1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

OPDIVO 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de nivolumab.

Un vial de 4 ml contiene 40 mg de nivolumab.

Un vial de 10 ml contiene 100 mg de nivolumab.

Un vial de 12 ml contiene 120 mg de nivolumab.

Un vial de 24 ml contiene 240 mg de nivolumab.

 

Nivolumab se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de este concentrado contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Líquido, de incoloro a amarillo pálido, de transparente a opalescente que puede contener algunas (pocas) partículas. La solución tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 340 mOsm/kg.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Melanoma

 

OPDIVO en monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes a partir de 12 años.

 

En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solamente en los pacientes con baja expresión de PD-L1 en el tumor (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Tratamiento adyuvante del melanoma

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos y adolescentes a partir de 12 años con melanoma en estadio IIB o IIC o melanoma con afectación de los ganglios linfáticos o enfermedad metastásica que hayan sido sometidos a resección completa (ver sección 5.1).

 

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutación sensibilizante de EGFR o la translocación ALK.

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa, en adultos.

 

Tratamiento neoadyuvante del CPNM

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón no microcítico resecable con alto riesgo de recurrencia en pacientes adultos cuyos tumores tengan una expresión de PD-L1 ≥ 1% (ver sección 5.1 para los criterios de selección).

 

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable.

 

Carcinoma de células renales (CCR)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después de tratamiento previo, en adultos.

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio/alto (ver sección 5.1).

 

OPDIVO en combinación con cabozantinib está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado (ver sección 5.1).

 

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y de tratamiento con brentuximab vedotina.

 

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico que progresa durante o después de un tratamiento basado en platino (ver sección 5.1).

 

Carcinoma urotelial

 

OPDIVO en combinación con cisplatino y gemcitabina está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma urotelial irresecable o metastásico.

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico después del fracaso a un tratamiento previo basado en platino.

 

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (CUMI) con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del CUMI (ver sección 5.1).

 

Cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR, por sus siglas en inglés) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H, por sus siglas en inglés)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o inestabilidad de microsatélites alta después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1% (ver sección 5.1).

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia de combinación basada en fluoropirimidina y platino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1% (ver sección 5.1).

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico tras una quimioterapia previa de combinación basada en fluoropirimidina y platino.

 

Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica (CE o CUGE)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa (ver sección 5.1).

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia de combinación basada en fluoropirimidina y platino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago avanzado o metastásico HER2 negativo cuyos tumores expresan PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) ≥ 5.

 

4.2. Posología y forma de administración

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

Evaluación de PD-L1

Si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con OPDIVO en función de la expresión de PD-L1 en el tumor se debe confirmar mediante un test validado (ver secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

 

Posología

 

OPDIVO en monoterapia

La dosis recomendada de OPDIVO es nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas dependiendo de la indicación y de la población (ver las secciones 5.1 y 5.2), tal y como se presenta en la Tabla 1.

 

Tabla 1:        Dosis recomendada y tiempo de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en monoterapia

Indicación*

Dosis recomendada y tiempo de perfusión

Melanoma (avanzado o tratamiento

adyuvante)

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años y con un peso

mínimo de 50 kg):

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos o

durante 30 minutos (tratamiento adyuvante del melanoma, ver

sección 5.1)

Adolescentes (a partir de 12 años y con un peso inferior a

50 kg):

3 mg/kg cada 2 semanas durante 30 minutos o

6 mg/kg cada 4 semanas durante 60 minutos

Carcinoma de células renales

Carcinoma urotelial músculo

invasivo (CUMI) (tratamiento

adyuvante)

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Cáncer de esófago o de la unión

gastroesofágica (tratamiento

adyuvante)

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos durante las

primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas

durante 30 minutos

Cáncer de pulmón no microcítico

Linfoma de Hodgkin clásico

Cáncer de células escamosas de

cabeza y cuello

Carcinoma urotelial

Carcinoma de células escamosas de

esófago

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos

*Para las indicaciones en monoterapia de la sección 4.1.

 

Si los pacientes con melanoma, CCR, CE, CUGE o CUMI (tratamiento adyuvante) necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab

 

Melanoma

En adultos y adolescentes a partir de 12 años y con un peso mínimo de 50 kg, la dosis recomendada es 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas durante las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas (ver las secciones 5.1 y 5.2), como se presenta en la Tabla 2. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

  • 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240 mg cada 2 semanas; o
  • 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480 mg cada 4 semanas.

 

En adolescentes a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg, la dosis recomendada es 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas durante las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 3 mg/kg cada 2 semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas (ver las secciones 5.1 y 5.2), como se presenta en la Tabla 2. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

  • 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 3 mg/kg cada 2 semanas; o
  • 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 6 mg/kg cada 4 semanas.

 

Tabla 2:

Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con ipilimumab para melanoma

 

Fase de combinación, cada

3 semanas durante 4 ciclos

de administración

Fase de monoterapia

Nivolumab

Adultos y adolescentes a

partir de 12 años:

1 mg/kg durante 30 minutos

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años y con un peso

mínimo de 50 kg):

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

 

Adolescentes (a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg):

3 mg/kg cada 2 semanas durante 30 minutos o

6 mg/kg cada 4 semanas durante 60 minutos

Ipilimumab

Adultos y adolescentes a

partir de 12 años:

3 mg/kg durante 30 minutos

-

 

Mesotelioma pleural maligno

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas. Los pacientes continúan el tratamiento hasta 24 meses si no tienen progresión de la enfermedad.

 

Carcinoma de células renales y cáncer colorrectal dMMR o MSI-H

La dosis recomendada es 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas para las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas (solo CCR), como se presenta en la Tabla 3. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

  • 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240 mg cada 2 semanas; o
  • 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480 mg cada 4 semanas (solo CCR).

 

Tabla 3:

Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con ipilimumab para CCR y CRC dMMR o

MSI-H

 

Fase de combinación, cada

3 semanas durante 4 ciclos

de administración

Fase de monoterapia

Nivolumab

3 mg/kg durante 30 minutos

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos (solo CCR)

Ipilimumab

1 mg/kg durante 30 minutos

-

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

La dosis recomendada es 3 mg/kg de nivolumab cada 2 semanas o 360 mg de nivolumab cada 3 semanas administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas. Se recomienda el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

OPDIVO en combinación con cabozantinib

 

Carcinoma de células renales

La dosis recomendada es 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas de nivolumab administrados por vía intravenosa en combinación con 40 mg de cabozantinib administrados por vía oral todos los días.

 

Tabla 4:

Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con cabozantinib administrado por vía oral para CCR

 

Fase de combinación

Nivolumab

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Cabozantinib

40 mg una vez al día

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia

 

Cáncer de pulmón no microcítico

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas, y quimioterapia basada en platino administrada cada 3 semanas. Después de completar 2 ciclos de quimioterapia, el tratamiento continúa con 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab cada 6 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia

 

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón no microcítico

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 3 ciclos (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

La dosis recomendada de nivolumab es 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino (ver sección 5.1). Se recomienda el tratamiento con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrada cada 3 semanas o 240 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrada cada 2 semanas (ver sección 5.1). Se recomienda el tratamiento con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

Tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial irresecable o metastásico

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con cisplatino y gemcitabina cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos, seguido de nivolumab en monoterapia administrado por vía intravenosa, bien 240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o bien 480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos (ver sección 5.1). Se recomienda el tratamiento con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses desde la primera dosis, lo que ocurra primero.

 

Duración del tratamiento

El tratamiento con OPDIVO, ya sea en monoterapia o en combinación con ipilimumab u otros agentes terapéuticos, se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento (y hasta la duración máxima del tratamiento si está especificado para una indicación).

 

Para el tratamiento adyuvante, la duración máxima del tratamiento con OPDIVO es de 12 meses.

 

Para OPDIVO en combinación con cabozantinib, OPDIVO se debe continuar hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se debe continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Consultar el Resumen de las Características del Producto (Ficha Técnica) de cabozantinib.

 

Se han observado respuestas atípicas (p.ej., un aumento transitorio en el tamaño del tumor o lesiones pequeñas nuevas, en los primeros meses seguido por la reducción del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab en los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que dicha progresión se confirme.

 

No se recomienda ni escalada ni reducción de la dosis para OPDIVO en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Las directrices para la interrupción permanente del tratamiento o la suspensión de la administración de alguna dosis se describen en la Tabla 5. Las directrices detalladas para el manejo de las reacciones adversas inmuno-relacionadas se describen en la sección 4.4. Cuando nivolumab se administre en combinación con otros agentes terapéuticos, consultar la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos de la combinación con respecto a la dosificación.

 

Tabla 5:

Modificaciones del tratamiento recomendadas para OPDIVO u OPDIVO en

combinación

Reacción adversa inmunorelacionada

Gravedad

Modificación del tratamiento

Neumonitis

inmunorelacionada

Neumonitis de Grado 2

Detener la administración hasta que los

síntomas se resuelvan y mejoren las

anomalías radiográficas y el

tratamiento con corticosteroides haya

finalizado

 

Neumonitis de Grado 3 o 4

Suspender de forma permanente el

tratamiento

Colitis

inmunorelacionada

Diarrea o colitis de Grado 2

Detener la administración hasta que los

síntomas se resuelvan y el tratamiento

con corticosteroides, si fuese necesario,

haya finalizado

 

Diarrea o colitis de Grado 3

  • OPDIVO en monoterapia

 

Detener la administración hasta que los

síntomas se resuelvan y el tratamiento

con corticosteroides, haya finalizado

 

  • OPDIVO + ipilimumaba

Suspender de forma permanente el

tratamiento

 

Diarrea o colitis de Grado 4

Suspender de forma permanente el

tratamiento

Hepatitis

inmunorelacionada

 

NOTA: para los

pacientes con CCR

tratados con OPDIVO

en combinación con

cabozantinib con

elevación de las

enzimas hepáticas, ver

las pautas de

dosificación a

continuación de esta

tabla.

Elevación de la aspartato

aminotransferasa (AST), alanina

aminotransferasa (ALT) de Grado 2 o

bilirrubina total

Detener la administración hasta que los

valores de laboratorio disminuyan hasta

el valor basal y el tratamiento con

corticosteroides, si fuese necesario,

haya finalizado

 

Elevación de AST, ALT de Grado 3 o 4

o bilirrubina total

Suspender de forma permanente el

tratamiento

 

Nefritis

inmunorelacionada e

insuficiencia renal

Elevación de creatinina de Grado 2 o 3

Detener la administración hasta que el

valor de creatinina disminuya hasta el

valor basal y el tratamiento con

corticosteroides haya finalizado

 

Elevación de creatinina de Grado 4

Suspender de forma permanente el

tratamiento

Endocrinopatías

inmunorelacionadas

Hipotiroidismo, hipertiroidismo,

hipofisitis sintomáticos de Grado 2 o 3

Insuficiencia suprarrenal de Grado 2

Diabetes de Grado 3

Detener la administración hasta que los

síntomas se resuelvan y el tratamiento

con corticosteroides (si fuese necesario

para los síntomas de inflamación aguda)

haya finalizado Se debe

continuar el tratamiento en presencia de

tratamientob hormonal de sustitución

hasta que los síntomas desaparezcan

Hipotiroidismo de Grado 4

Hipertiroidismo de Grado 4

Hipofisitis de Grado 4

Insuficiencia suprarrenal de Grado 3 o 4

Diabetes de Grado 4

 

 

Suspender de forma permanente el tratamiento

Reacciones adversas

cutáneas

inmunorelacionadas

Erupción de Grado 3

Detener la administración hasta que los

síntomas se resuelvan y el tratamiento

con corticosteroides haya finalizado

 

Erupción de Grado 4

Suspender de forma permanente el

tratamiento

 

Síndrome de StevensJohnson (SSJ) o

necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Suspender de forma permanente el

tratamiento (ver sección 4.4)

Miocarditis

inmunorelacionada

Miocarditis de Grado 2

Detener la administración hasta que los

síntomas se resuelvan y el tratamiento

con corticosteroides haya finalizadoc

 

Miocarditis de Grado 3 o 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

Otras reacciones

adversas

inmunorelacionadas

Grado 3 (la primera vez que ocurre)

Detener la administración

 

Grado 4 o Grado 3 recurrente;

Grado 2 o 3 persistente a pesar de la

modificación del tratamiento;

imposibilidad de reducir la dosis de

corticosteroides hasta 10 mg de

prednisona o equivalente por día

Suspender de forma permanente el tratamiento

Nota: los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.0 (NCI-CTCAE v4).

  1. Durante la administración de la segunda fase del tratamiento (nivolumab en monoterapia) tras el tratamiento con la combinación, suspender de forma permanente el tratamiento si se produce diarrea o colitis de Grado 3.
  2. La recomendación para el uso de tratamiento hormonal de sustitución se incluye en la sección 4.4.
  3. No se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con nivolumab o con nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes que hayan experimentado miocarditis inmunorelacionada previamente.

 

El tratamiento con OPDIVO en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos se debe suspender de forma permanente en los siguientes casos:

  • Reacciones adversas de Grado 4 o de Grado 3 recurrentes;
  • Reacciones adversas de Grado 2 persistentes o de Grado 3 a pesar de su manejo.

 

Los pacientes en tratamiento con OPDIVO deben recibir la tarjeta de información para el paciente y deben ser informados sobre los riesgos de OPDIVO (ver también el prospecto de este medicamento).

 

Cuando se administra OPDIVO en combinación con ipilimumab, si se interrumpe la administración de uno de ellos, el otro también se debe interrumpir. Si se decide continuar el tratamiento después de haberse interrumpido, tanto el tratamiento de combinación como la monoterapia con OPDIVO deben continuarse en base a la evaluación individual de cada paciente.

 

Cuando se administra OPDIVO en combinación con quimioterapia, consulte la ficha técnica de los otros agentes terapéuticos de la combinación con respecto a la dosificación. Si se interrumpe algún agente, se puede continuar con el resto de tratamientos. Si se reanuda la dosificación después de un retraso, se podría reanudar el tratamiento de combinación, la monoterapia con OPDIVO o la quimioterapia sola, basándose en la evaluación del paciente de forma individual.

 

OPDIVO en combinación con cabozantinib en CCR

Cuando OPDIVO se utiliza en combinación con cabozantinib, las modificaciones del tratamiento indicadas arriba en la Tabla 5 también aplican al componente OPDIVO. Además, para las elevaciones de las enzimas hepáticas, en pacientes con CCR tratados con OPDIVO en combinación con cabozantinib:

  • Si ALT o AST > 3 veces el LSN pero ≤ 10 veces el LSN sin bilirrubina total simultánea ≥ 2 veces el LSN, tanto OPDIVO como cabozantinib se deben suspender hasta que estas reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1. Se puede considerar el tratamiento con corticosteroides. Se puede considerar reanudar un solo medicamento o reanudar ambos medicamentos después de la recuperación. Si se reanuda con cabozantinib, consultar la Ficha Técnica de cabozantinib.
  • Si ALT o AST > 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total simultánea ≥ 2 veces el LSN, tanto OPDIVO como cabozantinib se deben discontinuar permanentemente y se puede considerar el tratamiento con corticosteroides.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de OPDIVO en niños menores de 18 años, salvo en adolescentes a partir de 12 años con melanoma. Los datos actualmente disponibles de OPDIVO en monoterapia o en combinación con ipilimumab se describen en las secciones 4.2, 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

De acuerdo con los resultados de la farmacocinética (FC) poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.

 

Insuficiencia hepática

De acuerdo con los resultados de la FC poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en estas poblaciones. OPDIVO se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 × hasta 3 × el límite superior de normalidad [LSN] y cualquier valor de AST) o grave (bilirrubina total > 3 × LSN y cualquier valor de AST).

 

Forma de administración

 

OPDIVO se utiliza sólo por vía intravenosa. Se debe administrar en forma de perfusión intravenosa durante un periodo de tiempo de 30 o 60 minutos dependiendo de la dosis (ver Tablas 1, 2, 3 y 4). La perfusión se debe administrar a través de un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas, con un tamaño de poro de 0,2-1,2 μm.

 

OPDIVO no se debe administrar como inyección en bolo intravenoso.

 

La dosis total necesaria de OPDIVO se puede perfundir directamente como una solución de 10 mg/ml o se puede diluir con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%) (ver sección 6.6).

 

Cuando se administre el tratamiento en combinación con ipilimumab y/o quimioterapia, OPDIVO se debe administrar en primer lugar seguido de ipilimumab (si aplica) y después la quimioterapia, en el mismo día. Utilizar bolsas de perfusión y filtros distintos para cada perfusión.

 

Para consultar las instrucciones sobre la preparación y manejo del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Evaluación del estado de PD-L1

Cuando se evalúe el estado de PD-L1 en el tumor, es importante que se utilice una metodología correctamente validada y robusta.

 

Reacciones adversas inmuno-relacionadas

Cuando se administre nivolumab en combinación, consultar la Ficha Técnica de los otros agentes del tratamiento de combinación antes de iniciar el tratamiento. Se han producido reacciones adversas inmuno-relacionadas con mayor frecuencia cuando se utiliza nivolumab en combinación con ipilimumab que cuando se utiliza nivolumab en monoterapia. Las reacciones adversas inmuno-relacionadas se han producido a frecuencias similares cuando OPDIVO se administró en combinación con cabozantinib en relación con nivolumab en monoterapia. Por lo tanto, las siguientes pautas para las reacciones adversas inmuno-relacionadas se aplican al componente de la combinación OPDIVO, excepto cuando se indique específicamente. La mayoría de las reacciones adversas inmuno-relacionadas mejoran o se resuelven con un manejo adecuado, incluyendo el inicio del tratamiento con corticosteroides y modificaciones del tratamiento (ver sección 4.2).

Se pueden producir reacciones adversas inmuno-relacionadas que afectan a más de un sistema del organismo simultáneamente.

 

También se han notificado reacciones adversas cardíacas y pulmonares, incluida embolia pulmonar, con el tratamiento de combinación. Los pacientes se deben vigilar de forma continuada para detectar reacciones adversas cardíacas y pulmonares, así como signos clínicos, síntomas y alteraciones de los valores de laboratorio que indican alteraciones de electrolitos y deshidratación, previa y periódicamente durante el tratamiento. La administración de nivolumab en combinación con ipilimumab debe interrumpirse si se producen reacciones adversas cardíacas y pulmonares graves recurrentes o que sean potencialmente mortales (ver sección 4.2).

 

Los pacientes se deben vigilar de forma continuada (como mínimo hasta 5 meses después de la última dosis) ya que se puede producir una reacción adversa con nivolumab o con nivolumab en combinación con ipilimumab en cualquier momento durante o después de la suspensión del tratamiento.

 

Para sospechas de reacciones adversas inmuno-relacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar esta etiología o excluir otra causa. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, se debe suspender el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab y se deben administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una reducción progresiva de la dosis de al menos 1 mes de duración hasta que se observe mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar un empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor no corticosteroideo si se observa un empeoramiento o no se produce una mejoría.

 

No se debe reanudar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab no se deben reanudar mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se deben utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.

 

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente si se produce cualquier reacción adversa inmuno-relacionada grave, recurrente y ante cualquier reacción adversa inmuno-relacionada que pueda ser potencialmente mortal.

 

Neumonitis inmuno-relacionada

Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo casos mortales, con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar en cuanto a los signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales vitrales, en la base, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

 

En el caso de neumonitis de Grado 3 o 4, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

Para neumonitis de Grado 2 (sintomática), se debe detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reanudar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, la dosis equivalente de corticosteroides debe aumentarse hasta 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Colitis inmuno-relacionada

Se ha observado diarrea o colitis grave asociada a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar en relación a su diarrea y a otros síntomas relacionados con la colitis, como dolor abdominal y presencia de moco o sangre en las heces. Se ha notificado infección/reactivación de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmuno-relacionada refractaria a corticosteroides. Se deben descartar etiologías infecciosas y otras relacionadas con la diarrea, por lo tanto, se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas y otros exámenes adicionales. Si se confirma el diagnóstico de colitis inmuno-relacionada y refractaria a corticosteroides, se debe considerar la adición de un agente inmunosupresor alternativo al tratamiento con corticosteroides, o la sustitución del tratamiento con corticosteroides.

