Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

 

 

Cada vial contiene clorhidrato de cloruro de fosnetupitant equivalente a 235 mg de fosnetupitant, lo que corresponde a 197,5 mg de netupitant, e hidrocloruro de palonosetrón equivalente a 0,25 mg de palonosetrón.

 

Tras la reconstitución y dilución, 1 ml de solución contiene 4,7 mg de fosnetupitant, lo que corresponde a 3,95 mg de netupitant, y 0,005 mg de palonosetrón.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada vial contiene aproximadamente 24,8 mg de sodio.

Si se reconstituye y diluye con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), la solución final contiene aproximadamente 202 mg de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo amorfo de color blanco a blanquecino.

 

 

 

Akynzeo está indicado en adultos para la:

• prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica altamente emetógena basada en cisplatino,
• prevención de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica moderadamente emetógena.        

Posología

 

La dosis recomendada es de 235 mg/0,25 mg (el contenido de un vial de polvo, reconstituido y diluido) administrada como una perfusión de 30 minutos, que se iniciará aproximadamente 30 minutos antes de comenzar cada ciclo de quimioterapia (ver sección 6.6).

Al final de la perfusión, se debe irrigar la vía de perfusión con la misma solución vehículo para garantizar la administración completa del medicamento.

 

Se debe reducir la dosis recomendada de dexametasona oral en un 50 % aproximadamente cuando se administre junto con la combinación de fosnetupitant e hidrocloruro de palonosetrón (ver sección 4.5 y el esquema de administración de los estudios clínicos en la sección 5.1).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Se debe tener precaución cuando se utilice este medicamento en pacientes mayores de 75 años debido a la semivida prolongada de los principios activos y a la experiencia limitada en esta población de pacientes.

 

Insuficiencia renal

No se considera necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. La excreción renal de netupitant es insignificante. La insuficiencia renal de leve a moderada no afecta significativamente a los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total a palonosetrón intravenoso aumentó aproximadamente un 28 % en los pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos sanos. No se ha estudiado la farmacocinética de palonosetrón o de netupitant en sujetos con enfermedad renal en fase terminal que necesitan hemodiálisis y no se dispone de datos relativos a la eficacia o la seguridad de la combinación de fosnetupitant e hidrocloruro de palonosetrón en estos pacientes. Por lo tanto, se debe evitar el uso en estos pacientes.

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (puntuación de 5 a 8 en la clasificación de Child-Pugh). Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación ≥9 en la clasificación de Child-Pugh). Ya que el uso en los pacientes con insuficiencia hepática grave puede asociarse a un aumento de la exposición de netupitant, este medicamento se debe utilizar con precaución en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Akynzeo polvo para concentrado para solución para perfusión en niños de 1 mes hasta menos de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Este medicamento se debe administrar por vía intravenosa. La administración intravenosa se lleva a cabo preferiblemente mediante una perfusión intravenosa continua a lo largo de 30 minutos (ver sección 6.6).

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6. 

 

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Embarazo (ver sección 4.6). 

 

 

Estreñimiento

 

Ya que palonosetrón puede aumentar el tiempo de tránsito por el intestino grueso, se debe controlar a los pacientes con antecedentes de estreñimiento o con signos de obstrucción intestinal subaguda tras la administración (ver seción 4.8).

 

Síndrome serotoninérgico

 

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con el uso de antagonistas de 5-HT3 solos o en combinación con otros medicamentos serotoninérgicos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN], entre otros).

 

Se aconseja observar adecuadamente a los pacientes por si presentan síntomas similares a los del síndrome serotoninérgico (ver sección 4.8).

 

Prolongación del intervalo QT

 

Se realizó un estudio de ECG en voluntarios adultos sanos de ambos sexos con 200 mg o 600 mg de netupitant administrados por vía oral en combinación con 0,5 mg o 1,5 mg de palonosetrón administrados por vía oral, respectivamente. El estudio no demostró ningún efecto clínicamente importante en los parámetros del ECG: la estimación puntual mayor del intervalo QTc corregido para tener en cuenta el placebo y los valores basales fue de 7,0 ms (límite de confianza superior del 95 % unilateral de 8,8 ms), que se observó 16 horas después de la administración de dosis supraterapéuticas (600 mg de netupitant y 1,5 mg de palonosetrón). El límite de confianza superior del 95 % de las estimaciones puntuales del intervalo QTcI corregido para tener en cuenta el placebo y los valores basales se mantuvo siempre dentro de 10 ms en todos los puntos temporales durante 2 días después de la administración del medicamento del estudio.

 

Sin embargo, ya que la combinación de netupitant e hidrocloruro de palonosetrón contiene un antagonista de los receptores 5-HT3, se debe tener precaución cuando se utilice junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QT o en pacientes que tengan o que probablemente desarrollen prolongación del intervalo QT. Estas enfermedades incluyen a pacientes con antecedentes personales o familiares de prolongación del intervalo QT, anomalías de los electrolitos, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias, trastornos de la conducción y a pacientes que tomen antiarrítmicos u otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o produzcan anomalías de los electrolitos. Se deben corregir la hipopotasemia y la hipomagnesiemia antes de la administración.

 

Este medicamento no se debe utilizar para prevenir las náuseas y los vómitos en los días siguientes a la quimioterapia si no están asociados a otra administración de quimioterapia.

 

No se debe utilizar para tratar las náuseas y los vómitos después de la quimioterapia.

 

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave ya que se dispone de datos limitados en estos pacientes.

 

Este medicamento se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciban de forma concomitante principios activos por vía oral que se metabolizan principalmente por CYP3A4 y con un margen terapéutico estrecho (ver sección 4.5).

 

Medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4

 

Netupitant es un inhibidor moderado de CYP3A4 y puede aumentar la exposición de los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4 como, por ejemplo, docetaxel (ver sección 4.5). Por lo tanto, se debe controlar a los pacientes por si presentan una mayor toxicidad de los medicamentos quimioterapéuticos que son sustratos de CYP3A4, incluido irinotecán. Además, netupitant puede también afectar a la eficacia de los medicamentos quimioterapéuticos que necesitan la activación por el metabolismo de CYP3A4.

