través de los resultados obtenidos de los dos estudios clínicos retrospectivos.

Los estudios convencionales no clínicos y de toxicidad para el desarrollo no se consideraron relevantes dada la naturaleza y la intención de uso clínico del medicamento autólogo.

Medio de transporte (medio de Eagle modificado por Dulbecco, DMEM, suplementado con L-glutamina)

Soporte de fibrina.

No se han realizado estudios formales de compatibilidad con Holoclar, por lo que este medicamento no se debe emplear junto con otros medicamentos durante el periodo postoperatorio hasta que se logre restablecer la integridad del epitelio corneal. La excepción a este punto son los antibióticos para profilaxis y los corticosteroides de aplicación no tópica, empleados durante el periodo postoperatorio inmediato.

36 horas.

Holoclar se debe aplicar durante los 15 minutos siguientes a la apertura del envase primario.

Conservar entre 15 °C y 25 °C.

No refrigerar ni congelar.

No irradiar (p. ej., rayos X).

No esterilizar.

Mantener el envase primario de acero perfectamente cerrado para protegerlo frente a la contaminación bacteriana, fúngica y vírica.

Holoclar se presenta como una dosis individual de tratamiento contenida en un envase con tapa de rosca. Cada envase contiene 3,8 cm2 de epitelio corneal autólogo humano adherido a un soporte de fibrina, cubierto con medio de transporte.

El envase primario está contenido dentro de un acondicionamiento secundario de plástico que a su vez se introduce en una bolsa estéril de plástico, la cual se sella. La bolsa sellada se coloca dentro de un contenedor no estéril con aislamiento térmico para transporte de órganos, que cuenta además con un monitor de temperatura. Por último, al ser transportado, el contenedor térmico se introduce en una bolsa con cierre hermético.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene material biológico. Los profesionales sanitarios que manipulen Holoclar deben tomar las precauciones adecuadas (usar guantes, ropa protectora y protección ocular) para evitar la posible transmisión de enfermedades infecciosas.

Holoclar está indicado exclusivamente para uso autólogo. Antes de su implantación, debe comprobar cuidadosamente que la identidad del paciente se corresponde con la identificación del paciente/donante que figura en la documentación del envío y en el contenedor del medicamento.

Se debe evitar agitar o invertir el contenedor de Holoclar, así como cualquier otro tipo de estrés mecánico sobre el recipiente.

Holoclar no debe ser esterilizado. Tanto el envase como el sistema de cierre se deben inspeccionar con cuidado para identificar cualquier alteración posible. Si el envase primario de Holoclar presenta algún daño, la apariencia del medicamento está alterada, o se detectan agregados a simple vista, el medicamento no se debe utilizar y debe ser enviado al fabricante. Si el registro de temperaturas del monitor del contenedor térmico presenta alguna desviación de las condiciones de conservación indicadas, hay que avisar al fabricante.

Ver el material educacional para mayor información.

Precauciones que se deben tomar en la eliminación del medicamento

El medicamento contiene material biológico potencialmente infectado. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto se realizará de acuerdo con la normativa local para la manipulación de material de origen humano. Todos los materiales que hayan estado en contacto con Holoclar (desechos sólidos y líquidos) se deben manipular y eliminar como desechos potencialmente infecciosos de acuerdo con la normativa local para la manipulación de material de origen humano

Exposición accidental

Debe evitarse la exposición accidental a Holoclar. Se debe seguir la normativa local para la manipulación de material de origen humano en caso de exposición accidental, la cual puede incluir el lavado de la piel contaminada y la eliminación de la ropa contaminada. Las superficies de trabajo y los materiales que hayan estado potencialmente en contacto con Holoclar deben descontaminarse con un desinfectante adecuado.

Holostem Terapie Avanzate s.r.l.,

Via Glauco Gottardi 100,

41125 Modena,

Italia

Teléfono: +39 059 2058070

Fax: +39 059 2058115

EU/1/14/987/001

Fecha de la primera autorización: 17/02/2015

Fecha de la última renovación: 09/12/2021

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.