 

Para diarrea o colitis de Grado 4, se debe suspender permanentemente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

El tratamiento con nivolumab en monoterapia, se debe suspender en casos de diarrea o colitis de Grado 3, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe una mejoría, reiniciar el tratamiento con nivolumab en monoterapia tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab en monoterapia de forma permanente. La diarrea o colitis de Grado 3 observadas con nivolumab en combinación con ipilimumab requiere también la interrupción permanente del tratamiento y la iniciación de tratamiento con corticosteroides a dosis equivalentes de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

En el caso de diarrea o colitis de Grado 2, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Si se produce mejoría, reanudar el tratamiento con nivolumab, o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuese necesario. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Hepatitis inmuno-relacionada

Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

 

En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado 3 o 4, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado 2, se debe detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si las elevaciones en estos parámetros de laboratorio persisten, se deben manejar con corticosteroides a una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuesen necesarios. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Nefritis inmuno-relacionada e insuficiencia renal

Se han observado nefritis grave e insuficiencia renal, con el tratamiento con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

 

En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 4, suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 2 o 3, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Endocrinopatías inmuno-relacionadas

Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal secundaria), hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo), diabetes mellitus y cetoacidosis diabética asociadas a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8).

 

Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías e hiperglucemias y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se ha indicado en base a su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que otra etiología alternativa se haya identificado, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmuno-relacionados.

 

Para hipotiroidismo sintomático, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. Para hipertiroidismo sintomático, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuese necesario. También podría considerarse el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona, si se sospechase inflamación aguda del tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. La monitorización de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales.

 

En insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado 2, se debe detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o por insuficiencia suprarrenal que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función suprarrenal y los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.

 

Para hipofisitis sintomática de Grado 2 o 3, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario.

También se podría considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.

 

Para diabetes sintomática detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.

 

Reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas

Se ha observado erupción grave con el tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab y con menor frecuencia con nivolumab en monoterapia (ver sección 4.8). Detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab si se producen erupciones de Grado 3 y suspenderse de forma permanente con erupciones de Grado 4. Las erupciones graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

Raramente, se han observado casos de SSJ y NET algunos de ellos con desenlace mortal. Si aparecen síntomas o signos de SSJ o NET, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente y el paciente se debe derivar a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si el paciente ha desarrollado SSJ o NET con el uso de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, se recomienda la interrupción permanente del tratamiento (ver sección 4.2).

 

Se debe actuar con precaución, cuando se considere el uso de nivolumab en un paciente que haya experimentado previamente reacciones adversas cutáneas graves o que puedan resultar potencialmente mortales en un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

 

Otras reacciones adversas inmuno-relacionadas

Las siguientes reacciones adversas inmuno-relacionadas se notificaron en menos del 1% de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab en ensayos clínicos con diversas dosis y tipos de tumores: pancreatitis, uveítis, desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, síndrome miasténico, meningitis aséptica, encefalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, miositis, miocarditis, rabdomiolisis y mielitis. Tras la comercialización se han notificado casos del síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, hipoparatiroidismo y cistitis no infecciosa (ver secciones: 4.2 y 4.8).

 

Para sospecha de reacciones adversas inmuno-relacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología y excluir otras causas. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides. Una vez que se produzca una mejoría, se deben reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben interrumpir de forma permanente por cualquier reacción adversa grave inmuno-relacionada recurrente y por cualquier reacción adversa inmuno-relacionada que suponga una amenaza para la vida.

 

Se han notificado casos de miotoxicidad (miositis, miocarditis y rabdomiolisis), algunos de ellos con desenlace mortal, con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si un paciente desarrolla signos y síntomas de miotoxicidad, se debe llevar a cabo una estrecha vigilancia y el paciente se debe derivar a un especialista para su evaluación y tratamiento sin retraso. Teniendo en cuenta la gravedad de la miotoxicidad, el tratamiento de nivolumab, o nivolumab en combinación con ipilimumab, se debe detener o suspender de forma permanente (ver sección 4.2) e instaurar el tratamiento adecuado.

El diagnóstico de miocarditis requiere un alto índice de sospecha. Se debe evaluar a los pacientes con síntomas cardíacos o cardio-pulmonares para detectar una posible miocarditis. Si se sospecha de miocarditis, se debe iniciar pronto el tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (prednisona de 1 a 2 mg/kg/día o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg/día) y solicitar lo antes posible una consulta con cardiología para realizar las pruebas diagnósticas de acuerdo a las guías clínicas vigentes. Una vez establecido el diagnóstico de miocarditis, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe detener o suspender de forma permanente (ver sección 4.2).

 

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de la PD-1. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

 

Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) con nivolumab en monoterapia y nivolumab en combinación con ipilimumab. Se debe tener precaución al administrar nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab. Si se confirma la LHH, se debe interrumpir la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.

 

Reacciones a la perfusión

Se han notificado reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). En caso de una reacción a la perfusión grave o que pueda resultar potencialmente mortal, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente y administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden recibir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab con una estrecha vigilancia y uso de premedicación de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la perfusión.

 

Precauciones específicas de la enfermedad

 

Melanoma avanzado

Se excluyeron de los ensayos clínicos pivotales de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune y los pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en un ensayo (ver las secciones 4.5 y 5.1). Los pacientes con melanoma ocular/uveal se excluyeron de los ensayos clínicos pivotales de melanoma. Además, en el ensayo CA209037 se excluyeron pacientes que habían tenido una reacción adversa Grado 4 relacionada con el tratamiento anti-CTLA-4 (ver sección 5.1). Los pacientes con un estado funcional basal de 2, con metástasis leptomeníngeas tratadas, melanoma ocular/uveal, enfermedad autoinmune y los pacientes que habían tenido una reacción adversa Grado 3-4 relacionada con un tratamiento anti-CTLA-4 previo, se incluyeron en el ensayo CA209172 (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos de pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo y de pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la SLP para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solamente en los pacientes con baja expresión de PD-L1 en el tumor. La mejora en SG fue similar entre nivolumab en combinación con ipilimumab y nivolumab en monoterapia en pacientes con alta expresión de PD-L1 en el tumor (PD-L1 ≥ 1%). Antes de iniciar el tratamiento con la combinación, se aconseja a los prescriptores que evalúen cuidadosamente tanto a los pacientes individualmente como las características del tumor, teniendo en cuenta los beneficios observados y la toxicidad de la combinación con respecto a nivolumab en monoterapia (ver las secciones 4.8 y 5.1).

 

Uso de nivolumab en pacientes con melanoma, con enfermedad de rápida progresión

Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad de rápida progresión (ver sección 5.1).

 

Tratamiento adyuvante del melanoma

No hay datos del tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma con los siguientes factores de riesgo (ver las secciones 4.5 y 5.1);

  • pacientes con enfermedad autoinmune previa y cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores,
  • pacientes con tratamiento previo del melanoma (excepto pacientes con cirugía, radioterapia adyuvante tras resección neuroquirúrgica de las lesiones del sistema nervioso central y adyuvancia previa con interferón finalizada ≥ 6 meses antes de la aleatorización),
  • pacientes con tratamiento anterior con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anti CTLA-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de coestimulación o a los puntos de control de las células T),
  • sujetos menores de 18 años.

Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Cáncer de pulmón no microcítico

Tratamiento de primera línea del CPNM

Los pacientes con una enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica, metástasis cerebrales activas (no tratadas), que hubieran recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada, o que tuvieran mutaciones sensibilizantes de EGFR o translocación ALK se excluyeron del ensayo pivotal para el tratamiento en primera línea del CPNM (ver secciones 4.5 y 5.1). Los datos disponibles en la población de edad avanzada (≥ 75 años) son limitados (ver sección 5.1). En estos pacientes, nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia se debe utilizar con precaución después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa

Los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, con metástasis cerebrales activas o con enfermedad autoinmune o enfermedad intersticial pulmonar sintomática y los pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo (ver las secciones 4.5 y 5.1) se excluyeron de los ensayos clínicos pivotales de CPNM. Los pacientes con un estado funcional basal de 2 se incluyeron en el ensayo CA209171 (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos de pacientes con enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, metástasis cerebrales activas y pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En CPNM no escamoso, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel. Los factores asociados a muertes tempranas fueron factores de peor pronóstico y/o enfermedad más agresiva combinada con una baja o nula expresión de PD-L1 en el tumor (ver sección 5.1).

 

Tratamiento neoadyuvante del CPNM

Los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, condiciones médicas que requieran inmunosupresión sistémica, enfermedad irresecable o metastásica, que hubieran recibido tratamiento anticanceroso previo para enfermedad resecable o que tuvieran mutaciones conocidas de EGFR o translocaciones ALK se excluyeron del ensayo pivotal para el tratamiento neoadyuvante del CPNM resecable (ver sección 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación con quimioterapia se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Mesotelioma pleural maligno

Los pacientes con mesotelioma con origen en peritoneo, pericardio, testículos, o túnica vaginal, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad autoinmune activa, situación clínica que requiera inmunosupresión sistémica, y metástasis cerebrales (a menos que hayan sido resecadas quirúrgicamente o tratadas con radioterapia estereotáctica y sin evolución dentro de los 3 meses previos a su inclusión en el ensayo) se excluyeron del ensayo pivotal en el tratamiento de primera línea del MPM (ver secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Carcinoma de células renales

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab

Se excluyeron de los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab los pacientes con cualquier antecedente de metástasis cerebrales concurrentes, enfermedad autoinmune activa, o situación clínica que requiriera inmunosupresión sistémica (ver las secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Nivolumab en combinación con cabozantinib

Se excluyeron de los ensayos clínicos de nivolumab en combinación con cabozantinib los pacientes con metástasis cerebrales activas, enfermedad autoinmune o condición médica que requiriera inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab en combinación con cabozantinib se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Cuando nivolumab se administra con cabozantinib, se han notificado frecuencias más altas de elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 en relación con la monoterapia con nivolumab en pacientes con CCR avanzado (ver sección 4.8). Se deben monitorizar las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Se deben seguir las pautas de manejo clínico de ambos medicamentos (ver sección 4.2 y consultar la Ficha Técnica de cabozantinib).

 

Linfoma de Hodgkin clásico

Se excluyeron de los ensayos clínicos de LHc pacientes con enfermedad autoinmune activa y enfermedad pulmonar intersticial sintomática (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) en linfoma de Hodgkin clásico

Se han observado casos de enfermedad del injerto contra el huésped aguda (EICH) y mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) del seguimiento de los pacientes con LHc que han recibido un TPH alogénico después de una exposición previa a nivolumab. Se deben valorar detenidamente caso a caso los beneficios potenciales de un TPH y el posible aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante (ver sección 4.8).

 

Se han notificado, en la experiencia posterior a la comercialización, casos de inicio rápido y graves de EICH, en los pacientes tratados con nivolumab después de un TPH alogénico, algunos de ellos con resultado mortal. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de EICH grave y de muerte en pacientes que tuvieron un TPH alogénico previo, principalmente en aquellos con antecedentes previos de EICH. En estos pacientes, se debe valorar el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al posible riesgo (ver sección 4.8).

 

Cáncer de cabeza y cuello

Los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma nasofaríngeo o de glándulas salivares como lugares del tumor primario, se excluyeron del ensayo clínico de CCECC (ver las secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel. Los factores asociados a muertes tempranas fueron el estado funcional (ECOG), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral.

 

Carcinoma urotelial

Tratamiento del carcinoma urotelial avanzado

Se excluyeron de los ensayos clínicos de carcinoma urotelial los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver las secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial

Se excluyeron del ensayo clínico del tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial los pacientes con un estado funcional basal ≥2 (excepto los pacientes con un estado funcional basal de 2 que no habían recibido quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino y no se consideraban elegibles para quimioterapia adyuvante con cisplatino), evidencia de enfermedad después de la cirugía, enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Cáncer colorrectal dMMR o MSI-H

Se excluyeron de los ensayos clínicos de CRC metastásico dMMR o MSI-H, los pacientes con estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

Tratamiento de primera línea del CCEE

Se excluyeron del ensayo clínico en CCEE los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, cualquier antecedente de metástasis cerebrales concurrentes, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con alto riesgo de sangrado o fístula debido a la aparente invasión tumoral de los órganos adyacentes al tumor esofágico (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación ipilimumab o quimioterapia se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

En el ensayo de primera línea del CCEE, se observó un mayor número de muertes dentro de los 4 meses con nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con la quimioterapia. Los profesionales sanitarios deben considerar el inicio tardío del efecto de nivolumab en combinación con ipilimumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con peor pronóstico y/o enfermedad agresiva (ver sección 5.1).

 

Tratamiento del CCEE tras una quimioterapia de primera línea previa

La mayoría de los datos clínicos disponibles en el carcinoma de células escamosas de esófago se encuentran en pacientes de origen asiático (ver sección 5.1).

Se excluyeron del ensayo clínico en CCEE los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, metástasis cerebrales sintomáticas o que requerían tratamiento, invasión tumoral aparente en órganos adyacentes al esófago (p. ej., aorta o tracto respiratorio), enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab debe utilizarse con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Los médicos deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con CCEE. Se observó un mayor número de muertes dentro de los 2,5 meses posteriores a la aleatorización con nivolumab comparado con la quimioterapia. No se pudieron identificar factores específicos asociados con las muertes tempranas (ver sección 5.1).

 

Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica

Se excluyeron del ensayo clínico de cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, que no recibieron quimiorradioterapia simultánea (QRT) previa a la cirugía, con enfermedad resecable en estadio IV, con enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

Se excluyeron del ensayo clínico en adenocarcinoma gástrico, UGE o de esófago los pacientes con un estado funcional basal ECOG ≥ 2, metástasis del sistema nervioso central no tratadas, enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación con quimioterapia se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Se excluyeron del ensayo CA209649 los pacientes con un estado positivo para HER2 conocido. Los pacientes con estado indeterminado fueron admitidos en el ensayo y representaron el 40,3% de los pacientes (ver sección 5.1).

 

Pacientes con dietas bajas en sodio

Cada ml de este medicamento contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) de sodio. Este medicamento contiene 10 mg de sodio por cada vial de 4 ml, 25 mg de sodio por cada vial de 10 ml, 30 mg de sodio por cada vial de 12 ml o 60 mg de sodio por cada vial de 24 ml, que es equivalente a 0,5%, 1,25%, 1,5% o 3% respectivamente de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

 

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de OPDIVO, deben estar familiarizados con la información dirigida al profesional sanitario y las guías de manejo. El prescriptor debe discutir el riesgo del tratamiento con OPDIVO con el paciente. Al paciente se le suministrará la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

 

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.

 

Otras formas de interacción

 

Inmunosupresión sistémica

Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmuno-relacionadas. Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.

 

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

No hay datos del uso de nivolumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria, y nivolumab es una IgG4; por tanto, nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda el uso de nivolumab durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo. Se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos al menos hasta los 5 meses siguientes a la última dosis de nivolumab.

 

Lactancia

Se desconoce si nivolumab se excreta en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos, incluidos sus metabolitos, se excretan a través de la leche materna, no se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe tomar una decisión acerca de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con nivolumab, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios que evalúen el efecto de nivolumab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de nivolumab sobre la fertilidad masculina y femenina.

 

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles reacciones adversas como fatiga (ver sección 4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que estén seguros de que nivolumab no les afecta de forma negativa.

 

4.8. Reacciones adversas

 

Nivolumab en monoterapia (ver sección 4.2)

 

Resumen del perfil de seguridad

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab en monoterapia en los diferentes tumores (n = 4 646) con un seguimiento mínimo de 2,3 a 28 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (44%), dolor musculoesquelético (28%), diarrea (26%), erupción (24%), tos (22%), náuseas (22%), prurito (19%), disminución del apetito (17%), artralgia (17%), estreñimiento (16%), disnea (16%), dolor abdominal (15%), infección del tracto respiratorio superior (15%), pirexia (13%), cefalea (13%), anemia (13%) y vómitos (12%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 o 2). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 44%, con un 0,3% de reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En CPNM no se han identificado nuevas señales de seguridad, con un seguimiento mínimo de 63 meses.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia (n = 4 646) se presentan en la Tabla 6. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 6:

Reacciones adversas con nivolumab en monoterapia

 

Nivolumab en monoterapia

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

infección del tracto respiratorio superior

Frecuentes

neumoníaa, bronquitis

Raras

meningitis aséptica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Raras

linfoadenitis histiocítica necrotizante (linfoadenitis Kikuchi)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

linfopeniab, anemiab,i, leucopeniab, neutropeniaa,b, trombocitopeniab

Poco frecuentes

Eosinofilia

Frecuencia no conocida

linfohistiocitosis hemofagocítica

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

reacción relacionada con la perfusión (incluido el síndrome de liberación de

citocinas), hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

Poco frecuentes

sarcoidosis

Frecuencia no conocida

rechazo de trasplantes de órganos sólidosf

Trastornos endocrinos

Frecuentes

hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis

Poco frecuentes

insuficiencia suprarrenalj, hipopituitarismo, hipofisitis, diabetes mellitus

Raras

cetoacidosis diabética, hipoparatiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

disminución del apetito, hiperglucemiab

Frecuentes

deshidratación, disminución de peso, hipoglucemiab

Poco frecuentes

acidosis metabólica

Frecuencia no conocida

síndrome de lisis tumoralg

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

cefalea

Frecuentes

neuropatía periférica, mareo

Poco frecuentes

polineuropatía, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios

faciales y del nervio abducente)

Raras

síndrome Guillain-Barré, desmielinización, síndrome miasténico, encefalitisa,k

Frecuencia no conocida

mielitis (incluyendo mielitis transversa)

Trastornos oculares

Frecuentes

visión borrosa, ojo seco

Poco frecuentes

uveítis

Frecuencia no conocida

síndrome de Vogt-Koyanagi-Haradaf

Trastornos cardíacos

Frecuentes

taquicardia, fibrilación auricular

Poco frecuentes

miocarditisa, trastornos pericárdicosh, arritmia (incluyendo arritmia ventricular)

Trastornos vasculares

Frecuentes

hipertensión

Raras

vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

disneaa, tos

Frecuentes

neumonitisa, derrame pleural

Poco frecuentes

infiltración pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, entreñimiento

Frecuentes

colitisa, estomatitis, boca seca

Poco frecuentes

pancreatitis, gastritis

Raras

úlcera duodenal, insuficiencia pancreática exocrina, enfermedad celíaca

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes

hepatitis, colestasis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupciónc, prurito

Frecuentes

vitíligo, piel seca, eritema, alopecia

Poco frecuentes

psoriasis, rosácea, eritema multiforme, urticaria

Raras

necrólisis epidérmica tóxicaa,d, síndrome de Stevens-Johnsona

Frecuencia no conocida

liquen esclerosog, otros trastornos del liquen

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

dolor musculoesqueléticoe, artralgia

Frecuentes

artritis

Poco frecuentes

polimialgia reumática

Raras

síndrome de Sjögren, miopatía, miositis (incluyendo polimiositis)a,

rabdomiolisisa,d

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

fallo renal (incluyendo daño renal agudo)a

Raras

nefritis tubulointersticial, cistitis no infecciosa

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

fatiga, pirexia

Frecuentes

dolor, dolor torácico, edema1

Exploraciones complementariasb

Muy frecuentes

elevación de la AST, hiponatremia, hipoalbuminemia, elevación de la fosfatasa

alcalina, elevación de la creatinina, elevación de la ALT, elevación de la lipasa,

hiperpotasemia, elevación de la amilasa, hipocalcemia, hipomagnesemia,

hipopotasemia, hipercalcemia

Frecuentes

elevación de la bilirrubina total, hipernatremia, hipermagnesemia

Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 6 pueden no ser completamente atribuibles a nivolumab solo, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente

  1. Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.
  2. Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores basales de laboratorio. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.
  3. Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción vesicular, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.
  4. Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.
  5. El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.
  6. Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).
  7. Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.
  8. Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.
  9. Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.
  10. Incluye insuficiencia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical aguda e insuficiencia corticosuprarrenal secundaria.
  11. Incluye encefalitis y encefalitis límbica.
  12. Edema es un término compuesto que incluye edema generalizado, edema periférico, hinchazón periférica e hinchazón.