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene aproximadamente 24,8 mg de sodio por vial, equivalente al 1,24 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Si se reconstituye y diluye con solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), la solución final contiene aproximadamente 202 mg de sodio por dosis, equivalente al 10,1 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto. 

 

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Cuando fosnetupitant se administra por vía intravenosa, se convierte rápidamente en netupitant. Tras la administración intravenosa de fosnetupitant, es probable que ocurran interacciones con otros medicamentos con principios activos que interactúan con netupitant oral. La siguiente información procede de estudios realizados con netupitant oral y estudios realizados con fosnetupitant intravenoso.

 

En seres humanos, netupitant se elimina principalmente mediante metabolismo hepático mediado por CYP3A4 con una eliminación renal mínima. A una dosis de 300 mg en seres humanos, netupitant es un sustrato y un inhibidor moderado de CYP3A4. Palonosetrón se elimina del organismo mediante la excreción renal y las vías metabólicas que están mediadas por múltiples enzimas CYP. Palonosetrón se metaboliza principalmente mediante CYP2D6, contribuyendo en menor medida las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2. Según los estudios in vitro, palonosetrón no inhibe ni induce la isoenzima del citocromo P450 en concentraciones clínicamente relevantes.

 

Interacción entre netupitant administrado por vía oral y palonosetrón administrado por vía oral

 

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre netupitant administrado por vía oral y palonosetrón administrado por vía oral.

 

Interacción con sustratos de CYP3A4

 

Dexametasona

La administración de una dosis única oral de 300 mg de netupitant o de una dosis única intravenosa de 235 mg de fosnetupitant junto con un régimen de dexametasona (20 mg el día 1, seguido de 8 mg dos veces al día desde el día 2 hasta el día 4) aumentó significativamente la exposición a dexametasona de forma dependiente de la dosis y del tiempo. El AUC84-∞ (día 4) de dexametasona aumentó 2,4 veces con la administración conjunta de 300 mg de netupitant o de 235 mg de fosnetupitant. El perfil farmacocinético de netupitant no se vio alterado cuando se administró en combinación con dexametasona.

Por lo tanto, se debe reducir la dosis de dexametasona administrada por vía oral un 50 % aproximadamente cuando se administre junto con la combinación de fosnetupitant e hidrocloruro de palonosetrón (ver sección 4.2).

 

Medicamentos quimioterapéuticos (docetaxel, etopósido, ciclofosfamida)

La exposición a docetaxel y etopósido aumentó un 37 % y un 21 %, respectivamente, cuando se administraron junto con las cápsulas de netupitant/palonosetrón. No se observó ningún efecto consistente con ciclofosfamida tras la administración junto con netupitant.

 

Anticonceptivos orales

Las cápsulas de netupitant/palonosetrón , cuando se administraron con una dosis única oral de 60 μg de etinilestradiol y 300 μg de levonorgestrel, no tuvieron ningún efecto significativo en el AUC de etinilestradiol y aumentaron 1,4 veces el AUC de levonorgestrel; es poco probable que afecte clínicamente a la eficacia de los anticonceptivos hormonales. No se observó ningún cambio relevante en la farmacocinética de netupitant y de palonosetrón.

 

Eritromicina y midazolam

La exposición a eritromicina y midazolam aumentó aproximadamente 1,3 veces y 2,4 veces, respectivamente, cuando se administró eritromicina o midazolam junto con netupitant administrado por vía oral. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes. El perfil farmacocinético de netupitant no se vio afectado por la administración concomitante de midazolam o de eritromicina. Se deben tener en cuenta los posibles efectos relativos al aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam o de otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se administren estos principios activos junto con la combinación de netupitant e hidrocloruro de palonosetrón.

 

Medicamentos serotoninérgicos (p. ej., ISRS e IRSN)

 

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico tras el uso concomitante de antagonistas de 5-HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos (incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS], como fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram o escitalopram, y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina [IRSN], como venlafaxina o duloxetina) (ver sección 4.4).

 

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de Akynzeo

 

Netupitant se metaboliza principalmente por CYP3A4; por lo tanto, la administración junto con medicamentos que inhiben o inducen la actividad de CYP3A4 puede afectar a las concentraciones plasmáticas de netupitant. Por consiguiente, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) se debe abordar con precaución y la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina) se debe evitar. Además, este medicamento se debe utilizar con precaución en los pacientes que reciben sustancias activas concomitantes orales con estrecho margen terapéutico que se metabolizan principalmente por CYP3A4, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina.

 

Efecto de ketoconazol y rifampicina

 

La administración del inhibidor de CYP3A4 ketoconazol con las cápsulas de netupitant/palonosetrón administradas por vía oral aumentó 1,8 veces el AUC y 1,3 veces la Cmáx de netupitant, en comparación con la administración de Akynzeo solo. La administración junto con ketoconazol no afectó a la farmacocinética de palonosetrón.

La administración del inductor de CYP3A4 rifampicina con Akynzeo administrado por vía oral solo redujo 5,2 veces el AUC y 2,6 veces la Cmáx de netupitant. La administración junto con rifampicina no afectó a la farmacocinética de palonosetrón. Por consiguiente, la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol) se debe abordar con precaución y la administración concomitante con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., rifampicina) se debe evitar.

 

Otras interacciones

Es poco probable que fosnetupitant/palonosetrón polvo para concentrado para solución para perfusión interactúe con medicamentos que son sustratos de P-gp. Netupitant no es un sustrato de P-gp. Cuando se administró netupitant el día 8 en un régimen de digoxina de 12 días, no se observó ningún cambio en la farmacocinética de digoxina.

Es poco probable que netupitant y sus metabolitos inhiban el transportador de eflujo BCRP y la isoenzima de glucuronidación UGT2B7 y, si ocurre, la relevancia clínica es mínima.

Los datos in vitro muestran que netupitant inhibe UGT2B7. No se ha establecido la magnitud de dicho efecto en el ámbito clínico. Se recomienda precaución cuando se administre netupitant junto con un sustrato oral de esta enzima (p. ej., zidovudina, ácido valproico, morfina).

Los datos in vitro sugieren que netupitant inhibe el transportador de eflujo BCRP. No se ha establecido la relevancia clínica de este efecto.

Los datos in vitro muestran que netupitant es un inhibidor de P-gp. En un estudio realizado en voluntarios sanos, netupitant no afectó a la exposición de digoxina, un sustrato de P-gp, mientras que su Cmáx aumentó 1,09 veces (IC del 90 % 0,9-1,31). No se descarta que este efecto pueda ser más notable y, por tanto, clínicamente relevante, en los pacientes oncológicos, sobre todo entre los que tienen una función renal deteriorada. Por consiguiente, se recomienda precaución cuando se administre netupitant junto con digoxina o con otros sustratos de P-gp como dabigatrán o colchicina.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Akynzeo contiene palonosetrón, un antagonista de los receptores de 5-HT3, que puede aumentar la prolongación del intervalo QT. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se utilice de forma concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, entre otros: levofloxacino, amitriptilina, alfuzosina, azitromicina y trióxido de arsenio (ver sección 4.4).

 

Además, se recomienda precaución en caso de utilizar fosnetupitant/palonosetrón de forma concomitante con medicamentos que se sabe que inducen hipopotasemia, como ampicilina, albuterol, terbutalina, furosemida y tiazidas, o bradicardia, como betabloqueantes, verapamilo, diltiazem, digitálicos y antiarrítmicos.

 

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

 

Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con fosnetupitant/palonosetrón polvo para concentrado para solución para perfusión. Se debe realizar una prueba de embarazo a todas las mujeres premenopáusicas antes de comenzar el tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta un mes tras finalizar el tratamiento con este medicamento.

 

Embarazo

 

Fosnetupitant

No hay datos relativos al uso de fosnetupitant ni de netupitant en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluidos efectos teratogénicos en conejos sin un margen de seguridad (ver sección 5.3).

 

Palonosetrón

No hay datos relativos al uso de palonosetrón en mujeres embarazadas. Los datos en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de palonosetrón en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Akynzeo está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

 

Lactancia

 

Se desconoce si palonosetrón o netupitant se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Akynzeo no debe utilizarse durante la lactancia. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento y durante 1 mes tras la última dosis.

 

Fertilidad

 

Fosnetupitant

No se ha observado ningún efecto en la fertilidad en los estudios en animales.

 

Palonosetrón

Se ha observado degeneración del epitelio seminífero en un estudio en ratas (ver sección 5.3). 

 

 

La influencia de Akynzeo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Ya que puede provocar mareo, somnolencia o fatiga, se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si presentan estos síntomas. 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas frecuentes notificadas con Akynzeo fueron cefalea (3,6 %), estreñimiento (3,0 %) y fatiga (1,2 %). Ninguna de estas reacciones fue grave.

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema de MedDRA y la frecuencia.

 

Para la clasificación de la frecuencia se ha utilizado la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

Tabla 1: Reacciones adversas

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones			Cistitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Neutropenia	Leucopenia
		Leucocitosis	Linfocitosis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Disminución del apetito	Hipopotasemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Psicosis aguda
			Alteración del estado de ánimo
			Trastorno del sueño
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo	Hipoestesia
			Somnolencia
Trastornos oculares			Conjuntivitis
			Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo	Tinitus
Trastornos cardiacos		Bloqueo auriculoventricular de primer grado	Arritmia
		Miocardiopatía	Bloqueo auriculoventricular de segundo grado
		Trastorno de la conducción	Bloqueo de rama izquierda
		Taquicardia	Bloqueo de rama derecha
			Insuficiencia mitral
			Isquemia miocárdica
			Extrasístoles ventriculares
Trastornos vasculares		Hipertensión	Sofocos
			Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hipo
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	Distensión abdominal	Boca seca
		Dolor abdominal	Disfagia
		Diarrea	Eructos
		Dispepsia	Hemorroides
		Flatulencia	Lengua saburral
		Náuseas	Vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia	Eritema
		Urticaria	Prurito
			Erupción cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			Dolor de espalda
			Dolor de extremidades
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Astenia	Sensación de calor
			Dolor torácico no cardiaco
			Sabor anómalo por el medicamento
Exploraciones complementarias		Aumento de las transaminasas hepáticas	Aumento de la bilirrubina en sangre
		Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Aumento de la creatina fosfocinasa MB en sangre
		Aumento de la creatinina en sangre	Aumento de la creatina foscocinasa MB en sangre
		Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma	Aumento de la urea en sangre
			Depresión del segmento ST en el electrocardiograma
			Anomalía del segmento ST-T en el electrocardiograma
			Aumento de la mioglobina en sangre
			Aumento del recuento de neutrófilos
			Aumento de la troponina

 

Los datos poscomercialización indican que el perfil de reacciones adversas es por lo general similar al observado en los ensayos clínicos.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Netupitant:

 

No se atribuyen reacciones adversas frecuentes a netupitant, el nuevo componente de la combinación fija.

 

Palonosetrón:

 

Se han notificado, en asociación con 0,75 mg de palonosetrón, casos de estreñimiento con retención fecal que hizo necesaria la hospitalización.

 

Se han notificado asimismo casos de hinchazón de ojos, disnea y mialgia como reacciones adversas con palonosetrón oral, aunque no se observaron durante el desarrollo de la combinación de netupitant e hidrocloruro de palonosetrón. Todas estas reacciones fueron poco frecuentes.

 

Se han notificado casos muy raros de anafilaxia, reacciones anafilácticas/anafilactoides y choque del uso postcomercialización de palonosetrón intravenoso. Los signos pueden incluir urticaria, picor, angioedema, tensión arterial baja, opresión de garganta, opresión de tórax, disnea y pérdida de conocimiento.

 

Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico con palonosetrón solo. Los signos pueden incluir temblor, agitación, sudoración, movimientos mioclónicos, hipertonía y fiebre.

 

El perfil de seguridad de Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión fue similar al observado con Akynzeo 300 mg/0,5 mg cápsulas duras.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.  