 

Nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos (ver sección 4.2)

 

Resumen del perfil de seguridad

Cuando nivolumab se administre en combinación, consulte la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos para obtener información adicional sobre el perfil de seguridad antes del inicio del tratamiento.

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia)

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab administrado en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia) en los distintos tipos de tumores (n = 2 094) con un seguimiento mínimo de 6 a 47 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (50%), erupción (38%), diarrea (37%), náuseas (31%), prurito (29%), dolor musculoesquelético (28%), pirexia (25%), tos (24%), disminución del apetito (23%), vómitos (20%), disnea (19%), estreñimiento (19%), artralgia (19%), dolor abdominal (18%), hipotiroidismo (16%), cefalea (16%), infección del tracto respiratorio superior (15%), edema (13%) y mareos (11%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 67% para nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), con un 0,7% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron fatiga (62%), erupción (57%), diarrea (52%), náuseas (42%), prurito (40%), pirexia (36%) y cefalea (26%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia). En los pacientes tratados con nivolumab 360 mg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg y quimioterapia, se notificaron anemia (32%) y neutropenia (15%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia).

 

Nivolumab en combinación con quimioterapia

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia en los distintos tipos de tumores (n = 1 572), con un seguimiento mínimo de 7,4 a 20 meses para adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago, carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) o carcinoma urotelial, o después de 3 ciclos de tratamiento para CPNM resecable, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron náuseas (51%), fatiga (41%), neuropatía periférica (34%), disminución del apetito (32%), estreñimiento (31%), diarrea (30%), vómitos (26%), estomatitis (19%), dolor abdominal (19%), erupción (19%), dolor musculoesquelético (18%), pirexia (17%), edema (incluyendo edema periférico) (13%), tos (12%), prurito (11%) e hipoalbuminemia (10%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 72% para nivolumab en combinación con quimioterapia, con un 1,3% de reacciones adversas mortales atribuidas a nivolumab en combinación con quimioterapia. La mediana de duración del tratamiento fue de 6,44 meses (IC del 95%: 5,95; 6,80) para nivolumab en combinación con quimioterapia, 4,34 meses (IC del 95%: 4,04; 4,70) para la quimioterapia para adenocarcinoma gástrico, de la UGE o de esófago o CCEE y 7,39 meses (IC del 95%: 7,06; 8,38) para carcinoma urotelial. Para el CPNM resecable, el noventa y tres por ciento (93%) de los pacientes recibieron 3 ciclos de nivolumab en combinación con quimioterapia.

 

Nivolumab en combinación con cabozantinib

 

En el conjunto de datos de nivolumab 240 mg cada 2 semanas en combinación con cabozantinib 40 mg diarios en CCR (n = 320), con un seguimiento mínimo de 16,0 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron diarrea (64,7%), fatiga (51,3%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (40,0%), estomatitis (38,8%), dolor musculoesquelético (37,5%), hipertensión (37,2%), erupción (36,3%), hipotiroidismo (35,6%), disminución del apetito (30,3%), náuseas (28,8%), dolor abdominal (25,0%), disgeusia (23,8%), infección del tracto respiratorio superior (20,6%), tos (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vómitos (18,4%), disfonía (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), mareos (14,1%), estreñimiento (14,1%), fiebre (14,1%), edema (13,4%), espasmo muscular (12,2%), disnea (11,6%), proteinuria (10,9%) e hipertiroidismo (10,0%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 3-5 fue del 78%, con un 0,3% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia) (n = 2 094), nivolumab en combinación con quimioterapia (n = 1 572) y nivolumab en combinación con cabozantinib (n = 320) se presentan en la Tabla 7. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 7:

Reacciones adversas con nivolumab en combinación con otros agentes

terapéuticos

 

Combinación con

ipilimumab (con o sin

quimioterapia)

Combinación con

quimioterapia

Combinación con

cabozantinib

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

infección del tracto

respiratorio superior

 

infección del tracto

respiratorio superior

Frecuentes

neumonía, bronquitis,

conjuntivitis

infección del tracto

respiratorio superior,

neumoníaa

neumonía

Raras

meningitis aséptica

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

anemiab,i,

trombocitopeniab,

leucopeniab, linfopeniab,

neutropeniab

neutropeniab, anemiab,i,

leucopeniab, linfopeniab,

trombocitopeniab

anemiab, trombocitopeniab,

leucopeniab, linfopeniab,

neutropeniab

Frecuentes

eosinofilia

neutropenia febrila

eosinofilia

Poco frecuentes

neutropenia febril

eosinofilia

 

Frecuencia no conocida

linfohistiocitosis

hemofagocítica

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

reacción relacionada con la

perfusión (incluido el

síndrome de liberación de

citocinas),

hipersensibilidad

hipersensibilidad,

reacción relacionada con

la perfusión (incluido el síndrome de liberación

de citocinas)

hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

Poco frecuentes

 

 

reacción de hipersensibilidad

relacionada con la perfusión

Raras

sarcoidosis

 

 

Frecuencia no conocida

rechazo de trasplante de órganos sólidosf

 

 

Trastornos endocrinos

Muy frecuentes

hipotiroidismo

 

hipotiroidismo,

hipertiroidismo

Frecuentes

hipertiroidismo, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis,

hipopituitarismo, diabetes

mellitus

hipotiroidismo,

hipertiroidismo,

diabetes mellitus

insuficiencia suprarrenal

Poco frecuentes

cetoacidosis diabética

insuficiencia

suprarrenal, tiroiditis,

hipopituitarismo,

hipofisitis

hipofisitis, tiroiditis

Raras

hipoparatiroidismo

 

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

disminución del apetito,

hiperglucemiab,

hipoglucemiab

disminución del apetito, hipoalbuminemia,

hiperglucemiab,

hipoglucemiab

disminución del apetito,

hipoglucemiab,

hiperglucemiab,

disminución de peso

Frecuentes

deshidratación,

hipoalbuminemia,

hipofosfatemia,

disminución de peso

hipofosfatemia

deshidratación

Poco frecuentes

acidosis metabólica

 

 

Raras

 

síndrome de lisis

tumoral

 

Frecuencia no conocida

síndrome de lisis tumoralg

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

cefalea, mareo

neuropatía periférica

disgeusia, mareo, cefalea

Frecuentes

neuropatía periférica

parestesia, mareo,

cefalea

neuropatía periférica

Poco frecuentes

polineuropatía, parálisis

del nervio peroneo,

neuropatía autoinmune

(incluyendo parálisis de los

nervios faciales y del

nervio abducente),

encefalitis, miastenia grave

 

encefalitis autoinmune,

síndrome de Guillain-Barré,

síndrome miasténico

Raras

síndrome de

Guillain-Barré, neuritis,

mielitis (incluyendo

mielitis transversa)

síndrome de

Guillain-Barré,

encefalitis

 

Frecuencia no conocida

 

mielitis (incluyendo

mielitis transversa)

 

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

 

 

tinnitus

Trastornos oculares

Frecuentes

visión borrosa, ojo seco

ojo seco, visión borrosa

ojo seco, visión borrosa

Poco frecuentes

uveítis, epiescleritis

uveítis

uveítis

Raras

síndrome de

Vogt-Koyanagi-Harada

 

 

Trastornos cardiacos

Frecuentes

taquicardia, fibrilación

auricular

taquicardia, fibrilación

auricular

fibrilación auricular,

taquicardia

Poco frecuentes

miocarditisa, arritmia

(incluyendo arritmia

ventricular)a, bradicardia

miocarditis

miocarditis

Frecuencia no conocida

trastornos pericárdicosh

 

 

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

 

 

hipertensión

Frecuentes

hipertensión

trombosisa,j,

hipertensión, vasculitis

trombosisj

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

tos, disnea

tos

disfonía, disnea, tos

Frecuentes

neumonitisa, embolia

pulmonara, derrame pleural

neumonitisa, disnea

neumonitis, embolia

pulmonar, derrame pleural,

epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarrea, vómitos, náuseas,

dolor abdominal,

estreñimiento

diarreaa, estomatitis,

vómitos, náuseas, dolor

abdominal,

estreñimiento

diarrea, vómitos, náuseas,

estreñimiento, estomatitis,

dolor abdominal, dispepsia

Frecuentes

colitisa, pancreatitis,

estomatitis, gastritis, boca

seca

colitis, boca seca

colitis, gastritis, dolor bucal,

boca seca, hemorroides

Poco frecuentes

duodenitis

pancreatitis

pancreatitis, perforación del intestino delgadoa, glosodinia

Raras

perforación intestinala,

insuficiencia pancreática

exocrina, enfermedad

celíaca

 

 

Frecuencia no conocida

 

insuficiencia pancreática

exocrina, enfermedad

celíaca

insuficiencia pancreática

exocrina, enfermedad celía

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

hepatitis

 

hepatitis

Poco frecuentes

 

hepatitis

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupciónc, prurito

erupciónc, prurito

síndrome de eritrodisestesia

palmo-plantar, erupciónc,

prurito

Frecuentes

alopecia, vitíligo, urticaria,

piel seca, eritema

síndrome de

eritrodisestesia palmo-

plantar,

hiperpigmentación de la

piel, alopecia, piel seca,

eritema

alopecia, piel seca, eritema,

cambio de color del pelo

Poco frecuentes

síndrome de

Stevens-Johnson, eritema

multiforme, psoriasis

 

psoriasis, urticaria

Raras

necrólisis epidérmica

tóxicaa,d, liquen escleroso,

otros trastornos del liquen

 

 

Frecuencia no conocida

 

 

liquen escleroso, otros

trastornos del liquen

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

dolor

musculoesqueléticoe,

artralgia

dolor

musculoesqueléticoe

dolor musculoesqueléticoe,

artralgia, espasmos

musculares

Frecuentes

espasmos musculares,

debilidad muscular,

artritis

artralgia, debilidad

muscular

artritis

Poco frecuentes

polimialgia reumática,

miopatía, miositis

(incluyendo polimiositis)a

 

miopatía, osteonecrosis de

la mandíbula, fístula

Raras

espondiloartropatía,

síndrome de Sjögren,

rabdomiolisisa

 

 

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes

 

 

proteinuria

Frecuentes

insuficiencia renal

(incluyendo lesión renal

aguda)a

insuficiencia renala

insuficiencia renal, lesión

renal aguda

Poco frecuentes

nefritis tubulointersticial,

nefritis

cistitis no infecciosa,

nefritis

nefritis

Raras

cistitis no infecciosa

 

cistitis no infecciosag

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

fatiga, pirexia, edema

(incluyendo edema

periférico)

fatiga, pirexia, edema

(incluyendo edema

periférico)

fatiga, pirexia, edema

Frecuentes

dolor torácico, dolor,

escalofríos

malestar

dolor, dolor torácico

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

elevación de la fosfatasa

alcalinab, elevación de la

ASTb, elevación de la

ALTb, elevación de la

bilirrubina totalb, elevación

de la creatininab, elevación de la amilasab, elevación

de la lipasab,

hiponatremiab,

hiperpotasemiab,

hipopotasemiab,

hipercalcemiab,

hipocalcemiab

hipocalcemiab, elevación de la ASTb, elevación de la ALTb, hiponatremiab,

elevación de la amilasab,

hipomagnesemiab,

elevación de la fosfatasa

alcalinab,

hipopotasemiab,

elevación de la

creatininab, elevación de

la lipasab,

hiperpotasemiab,

elevación de la

bilirrubina totalb

elevación de la fosfatasa

alcalinab, elevación de la

ALTb, elevación de la ASTb,

elevación de la bilirrubina

totalb, elevación de la

creatininab, elevación de la

amilasab, elevación de la

lipasab, hipopotasemiab,

hipomagnesemiab,

hiponatremiab, hipocalcemiab,

hipercalcemiab,

hipofosfatemiab,

hiperpotasemiab,

hipermagnesemiab,

hipernatremiab

Frecuentes

hipernatremiab,

hipermagnesemiab,

elevación de la hormona

estimulante tiroidea,

elevación de la

gamma-glutamiltransferasa

hipernatremiab,

hipercalcemiab,

hipermagnesemiab

aumento de colesterol en

sangre, hipertrigliceridemia

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 7 pueden no ser totalmente atribuibles a nivolumab solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, sino que se pueden deber también a la enfermedad subyacente o al medicamento utilizado en combinación.

  1. Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.
  2. Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores de laboratorio basales. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.
  3. Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, erupción nodular y penfigoide.
  4. Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.
  5. El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.
  6. Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).
  7. Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.
  8. Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.
  9. Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.
  10. Trombosis es un término compuesto que incluye trombosis venosa portal, trombosis venosa pulmonar, trombosis pulmonar, trombosis aórtica, trombosis arterial, trombosis venosa profunda, trombosis venosa pélvica, trombosis de la vena cava, trombosis venosa y trombosis venosa de las extremidades.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nivolumab o nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos se asocia con reacciones adversas inmuno-relacionadas. Con tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas inmuno-relacionadas se resolvieron en la mayoría de los casos. Generalmente, la suspensión permanente del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron nivolumab en combinación con otros agentes que en aquellos que recibieron nivolumab en monoterapia. La Tabla 8 indica el porcentaje de pacientes con reacciones adversas inmuno-relacionadas que llevaron a la suspensión permanente del tratamiento por pauta de administración. Adicionalmente, para los pacientes que experimentaron un acontecimiento, la Tabla 8 indica el porcentaje de pacientes que requirieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente) por pauta de administración. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

 

Tabla 8:

Reacciones adversas inmuno-relacionadas que llevaron a la suspensión

permanente o que requirieron dosis altas de corticosteroides por pauta de

administración (nivolumab en monoterapia, nivolumab en combinación con

ipilimumab [con o sin quimioterapia], nivolumab en combinación con

quimioterapia o nivolumab en combinación con cabozantinib)

 

Nivolumab en

monoterapia

%

Nivolumab en

combinación con

ipilimumab (con

o sin

quimioterapia)

%

Nivolumab en

combinación con

quimioterapia

%

Nivolumab en

combinación con

cabozantinib

%

Reacción adversa inmuno-relacionada que llevó a la suspensión permanente

Neumonitis

1,4

2,5

1,8

2,5

Colitis

1,2

6

1,8

2,5

Hepatitis

1,1

5

0,8

4,1

Nefritis e insuficiencia renal

0,3

1,2

3,3

0,6

Endocrinopatías

0,5

2,0

0,6

1,3

Cutáneas

0,8

1,0

1,0

2,2

Hipersensibilidad/Reacciones

a la perfusión

0,1

0,3

1,8

0

Reacción adversa inmuno-relacionada que requirió dosis altas de corticosteroidesa,b

Neumonitis

65

59

58

56

Colitis

14

32

8

8

Hepatitis

21

37

8

23

Nefritis e insuficiencia renal

22

27

7

9

Endocrinopatías

5

20

5

4,2

Cutáneas

3,3

8

6

8

Hipersensibilidad/Reacciones

a la perfusión

18

16

22

0

  1. al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente
  2. la frecuencia se basa en el número de pacientes que experimentaron la reacción adversa inmuno-relacionada

 

Neumonitis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar, fue del 3,3% (155/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 0,9% (42/4 646) y 1,7% (77/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 0,7% (33/4 646) y < 0,1% (1/4 646) de los pacientes, respectivamente. Seis pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 15,1 semanas (rango: 0,7-85,1). La resolución se produjo en 107 pacientes (69,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,7 semanas (rango: 0,1+-109,1+); + indica una observación censurada.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 6,9% (145/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 3,5% (73/2 094), el 1,1% (24/2 094) y el 0,4% (8/2 094) de los pacientes, respectivamente. Cuatro pacientes (0,2%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,7 meses (rango: 0,1-56,8). La resolución se produjo en 119 pacientes (82,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,3-149,3+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 4,3% (67/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,1% (33/1 572), 0,9% (14/1 572) y el 0,2% (3/1 572) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 25 semanas (rango: 1,6-96,9). La resolución se produjo en 48 pacientes (71,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,4 semanas (rango: 0,3+-121,3+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 5,6% (18/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 1,9% (6/320) y el 1,6% (5/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 26,9 semanas (rango: 12,3-74,3 semanas). La resolución se produjo en 14 pacientes (77,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,5 semanas (rango: 2,1-60,7+ semanas).

 

Colitis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de diarrea, colitis o deposiciones frecuentes fue 15,4% (716/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 9,9% (462/4 646) y 4,0% (186/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 1,4% (67/4 646) y < 0,1% (1/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8,3 semanas (rango: 0,1-115,6). La resolución se produjo en 639 pacientes (90,3%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,9 semanas (rango: 0,1-124,4+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de diarrea o colitis fue del 27,7% (580/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 8,8% (184/2 094), el 6,8% (142/2 094) y el 0,1% (3/2 094) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,0-48,9). La resolución se produjo en 577 pacientes (90,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,7 semanas (rango: 0,1-159,4+). En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de diarrea o colitis fue del 46,7%, incluyendo Grado 2 (13,6%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (0,4%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de diarrea o colitis fue del 24,0% (377/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 7,3% (115/1 572), el 3,2% (51/1 572) y el 0,4% (6/1 572) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 4,4 semanas (rango: 0,1-93,6). La resolución se produjo en 329 pacientes (87,7%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 1,6 semanas (rango: 0,1-212,3+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de diarrea, colitis, movimientos intestinales frecuentes o enteritis fue del 59,1% (189/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 25,6% (82/320) y el 6,3% (20/320) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 4 en el 0,6% (2/320). La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 12,9 semanas (rango: 0,3-110,9 semanas). La resolución se produjo en 143 pacientes (76,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,9 semanas (rango: 0,1-139,7+ semanas).

 

Hepatitis inmuno-relacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 8,0% (371/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 4,3% (200/4 646) y 1,8% (82/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 1,6% (74/4 646) y el 0,3% (15/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 10,6 semanas (rango: 0,1-132,0). La resolución se produjo en 298 pacientes (81,4%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1-126,4+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de anomalías en las pruebas de la función hepática fue del 19,2% (402/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,2% (88/2 094), el 7,8% (163/2 094) y el 1,2% (25/2 094) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,9 meses (rango: 0,0-36,6). La resolución se produjo en 351 pacientes (87,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,3 semanas (rango: 0,1-175,9+). En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 30,1% incluyendo Grado 2 (6,9%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (1,8%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de anomalías de la función hepática fue del 18,6% (293/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 5,6% (88/1 572), el 2,9% (45/1 572) y < 0,1% (1/1 572) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 7,7 semanas (rango: 0,1-99,0). La resolución se produjo en 231 pacientes (79,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,4 semanas (rango: 0,4-240,0+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 41,6% (133/320). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 14,7% (47/320), el 10,3% (33/320) y el 0,6% (2/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8,3 semanas (rango: 0,1-107,9 semanas). La resolución se produjo en 101 pacientes (75,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 9,6 semanas (rango: 0,1-89,3+ semanas).

 

Nefritis inmuno-relacionada e insuficiencia renal

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 2,6% (121/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 1,5% (69/4 646) y 0,7% (32/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en un 0,4% (18/4 646) y < 0,1% (2/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 12,1 semanas (rango: 0,1-79,1). La resolución se produjo en 80 pacientes (69,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 8,0 semanas (rango: 0,3-79,1+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 6,1% (128/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,3% (49/2 094), el 1,0% (20/2 094) y el 0,5% (10/2 094) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (< 0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,5 meses (rango: 0,0-34,8). La resolución se produjo en 97 pacientes (75,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,3 semanas (rango: 0,1-172,1+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 10,8% (170/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,1% (64/1 572), el 1,5% (24/1 572) y el 0,1% (2/1 572) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,9 semanas (rango: 0,1-60,7). La resolución se produjo en 111 pacientes (65,3%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 11,6 semanas (rango: 0,1-226,0+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de nefritis, nefritis inmuno-mediada, insuficiencia renal, lesión renal aguda, aumento de la creatinina en sangre o aumento de la urea en sangre fue del 10,0% (32/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 3,4% (11/320) y el 1,3% (4/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 14,2 semanas (rango: 2,1-87,1 semanas). La resolución se produjo en 18 pacientes (58,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,1 semanas (rango: 0,6-90,9+ semanas).