 

 

Según la experiencia en sujetos sanos expuestos a 600 mg de netupitant oral en combinación con 1,50 mg de palonosetrón, los posibles síntomas agudos de una sobredosis son cefalea, mareos, estreñimiento, ansiedad, palpitaciones, euforia y dolor en las piernas. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración del medicamento, instaurar un tratamiento sintomático general y monitorizar al paciente. Debido a la actividad antiemética de netupitant y palonosetrón, el uso de un medicamento para inducir la emesis puede no ser eficaz. No se han realizado estudios de diálisis. Sin embargo, debido al gran volumen de distribución de palonosetrón y netupitant, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento eficaz para la sobredosis.

 

 

  

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas de la serotonina (5-HT3);

código ATC: A04AA55

 

Mecanismo de acción

 

Netupitant es un antagonista selectivo de los receptores de la sustancia P neurocinina 1 (NK1) humana.

 

Fosnetupitant es el profármaco de netupitant y cuando se administra por vía intravenosa se convierte rápidamente en netupitant (ver sección 5.2).

 

Palonosetrón es un antagonista de los receptores 5-HT3 con una fuerte afinidad de unión a este receptor y una afinidad escasa o nula a otros receptores. Las sustancias quimioterapéuticas producen náuseas y vómitos al estimular la liberación de serotonina en las células enterocromafines del intestino delgado. A continuación, la serotonina activa los receptores 5-HT3 que se encuentran en las fibras aferentes vagales para iniciar el reflejo nauseoso.

 

La emesis tardía se ha asociado a la activación de los receptores de neurocinina 1 (NK1) de la familia de las taquicininas (ampliamente distribuidos en los sistemas nerviosos central y periférico) por la sustancia P. Como se ha demostrado en estudios in vitro e in vivo, netupitant inhibe las respuestas mediadas por la sustancia P.

 

Se demostró que netupitant atraviesa la barrera hematoencefálica con una ocupación de los receptores NK1 del 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % y 76,0 % en el cuerpo estriado a las 6, 24, 48, 72 y 96 horas, respectivamente, tras la administración de 300 mg de netupitant.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Se ha demostrado en dos estudios pivotales distintos que la administración oral de Akynzeo en combinación con dexametasona previene las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados a la quimioterapia oncológica alta y moderadamente emetógena. 

 

Estudio de quimioterapia altamente emetógena

 

En un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, paralelo, doble ciego y controlado de 694 pacientes, se comparó la eficacia y la seguridad de dosis orales únicas de netupitant en combinación con palonosetrón oral, con una dosis oral única de palonosetrón en pacientes oncológicos tratados con un régimen de quimioterapia que incluía cisplatino (mediana de dosis = 75 mg/m2). Se evaluó la eficacia de Akynzeo en 135 pacientes que recibieron una dosis oral única (300 mg de netupitant y 0,5 mg de palonosetrón) y 136 pacientes que recibieron 0,5 mg de palonosetrón administrados por vía oral solo.

 

Los regímenes de tratamiento de los grupos de Akynzeo y de 0,5 mg de palonosetrón se muestran en la tabla 2 siguiente.

 

Tabla 2: Régimen de tratamiento de los antieméticos orales: estudio de quimioterapia altamente emetógena

Régimen de tratamiento	Día 1	Días 2 a 4
Akynzeo	Akynzeo (300 mg de netupitant + 0,5 mg de palonosetrón) 12 mg de dexametasona	8 mg de dexametasona una vez al día
Palonosetrón	0,5 mg de palonosetrón 20 mg de dexametasona	8 mg de dexametasona dos veces al día

 

El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de respuesta completa (RC) (definida como sin episodios eméticos y sin medicación de rescate) en el plazo de 120 horas (fase global) tras comenzar la administración de la quimioterapia altamente emetógena.

 

En la tabla 3 siguiente se muestra un resumen de los resultados clave de este estudio.

 

Tabla 3: Proporción de pacientes tratados con quimioterapia de cisplatino que respondieron al tratamiento, por grupo de tratamiento y fase

	Akynzeo   N = 135   %	0,5 mg de palonosetrón   N = 136   %	Valor p
Criterio principal de valoración
Respuesta completa   Fase global§	89,6	76,5	0,004
Criterios secundarios de valoración importantes
Respuesta completa Fase aguda‡ Fase tardía†	98,5 90,4	89,7 80,1	0,007 0,018
Sin emesis Fase aguda   Fase tardía   Fase global	98,5   91,9   91,1	89,7   80,1   76,5	0,007   0,006   0,001
Sin náuseas significativas Fase aguda   Fase tardía	98,5   90,4	93,4   80,9	0,050   0,004
Fase global	89,6	79,4	0,021

‡Fase aguda: de 0 a 24 horas tras el tratamiento con cisplatino.

†Fase tardía: de 25 a 120 horas tras el tratamiento con cisplatino.

§Global: de 0 a 120 horas tras el tratamiento con cisplatino.

 

Estudio de quimioterapia moderadamente emetógena

 

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, paralelo, doble ciego, controlado con medicamento activo y de superioridad, se comparó la eficacia y la seguridad de una dosis oral única de Akynzeo con una dosis oral única de 0,5 mg de palonosetrón en pacientes oncológicos programados para recibir el primer ciclo de un régimen con una antraciclina y ciclofosfamida para el tratamiento de un tumor sólido maligno. En el momento del estudio, los regímenes de quimioterapia que contenían antraciclinas y ciclofosfamidas se consideraban moderadamente emetógenos. Las guías recientes han actualizado estos regímenes a altamente emetógenos.

 

Todos los pacientes recibieron una dosis oral única de dexametasona.

 

Tabla 4: Régimen de tratamiento de los antieméticos orales: estudio de quimioterapia moderadamente emetógena

Régimen de tratamiento	Día 1	Días 2 a 3
Akynzeo	Akynzeo (300 mg de netupitant + 0,5 mg de palonosetrón) 12 mg de dexametasona	Sin tratamiento antiemético
Palonosetrón	0,5 mg de palonosetrón 20 mg de dexametasona	Sin tratamiento antiemético

 

Tras completar el ciclo 1, los pacientes tuvieron la opción de participar en la fase de extensión de múltiples ciclos, recibiendo el mismo tratamiento que el asignado en el ciclo 1. No se había especificado previamente ningún límite en cuanto al número de ciclos consecutivos repetidos que podían recibir los pacientes. Un total de 1450 pacientes (Akynzeo n = 725; palonosetrón n = 725) recibieron la medicación del estudio. De ellos, 1438 pacientes (98,8 %) completaron el ciclo 1 y 1286 pacientes (88,4 %) continuaron el tratamiento en la fase de extensión de múltiples ciclos. Un total de 907 pacientes (62,3 %) completaron la fase de extensión de múltiples ciclos hasta un máximo de ocho ciclos de tratamiento.

 

Un total de 724 pacientes (99,9 %) fueron tratados con ciclofosfamida. Todos los pacientes fueron tratados además con doxorrubicina (68,0 %) o con epirrubicina (32,0 %).

 

El criterio principal de valoración de eficacia fue la tasa de RC en la fase tardía, de 25 a 120 horas tras comenzar la administración de la quimioterapia.

 

En la tabla 5 siguiente se muestra un resumen de los resultados clave de este estudio.

 

Tabla 5: Proporción de pacientes tratados con una quimioterapia con antraciclina y

ciclofosfamida que respondieron al tratamiento, por grupo de tratamiento y fase: ciclo 1

	Akynzeo N = 724 %	0,5 mg de Palonosetrón N = 725 %	Valor p*
Criterio principal de valoración
Respuesta completa Fase tardía†	76,9	69,5	0,001
Criterios secundarios de valoración importantes
Respuesta completa Fase aguda‡ Fase global§	88,4 74,3	85,0 66,6	0,047 0,001
Sin emesis Fase aguda Fase tardía Fase global	90,9 81,8 79,8	87,3 75,6 72,1	0,025 0,004 <0,001
Sin náuseas significativas Fase aguda Fase tardía Fase global	87,3 76,9 74,6	87,9 71,3 69,1	N.S. 0,014 0,020

*Valor p de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por grupo de edad y región.

‡Fase aguda: de 0 a 24 horas tras el régimen de una antraciclina y ciclofosfamida.

†Fase tardía: de 25 a 120 horas tras el régimen de una antraciclina y ciclofosfamida.

§Global: de 0 a 120 horas tras el régimen de una antraciclina y ciclofosfamida.

 

Los pacientes continuaron en la fase de extensión de múltiples ciclos durante un máximo de 7 ciclos de quimioterapia adicionales. La actividad antiemética de Akynzeo se mantuvo durante los ciclos repetidos en los pacientes que continuaron en cada uno de los ciclos múltiples.

Se evaluó el impacto de las náuseas y los vómitos en las vidas cotidianas de los pacientes utilizando el Índice de vida funcional-emesis (FLIE). La proporción de pacientes sin ningún impacto en la vida cotidiana en el resultado global fue un 6,3 % mayor (valor p = 0,005) en el grupo de Akynzeo (78,5 %) que en el grupo de palonosetrón (72,1 %).

 

Estudio de la seguridad de los ciclos múltiples en pacientes tratados con quimioterapia altamente emetógena o quimioterapia moderadamente emetógena

En un estudio separado, un total de 413 pacientes que recibieron ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia (incluidos regímenes de carboplatino, cisplatino, oxaliplatino y doxorrubicina) fueron aleatorizados para recibir Akynzeo (n = 309) o aprepitant y palonosetrón (n = 104). La seguridad y la eficacia se mantuvieron durante todos los ciclos.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Akynzeo en uno o más grupos de la población pediátrica en la prevención de las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia, de acuerdo con la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrico (PIP), para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

 

Absorción

 

Netupitant

No se dispone de datos relativos a la biodisponibilidad absoluta de netupitant en seres humanos. En función de los datos de dos estudios con netupitant intravenoso, se calcula que la biodisponibilidad en seres humanos es superior al 60 %.

En estudios de dosis únicas administradas por vía oral, netupitant fue medible en el plasma entre 15 minutos y 3 horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas siguieron un proceso de absorción de primer orden y alcanzaron la Cmáx en aproximadamente 5 horas. Hubo un aumento supra-proporcional en los parámetros de la Cmáx y del AUC con dosis de 10 mg a 300 mg. En 82 sujetos sanos que recibieron una dosis oral única de 300 mg de netupitant, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de netupitant fue de 486 ± 268 ng/ml (media ± DE), la mediana de tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) fue de 5,25 horas y el AUC fue de 15032 ± 6858 h.ng/ml. En un análisis agrupado, la exposición a netupitant fue mayor en las mujeres que en los hombres; se observó un aumento de 1,31 veces en la Cmáx, un aumento de 1,02 veces en el AUC y un aumento de 1,36 veces en la semivida.

El AUC0-∞ y la Cmáx de netupitant aumentaron 1,1 veces y 1,2 veces, respectivamente, después de una comida rica en grasas.

 

Fosnetupitant

Tras la administración de una única dosis de Akynzeo, administrada como una perfusión de 30 minutos a sujetos sanos y a pacientes oncológicos, fosnetupitant alcanzó una Cmáx al final de la perfusión con una semivida terminal aparente menor de 1 hora. En el plazo de 30 minutos tras finalizar la perfusión, la concentración de fosnetupitant disminuyó a menos de un 1 % de la Cmáx. Los parámetros farmacocinéticos de netupitant y palonosetrón fueron similares a los observados tras la administración de Akynzeo 300 mg/0,5 mg cápsulas duras.