 

Endocrinopatías inmuno-relacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de trastornos en la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, fue del 13,0% (603/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 6,6% (305/4 646) y 6,2% (290/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 de alteraciones de la función tiroidea en el 0,2% (8/4 646) de los pacientes. Se notificaron hipofisitis (3 casos de Grado 1, 7 casos de Grado 2, 9 casos de Grado 3 y 1 caso de Grado 4), hipopituitarismo (6 casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3), insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria, insuficiencia adrenocortical aguda y disminución de la corticotropina en sangre) (2 casos de Grado 1, 23 casos de Grado 2 y 11 casos de Grado 3), diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus tipo I y cetoacidosis diabética) (1 caso de Grado 1, 3 casos de Grado 2, 8 casos de Grado 3 y 2 casos de Grado 4). La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 11,1 semanas (rango: 0,1-126,7). La resolución se produjo en 323 pacientes (48,7%). La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 48,6 semanas (rango: 0,4-204,4+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de trastornos tiroideos fue del 22,9% (479/2 094). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 12,5% (261/2 094) y el 1,0% (21/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 (incluyendo hipofisitis linfocítica) en el 2,0% (42/2 094) y el 1,6% (33/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,8% (16/2 094) y el 0,5% (11/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en el 2,3% (49/2 094), el 1,5% (32/2 094) y el 0,2% (4/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo diabetes mellitus de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 0,1% (1/2 094), el 0,2% (4/2 094), < 0,1% (1/2 094) y el 0,1% (3/2 094) de los pacientes, respectivamente, y se notificó cetoacidosis diabética de Grado 4 en < 0,1% (2/2 094) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 2,1 meses (rango: 0,0-28,1).

La resolución se produjo en 201 pacientes (40,7%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,3 hasta 257,1+ semanas.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de trastornos tiroideos fue del 12,7% (199/1 572). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 en el 6,2% (97/1 572) de los pacientes. Se produjo hipofisitis de Grado 3 en 0,1% (2/1 572) de los pacientes. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,2% (3/1 572) y el 0,3% (4/1 572) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 0,6% (9/1 572), el 0,2% (3/1 572) y < 0,1% (1/1 572) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal debido a insuficiencia suprarrenal. Se notificaron casos de diabetes mellitus incluyendo diabetes mellitus de Tipo 1, diabetes mellitus de Tipo 1 fulminante y cetoacidosis diabética (3 casos de Grado 2, 2 casos de Grado 3 y 1 caso de Grado 4). La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 14,7 semanas (rango: 1,1-124,3). La resolución se produjo en 81 pacientes (37,2%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 a 233,6+ semanas.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de alteraciones tiroideas fue del 43,1% (138/320). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 23,1% (74/320) y el 0,9% (3/320) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis en el 0,6% (2/320) de los pacientes, todos de Grado 2. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en el 4,7% (15/320) de los pacientes. Se notificaron casos de insuficiencia suprarrenal Grado 2 y Grado 3 en el 2,2% (7/320) y el 1,9% (6/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 12,3 semanas (rango: 2,0-89,7 semanas). La resolución se produjo en 50 pacientes (35,2%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,9 a 132,0+ semanas.

 

Reacciones adversas cutáneas inmuno-relacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de erupción fue del 30,0% (1 396/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 en un 22,8% (1 060/4 646) de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 5,9% (274/4 646) y el 1,3% (62/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,7 semanas (rango: 0,1-121,1). La resolución se produjo en 896 pacientes (64,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 20,1 semanas (rango: 0,1-192,7+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de erupción fue del 46,2% (968/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 14,1% (296/2 094), el 4,6% (97/2 094) y < 0,1% (2/2 094) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 0,7 meses (rango: 0,0-33,8). La resolución se produjo en 671 pacientes (69,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 11,1 semanas (rango: 0,1-268,7+). Entre los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de erupción fue del 65,2%, incluyendo Grado 2 (20,3%) y Grado 3 (7,8%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de erupción fue del 25,6% (402/1 572). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 6,2% (97/1 572) y el 2,5% (39/1 572) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 7,0 semanas (rango: 0,1-97,4). La resolución se produjo en 273 pacientes (68,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,3 semanas (rango: 0,1-258,7+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de erupción fue del 62,8% (201/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 23,1% (74/320) y el 10,6% (34/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,14 semanas (rango: 0,1-104,4 semanas). La resolución se produjo en 137 pacientes (68,2%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 18,1 semanas (rango: 0,1-130,6+ semanas).

 

Raramente, se han observado casos de SSJ y NET, algunos de ellos mortales (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Reacciones a la perfusión

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,0% (188/4 646), incluyendo 9 casos de Grado 3 y 3 casos de Grado 4.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,9% (103/2 094). Se notificaron casos de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,1% (44/2 094), el 2,5% (53/2 094), el 0,2% (5/2 094) y < 0,1% (1/2 094) de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con MPM tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 12%.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 8,5% (134/1 572). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,8% (76/1 572), el 1,1% (18/1 572) y el 0,2% (3/1 572) de los pacientes, respectivamente.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 2,5% (8/320). Los 8 pacientes fueron Grado 1 o 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en el 0,3% (1/320) de los pacientes.

 

Complicaciones del TPH alogénico en linfoma de Hodgkin clásico

Se han notificado casos de EICH de inicio rápido con el uso de nivolumab antes y después de TPH alogénico (ver sección 4.4).

En 62 pacientes evaluados que habían tenido un TPH alogénico después de interrumpir nivolumab en monoterapia en los dos ensayos de LHc, se notificó EICH aguda Grado 3 o 4 en 17/62 pacientes (27,4%). Se notificó EICH hiperaguda, definida como EICH aguda ocurrida dentro de los 14 días después de la perfusión de los progenitores hematopoyéticos, en cuatro pacientes (6%). Se notificó síndrome febril que requirió esteroides, sin causa infecciosa identificada, en seis pacientes (12%) dentro de las primeras 6 semanas post-trasplante. Se utilizaron esteroides en cuatro pacientes y tres pacientes respondieron a los esteroides. Dos pacientes tuvieron enfermedad veno-oclusiva hepática, uno de los cuales murió de EICH y fallo multiorgánico. Diecinueve de 62 pacientes (30,6%) murieron por complicaciones del TPH alogénico tras nivolumab. Los 62 pacientes tuvieron una mediana de seguimiento de 38,5 meses después del TPH alogénico (rango: 0-68 meses).

 

Elevación de las enzimas hepáticas cuando nivolumab se combina con cabozantinib en CCR

En un ensayo clínico de pacientes con CCR previamente no tratados que recibieron nivolumab en combinación con cabozantinib, se observó una incidencia más alta de aumento de ALT (10,1%) y aumento de AST (8,2%) Grados 3 y 4 en relación a nivolumab en monoterapia en pacientes con CCR avanzado. En pacientes con aumento de ALT o AST Grado ≥2 (n=85): la mediana de tiempo hasta su aparición fue 10,1 semanas (rango: 2,0 a 106,6 semanas), el 26% recibió corticosteroides durante una mediana de duración de 1,4 semanas (rango: 0,9 a 75,3 semanas), y se produjo resolución a Grados 0-1 en 91% con una mediana de tiempo hasta resolución de 2,3 semanas (rango: 0,4 a 108,1+ semanas). Entre los 45 pacientes con aumento de ALT o AST Grado ≥ 2 que reanudaron el tratamiento con nivolumab (n=10) o cabozantinib (n=10) administrados como agente único o con ambos (n=25), se observó recurrencia de aumento de ALT o AST de Grado ≥2 en 3 pacientes que recibieron OPDIVO, 4 pacientes que recibieron cabozantinib y 8 pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib.

 

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentó un cambio desde el momento basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue el siguiente: 3,4% para anemia (todas de Grado 3), 0,7% para trombocitopenia, 0,7% para leucopenia, 8,7% para linfopenia, 0,9% para neutropenia, 1,7% para el aumento de la fosfatasa alcalina, 2,6% para el aumento de la AST, 2,3% para el aumento de la ALT, 0,8% para el aumento de la bilirrubina total, 0,7% para el aumento de la creatinina, 2,0% para hiperglucemia, 0,7% para hipoglucemia, 3,8% para el aumento de la amilasa, 6,9% para el aumento de la lipasa, 4,7% para hiponatremia, 1,6% para hiperpotasemia, 1,3% para hipopotasemia, 1,1% para hipercalcemia, 0,6% para hipermagnesemia, 0,4% para hipomagnesemia, 0,6% para hipocalcemia, 0,6% para hipoalbuminemia y < 0,1% para hipernatremia.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 4,9% para anemia, 1,5% para trombocitopenia, 2,3% para leucopenia, 7,3% para linfopenia, 3,4% para neutropenia, 2,9% para elevación de la fosfatasa alcalina, 7,3% para elevación de la AST, 8,4% para elevación de la ALT, 1,2% para elevación de la bilirrubina total, 1,6% para elevación de la creatinina, 5,8% para hiperglucemia, 0,9% para hipoglucemia, 8,4% para elevación de la amilasa, 16,7% para elevación de la lipasa, 0,8% para hipocalcemia, 0,2% para hipernatremia, 1,0% para hipercalcemia, 1,9% para hiperpotasemia, 0,5% para hipermagnesemia, 3,4% para hipopotasemia y 9,8% para hiponatremia.

En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, una mayor proporción de pacientes experimentaron un empeoramiento de la elevación de la ALT desde el nivel basal hasta Grado 3 o 4 (15,3%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia la proporción de pacientes que habían experimentado un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 15,8% para anemia, 6,9% para trombocitopenia, 12,2% para leucopenia, 14,6% para linfopenia, 27,6% para neutropenia, 2,4% para elevación de la fosfatasa alcalina, 3,4% para elevación de la AST, 2,6% para elevación de la ALT, 2,0% para elevación de la bilirrubina, 1,4% para elevación de la creatinina, 4,5% para elevación de la amilasa, 5,2% para elevación de la lipasa, 0,5% para hipernatremia, 8,8% para hiponatremia, 1,9% para hiperpotasemia, 5,6% para hipopotasemia, 0,8% para hipercalcemia, 1,9% para hipocalcemia, 1,5% para hipermagnesemia, 2,9% para hipomagnesemia, 3,5% para hiperglucemia y 0,7% para hipoglucemia.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de las pruebas de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,5% para anemia (todos Grado 3), 0,3% para trombocitopenia, 0,3% para leucopenia, 7,5% para linfopenia, 3,5% para neutropenia, 3,2% para elevaciones de la fosfatasa alcalina, 8,2% para elevaciones de AST, 10,1% para elevaciones de ALT, 1,3% para elevaciones de la bilirrubina total, 1,3% para elevaciones de creatinina, 11,9% para elevaciones de la amilasa, 15,6% para elevaciones de la lipasa, 3,5% para hiperglucemia, 0,8% para hipoglucemia, 2,2% para hipocalcemia, 0,3% para hipercalcemia, 5,4% para hiperpotasemia, 4,2% para hipermagnesemia, 1,9% para hipomagnesemia, 3,2% para hipopotasemia, 12,3% para hiponatremia y 21,2% para hipofosfatemia.

 

Inmunogenicidad

De los 3 529 pacientes que se trataron con nivolumab en monoterapia 3 mg/kg o 240 mg, cada 2 semanas, y evaluables para la presencia de anticuerpos-anti-medicamento, 328 pacientes (9,3%) fueron positivos al tratamiento por anticuerpos emergentes anti-medicamento y 21 pacientes (0,6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.

La coadministración con quimioterapia no afectó la inmunogenicidad de nivolumab. De los pacientes que fueron tratados con 240 mg de nivolumab cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-medicamento, el 7,5% dio positivo para anticuerpos anti-medicamento emergentes del tratamiento y el 0,5% dio positivo por anticuerpos neutralizantes.

 

De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti-nivolumab fue 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 24,9% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab fue 0,8% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1,5% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 4,6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. De los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti-ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti-ipilimumab varió de 6,3 a 13,7% y los anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab varió de 0 a 0,4%.

 

De los pacientes que fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-nivolumab o anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti-nivolumab fue 33,8% y la incidencia de anticuerpos neutralizantes fue 2,6%. De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos anti-ipilimumab o anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti-ipilimumab fue 7,5%, y la de anticuerpos neutralizantes fue 1,6%.

 

Aunque el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 20% cuando estaban presentes anticuerpos anti-nivolumab, la presencia de anticuerpos no se asoció a una pérdida de eficacia o alteración del perfil de toxicidad en presencia de anticuerpos anti-nivolumab de acuerdo a los análisis farmacocinéticos y de respuesta a la exposición de ambos, monoterapia y combinación.

 

Población pediátrica

La seguridad de nivolumab en monoterapia (3 mg/kg cada 2 semanas) y en combinación con ipilimumab (1 mg/kg o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia cada 2 semanas) se evaluó en 97 pacientes pediátricos de edades entre ≥ 1 año y < 18 años (incluidos 53 pacientes de 12 a < 18 años) con tumores sólidos o hematológicos recurrentes o refractarios, incluyendo melanoma avanzado, en el ensayo clínico CA209070. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue, en general, similar al observado en adultos tratados con nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab. No se observaron nuevas señales de seguridad. No hay disponibles datos de seguridad a largo plazo acerca del uso de nivolumab en adolescentes a partir de 12 años de edad.

 

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos tratados con nivolumab en monoterapia) fueron fatiga (35,9%) y disminución del apetito (21,9%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para nivolumab en monoterapia fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Veintiún pacientes (33%) presentaron una o más reacciones adversas de Grados 3 a 4. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab) fueron fatiga (33,3%) y erupción maculopapular (21,2%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para nivolumab en combinación con ipilimumab fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Diez pacientes (30%) presentaron una o más reacciones adversas de Grados 3 a 4.

 

No se han observado nuevas señales de seguridad en el ensayo clínico CA209908 de 151 pacientes pediátricos con neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) de alto grado (ver sección 5.1), en relación con los datos disponibles de ensayos en adultos en las distintas indicaciones.

 

Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CCECC, tratamiento adyuvante del melanoma y tratamiento adyuvante del CE o CUGE de los pacientes de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1). Los datos de pacientes con CRC dMMR o MSI-H de 75 años de edad o mayores son limitados (ver sección 5.1) Los datos de LHc de los pacientes de 65 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1).

En pacientes con MPM, hubo una tasa más alta de reacciones adversas graves y una tasa más alta de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los pacientes de 75 años de edad o mayores (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, los datos de pacientes con CCR de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones sobre esta población (ver sección 5.1).

 

Insuficiencia hepática o renal

En el ensayo de CPNM de histología no escamosa (CA209057), el perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal o hepática basales fue comparable al de la población general. Estos resultados deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los subgrupos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

4.9. Sobredosis

 

No se notificaron casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para signos y síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, inhibidores de PD-1/PDL-1 (proteína de muerte celular programada 1/ ligando de muerte 1). Código ATC: L01FF01.

 

Mecanismo de acción

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos-T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. El acoplamiento de PD-1 con los ligandos PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos, podría ser expresado por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos-T y la secreción de citoquinas. Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos-T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD-1, evitando su unión a los ligandos PD-L1 y PD-L2. En modelos singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD-1 produce una disminución del crecimiento del tumor.

 

La combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) produjo una mejora en la respuesta antitumoral en melanoma metastásico. En modelos de tumores singénicos murinos, el doble bloqueo de PD-1 y CTLA-4 dio como resultado una actividad antitumoral sinérgica.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Según los modelos que describen la relación dosis/exposición, con la eficacia y seguridad, no hay diferencias clínicamente significativas en la eficacia ni en la seguridad entre la dosis de nivolumab 240 mg cada 2 semanas o nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas. Además, de acuerdo con estas relaciones, no hubo diferencias clínicamente significativas entre la dosis de nivolumab de 480 mg cada 4 semanas o nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas en las indicaciones de tratamiento adyuvante del melanoma, melanoma avanzado y CCR avanzado.

 

Melanoma

 

Tratamiento del melanoma avanzado

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a dacarbacina (CA209066)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209066). El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma previamente no tratados (con 18 años o mayores), Estadio III o IV confirmado, BRAF no mutado y un estado funcional de acuerdo a la escala ECOG de 0 o 1. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, o metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas.

 

Un total de 418 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir nivolumab (n = 210), administrado por vía intravenosa durante 60 minutos a una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o dacarbacina (n = 208) a una concentración de 1 000 mg/m2 cada 3 semanas. La aleatorización se estratificó por expresión de PD-L1 en el tumor y estadio M (M0/M1a/M1b frente a M1c). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta tolerabilidad inaceptable. El tratamiento después de la progresión de la enfermedad se permitió para pacientes que habían obtenido beneficio clínico y no habían sufrido acontecimientos adversos importantes relacionados con el medicamento del ensayo de acuerdo al criterio del investigador. Las evaluaciones del tumor según los "Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos" (RECIST), versión 1.1, se realizaron 9 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas durante el primer año y posteriormente cada 12 semanas. La variable primaria de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron SLP y Tasa de Respuesta Objetiva (TRO).

Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 18-87). El 59% de los pacientes fueron varones y el 99,5% de raza blanca. La mayoría de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (64%) o 1 (34%). El sesenta y uno por ciento de los pacientes presentaban un estadio M1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y cuatro por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 11% melanoma mucoso; el 35% de los pacientes presentaban melanoma con expresión de PD-L1 positiva (≥ 5% de expresión del tumor en células de membrana). Dieciséis por ciento de pacientes habían recibido tratamiento adyuvante previo; el tratamiento adyuvante más común fue interferón (9%). El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebrales y el 37% de los pacientes tenían un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo.

 

Las curvas Kaplan-Meier para la SG se muestran en la Figura 1.

 

Figura 1:      Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209066)

 

El beneficio en SG observado fue consistente con el demostrado a través de los subgrupos de pacientes incluyendo estado funcional ECOG, estadio M, historia de metástasis cerebrales y nivel de LDH basal. Se observó beneficio en la supervivencia independientemente de que los pacientes se hubiesen clasificado como PD-L1 positivo o PD-L1 negativo, (la expresión de PD-L1 en la membrana del tumor, estará por encima del límite de 5% o 10%).

 

Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 2-3 meses.

 

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 9.

 

Tabla 9:

Resultados de eficacia (CA209066)

 

nivolumab

(n = 210)

dacarbacina

(n = 208)

Supervivencia global

 

 

Acontecimientos

50 (23,8%)

96 (46,2%)

Hazard ratio

0,42

IC 99,79%

(0,25; 0,73)

IC 95%

(0,30; 0,60)

valorp

< 0,0001

 

 

 

Mediana (IC 95%)

No alcanzada

10,8 (9,33; 12,09)

Tasa (IC 95%)

 

 

A 6 meses

84,1 (78,3; 88,5)

71,8 (64,9; 77,6)

A 12 meses

72,9 (65,5; 78,9)

42,1 (33,0; 50,9)

 

 

 

Supervivencia libre de

progresión

 

 

Acontecimientos

108 (51,4%)

163 (78,4%)

Hazard ratio

0,43

IC 95%

(0,34; 0,56)

valorp

< 0,0001

 

 

 

Mediana (IC 95%)

5,1 (3,48; 10,81)

2,2 (2,10; 2,40)

Tasa (IC 95%)

 

 

A 6 meses

48,0 (40,8; 54,9)

18,5 (13,1; 24,6)

A 12 meses

41,8 (34,0; 49,3)

NA

 

 

 

Respuesta objetiva

84 (40,0%)

29 (13,9%)

(IC 95%)

(33,3; 47,0)

(9,5; 19,4)

Odds ratio (IC 95%)

4,06 (2,52;6,54)

valorp

< 0,0001

 

 

 

Respuesta completa (RC)

16 (7,6%)

2 (1,0%)

Respuesta parcial (RP)

68 (32,4%)

27 (13,0%)

Enfermedad estable (EE)

35 (16,7%)

46 (22,1%)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

Meses (rango)

No alcanzado

(0+12,5+)

6,0 (1,110,0+)

 

 

 

Mediana del tiempo hasta

respuesta

 

 

Meses (rango)

2,1 (1,27,6)

2,1 (1,83,6)

"+" indica una observación censurada

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a quimioterapia (CA209037)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209037). El ensayo incluyó pacientes adultos que habían progresado antes o después a ipilimumab y aquellos que presentan la mutación BRAF V600 positiva y también habían progresado durante o después de otro tratamiento con un inhibidor de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas o historia conocida de reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado elevado (Grado 4 según los CTCAE v4.0), salvo en el caso de náuseas, fatiga, reacciones a la perfusión o endocrinopatías que se habían resuelto.