 

Tabla 6: Parámetros farmacocinéticos (media y CV %) tras la administración de una única dosis de Akynzeo polvo para concentrado para solución para perfusión en voluntarios sanos (VS) y pacientes oncológicos (PO)

		Fosnetupitant	Netupitant	Palonosetrón2
Cmáx (ng/ml)	VS	6431 (14)	841 (21)	2,1 (61)
	Pacientes	3478 (45)	590 (28)	0,8 (35)
tmáx1 (h)	VS	0,5 (0,25-0,5)	0,5 (0,5-0,4)	0,55
	Pacientes	0,5 (0,5-0,6)	0,6 (0,5-4)	0,6 (0,5-6)
AUC (ng*h/ml)	VS	2938 (12)	13 854 (21)	35 (33)
	Pacientes	1401 (46)	15 588 (32)	36 (30)
t1/2 (h)	VS	0,96 (57)	36,1 (19)	43 (32)
	Pacientes	0,75 (54)	144 (50)	58 (47)

1mediana (mín-máx); 2 bolo IV en VS

 

La Cmáx y el AUC de fosnetupitant fueron menores en los pacientes que en los sujetos sanos, aunque las exposiciones sistémicas a netupitant fueron comparables.

 

En los sujetos sanos, se observó un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica de fosnetupitant al aumentar la dosis de fosnetupitant de 17,6 a 353 mg.

 

Palonosetrón

Tras la administración oral, palonosetrón se absorbe bien y su biodisponibilidad absoluta alcanza el 97 %. Después de dosis orales únicas usando una solución tamponada, las concentraciones máximas (Cmáx) medias de palonosetrón y el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC0-∞) fueron proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 3,0 a 80 μg/kg en sujetos sanos.

En 36 hombres y mujeres sanos que recibieron una dosis oral única de 0,5 mg de palonosetrón, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de palonosetrón fue de 0,81 ± 1,66 ng/ml (media ± DE) y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) fue de 5,1 ± 1,7 horas. En las mujeres (n = 18), el AUC media fue un 35 % mayor y la Cmáx media fue un 26 % mayor que en los hombres (n = 18). En 12 pacientes oncológicos que recibieron una dosis oral única de 0,5 mg de palonosetrón una hora antes de la quimioterapia, la Cmáx fue de 0,93 ± 0,34 ng/ml y el Tmáx fue de 5,1 ± 5,9 horas. El AUC fue un 30 % mayor en los pacientes oncológicos que en los sujetos sanos. Una comida rica en grasas no afectó a la Cmáx ni al AUC del palonosetrón oral.

 

Distribución

 

Netupitant

Tras la administración de una dosis oral única de 300 mg en pacientes oncológicos, la disposición de netupitant se caracterizó por un modelo de dos compartimentos con una mediana de aclaramiento sistémico estimada de 20,5 l/h y un gran volumen de distribución en el compartimento central (486 l). La unión de netupitant y de sus dos metabolitos principales, M1 y M3 a las proteínas plasmáticas humanas es >99 % a concentraciones de entre 10 y 1500 ng/ml. El tercer metabolito principal, M2, se une a las proteínas plasmáticas en >97 %.

 

Fosnetupitant

El volumen de distribución (Vz) medio ± DE de fosnetupitant en los sujetos sanos y en los pacientes fue de 124 ± 76 l y de 296 ± 535 l, respectivamente. La unión de fosnetupitant a las proteínas plasmáticas humanas fue del 92 % a 1 micromolar y del 95 % a 10 micromolares. La fracción libre estaba en el rango del 5 al 8 %.

 

Palonosetrón

Palonosetrón tiene un volumen de distribución de aproximadamente 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximadamente el 62 % de palonosetrón se une a las proteínas plasmáticas.

 

Biotransformación

 

Netupitant

Se han detectado tres metabolitos (el derivado de desmetilo, M1; el derivado de N-óxido, M2; el derivado de OH-metilo, M3) en el plasma humano con dosis orales de 30 mg y superiores de netupitant. Los estudios de metabolismo in vitro sugieren que CYP3A4 y, en menor medida, CYP2D6 y CYP2C9 intervienen en el metabolismo de netupitant. Tras la administración de una dosis oral única de 300 mg de netupitant, las proporciones plasmáticas medias de netupitant/radiactividad oscilaron entre 0,13 y 0,49 durante 96 horas después de la administración. Las proporciones fueron dependientes del tiempo con una reducción gradual de los valores a partir de 24 horas tras la administración, lo que indica que netupitant se metaboliza con rapidez. La Cmáx media fue aproximadamente del 11 %, 47 % y 16 % del medicamento original en el caso del M1, M2 y M3, respectivamente; el M2 presentó el AUC más baja en relación con el medicamento original (14 %), mientras que los AUC del M1 y del M3 fueron aproximadamente del 29 % y del 33 % del medicamento original, respectivamente. Los metabolitos M1, M2 y M3 demostraron ser farmacológicamente activos en un modelo farmacodinámico en animales, en el que el M3 fue el más potente y el M2 el menos activo.

 

Fosnetupitant

In vivo, fosnetupitant se convierte rápidamente en netupitant por hidrólisis metabólica. En los pacientes que recibieron Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión por vía intravenosa, la exposición a netupitant fue 17 veces la exposición a fosnetupitant, como determina la razón del AUC. Los metabolitos M1, M2 y M3 de netupitant se generaron rápidamente a partir de netupitant liberado. En los pacientes, las exposiciones a los metabolitos M1, M2 y M3 fueron un 32 %, un 21 % y un 28 % la exposición a netupitant, como determina la razón del AUC. La mediana del tmáx para M1, M2 y M3 fue de 12, 2 y 12 horas, respectivamente.

 

Palonosetrón

Palonosetrón se elimina por múltiples vías y el 50 % aproximadamente se metaboliza para formar dos metabolitos principales: N-óxido-palonosetrón y 6-S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de estos metabolitos tiene menos del 1 % de la actividad antagonista de los receptores 5-HT3 del palonosetrón. Los estudios de metabolismo in vitro sugieren que CYP2D6 y, en menor medida, las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2 están implicadas en el metabolismo de palonosetrón. Sin embargo, los parámetros farmacocinéticos clínicos no son significativamente diferentes entre metabolizadores lentos y rápidos de los sustratos de CYP2D6.

 

Eliminación

 

Netupitant

Tras la administración de una dosis única de Akynzeo, netupitant se elimina del organismo de forma multiexponencial, con una semivida de eliminación media aparente de 88 horas en pacientes oncológicos.