 

Un total de 405 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n = 272) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos con una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o quimioterapia (n = 133) que consistía en la elección del investigador o dacarbacina (1 000 mg/m2 cada 3 semanas) o carboplatino (AUC 6 cada 3 semanas) y paclitaxel (175 mg/m2 cada 3 semanas). La aleatorización se estratificó por estado mutacional BRAF, expresión de PD-L1 en el tumor y la mejor respuesta previa a ipilimumab.

 

Las variables primarias de la eficacia fueron TRO confirmada, en los primeros 120 pacientes tratados con nivolumab, medida por un comité independiente de revisión radiológica (IRRC) utilizando (RECIST, versión 1.1) y la comparación de la SG entre nivolumab y la quimioterapia. Las variables adicionales incluyeron la duración y el tiempo de la respuesta.

 

La mediana de la edad fue 60 años (rango: 23 - 88). Sesenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron varones y el 98% de raza blanca. El estado funcional ECOG fue de 0 para el 61% de los pacientes y de 1 para el 39% de los pacientes. La mayoría (75%) de los pacientes presentaba un estadio M1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y tres por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 10% melanoma mucoso. El número de tratamientos sistémicos previos que habían recibido fue 1 para un 27% de los pacientes, 2 para un 51% de los pacientes y > 2 para un 21% de los pacientes. Un veintidós por ciento de los pacientes que tenían tumor presentaban la mutación BRAF positiva y un 50% de los pacientes que tenían tumor fueron considerados PD-L1 positivo. El sesenta y cuatro por ciento de los pacientes no tuvieron beneficio clínico previo (RC/RP o EE) con ipilimumab. Las características basales fueron similares para ambos grupos de tratamiento excepto para la proporción de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales (19% y 13% en el grupo de nivolumab y en el grupo de quimioterapia respectivamente) y pacientes con un nivel de LDH basal superior al LSN (51% y 35%, respectivamente).

 

En el momento del análisis final de TRO, los resultados obtenidos de 120 pacientes tratados con nivolumab y 47 tratados con quimioterapia, durante un mínimo de 6 meses de seguimiento fueron analizados. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 10.

 

Tabla 10:

Mejor respuesta global, tiempo y duración de la respuesta (CA209037)

 

nivolumab

(n = 120)

quimioterapia

(n = 47)

Respuesta objetiva confirmada (ROC)

38 (31,7%)

5 (10,6%)

(IC 95%)

(23,5; 40,8)

(3,5; 23,1)

 

 

 

Respuesta completa (RC)

4 (3,3%)

0

Respuesta parcial (RP)

34 (28,3%)

5 (10,6%)

Enfermedad estable (EE)

28 (23,3%)

16 (34,0%)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

Meses (rango)

No alcanzada

3,6 (No disponible)

 

 

 

Mediana del tiempo hasta la respuesta

 

 

Meses (rango)

2,1 (1,67,4)

3,5 (2,16,1)

 

Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 2 - 3 meses.

 

Análisis actualizado (24 meses de seguimiento)

Entre todos los pacientes aleatorizados, la TRO fue 27,2% (IC 95%: 22,0; 32,9) en el grupo de nivolumab y 9,8% (IC 95%: 5,3; 16,1) en el grupo de quimioterapia. La mediana de las duraciones de respuesta fue 31,9 meses (rango: 1,4+-31,9) y 12,8 meses (rango: 1,3+-13,6+), respectivamente. El HR de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fue 1,03 (IC 95%: 0,78; 1,36). La TRO y la SLP fueron evaluadas por un IRRC mediante RECIST versión 1.1.

 

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y quimioterapia en el análisis final de SG. El análisis primario de SG no fue ajustado para considerar los tratamientos posteriores, con 54 (40,6%) pacientes en el grupo de quimioterapia tratados posteriormente con un anti-PD1. La SG puede estar influenciada por suspensión, desequilibrio de los tratamientos posteriores y diferencias en los factores basales. En el grupo de nivolumab había más pacientes con factores pronósticos pobres (LDH elevada y metástasis cerebrales) que en el grupo de quimioterapia.

 

Eficacia por estado BRAF: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab (de acuerdo a la definición de las variables primarias) en pacientes con melanoma con o sin mutación BRAF positiva. Las TROs en el subgrupo BRAF mutación positiva fueron 17% (IC 95%: 8,4; 29,0) para nivolumab y 11% (IC 95%: 2,4; 29,2) para quimioterapia y en el subgrupo BRAF no mutado fueron 30% (IC 95%: 24,0; 36,7) y 9% (IC 95%: 4,6; 16,7), respectivamente.

 

Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,58 (IC 95%: 0,87; 2,87) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,82 (IC 95%: 0,60; 1,12) para los pacientes BRAF no mutado. Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,32 (IC 95%: 0,75; 2,32) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,83 (IC 95%: 0,62; 1,11) para los pacientes BRAF no mutado.

 

Eficacia por expresión de PD-L1 en el tumor: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. Sin embargo, el papel de este biomarcador (expresión de PD-L1 en el tumor) no ha sido completamente aclarado.

 

En pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥1%, la TRO fue 33,5% para nivolumab (n=179; IC 95%: 26,7; 40,9) y 13,5% para quimioterapia (n=74; IC 95%: 6,7; 23,5). En pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor <1%, la TRO evaluada por un IRRC fue 13,0% (n=69; IC 95%: 6,1; 23,3) y 12,0% (n=25; IC 95%: 2,5; 31,2), respectivamente.

 

Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,76 (IC 95%: 0,54; 1,07) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥1% y 1,92 (IC 95%: 1,05; 3,5) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor <1%.

 

Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,69 (IC 95%: 0,49; 0,96) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥1% y 1,52 (IC 95%: 0,89; 2,57) en pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor <1%.

 

Estos análisis de subgrupos deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de los subgrupos y a la falta de diferencia estadísticamente significativa en SG en toda la población aleatorizada.

 

Ensayo de fase 1 abierto, con escalada de la dosis (MDX1106-03)

La seguridad y tolerabilidad de nivolumab se investigaron en un ensayo de fase 1, abierto, de escalada de la dosis en varios tipos de tumor, incluido el melanoma maligno. De los 306 pacientes previamente tratados, reclutados en el ensayo, 107 tenían melanoma y recibieron nivolumab a dosis de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg, durante un máximo de 2 años. En esta población, la respuesta objetiva se notificó en 33 pacientes (31%), con una mediana de la duración de la respuesta de 22,9 meses (IC 95%: 17,0; NR). La mediana de la SLP fue 3,7 meses (IC 95%: 1,9; 9,3). La mediana de la SG fue 17,3 meses (IC 95%: 12,5; 37,8) y las tasas estimadas de la SG fueron 42% (IC 95%: 32; 51) a 3 años, 35% (IC 95%: 26; 44) a 4 años y 34% (IC 95%: 25; 43) a 5 años (seguimiento mínimo de 45 meses).

 

Ensayo de fase 2, de un solo grupo (CA209172)

El ensayo CA209172 fue un ensayo abierto, de un solo grupo de nivolumab en monoterapia en pacientes con melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV metastásico después de un tratamiento previo que incluyera un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4. La seguridad fue la variable primaria y la eficacia fue la variable secundaria. De los 1 008 pacientes tratados, 103 (10%) tenían melanoma ocular/uveal, 66 (7%) tenían un estado funcional ECOG de 2, 165 (16%) tenían metástasis en el SNC asintomáticas tratadas y sin tratar, el 13 (1,3%) tenían metástasis leptomeníngeas tratadas, el 25 (2%) tenían enfermedad autoinmune y el 84 (8%) tenían acontecimientos adversos Grado 3-4 inmuno-relacionados con un tratamiento previo anti-CTLA-4. No se identificaron nuevas señales de seguridad en todos los pacientes tratados y el perfil de seguridad global de nivolumab fue similar en todos los subgrupos. Los resultados de eficacia basados en las tasas de respuesta evaluadas por el investigador en la semana 12 se presentan en la Tabla 11 a continuación.

 

 

Total

Melanoma

ocular/

uveal

Estado

funcional

ECOG 2

 

Metástasis

SNC

Enfermedad

autoimmune

AAir

Grado 34

con anti­CTLA4

N

(%)a

161/588

(27,4)

4/61

(6,6)

4/20

(20,0)

20/73

(27,4)

3/16

(18,8)

13/46

(28,3)

  1. Las respuestas se evaluaron por RECIST 1.1 para 588/1 008 (58,3%) de pacientes que continuaron en tratamiento hasta la semana 12 y a los que se les realizó un escáner de seguimiento en la semana 12.

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab o nivolumab en monoterapia frente a ipilimumab en monoterapia (CA209067)

La seguridad y eficacia de nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg frente a ipilimumab 3 mg/kg en monoterapia para el tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209067). Se evaluaron las diferencias descriptivamente entre los dos grupos que contienen nivolumab. El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma irresecable confirmado en Estadio III o Estadio IV. El estado funcional ECOG de los pacientes fue de 0 o 1. Fueron elegibles los pacientes que no habían recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo para melanoma irresecable o metastásico. Se permitió el tratamiento adyuvante o neoadyuvante si se completaba al menos 6 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular/uveal, o metástasis cerebral o leptomeníngea activas fueron excluidos de este ensayo.

 

Un total de 945 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 314), nivolumab en monoterapia (n = 316), o ipilimumab en monoterapia (n = 315). Los pacientes en el grupo de combinación recibieron nivolumab 1 mg/kg durante 60 minutos e ipilimumab 3 mg/kg durante 90 minutos administrados de forma intravenosa cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo de nivolumab en monoterapia recibieron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo comparador recibieron ipilimumab 3 mg/kg y placebo de nivolumab administrados de forma intravenosa cada 3 semanas, durante 4 dosis seguido de placebo cada 2 semanas. La aleatorización se estratificó según la expresión de PD-L1 (≥5% vs. <5% de expresión en la membrana celular del tumor), el estado BRAF y el estadio M según el sistema de clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC por sus siglas en inglés). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron 12 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas durante el primer año y cada 12 semanas posteriormente. Las variables primarias fueron la supervivencia libre de progresión y la SG. La TRO y la duración de la respuesta también se evaluaron.

 

Las características basales de los pacientes fueron similares en los tres grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 61 años (rango: 18 a 90 años), el 65% de los pacientes fueron varones y el 97% eran de raza blanca. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (73%) o 1 (27%). La mayoría de los pacientes tenían un Estadio IV de la enfermedad según el AJCC (93%); un 58% tenían la enfermedad en estadio M1c en el momento de incorporarse al ensayo. El veintidós por ciento de los pacientes había recibido tratamiento adyuvante previo. El treinta y dos por ciento de los pacientes tenía melanoma con mutación BRAF positiva; el 26,5% de los pacientes tenía ≥5% de expresión de PD-L1 en la membrana celular del tumor. El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebral y el 36% de los pacientes tenía un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo. Entre los pacientes con expresión de PD-L1 cuantificable en el tumor, la distribución de pacientes fue similar en los tres grupos de tratamiento. La expresión de PD-L1 en el tumor se determinó usando el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

 

En el análisis primario (seguimiento mínimo de 9 meses) la mediana de la SLP fue de 6,9 meses en el grupo de nivolumab, en comparación con 2,9 meses en el grupo de ipilimumab (HR = 0,57;

IC 99,5%: 0,43; 0,76; p < 0,0001). La mediana de la SLP fue de 11,5 meses en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab, en comparación con 2,9 meses en el grupo de ipilimumab

(HR = 0,42; IC 99,5%: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

 

Los resultados de SLP del análisis descriptivo (con un seguimiento mínimo de 90 meses) se muestran en la Figura 2 (toda la población aleatorizada), Figura 3 (cut off del 5% de PD-L1 en el tumor) y Figura 4 (cut off del 1% de PD-L1 en el tumor).

 

Figura 2:        Supervivencia libre de progresión (CA209067)

 

 

 

Figura 3:        Supervivencia libre de progresión según la expresión de PD L1: cut off del 5% (CA209067)

 

 

 

 

 

Figura 4:        Supervivencia libre de progresión según la expresión de PD-L1: cut off del 1% (CA209067)

 

 

 

 

 

El análisis final (primario) de SG se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 28 meses. A 28 meses, la mediana de SG no se había alcanzado en el grupo de nivolumab en comparación con 19,98 meses en el grupo de ipilimumab (HR = 0,63, IC 98%: 0,48; 0,81; valor-p: < 0,0001). La mediana de SG no se había alcanzado en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con el grupo de ipilimumab (HR = 0,55, IC 98%: 0,42; 0,72; valor-p: < 0,0001).

 

Los resultados de SG en un análisis descriptivo adicional realizado con un seguimiento mínimo de 90 meses muestran resultados consistentes con el análisis primario original. Los resultados de este análisis de seguimiento de SG se muestran en la Figura 5 (todos los pacientes aleatorizados), Figura 6 y 7 (cut off del 5% y 1% de PD-L1 en el tumor).

 

El análisis de SG no se ajustó para tener en cuenta los tratamientos subsecuentes recibidos. El 36,0%, 49,1% y 66,3% de los pacientes en los grupos de la combinación, nivolumab en monoterapia e ipilimumab, respectivamente, recibieron tratamiento sistémico subsecuente. El 19,1%, 34,2% y 48,3% de los pacientes en los grupos de la combinación, nivolumab en monoterapia e ipilimumab, respectivamente, recibieron inmunoterapia subsecuente (incluido tratamiento anti-PD1, anticuerpo anti-CTLA-4 u otra inmunoterapia).

 

Figura 5:        Supervivencia global (CA209067) – Seguimiento mínimo de 90 meses

 

 

 

Figura 6:        Supervivencia global según la expresión de PD-L1: cut off del 5% (CA209067) - Seguimiento mínimo de 90 meses

 

 

 

 

 

Figura 7:        Supervivencia global según la expresión de PD-L1: cut off del 1% (CA209067) - Seguimiento mínimo de 90 meses

 

 

 

 

 

El seguimiento mínimo para el análisis de TRO fue 90 meses. Las respuestas se resumen en la Tabla 12.

 

Tabla 12:        Respuesta objetiva (CA209067)

 

nivolumab +

ipilimumab

(n = 314)

 

nivolumab

(n = 316)

 

ipilimumab

(n = 315)

Respuesta objetiva

183 (58%)

142 (45%)

60 (19%)

                            (IC 95%)

(52,6; 63,8)

(39,4; 50,6)

(14,9; 23,8)

Odds ratio (vs. ipilimumab)

6,35

3,5

 

                            (IC 95%)

(4,38; 9,22)

(2,49; 5,16)

 

Respuesta completa (RC)

71 (23%)

59 (19%)

19 (6%)

Respuesta parcial (RP)

112 (36%)

83 (26%)

41 (13%)

Enfermedad estable (EE)

38 (12%)

29 (9%)

69 (22%)

Duración de la respuesta

 

 

 

Mediana (rango), meses

N.A.

(69,1N.A.)

90,8

(45,7N.A.)

19,3

(8,847,4)

Proporción ≥12 meses en duración

68%

73%

44%

Proporción ≥24 meses en duración

58%

63%

30%

TRO (IC 95%) según expresión de PDL1 en el tumor

 

 

              <5%

56% (48,7; 62,5)

n = 210

43% (36; 49,8)

n = 208

18% (12,8; 23,8)

n = 202

              ≥5%

72% (59,9; 82,3)

n = 68

59% (47,2; 69,6)

n = 80

21% (12,7; 32,3)

n = 75

              <1%

54% (44,4; 62,7)

n = 123

36% (27,2; 45,3)

n = 117

18% (11,2; 26,0)

n = 113

              ≥1%

65% (56,4; 72)

n = 155

55% (47,2; 62,6)

n = 171

20% (13,7; 26,4)

n = 164

 

Ambos grupos que contienen nivolumab demostraron beneficio significativo en SLP y SG y una mayor TRO comparado con ipilimumab solo. Los resultados observados de SLP a los 18 meses de seguimiento y resultados de TRO y SG a los 28 meses de seguimiento fueron consistentemente demostrados en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo el nivel basal del estado funcional ECOG, estado BRAF, estadio M, edad, antecedentes de metástasis cerebral y LDH en el nivel basal. Esta observación se mantuvo con los resultados de SG con un seguimiento mínimo de 90 meses.

 

Entre los 131 pacientes que interrumpieron la combinación debido a una reacción adversa después de 28 meses de seguimiento, la TRO fue de 71% (93/131) con 20% (26/131) alcanzando una respuesta completa y no se alcanzó la mediana de SG.

 

Ambos grupos que contienen nivolumab demostraron mayores tasas de respuesta objetiva que ipilimumab, independientemente de los niveles de expresión de PD-L1. Las TRO fueron mayores para la combinación de nivolumab e ipilimumab con respecto a nivolumab en monoterapia en todos los niveles de expresión de PD-L1 en el tumor (Tabla 12) después de 90 meses de seguimiento, con una mejor respuesta global de respuesta completa que se correlaciona con una tasa de supervivencia mejorada.

 

Después de 90 meses de seguimiento, la mediana de la duración de la respuesta para pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor ≥5% fue 78,19 meses (rango: 18,07-N.A.) en el grupo de la combinación, 77,21 meses (rango: 26,25-N.A.) en el grupo de nivolumab en monoterapia y 31,28 meses (rango: 6,08-N.A.) en el grupo de ipilimumab. Para pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor <5%, la mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó (rango: 61,93-N.A.) en el grupo de la combinación, fue 90,84 meses (rango: 50,43-N.A.) en el grupo de nivolumab en monoterapia y 19,25 meses (rango: 5,32-47,44) en el grupo de ipilimumab en monoterapia.

 

No se puede establecer un límite claro de la expresión de PD-L1 a la hora de considerar los objetivos relevantes de respuesta tumoral, SLP y SG. Los resultados de un análisis exploratorio multivariante identificaron características tanto del paciente como del tumor (estado funcional ECOG, estadio M, LDH en estado basal, estado de la mutación BRAF, estado PD-L1 y género) que podrían contribuir al resultado de supervivencia.

 

Eficacia según el estado BRAF:

Después de 90 meses de seguimiento, los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild-type aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab tuvieron una mediana de SLP de 16,76 meses (IC 95%: 8,28; 32,0) y 11,7 meses (IC 95%: 7,0; 19,32), mientras que aquellos en el grupo de nivolumab en monoterapia tuvieron una mediana de SLP de 5,62 meses (IC 95%: 2,79; 9,46) y 8,18 meses (IC 95%: 5,13; 19,55), respectivamente. Los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild-type aleatorizados a ipilimumab en monoterapia tuvieron una mediana de SLP de 3,09 meses (IC 95%: 2,79; 5,19) y 2,83 meses (IC 95%: 2,76; 3,06), respectivamente.

Después de 90 meses de seguimiento, los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild-type aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab tuvieron una TRO de 67,0% (IC 95%: 57,0; 75,9; n = 103) y 54,0% (IC 95%: 47,1; 60,9; n = 211), mientras que los pacientes en el grupo de nivolumab en monoterapia tuvieron una TRO de 37,87% (IC 95%: 28,2; 48,1; n = 98) y 48,2% (IC 95%: 41,4; 55,0; n = 218), respectivamente. Los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild-type aleatorizados a ipilimumab en monoterapia tuvieron una TRO de 23,0% (IC 95%: 15,2; 32,5; n = 100) y 17,2% (IC 95%: 12,4; 22,9; n = 215).