El aclaramiento renal no es una vía de eliminación significativa del material relacionado con netupitant. La fracción media de una dosis oral de netupitant que se excreta sin alterar en la orina es inferior al 1 %; un total del 3,95 % y del 70,7 % de la dosis radiactiva se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente.

Aproximadamente la mitad de la radiactividad administrada oralmente como [14C]-netupitant se recuperó en la orina y en las heces en el plazo de 120 horas tras la administración. Se calculó que la eliminación por las dos vías finaliza a los 29-30 días tras de la administración.

 

Fosnetupitant

Tras la administración intravenosa de Akynzeo 235 mg/0,25 mg polvo para concentrado para solución para perfusión, las concentraciones plasmáticas de fosnetupitant disminuyeron de acuerdo con un perfil biexponencial. Treinta minutos después de finalizar la perfusión, la concentración plasmática media de fosnetupitant era menor del 1 % de la Cmáx.

 

Palonosetrón

Tras la administración de una dosis oral única de 0,75 mg de [14C]-palonosetrón a seis sujetos sanos, del 85 % al 93 % de la radiactividad total se excretó en la orina y del 5 % al 8 % en las heces. La cantidad de palonosetrón sin alterar excretada en la orina representaba aproximadamente el 40 % de la dosis administrada. En los sujetos sanos que recibieron cápsulas de 0,5 mg de palonosetrón, la semivida de eliminación terminal (t½) de palonosetrón fue de 37 ± 12 horas (media ± DE), y en los pacientes oncológicos, la t½ fue de 48 ± 19 horas. Tras la administración de una dosis única de aproximadamente 0,75 mg de palonosetrón intravenoso, el aclaramiento corporal total de palonosetrón en los sujetos sanos fue de 160 ± 35 ml/h/kg (media ± DE) y el aclaramiento renal fue de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

 

Netupitant

Se observó un aumento en las concentraciones máximas y en la exposición total de netupitant en los sujetos con insuficiencia hepática leve (n = 8), moderada (n = 8) y grave (n = 2) en comparación con los sujetos sanos pareados, aunque hubo una variabilidad individual pronunciada tanto en los sujetos con insuficiencia hepática como en los sujetos sanos. La exposición a netupitant (Cmáx, AUC0-t y AUC0-∞) en comparación con los sujetos sanos pareados fue un 11 %, 28 % y 19 % mayor en los sujetos con insuficiencia hepática leve y un 70 %, 88 % y 143 % mayor en los sujetos con insuficiencia hepática moderada, respectivamente. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Los datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación ≥9 en la clasificación de Child-Pugh) son limitados.

 

Palonosetrón

La insuficiencia hepática no afecta significativamente al aclaramiento corporal total de palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. Aunque la semivida de eliminación terminal y la exposición sistémica media de palonosetrón aumentan en los sujetos con insuficiencia hepática grave, no es necesario reducir la dosis.

 

Insuficiencia renal

 

Netupitant

No se han realizado estudios específicos para evaluar netupitant en pacientes con insuficiencia renal. En el ensayo de absorción, distribución, metabolismo y eliminación, menos del 5 % de todo el material relacionado con netupitant se excretó en la orina y menos del 1 % de la dosis de netupitant se eliminó sin alterar en la orina y, por lo tanto, cualquier acumulación de netupitant o de sus metabolitos tras una dosis única sería insignificante. Además, el estudio de FC poblacional no mostró ninguna correlación entre los parámetros FC de netupitant y los marcadores de la insuficiencia renal.

 

Palonosetrón

La insuficiencia renal de leve a moderada no afecta significativamente a los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total a palonosetrón intravenoso aumentó aproximadamente en un 28 % en los pacientes con insuficiencia grave en relación con los sujetos sanos. En un estudio de FC poblacional, los pacientes con una reducción del aclaramiento de creatinina (CLCR) también presentaron una reducción del aclaramiento de palonosetrón, aunque esta reducción no produjo ningún cambio significativo en la exposición a palonosetrón.

 

Por lo tanto, se puede administrar Akynzeo sin ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

 

No se ha evaluado ni netupitant ni palonosetrón en pacientes con enfermedad renal en fase terminal. 

 

 

Palonosetrón

 

Únicamente se observaron reacciones en los estudios preclínicos a exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico. Los estudios no clínicos indican que palonosetrón, únicamente con concentraciones muy altas, puede bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y la repolarización ventriculares y prolongar la duración del potencial de acción. La degeneración del epitelio seminífero se asoció a palonosetrón después de un estudio de toxicidad con dosis orales repetidas de un mes de duración en ratas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Solo existe un número limitado de datos de estudios en animales en relación con el traspaso a través de la placenta (ver sección 4.6). Palonosetrón no es mutagénico. Dosis altas de palonosetrón (causando cada dosis al menos 15 veces la exposición terapéutica en seres humanos) administradas cada día durante 2 años produjeron un aumento en la tasa de tumores hepáticos, neoplasias endocrinas (en el tiroides, la hipófisis, el páncreas y la médula suprarrenal) y tumores en la piel en ratas, pero no en ratones. Los mecanismos subyacentes no están completamente elucidados, pero por ser dosis altas las utilizadas y debido a que el medicamento está indicado para una única administración en seres humanos, estos hallazgos no se consideran relevantes para el uso clínico.

 

Netupitant y combinación con palonosetrón

 

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos basados en la farmacología de seguridad y la toxicidad a dosis únicas y repetidas con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para el uso clínico. Se ha observado fosfolipidosis (macrófagos espumosos) tras la administración repetida de netupitant en ratas y perros. Los efectos fueron reversibles o parcialmente reversibles tras el periodo de recuperación. Se desconoce el significado de este hallazgo en los seres humanos.