Después de 90 meses de seguimiento, en los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva, la mediana de SG no se alcanzó en el grupo de la combinación y fue de 45,5 meses en el grupo de nivolumab en monoterapia. La mediana de la SG en los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva fue de 24,6 meses en el grupo de ipilimumab en monoterapia. En pacientes BRAF wild-type, la mediana de SG fue de 39,06 meses en el grupo de la combinación, 34,37 meses en el grupo de nivolumab en monoterapia y 18,5 meses en el grupo de ipilimumab en monoterapia. Los HRs de SG para nivolumab en combinación con ipilimumab vs. nivolumab en monoterapia fueron 0,66 (IC 95%: 0,44; 0,98) para los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y 0,95 (IC 95%: 0,74; 1,22) para los pacientes BRAF wild-type.

 

Ensayo de fase 2 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab e ipilimumab (CA209069)

El ensayo CA209069 fue un ensayo de Fase 2, aleatorizado, doble ciego qué comparó la combinación de nivolumab e ipilimumab con ipilimumab solo, en 142 pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) con criterios de inclusión similares al ensayo CA209067 y el análisis primario en pacientes con melanoma BRAF wild-type (77% de los pacientes). La TRO evaluada por el investigador fue de 61% (IC 95%: 48,9; 72,4) en el grupo de combinación (n = 72) versus 11% (IC 95%: 3,0; 25,4) en el grupo de ipilimumab (n = 37). Las tasas de SG estimadas a los 2 y 3 años fueron del 68% (IC 95%: 56; 78) y del 61% (IC 95%: 49; 71) respectivamente para la combinación (n = 73) y del 53% (IC 95%: 36; 68) y del 44% (IC 95%: 28; 60) respectivamente para ipilimumab (n = 37).

 

Tratamiento adyuvante del melanoma

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab frente a placebo (CA20976K)

La seguridad y eficacia de nivolumab 480 mg en monoterapia para el tratamiento de pacientes con melanoma completamente resecado se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA20976K). El ensayo incluyó pacientes con un estado funcional ECOG de 0 o 1, con melanoma histológicamente confirmado en estadio IIB o IIC de acuerdo a la 8ª edición del AJCC (American Joint Committee on Cancer) y completamente resecado por cirugía. El reclutamiento requería la resección completa del melanoma primario con márgenes negativos y una biopsia de ganglio linfático centinela negativa dentro de las 12 semanas previas a la aleatorización. Se incluyeron pacientes independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con melanoma ocular/uveal o mucoso, enfermedad autoinmune activa, cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores, así como pacientes con tratamiento previo del melanoma, excepto cirugía.

 

Se aleatorizaron un total de 790 pacientes (2:1) para recibir nivolumab (n = 526) administrado por vía intravenosa durante 30 minutos a 480 mg cada 4 semanas o placebo (n = 264) hasta un año o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó de acuerdo a la categoría T (T3b frente a T4a frente a T4b) de la 8ª edición del AJCC. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 26 semanas durante los años 1-3 y cada 52 semanas desde los 3 años hasta los 5 años. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR). La SLR, evaluada por el investigador, se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o metástasis a distancia), un nuevo melanoma primario o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurriera primero. Las variables secundarias fueron la SG y la supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD).

 

Las características basales estaban generalmente equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 62 años (rango: 19-92), el 61% eran hombres y el 98% eran de raza blanca. El estado funcional ECOG a nivel basal era de 0 (94%) o 1 (6%). El 60% de los pacientes tenía estadio IIB y el 40% tenía estadio IIC.

 

En un análisis primario intermedio pre-especificado (seguimiento mínimo de 7,8 meses) se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLR con nivolumab comparado con placebo con un HR de 0,42 (IC 95%: 0,30; 0,59; p < 0,0001). En un análisis descriptivo actualizado de la SLR (con un seguimiento mínimo de 15,6 meses), nivolumab continuó demostrando una mejora de la SLR con un HR de 0,53 (IC 95%: 0,40; 0,71). La SG no era madura. Los resultados notificados del análisis con un seguimiento mínimo de 15,6 meses se muestran en la Tabla 13 y en la Figura 8.

 

Tabla 13:        Resultados de eficacia (CA20976K)

 

nivolumab

(n = 526)

placebo

(n = 264)

Supervivencia libre de recurrencia con un seguimiento mínimo de 15,6 meses

Supervivencia libre de recurrencia

              Acontecimientos

102 (19,4%)

84 (31,8%)

Hazard ratioa

0,53

IC 95%

(0,40; 0,71)

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

NA

36,14 (24,77; NA)

Tasa (IC 95%) a 12 mesesb

88,8 (85,6; 91,2)

81,1 (75,7; 85,4)

Tasa (IC 95%) a 18 mesesb

83,9 (80,3; 86,9)

70,7 (64,5; 76,1)

 

  1. Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.
  2. Basado en estimaciones de Kaplan-Meier.

 

El beneficio en la SLR fue consistente en todos los subgrupos clave, incluyendo el estadio de la enfermedad, la categoría T y la edad.

 

Figura 8:        Supervivencia libre de recurrencia (CA20976K)

 

 

Se dispuso de datos sobre la expresión de PD-L1 en el tumor de 302/790 (38,2%) pacientes aleatorizados (36,3% y 42,0% en los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente), ya que la expresión de PD-L1 no fue un factor de estratificación para la aleatorización. Los análisis exploratorios de la SLR según la expresión de PD-L1 mostraron una HR para nivolumab frente a placebo de 0,43 (IC del 95%: 0,22, 0,84) en pacientes (n = 167) con expresión de PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (IC del 95%: 0,44, 1,54) en pacientes (n = 135) con expresión de PD-L1 < 1%, y 0,50 (IC del 95%: 0,34, 0,73) en pacientes (n = 488) con expresión de PD-L1 indeterminada/no notificada/no evaluable.

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab frente a ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg como agente único para el tratamiento de pacientes con melanoma completamente resecado se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209238). El ensayo incluyó pacientes adultos, con un estado funcional ECOG de 0 o 1, con estadio IIIB/C o estadio IV de acuerdo a la 7ª edición del AJCC (American Joint Committee on Cancer), con melanoma histológicamente confirmado y completamente resecado por cirugía. De acuerdo a la 8ª edición del AJCC, corresponde a pacientes con afectación de los ganglios linfáticos o metástasis. Se incluyeron pacientes independientemente de la expresión de PD-L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune previa y cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores, así como pacientes con tratamiento previo del melanoma (excepto pacientes con cirugía, radioterapia adyuvante tras resección neuroquirúrgica de las lesiones del sistema nervioso central y adyuvancia previa con interferón finalizada ≥ 6 meses antes de la aleatorización), tratamiento anterior con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, o anti CTLA-4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de coestimulación o a los puntos de control de las células T).

 

Se aleatorizaron un total de 906 pacientes para recibir nivolumab 3 mg/kg (n = 453) administrados cada 2 semanas o ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) administrados cada 3 semanas por un total de 4 dosis, y después cada 12 semanas comenzando en la semana 24 hasta 1 año. La aleatorización se estratificó por expresión de PD-L1 en el tumor (≥ 5% vs. < 5%/indeterminado) y el estadio de la enfermedad de acuerdo al sistema de estadificación del AJCC. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 12 semanas durante los primeros 2 años y después cada 6 meses. La variable primaria fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR). La SLR, evaluada por el investigador, se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o metástasis a distancia), un nuevo melanoma primario o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurriera primero.

 

Las características basales estaban generalmente balanceadas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 55 años (rango: 18-86), el 58% era hombres y el 95% eran blancos. El estado funcional ECOG a nivel basal era de 0 (90%) o 1 (10%). La mayoría de los pacientes tenían un estadio III de la enfermedad de acuerdo al AJCC (81%) y el 19% tenían estadio IV de la enfermedad. El 48% de los pacientes tenían afectación macroscópica de los ganglios linfáticos y el 32% ulceración del tumor. El 42% de los pacientes tenían mutación BRAF V600 positiva, el 45% eran BRAF no mutado y para el 13% se desconocía el estado BRAF. En cuanto a la expresión de PD-L1 en el tumor, el 34% de los pacientes tenían expresión de PD-L1 ≥ 5% y el 62% tenían < 5% determinada por el test del ensayo clínico. Entre los pacientes con expresión de PD-L1 en el tumor cuantificable, la distribución de los pacientes estaba balanceada en los diferentes grupos de tratamiento. La expresión de PD-L1 en el tumor se determinó utilizado el test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

 

En un análisis primario intermedio pre-especificado (seguimiento mínimo de 18 meses) se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLR con nivolumab comparado con ipilimumab con un HR de 0,65 (IC 97,56%: 0,51; 0,83; p < 0,0001 estratificado por log-rank). En un análisis descriptivo actualizado de la SLR con seguimiento mínimo de 24 meses, se confirmó la mejora de la SLR con un HR de 0,66 (IC 95%: 0,54; 0,81; p<0,0001) y la SG no era madura. Los resultados de eficacia con un seguimiento mínimo de 36 meses (análisis final pre-especificado de SLR) y de 48 meses (análisis final pre-especificado de SG) se muestran en la Tabla 14 y en las Figuras 9 y 10 (toda la población aleatorizada).

 

Tabla 14:         Resultados de eficacia (CA209238)

 

nivolumab

(n = 453)

ipilimumab 10 mg/kg

(n = 453)

Análisis final preespecificado

Supervivencia libre de recurrencia con un seguimiento mínimo de 36 meses

              Acontecimientos

188 (41,5%)

239 (52,8%)

Hazard ratioa

0,68

IC 95%

(0,56; 0,82)

valorp

p<0,0001

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

NA (38,67; NA)

24,87 (16,62; 35,12)

Supervivencia libre de recurrencia con un seguimiento mínimo de 48 meses

              Acontecimientos

212 (46,8%)

253 (55,8%)

Hazard ratioa

0,71

IC 95%

(0,60; 0,86)

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

52,37 (42,51; NA)

24,08 (16,56; 35,09)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

70,4 (65,9; 74,4)

60,0 (55,2; 64,5)

              Tasa (IC 95%) a 18 meses

65,8 (61,2; 70,0)

53,0 (48,1; 57,6)

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

62,6 (57,9; 67,0)

50,2 (45,3; 54,8)

              Tasa (IC 95%) a 36 meses

57,6 (52,8; 62,1)

44,4 (39,6; 49,1)

              Tasa (IC 95%) a 48 meses

51,7 (46,8; 56,3)

41,2 (36,4; 45,9)

Análisis final preespecificado

Supervivencia global con un seguimiento mínimo de 48 meses

              Acontecimientos

100 (22,1%)

111 (24,5%)

Hazard ratioa

0,87

IC 95,03%

(0,66; 1,14)

valorp

0,3148

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

No alcanzada

No alcanzada

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

96,2 (93,9; 97,6)

95,3 (92,8; 96,9)

              Tasa (IC 95%) a 18 meses

91,9 (88,9; 94,1)

91,8 (88,8; 94,0)

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

88,0 (84,6; 90,7)

87,8 (84,4; 90,6)

              Tasa (IC 95%) a 36 meses

81,7 (77,8; 85,1)

81,6 (77,6; 85,0)

              Tasa (IC 95%) a 48 meses

77,9 (73,7; 81,5)

76,6 (72,2; 80,3)

  1. Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

 

Con un seguimiento mínimo de 36 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLR en los pacientes aleatorizados al grupo de nivolumab comparado con el grupo de ipilimumab 10 mg/kg. El beneficio en la SLR se demostró de manera consistente en todos los subgrupos, incluyendo expresión de PD-L1 en el tumor, estado BRAF y estadio de la enfermedad. Con un seguimiento mínimo de 48 meses, mostrado en la Figura 9, el ensayo continuó demostrando mejora en la SLR en el grupo de nivolumab comparado con el grupo de ipilimumab. El beneficio en la SLR se mantuvo en todos los subgrupos.

 

Figura 9:        Supervivencia libre de recurrencia (CA209238)

 

 

 

Figura 10:        Supervivencia global (CA209238)

 

 

Con un seguimiento mínimo de 48 meses, mostrado en la Figura 10, la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos (HR = 0,87, IC 95,03%: 0,66; 1,14; valor-p: 0,3148). Los datos de supervivencia global están influenciados por los efectos de tratamientos posteriores eficaces contra el cáncer. El 33% y el 42% de los pacientes en los grupos nivolumab e ipilimumab, respectivamente, recibieron tratamiento sistémico posterior. El 23% y el 34% de los pacientes en los grupos nivolumab e ipilimumab, respectivamente, recibieron inmunoterapia posterior (incluyendo tratamiento anti-PD1, anticuerpo anti-CTLA-4 u otra inmunoterapia).

 

La calidad de vida con nivolumab se mantuvo estable y cercana a los valores basales durante el tratamiento, según escalas validadas y fiables como la escala QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el índice de utilidad y la escala visual analógica (VAS) del instrumento EQ-5D.

 

Cáncer de pulmón no microcítico

 

Tratamiento neoadyuvante del CPNM

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado y abierto de nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino frente a quimioterapia basada en platino (CA209816)

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino durante 3 ciclos se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209816). El ensayo incluyó pacientes con estado funcional ECOG 0 o 1, enfermedad medible (de acuerdo a los criterios RECIST versión 1.1) y cuyos tumores eran resecables, confirmados histológicamente como CPNM en estadio IB (≥ 4 cm), II o IIIA (según los criterios de estadificación de la 7ª edición de la AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).

 

Los siguientes criterios de selección definen a los pacientes con alto riesgo de recurrencia que se incluyen en la indicación terapéutica y son reflejo de una población de pacientes con enfermedad en estadio II-IIIA según los criterios de estadificación de la 7ª edición de la AJCC/UICC: cualquier paciente con un tamaño del tumor ≥ 5 cm; cualquier paciente con enfermedad N1 o N2 (independientemente del tamaño del tumor primario); pacientes con múltiples nódulos tumorales en el mismo lóbulo o en diferentes lóbulos ipsilaterales; pacientes con tumores invasivos de estructuras torácicas (invaden directamente la pleura visceral, la pleura parietal, la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral o la carina); o tumores que afecten al bronquio principal; o tumores asociados a atelectasia o neumonitis obstructiva que se extienda a la región hiliar o afecte a todo el pulmón.

 

El ensayo no incluyó a pacientes con estado N2 con tumores que también invadían el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina o con nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.

 

Se excluyeron del ensayo los pacientes con CPNM irresecable o metastásico, con mutaciones conocidas de EGFR o translocaciones ALK (el análisis para las mutaciones de EGFR o las translocaciones ALK no era obligatorio en el momento de incorporarse al ensayo), neuropatía periférica de grado 2 o superior, enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. La aleatorización se estratificó según el nivel de expresión de PD-L1 en el tumor (≥ 1% vs. < 1% o no cuantificable), el estadio de la enfermedad (IB/II vs. IIIA) y el sexo (hombre vs. mujer). Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PD-L1 en el tumor. La expresión de PD-L1 en el tumor, se determinó utilizando el test de PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

 

Un total de 358 pacientes se aleatorizaron para recibir nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino (n = 179) o quimioterapia basada en platino (n = 179). Los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia recibieron 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante un máximo de 3 ciclos. Los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron quimioterapia basada en platino administrada cada 3 semanas durante un máximo de 3 ciclos. La quimioterapia basada en platino consistió en la elección del investigador de paclitaxel 175 mg/m2 o 200 mg/m2 y carboplatino AUC 5 o AUC 6 (cualquier histología); pemetrexed 500 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2 (histología no escamosa); o gemcitabina 1 000 mg/m2 o 1 250 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2 (histología escamosa). En el grupo de quimioterapia, dos opciones adicionales de regímenes de tratamiento incluían vinorelbina 25 mg/m2 o 30 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2; o docetaxel 60 mg/m2 o 75 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2 (cualquier histología).

 

Las evaluaciones del tumor se realizaron al inicio, a los 14 días de la cirugía, cada 12 semanas después de la cirugía durante 2 años, luego cada 6 meses durante 3 años y cada año durante 5 años hasta la recurrencia o progresión de la enfermedad. Las variables de eficacia primarias fueron la supervivencia libre de eventos (SLE) basada en la evaluación del BICR y la tasa de respuesta patológica completa (RCp) mediante una revisión patológica independiente ciega (RIPC). La SG fue una variable de eficacia secundaria clave y los criterios de valoración exploratorios incluyeron la viabilidad de la cirugía.

 

Las características basales en la población de ITT estaban generalmente equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 65 años (rango: 34-84), con un 51% de pacientes de ≥ 65 años y un 7% de pacientes de ≥ 75 años; el 50% de los pacientes eran asiáticos, el 47% eran blancos y el 71% eran hombres. El estado funcional basal ECOG fue 0 (67%) o 1 (33%); el 50% de los pacientes eran PD-L1 ≥ 1% y el 43% eran PD-L1 < 1%; el 5% presentaba enfermedad en estadio IB, el 17% en estadio IIA, el 13% en estadio IIB y el 64% en estadio IIIA; el 51% tenía histología escamosa y el 49% no escamosa y el 89% de ellos eran fumadores o exfumadores. La cirugía definitiva se realizó en el 83% de los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia y en el 75% de los pacientes del grupo de quimioterapia. El 14,8% de los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia y el 25% de los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron tratamiento sistémico adyuvante.

 

En el análisis final de RCp y en el análisis intermedio preespecificado de SLE (seguimiento mínimo de 21 meses), en todos los pacientes aleatorizados, se demostró una mejora estadísticamente significativa en la RCp y la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. La tasa de RCp fue del 24% en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia, y de 2,2% en el grupo de quimioterapia (diferencia de RCp de 21,6%, IC del 99%: 13,0; 30,3; odds ratio de RCp de 13,9%, IC del 99%: 3,49; 55,75, valor-p estratificado < 0,0001). La mediana de SLE fue de 31,6 meses en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia, y de 20,8 meses en el grupo de quimioterapia (HR = 0,63, IC del 97,38%: 0,43; 0,91; valor-p estratificado por log-rank 0,0052). El HR para la SG fue 0,57 (IC del 99,67%: 0,30; 1,07) para nivolumab en combinación con quimioterapia vs. quimioterapia.

 

Análisis de subgrupo exploratorio según el nivel de expresión de PD-L1 y el estadio de la enfermedad

Los resultados clave de eficacia para el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1% en el tumor y estadio de la enfermedad II-IIIA obtenidos de un análisis exploratorio con un seguimiento mínimo de 32,9 meses se resumen en la Tabla 15.

 

Tabla 15:        Resultados de eficacia en pacientes con tumor PD-L1 ≥ 1% y enfermedad en estadio II-IIIA* (CA209816)

 

nivolumab + quimioterapia

(n = 81)

quimioterapia

(n = 86)

Supervivencia libre de eventos según BICR

Eventos

22 (27,2%)

39 (45,3%)

Hazard ratioa

(IC del 95%)

0,49

(0,29; 0,83)

Mediana (meses)b

(IC del 95%)

NA

(44,42; NA)

26,71

(13,40; NA)

Respuesta patológica completa según BIPR

Respuestas

26 (32,1%)

2 (2,3%)

(IC 95%)c

(22,2; 43,4)

(0,3; 8,1)

Diferencia de RCp (IC del 95%)d

29,8% (19,0; 40,7)

  1. Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.
  2. Estimado de Kaplan-Meier.
  3. Basado en el método de Clopper y Pearson.
  4. El intervalo de confianza del 95% bilateral para la diferencia no ponderada se calculó utilizando el método de Newcombe.

*              Criterios de estadificación de la 7a edición de la AJCC/UICC.

El seguimiento mínimo para la SLE fue de 32,9 meses, corte de datos: 06sep2022

Corte de datos de RCp: 28jul2020

 

Las curvas de Kaplan-Meier para la SLE para el subgrupo de pacientes con expresión de PDL1 ≥ 1% en el tumor y enfermedad en estadio II-IIIA, con un seguimiento mínimo de 32,9 meses, se muestran en la Figura 11.

 

Figura 11:        Curvas de Kaplan-Meier para la SLE en pacientes con tumor PD-L1 ≥ 1% y enfermedad en estadio II-IIIA (CA209816)

 

 

En el momento del análisis actualizado de la SLE, se realizó un análisis intermedio de la SG (seguimiento mínimo de 32,9 meses). El HR exploratorio y descriptivo para la SG en pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1% en el tumor y enfermedad en estadio II-IIIA fue 0,43 (IC del 95%: 0,22; 0,83) para nivolumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia. Las curvas de Kaplan-Meier para la SG para el subgrupo de pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1% en el tumor y enfermedad en estadio II-IIIA, con un seguimiento mínimo de 32,9 meses, se muestran en la Figura 12.

 

Figura 12:        Curvas de Kaplan-Meier para la SG en pacientes con tumor PD-L1 ≥ 1% y enfermedad en estadio II-IIIA (CA209816)

 

 

Tratamiento de primera línea del CPNM

 

Ensayo aleatorizado de fase 3 de nivolumab en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino vs. 4 ciclos de quimioterapia basada en platino (CA2099LA)

La seguridad y eficacia de nivolumab 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab mg/kg cada 6 semanas y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino, fueron evaluadas en el ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado (CA2099LA). El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con CPNM histológicamente confirmado no escamoso o escamoso en estadio IV o recurrente (por la 7ª clasificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón), estado funcional ECOG 0 o 1, y sin tratamiento anticanceroso previo (incluyendo inhibidores EGFR y ALK). Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PD-L1 en el tumor.

 

Los pacientes con mutaciones sensibilizantes EGFR o translocaciones ALK, metástasis cerebrales activas (no tratadas), meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica fueron excluidos del ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al nivel basal como mínimo semanas antes del reclutamiento, ya sea sin corticosteroides o con una dosis equivalente estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona. La aleatorización se estratificó por histología (escamoso vs no escamoso), nivel de expresión de PD-L1 en el tumor (≥ 1% vs < 1%) y género (masculino vs femenino).

 

Un total de 719 pacientes se aleatorizaron para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia basada en platino (n = 361) o quimioterapia basada en platino (n = 358). Los pacientes en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia basada en platino recibieron nivolumab 360 mg administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino administrada cada 3 semanas. Los pacientes en el grupo de quimioterapia recibieron 4 ciclos de quimioterapia basada en platino administrada cada 3 semanas; los pacientes de histología no escamosa podrían recibir opcionalmente tratamiento de mantenimiento con pemetrexed.

La quimioterapia basada en platino consistió en carboplatino (AUC 5 o 6) y pemetrexed 500 mg/m2; o cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed 500 mg/m2 para los pacientes con CPNM de histología no escamosa; o carboplatino (AUC 6) y paclitaxel 200 mg/m2 para los pacientes con CPNM de histología escamosa.

 

El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses. El tratamiento podía continuar más allá de la progresión de la enfermedad si el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que podía obtenerse beneficio clínico. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a algún acontecimiento adverso atribuido a ipilimumab se les permitió continuar el tratamiento con nivolumab en monoterapia. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas después de la primera dosis de tratamiento del ensayo durante los primeros 12 meses, y después cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o hasta la interrupción del tratamiento del ensayo.

 

Las características basales de los pacientes del ensayo CA2099LA estaban generalmente equilibradas en todos los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 65 años (rango: 26-86) con 51% ≥ 65 años de edad y 10% ≥ 75 años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (89%) y varones (70%). El estado funcional basal ECOG fue 0 (31%) o 1 (68%), 57% de pacientes con PD-L1 ≥ 1% y 37% con PD-L1 < 1%, un 31% eran de histología escamosa y un 69% de histología no escamosa, 17% tenían metástasis cerebrales, y un 86% eran ex fumadores /actualmente fumadores. Ningún paciente había recibido inmunoterapia previa.

 

La variable primaria de eficacia del ensayo CA2099LA fue SG. Otras variables adicionales de eficacia fueron SLP, TRO y duración de la respuesta evaluadas por un comité de revisión central independiente y ciego (BICR, por sus siglas en inglés).

 

El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en SG, SLP y TRO para los pacientes aleatorizados en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia basada en platino, comparados con los pacientes incluidos en el grupo con quimioterapia basada en platino sola en el análisis intermedio pre-especificado cuando se observaron 351 acontecimientos (87% del número planificado de acontecimientos para el análisis final). El seguimiento mínimo para SG fue de 8,1 meses.

 

Los resultados de eficacia se muestran en la Figura 13 (análisis de SG actualizada con un seguimiento mínimo de 12,7 meses) y la Tabla 16 (análisis primario con un seguimiento mínimo de 8,1 meses).

Se realizó un análisis de eficacia actualizado cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 12,7 meses (ver Figura 13). En el momento de este análisis el hazard ratio para SG fue 0,66 (IC 95%: 0,55; 0,80) y el hazard ratio para SLP fue 0,68 (IC 95%: 0,57; 0,82).

 

Figura 13:        Curvas Kaplan-Meier de SG (CA2099LA)

 

 

 

Tabla 16:        Resultados de eficacia (CA2099LA)

 

nivolumab + ipilimumab + quimio­terapia

(n = 361)

quimioterapia

(n = 358)

Supervivencia global

Acontecimientos

156 (43,2%)

195 (54,5%)

Hazard ratio

(IC 96,71%)a

0,69

(0,55; 0,87)

Valorpb estratificado por logrank

0,0006

Mediana (meses)

(IC95%)

14,1

(13,24; 16,16)

10,7

(9,46; 12,45)

Tasa (IC 95%) a 6 meses

80,9 (76,4; 84,6)

72,3 (67,4; 76,7)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

Acontecimientos

232 (64,3%)

249 (69,6%)

Hazard ratio

(IC 97,48%)a

0,70

(0,57; 0,86)

Valorpc estratificado por logrank

0,0001

Mediana (meses)d

(95% IC)

6,83

(5,55; 7,66)

4,96

(4,27; 5,55)

Tasa (IC 95%) a 6 meses

51,7 (46,2; 56,8)

35,9 (30,5; 41,3)

 

 

 

Tasa de respuesta objetivae

136 (37,7%)

90 (25,1%)

(IC 95%)

(32,7; 42,9)

(20,7; 30,0)

Valor pf estratificado por el test CMH

0,0003

Respuesta completa (RC)

7 (1,9%)

3 (0,8%)

Respuesta parcial (RP)

129 (35,7%)

87 (24,3%)

 

 

 

Duración de la respuesta

              Mediana (meses)

              (IC 95%)d

10,02

(8,21; 13,01)

5,09

(4,34; 7,00)

% con duración  6 mesesg

74

41

  1. Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.
  2. Valor-p comparado con el alfa alocado de 0,0329 para este análisis intermedio.
  3. Valor-p comparado con el alfa alocado de 0,0252 para este análisis intermedio.
  4. Estimado Kaplan-Meier
  5. Proporción con respuesta completa o parcial; IC basado en el “Método Clopper y Pearson”.
  6. Valor-p comparado con el alfa alocado de 0,025 para este análisis intermedio.
  7. Basado en los estimados Kaplan-Meier de duración de respuesta.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

 

El 28,8% y 41,1% de pacientes en los grupos de combinación y de quimioterapia recibieron un tratamiento sistémico subsecuente, respectivamente. El 3,9% y 27,9% de pacientes en los grupos de combinación y quimioterapia recibieron inmunoterapia subsecuente (incluyendo anti-PD-1, anti-PD-L1, y anti-CTLA4), respectivamente.

 

En el análisis descriptivo de subgrupos del ensayo CA2099LA, relativo a quimioterapia, el beneficio en la SG se demostró en pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia en pacientes con CPNM de histología escamosa (HR [IC 95%] 0,65 [0,46; 0,93], n = 227) y en pacientes con CPNM de histología no escamosa (HR [IC 95%] 0,72 [0,55; 0,93], n = 492).

 

La Tabla 17 resume los resultados de eficacia de SG, SLP, TRO por expresión de PD-L1 en el tumor en los análisis de subgrupos pre-especificados.

 

Tabla 17:        Resultados de eficacia por expresión de PDL1 en el tumor (CA2099LA)

 

nivolumab

+

ipilimumab

+

quimio­terapia

quimio­terapia

nivolumab

+

ipilimumab

+

quimio­terapia

quimio­terapia

nivolumab

+

ipilimumab

+

quimio­terapia

quimio­terapia

nivolumab

+

ipilimumab

+

quimio­terapia

quimio­terapia

 

PDL1 < 1%

(n = 264)

PDL1  1%

(n = 406)

PDL1  1% a 49%

(n = 233)

PDL1  50%

(n = 173)

SG hazard ratio

(IC 95%)a

0,65

(0,46; 0,92)

0,67

(0,51; 0,89)

0,69

(0,48; 0,98)

0,64

(0,41; 1,02)

SLP hazard ratio

(IC 95%)a

0,77

(0,57; 1,03)

0,67

(0,53; 0,85)

0,71

(0,52; 0,97)

0,59

(0,40;0,86)

TRO %

31,1

20,9

41,9

27,6

37,8

24,5

48,7

30,9

  1. Hazard ratio basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox no estratificado.

 

Se incluyeron un total de 70 pacientes con CPNM de edad ≥ 75 años en el ensayo CA2099LA (37 pacientes en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y 33 pacientes en el grupo de quimioterapia). Se observó un HR de 1,36 (IC 95%: 0,74; 2,52) en SG y un HR de 1,12 (IC 95%: 0,64; 1,96) en SLP para nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia vs. quimioterapia dentro de este subgrupo del ensayo. La TRO fue 27,0% en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y 15,2% en el grupo de quimioterapia. El 43% de pacientes de edad ≥ 75 años interrumpió el tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia. Los datos de eficacia y seguridad de nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia son limitados en esta población de pacientes.

 

En un análisis de subgrupos, se observó un beneficio reducido en supervivencia para nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia comparado con quimioterapia en pacientes que nunca habían fumado. Sin embargo, debido al pequeño número de pacientes. no se pueden sacar conclusiones definitivas de estos datos.

 

Cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa

CPNM de histología escamosa

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a docetaxel (CA209017)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CPNM de histología escamosa avanzado se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209017). El ensayo incluyó pacientes (con 18 años de edad o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia basado en un doblete de platino y un estado funcional ECOG de 0 a 1. Los pacientes se incluyeron con independencia de la expresión de PD-L1 en el tumor. Los pacientes con enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, o metástasis cerebrales activas se excluyeron de este ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al valor basal como mínimo 2 semanas antes del reclutamiento y si habían terminado el tratamiento con corticosteroides o si recibían tratamiento con una dosis estable o descendiendo a una dosis equivalente a < 10 mg diarios de prednisona.

 

Un total de 272 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3 mg/kg; (n = 135) administrado de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o docetaxel (n = 137) 75 mg/m2 cada 3 semanas. El tratamiento continuó mientras se  observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor según los RECIST, versión 1.1, se realizaron 9 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas posteriormente. La variable primaria de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Además, la mejoría en los síntomas y el estatus de salud global se evaluaron utilizando la media de la Escala de síntomas de cáncer de pulmón (ESCP) el índice de carga sintomática media y el EQ-5D la escala visual análoga (EQ-VAS), respectivamente.

 

Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue 63 años (rango: 39-85) con 44% ≥65 años de edad y 11% ≥75 años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (93%) y varones (76%). El treinta y uno por ciento tenían enfermedad progresiva notificada como respuesta mejor a su régimen de tratamiento previo más reciente y un 45% recibió nivolumab dentro de los 3 meses después de completar su régimen de tratamiento previo más reciente. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (24%) o 1 (76%).

 

Las curvas de Kaplan-Meier para la SG se muestran en la Figura 14.

 

Figura 14:        Curvas de Kaplan-Meier de SG (CA209017)

 

 

 

 

 

El beneficio en SG observado fue consistente con el demostrado a través de los subgrupos de pacientes. Se observó beneficio en la supervivencia independientemente de que los pacientes se hubiesen clasificado como PD-L1 positivo o PD-L1 negativo, (la expresión de PD-L1 en la membrana del tumor, estará por encima del límite de 1%, 5% o 10%). Sin embargo, el papel de este biomarcador, (expresión de PD-L1 en el tumor) no se ha aclarado completamente. El beneficio en SG permanece demostrado, de forma consistente, a través de todos los subgrupos, con un seguimiento mínimo de 62,6 meses.

 

El ensayo CA209017 incluyó un número limitado de pacientes ≥ 75 años de edad (11 en el grupo de nivolumab y 18 en el grupo de docetaxel). Nivolumab demostró numéricamente menos efecto sobre la SG (HR = 1,85; IC 95%: 0,76; 4,51), SLP (HR = 1,76; IC 95%: 0,77; 4,05) y TRO (9,1% vs. 16,7%).

Debido al pequeño tamaño de muestra, no pueden sacarse conclusiones definitivas de estos datos.

 

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 18.

 

Tabla 18:       Resultados de eficacia (CA209017)

 

nivolumab

(n = 135)

docetaxel

(n = 137)

Análisis primario

Seguimiento mínimo: 10,6 meses

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

86 (63,7%)

113 (82,5%)

Hazard ratio

0,59

IC 96,85%

(0,43; 0,81)

valorp

0,0002

 

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

9,23 (7,33; 13,27)

6,01 (5,13; 7,33)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

42,1 (33,7; 50,3)

23,7 (16,9; 31,1)

 

 

 

Respuesta objetiva confirmada

27 (20,0%)

12 (8,8%)

(IC 95%)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

Odds ratio (IC 95%)

2,64 (1,27; 5,49)

valorp

0,0083

 

 

 

              Respuesta completa (RC)

1 (0,7%)

0

              Respuesta parcial (RP)

26 (19,3%)

12 (8,8%)

              Enfermedad estable (EE)

39 (28,9%)

47 (34,3%)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

No alcanzada (2,920,5+)

8,4 (1,4+15,2+)

 

 

 

Mediana del tiempo hasta respuesta

 

 

              Meses (rango)

2,2 (1,611,8)

2,1 (1,89,5)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

105 (77,8%)

122 (89,1%)

Hazard ratio

0,62

IC 95%

(0,47; 0,81)

valorp

< 0,0004

 

 

 

              Mediana (IC 95%) (meses)

3,48 (2,14; 4,86)

2,83 (2,10; 3,52)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

20,8 (14,0; 28,4)

6,4 (2,9; 11,8)

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 24,2 meses

Supervivencia globala

 

 

              Acontecimientos

110 (81,4%)

128 (93,4%)

Hazard ratio

0,62

IC 95%

(0,47; 0,80)

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

22,9 (16,2; 30,3)

8 (4,3; 13,3)

 

 

 

Respuesta objetiva confirmada

20,0%

8,8%

(IC 95%)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

 

 

 

Mediana de la duración de respuesta

 

 

              Meses (rango)

25,2 (2,930,4)

8,4 (1,4+18,0+)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

15,6 (9,7; 22,7)

Todos los pacientes que habían progresado fueron censurados o perdidos para el seguimiento

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 62,6 meses

Supervivencia globala

 

 

              Acontecimientos

118 (87,4%)

133 (97,1%)

Hazard ratio

0,62

(0,48; 0,79)

IC 95%

              Tasa (IC 95%) a 60 meses

12,3 (7,4; 18,5)

3,6 (1,4; 7,8)

 

 

 

Respuesta objetiva confirmada

20,0%

8,8%

(IC 95%)

(13,6; 27,7)

(4,6; 14,8)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

25,2 (2,970,6+)

7,5 (0,0+18,0+)

 

 

 

Supervivencia libre de progression

 

 

              Tasa (IC 95%) a 60 meses

9,4 (4,8; 15,8)

Todos los pacientes que habían progresado fueron censurados, o perdidos para el seguimiento

  1. Seis pacientes (4%) aleatorizados al grupo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab

“+”       Indica una observación censurada

 

La mejora de la tasa que relaciona síntomas y enfermedad, medida por ESCP, fue similar entre el grupo de nivolumab (18,5%) y el grupo de docetaxel (21,2%). La media de EQVAS aumentó en el tiempo para ambos grupos de tratamiento, indicando un mejor estatus de salud global para los pacientes que permanecen en tratamiento.

 

Ensayo de grupo único de fase 2 (CA209063)

El ensayo CA209063 fue un ensayo de un solo grupo, abierto, realizado en 117 pacientes con CPNM de histología escamosa, localmente avanzado o metastásico después de dos o más líneas de tratamiento; aunque se aplicaron criterios de inclusión similares a los del ensayo CA209017. Nivolumab 3 mg/kg demostró una TRO de 14,5% (IC 95%: 8,7; 22,2%), una mediana de SG de 8,21 meses (IC 95%: 6,05; 10,9) y una mediana de SLP de 1,87 meses (IC 95%: 1,77; 3,15). La SLP se midió por RECIST, versión 1.1. La tasa estimada de supervivencia a 1 año fue 41%.

 

Ensayo de fase 2 de un solo grupo (CA209171)

El ensayo CA209171 fue un ensayo abierto, de un solo grupo de nivolumab en monoterapia en pacientes con CPNM avanzado o metastásico de histología escamosa previamente tratado. La seguridad fue la variable primaria y la eficacia fue la variable secundaria. De los 811 pacientes tratados, 103 (13%) tenían un estado funcional ECOG de 2, 686 (85%) tenían < 75 años y 125 (15%) tenían  75 años. No se identificaron nuevas señales de seguridad en todos los pacientes tratados y el perfil de seguridad global de nivolumab fue similar en todos los subgrupos. Los resultados de eficacia basados en las TRO evaluadas por el investigador se presentan en la Tabla 19 a continuación.

 

Tabla 19:              TRO basada en los pacientes con respuesta evaluable – total y por subgrupos (CA209171)

Resultados

Total

Estado funcional ECOG 2

< 75 años

 75 años

N respondedores/ N evaluablesa

(%)

 

IC 95%b

66/671

(9,8)

 

(7,7; 12,3)

1/64

(6,1)

 

(0,0; 8,4)

55/568

(9,7)

 

(7,4; 12,4)

11/103

(10,7)

 

(5,5; 18,3)

a              incluye respuestas confirmadas y no confirmadas, los escáneres fueron obligatorios solo en las semanas 8/9 y la semana 52.

b              el intervalo de confianza RC+RP, se basa en el método Clopper y Pearson.

 

CPNM de histología no escamosa

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a docetaxel (CA209057)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CPNM de histología no escamosa avanzado o metastásico se evaluaron en un ensayo fase 3, aleatorizado y abierto (CA209057). El ensayo incluyó pacientes (con 18 años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento de quimioterapia basado en un doblete de platino, que podría estar incluido en el tratamiento de mantenimiento y que tuvieran un estado funcional ECOG de 0 o 1. Se permitió una línea adicional de tratamiento con ITK para los pacientes con mutación conocida de EGFR o translocación de ALK. Los pacientes se incluyeron con independencia de la expresión de PDL1 en el tumor. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, o metástasis cerebrales activas se excluyeron de este ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían recuperado su valor basal como mínimo 2 semanas antes del reclutamiento y si habían terminado el tratamiento con corticosteroides o si recibían tratamiento con una dosis estable o en pauta descendente a una dosis equivalente a < 10 mg diarios de prednisona.

 

Un total de 582 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3 mg/kg administrado de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n = 292) o docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas (n = 290). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron según los criterios RECIST. versión 1.1. La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Se realizaron análisis adicionales de subgrupos preespecificados para evaluar la eficacia de la expresión de PDL1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y 10%. La evaluación de acuerdo a intervalos discretos de expresión de PDL1 no fueron incluidos en los análisis preespecificados debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los intervalos.

 

Antes del ensayo y antes de la aleatorización, se recogieron muestras de forma sistemática de tejido tumoral con el fin de realizar análisis de eficacia planificados con anterioridad según la expresión de PDL1 en el tumor. La expresión de PDL1 en el tumor se midió usando el test PDL1 IHC 288 pharmDx.

 

La mediana de edad fue 62 años (rango: 21 a 85) con un 34% ≥65 años y un 7% ≥75 años. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (92%) y varones (55%). El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (31%) o 1 (69%). Setenta y nueve por ciento de los pacientes eran exfumadores/fumadores.