 

Los datos de los estudios no clínicos indican que netupitant y sus metabolitos y la combinación con palonosetrón, únicamente con concentraciones muy altas, pueden bloquear los canales iónicos implicados en la despolarización y la repolarización ventriculares y prolongar la duración del potencial de acción. Los estudios de reproducción en animales con netupitant no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de fertilidad, parto o desarrollo postnatal. Se observó un aumento de la incidencia de anomalías fetales posicionales en las extremidades delanteras y posteriores, esternebras fusionadas y agenesia del lóbulo pulmonar accesorio tras la administración diaria de netupitant en conejos con dosis de 10 mg/kg/día y superiores durante el periodo de organogénesis. En un estudio piloto de búsqueda del intervalo de dosis en conejos, se observaron paladar hendido, microftalmia y afaquia en cuatro fetos de una camada en el grupo de 30 mg/kg/día. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en los seres humanos. No se dispone de información de estudios en animales con netupitant relativa al traspaso a través de la placenta y a la lactancia. Netupitant no es mutagénico.

 

Fosnetupitant

 

La administración intravenosa diaria de fosnetupitant en ratas (a dosis 3 veces el AUC en seres humanos para netupitant a la dosis única recomendada que se administra en cada ciclo de quimioterapia) durante el periodo de organogénesis produjo un retraso en la osificación del pubis. No se observaron efectos en el desarrollo embriofetal con la administración diaria de hasta 13 mg/kg de fosnetupitant en ratas (2 veces el AUC en seres humanos para netupitant a la dosis única recomendada que se administra en cada ciclo de quimioterapia). Debido a la exposición sistémica limitada a fosnetupitant en ratas preñadas, no es posible proporcionar una comparación basada en el AUC de la exposición de fosnetupitant en ratas y en seres humanos. Se observó un aumento en el número de resorciones con la administración intravenosa diaria de fosnetupitant a dosis de 6 mg/kg/día y superiores en conejos (9 veces el AUC en seres humanos para fosnetupitant y 0,4 veces el AUC en humanos para netupitant a la dosis única recomendada que se administra en cada ciclo de quimioterapia) durante el periodo de organogénesis. No se observaron efectos en conejos a la dosis de 3 mg/kg/día (5,4 veces el AUC en seres humanos para fosnetupitant y 0,4 veces el AUC en seres humanos para netupitant a la dosis única recomendada que se administra en cada ciclo de quimioterapia). La administración intravenosa diaria de 39 mg/kg de fosnetupitant en ratas (3 veces el AUC para netupitant a la dosis única recomendada que se administra en cada ciclo de quimioterapia) durante el periodo de organogénesis a través de la lactancia produjo pesos corporales inferiores en las crías al nacer hasta la edad madura, y un retraso en el desarrollo físico (desprendimiento del pabellón auricular, apertura de los ojos y separación del prepucio). Estos efectos se asociaron a la toxicidad materna (menor ganancia de peso y menor consumo de alimentos). No ocurrió ningún efecto en las crías o madres a dosis de 13 mg/kg/día (2 veces el AUC en seres humanos para netupitant a la dosis única recomendada que se administra en cada ciclo de quimioterapia).

 

Fosnetupitant-palonosetrón combinados

 

Administración intravenosa e intraarterial en conejos: en cuanto a los signos clínicos, se observó un eritema de muy ligero a leve. No se observaron cambios en el examen microscópico. Administración paravenosa (una vía no indicada en el uso clínico/aplicación errónea) en conejos: en cuanto a los signos clínicos, se observó un eritema de muy ligero a leve y un edema muy ligero. En el examen microscópico, se notificaron inflamación crónica (de leve a moderada) e hiperplasia epidérmica (de mínima a leve) de la dermis.

 

 

 

Manitol

Edetato disódico (E386)

Hidróxido de sodio (E524) (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (E507) (para ajustar el pH)

 

 

Akynzeo polvo para concentrado para solución para perfusión es incompatible con soluciones que contienen cationes divalentes (p. ej., Ca2+, Mg2+), incluidas las soluciones de Hartman y de lactato de Ringer.

 

No se debe perfundir Akynzeo polvo para concentrado para solución para perfusión simultáneamente o mezclado con otras sustancias, aditivos o medicamentos intravenosos, salvo que se haya demostrado su compatibilidad. Si se va a utilizar la misma vía intravenosa para perfundir a continuación varios medicamentos diferentes, se debe irrigar la vía antes y después de la perfusión de Akynzeo con una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).

 

 

30 meses.

 

Conservar la solución reconstituida y diluida por debajo de 25ºC.

 

El medicamento se debe diluir inmediatamente tras la reconstitución. Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante el uso tras la reconstitución y dilución durante 24 horas a 25ºC. 

 

 

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3. 

 

 

Viales de vidrio de sílex de 50 ml unidosis, con tapón de goma de 20 mm y cápsula de cierre de aluminio de 20 mm.

Envase de 1 vial. 

 

 

Antes de la administración, Akynzeo se debe reconstituir y después diluir.

 

Preparación de Akynzeo

Paso 1	Inyecte de forma aséptica 20 ml de solución inyectable de dextrosa al 5 % o solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) en el vial. Asegúrese de que se añade al vial el disolvente a lo largo de la pared del vial y no en forma de chorro a fin de prevenir la formación de espuma. Mueva el vial suavemente durante 3 minutos. Se debe disolver el polvo antes de diluir la solución en la bolsa de perfusión.
Paso 2	Prepare de forma aséptica un vial o una bolsa de perfusión que contenga 30 ml de solución inyectable de dextrosa al 5 % o solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %).
Paso 3	Tras la reconstitución, se debe diluir inmediatamente (de acuerdo con el paso 1). Extraiga de forma aséptica todo el volumen de solución reconstituida del vial de AKYNZEO y transfiéralo al vial o la bolsa de perfusión que contiene 30 ml de solución inyectable de dextrosa al 5 % o solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para obtener un volumen total de 50 ml.
Paso 4	Invierta el vial o la bolsa suavemente hasta su completa disolución.
Paso 5	Antes de la administración, inspeccione la solución diluida final por si presenta partículas o un cambio de color. Deseche el vial o la bolsa si se observan partículas o un cambio de color.

 

Akynzeo no se debe mezclar ni reconstituir con soluciones cuya compatibilidad física y química no se haya establecido (ver sección 6.2).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublín 15

Irlanda

 

 

 

EU/1/15/1001/003

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 27/mayo/2015

Fecha de la última renovación: 9 enero 2020

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.