 

Las curvas de KaplanMeier para la SG se muestran en la Figura 15.

 

Figura 15:              Curvas de KaplanMeier de SG (CA209057)

 

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de Sujetos en Riesgo

Nivolumab 3 mg/kg

292

232

194

169

146

123

62

32

9

0

Docetaxel

290

244

194

150

111

88

34

10

5

0

 

????

Nivolumab 3 mg/kg (acontecimientos: 190/292); mediana e IC 95%: 12,19 (9,66; 14,98)

?

Docetaxel (acontecimientos: 223/290); mediana e IC 95%: 9,36 (8,05; 10,68)

 

El ensayo demostró aumento estadísticamente significativo en la SG en los pacientes aleatorizados en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 413 acontecimientos (93% de los acontecimientos planificados para el análisis final). Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 20.

 

Tabla 20:              Resultados de eficacia (CA209057)

 

nivolumab
(n = 292)

docetaxel
(n = 290)

Análisis intermedio preespecificado

Seguimiento mínimo: 13,2 meses

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

190 (65,1%)

223 (76,9%)

                            Hazard ratioa

0,73

                            (IC 95,92%)

(0,59; 0,89)

                            valorpb

0,0015

 

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

12,19 (9,66; 14,98)

9,36 (8,05; 10,68)

              Tasa (IC 95%) a los 12 meses

50,5 (44,6; 56,1)

39,0 (33,3; 44,6)

 

 

 

Respuesta objetiva confirmada

56 (19,2%)

36 (12,4%)

                            (IC 95%)

(14,8; 24,2)

(8,8; 16,8)

                            Odds ratio (IC 95%)

1,68 (1,07; 2,64)

                            valorp

0,0246

 

 

 

              Respuesta completa (RC)

4 (1,4%)

1 (0,3%)

              Respuesta parcial (RP)

52 (17,8%)

35 (12,1%)

              Enfermedad estable (EE)

74 (25,3%)

122 (42,1%)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

17,15 (1,822,6+)

5,55 (1,2+15,2+)

 

 

 

Mediana del tiempo de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

2,10 (1,28,6)

2,61 (1,46,3)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

234 (80,1%)

245 (84,5%)

                            Hazard ratio

0,92

                            IC 95%

(0,77; 1,11)

                            valorp

0,3932

 

 

 

              Mediana (IC 95%) (meses)

2,33 (2,17; 3,32)

4,21 (3,45; 4,86)

              Tasa (IC 95%) a los 12 meses

18,5 (14,1; 23,4)

8,1 (5,1; 12,0)

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 24,2 meses

Supervivencia Globalc

 

 

              Acontecimientos

228 (78,1%)

247 (85,1%)

                            Hazard ratioa

0,75

                            (IC 95%)

(0,63; 0,91)

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

28,7 (23,6; 34,0)

15,8 (11,9; 20,3)

 

 

 

Respuesta objetiva confirmada

19,2%

12,4%

                            (IC 95%)

(14,8; 24,2)

(8,8;16,8)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

17,2 (1,833,7+)

5,6 (1,2+16,8)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

11,9 (8,3; 16,2)

1,0 (0,2; 3,3)

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 62,7 meses

Supervivencia globald

 

 

              Acontecimientos

250 (85,6%)

279 (96,2%)

Hazard ratioa

0,70

(IC 95%)

(0,58; 0,83)

              Tasa (IC 95%) a 60 meses

14,0 (10,2; 18,3)

2,1 (0,9; 4,4)

 

 

 

Respuesta objetiva confirmada

19,5%

12,4%

(IC 95%)

(15,1; 24,5)

(8,8; 16,8)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

17,2 (1,870,4+)

5,6 (0,0+33,4)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Tasa (IC 95%) a 60 meses

7,5 (4,5; 11,4)

Todos los pacientes que habían progresado fueron censurados, o perdidos para el seguimiento

a              Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b              Valorp se obtiene a partir de una prueba de logrank estratificada por tratamiento de mantenimiento previo y la línea del tratamiento; el correspondiente nivel O'BrienFleming de significación que limita la eficacia es 0,0408.

c              Dieciséis pacientes (6%) aleatorizados al grupo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab.

d              Diecisiete pacientes (6%) aleatorizados al grupo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab.

+              Indica una observación censurada.

 

Se midió la expresión cuantificable de PDL1 en el tumor en el 79% de los pacientes del grupo de nivolumab y en el 77% de los pacientes del grupo de docetaxel. Los niveles de la expresión de PDL1 en el tumor fueron equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (nivolumab vs. docetaxel) en cada nivel de expresión de PDL1 tumoral predefinido, en ≥1% (53% vs. 55%), ≥5% (41% vs. 38%) o ≥10% (37% vs. 35%).

 

Los pacientes con expresión de PDL1 en el tumor según todos los niveles de expresión predefinidos en el grupo de nivolumab demostraron una mayor probabilidad de aumento de la supervivencia en comparación con docetaxel, mientras que la supervivencia fue similar a la de docetaxel en pacientes con baja o ninguna expresión de PDL1 en el tumor. Respecto a la TRO, el aumento de la expresión de PDL1 se asoció con una mayor TRO. En comparación con la población general, la mediana de la duración de la respuesta fue superior con nivolumab vs. docetaxel en pacientes sin expresión de PDL1 (18,3 meses vs. 5,6 meses) y en pacientes con expresión de PDL1 (16,0 meses vs. 5,6 meses).

 

La Tabla 21 resume los resultados de TRO y SG según la expresión de PDL1 en el tumor.

 

Tabla 21:              TRO y SG según la expresión de PDL1 en el tumor (CA209057)

Expresión de PDL1

nivolumab

docetaxel

 

TRO según la expresión de PDL1 en el tumor

Seguimiento mínimo: 13,2 meses

 

 

 

Odds Ratio (IC 95%)

< 1%

10/108 (9,3%)

IC 95%: 4,5; 16,4

15/101 (14,9%)

IC 95%: 8,6; 23,3

0,59 (0,22; 1,48)

 1%

38/123 (30,9%)

IC 95%: 22,9; 39,9

15/123 (12,2%)

IC 95%: 7,0; 19,3

3,22 (1,60; 6,71)

 1% a < 10%a

6/37 (16,2%)

IC 95%: 6,2; 32,0

5/ 44 (11,4%)

IC 95%: 3,8; 24,6

1,51 (0,35; 6,85)

 0% a < 50%a

5/20 (25,0%)

IC 95%: 8,7; 49,1

7/33 (21,2%)

IC 95%: 9,0; 38,9

1,24 (0,26; 5,48)

 50%a

27/66 (40,9%)

IC 95%: 29,0; 53,7

3/46 (6,5%)

IC 95%: 1,4; 17,9

9,92 (2,68; 54,09)

SG según la expresión de PDL1 en el tumor

Seguimiento mínimo: 13,2 meses

 

Número de acontecimientos (número de pacientes)

Hazard Ratio no estratificado (IC 95%)

< 1%

77 (108)

75 (101)

0,90 (0,66; 1,24)

 1%

68 (123)

93 (123)

0,59 (0,43; 0,82)

 1% a < 10%a

27 (37)

30 (44)

1,33 (0,79; 2,24)

 10% a < 50%a

11 (20)

26 (33)

0,61 (0,30; 1,23)

 50%a

30 (66)

37 (46)

0,32 (0,20; 0,53)

 

 

 

 

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 24,2 meses

< 1%

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67; 1,22)

 1%

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47; 0,83)

 

 

 

 

Análisis actualizado

Seguimiento mínimo: 62,7 meses

< 1%

100 (109)

96 (101)

0,87 (0,66; 1,16)

 1%

96 (122)

119 (123)

0,55 (0,42; 0,73)

a              Los resultados del análisis posthoc deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra de los subgrupos y a que, en el momento del análisis, el test PDL1 IHC 288 pharmDx no estaba validado analíticamente para los niveles de expresión del 10% o 50%.

 

Una mayor proporción de pacientes fallecieron dentro de los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab (59/292; 20,2%) en comparación con el grupo de docetaxel (44/290; 15,2%). Los resultados de un análisis multivariante indicaron que los pacientes tratados con nivolumab con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva cuando se combinó con baja (p. ej. < 50%) o ninguna expresión de PDL1 en el tumor pueden estar en mayor riesgo de muerte dentro de los primeros 3 meses de tratamiento.

 

En los análisis de subgrupos, no se muestra beneficio en la supervivencia en comparación con docetaxel para los pacientes que nunca habían sido fumadores o cuyos tumores aportaban mutaciones activadoras del EGFR; sin embargo, debido al pequeño número de pacientes, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

 

Mesotelioma pleural maligno

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab vs. quimioterapia (CA209743)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas fueron evaluadas en un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado (CA209743). El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con mesotelioma pleural maligno histológicamente confirmado sin tratamiento previo de histología epitelioide o noepitelioide, estado funcional ECOG 0 o 1, y sin radioterapia paliativa dentro de los 14 días del primer tratamiento del ensayo. Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PDL1 en el tumor.

 

Los pacientes con mesotelioma con origen en peritoneo, pericardio, testículos, o túnica vaginal, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad autoinmune activa, situación clínica que requiera inmunosupresión sistémica y metástasis cerebrales (a menos que hayan sido resecadas quirúrgicamente o tratadas con radioterapia estereotáctica y sin evolución dentro de los 3 meses previos a su inclusión en el ensayo) se excluyeron del ensayo. La aleatorización se estratificó por histología (epitelioide vs. sarcomatoide o subtipos de histología mixta) y género (hombre vs. mujer).

 

Un total de 605 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 303) o quimioterapia (n = 302). Los pacientes en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab recibieron nivolumab 3 mg/kg durante 30 minutos mediante perfusión intravenosa cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg durante 30 minutos mediante perfusión intravenosa cada 6 semanas hasta 2 años. Los pacientes en el grupo de quimioterapia recibieron hasta 6 ciclos de quimioterapia (cada ciclo fue de 21 días). La quimioterapia consistió en 75 mg/m2 de cisplatino y 500 mg/m2 de pemetrexed o carboplatino 5 AUC y 500 mg/m2 de pemetrexed.

 

El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses. El tratamiento podía continuar más allá de la progresión de la enfermedad si el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que podía obtenerse beneficio clínico. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar recibiendo nivolumab como monoterapia. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas después de la primera dosis del tratamiento del ensayo, durante los primeros 12 meses, y después cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento del ensayo.

 

Las características basales del ensayo CA209743 estaban generalmente equilibradas en todos los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 69 años (rango: 2589) con 72%  65 años de edad y 26%  75 años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (85%) y hombres (77%). El estado funcional basal ECOG fue 0 (40%) o 1 (60%), el 80% de los pacientes eran PDL1  1% y el 20% eran PDL1 < 1%, el 75% fueron de histología epitelioide y el 25% de histología noepitelioide.

 

La variable primaria de eficacia del ensayo CA209743 fue SG. Las variables de eficacia secundarias clave fueron SLP, TRG y duración de la respuesta evaluadas por un Comité de Revisión Central Independiente y Ciego (BICR, por sus siglas en inglés) utilizando criterios RECIST modificados para mesotelioma pleural. En la Tabla 22 se presentan análisis descriptivos para estas variables secundarias.

 

El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en SG en los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con quimioterapia en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 419 acontecimientos (89% del número de acontecimientos planificados para el análisis final). El seguimiento mínimo para SG fue de 22 meses.

 

Los resultados de eficacia se muestran en la Figura 16 y en la Tabla 22.

 

Figura 16:              Curvas de KaplanMeier de SG (CA209743)

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + ipilimumab

303

273

251

226

200

173

143

124

101

65

30

11

2

0

Quimioterapia

302

268

233

190

162

136

113

95

62

38

20

11

1

0

 

?

Nivolumab + ipilimumab (acontecimientos: 200/303), mediana e IC 95%: 18,07 (16,82; 21,45)

?

Quimioterapia (acontecimientos: 219/302), mediana e IC 95%: 14,09 (12,45; 16,23)

 

Tabla 22:              Resultados de eficacia (CA209743)

 

nivolumab + ipilimumab
(n = 303)

quimioterapia
(n = 302)

Supervivencia global

Acontecimientos

200 (66%)

219 (73%)

Hazard ratio

(IC 96,6%)a

0,74

(0,60; 0,91)

Valorpb estratificado por logrank

0,002

Mediana (meses)c

(IC 95%)

18,1
(16,8; 21,5)

14,1
(12,5; 16,2)

Tasa (IC 95%) a 24 mesesc

41% (35,1; 46,5)

27% (21,9; 32,4)

 

 

 

Supervivencia libre de progresión

Acontecimientos

218 (72%)

209 (69%)

Hazard ratio

(IC 95%)a

1,0

(0,82; 1,21)

Mediana (meses)c

(IC 95%)

6,8
(5,6; 7,4)

7,2
(6,9; 8,1)

 

 

 

Tasa de respuesta global

40%

43%

(IC 95%)

(34,1; 45,4)

(37,1; 48,5)

Respuesta completa (RC)

1,7%

0

Respuesta parcial (RP)

38%

43%

 

 

 

Duración de la respuesta

 

 

              Mediana (meses)c
              (IC 95%)

11,0
(8,1; 16,5)

6,7
(5,3; 7,1)

a              Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.

b              Valorp comparado con el alfa alocado de 0,0345 para este análisis intermedio.

c              Estimado KaplanMeier.

 

El 44,2% y 40,7% de los pacientes en los grupos de la combinación y quimioterapia, respectivamente, recibieron un tratamiento sistémico subsecuente. El 3,3% y 20,2% de los pacientes en los grupos de la combinación y quimioterapia, respectivamente, recibieron inmunoterapia subsecuente (incluyendo antiPD1, antiPDL1, y antiCTLA4).

 

La Tabla 23 resume los resultados de eficacia de SG, SLP y TRG por histología en el análisis de subgrupos preespecificado.

 

Tabla 23:              Resultados de eficacia por histología (CA209743)

 

Epitelioide

(n = 471)

Noepitelioide

(n = 134)

 

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 236)

quimioterapia

(n = 235)

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 67)

quimioterapia

(n = 67)

Supervivencia global

Acontecimientos

157

164

43

55

Hazard ratio

(IC 95%)a

0,85

(0,68; 1,06)

0,46

(0,31; 0,70)

Mediana (meses)

(IC 95%)

18,73

(17,05; 21,72)

16,23

(14,09; 19,15)

16,89

(11,83; 25,20)

8,80

(7,62; 11,76)

Tasa (IC 95%) a 24 meses

41,2

(34,7; 47,6)

31,8

(25,7; 38,1)

39,5

(27,5; 51,2)

9,7

(3,8; 18,9)

 

Supervivencia libre de progresión

Hazard ratio

(IC 95%)a

1,14

(0,92; 1,41)

0,58

(0,38; 0,90)

Mediana (meses)

(IC 95%)

6,18

(5,49; 7,03)

7,66

(7,03; 8,31)

8,31

(3,84; 11,01)

5,59

(5,13; 7,16)

 

 

 

 

 

Tasa de respuesta global

38,6%

47,2%

43,3%

26,9%

(IC 95%)b

(32,3; 45,1)

(40,7; 53,8)

(31,2; 56,0)

(16,8; 39,1)

 

Duración de la respuesta

8,44

6,83

24,02

4,21

Mediana (meses)

(IC 95%)c

(7,16; 14,59)

(5,59; 7,13)

(8,31; N.A.)

(2,79; 7,03)

a              Hazard ratio basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox no estratificado.

b              Intervalo de confianza basado en el “Método Clopper y Pearson”

c              Mediana computada usando el método KaplanMeier

 

La tabla 24 resume los resultados de eficacia de SG, SLP y TRG por expresión basal de PDL1 en el tumor en los subgrupos de análisis preespecificados.

 

Tabla 24:              Resultados de eficacia por expresión de PDL1 en el tumor (CA209743)

 

PDL1 < 1%

(n = 135)

PDL1  1%

(n = 451)

 

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 57)

quimioterapia

(n = 78)

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 232)

quimioterapia

(n = 219)

Supervivencia global

Acontecimientos

40

58

150

157

Hazard ratio

(IC 95%)a

0,94
(0,62; 1,40)

0,69
(0.55; 0,87)

Mediana (meses)

(IC 95%)b

17,3

(10,1; 24,3)

16,5

(13,4; 20,5)

18,0

(16,8; 21,5)

13,3

(11,6; 15,4)

Tasa (IC 95%) a 24 meses

38,7

(25,9; 51,3)

24,6

(15,5; 35,0)

40,8

(34,3; 47,2)

28,3

(22,1; 34,7)

 

Supervivencia libre de progresión

Hazard ratio

(IC 95%)a

1,79

(1,21; 2,64)

0,81

(0,64; 1,01)

Mediana (meses)

(IC 95%)b

4,1

(2,7; 5,6)

8,3

(7,0;11,1)

7,0

(5.8; 8,5)

7,1

(6,2; 7,6)

 

 

 

 

 

Tasa de respuesta global

21,1%

38,5%

43,5%

44,3%

(IC 95%)c

(11,4; 33,9)

(27,7; 50,2)

(37,1; 50,2)

(37,6; 51,1)

a              Hazard ratio basado en un modelo de riesgo proporcional de cox no estratificado.

b              Mediana computada usando el método KaplanMeier

c              Intervalo de confianza basado en el “Método Clopper y Pearson”

 

Un total de 157 pacientes con MPM de edad  75 años se incluyeron en el ensayo CA209743 (78 en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y 79 en el grupo de quimioterapia). Se observó un HR de 1,02 (IC 95%: 0,70; 1,48) en SG para nivolumab en combinación con ipilimumab vs. quimioterapia dentro de este subgrupo del ensayo. Se observaron tasas más altas de reacciones adversas y de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años de edad o mayores en relación a todos los pacientes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Sin embargo, debido a la naturaleza exploratoria de este análisis de subgrupo, no se pueden extraer conclusiones definitivas.

 

Carcinoma de células renales

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en monoterapia frente a everolimus (CA209025)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado con componente de células claras se evaluaron en un ensayo de Fase 3, aleatorizado y abierto (CA209025). El ensayo incluyó pacientes (con 18 años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de 1 o 2 regímenes de tratamiento antiangiogénico y no más de 3 tratamientos sistémicos previos. Los pacientes tenían que tener una puntuación de ≥70% del Karnofsky Performance Score (KPS). Este ensayo incluyó pacientes independientemente de la expresion de PDL1 en el tumor. Pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales, tratados previamente con un inhibidor de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR, por sus siglas en inglés, mammalian Target of Rapamycin), cualquier enfermedad autoinmune activa, o condición médica que requiriera tratamiento sistémico de inmunosupresión fueron excluidos del ensayo.

 

Un total de 821 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n = 410) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos con una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o everolimus (n = 411) 10 mg al día, administrado por vía oral. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 8 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 8 semanas durante el primer año y después cada 12 semanas hasta alcanzar progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. Las evaluaciones del tumor se continuaron después de la suspensión de tratamiento en pacientes que lo habían suspendido por razones que no fueran progresión. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST, versión 1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo según lo determinado por el investigador. La variable primaria de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron TRO y SLP.

 

Las características basales fueron generalmente similares para ambos grupos. La mediana de edad fue 62 años (rango: 1888) con 40% ≥65 años y 9% ≥75 años. La mayoría de los pacientes eran varones (75%) y de raza blanca (88%), estaban representados todos los grupos de riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), y el 34% y 66% de los pacientes tenían puntuación del estado funcional basal de KPS de 70 a 80% y de 90 a 100%, respectivamente. La mayoría de los pacientes (72%) fueron tratados después de un régímen de tratamiento antiangiogénico. La mediana de duración de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización fue de 2,6 años en ambos grupos, el de nivolumab y el de everolimus. La mediana de duración de tratamiento fue de 5,5 meses (rango: 0  29,6+ meses) en pacientes tratados con nivolumab y fue de 3,7 meses (rango: 6 días  25,7+ meses) en pacientes tratados con everolimus.

El tratamiento con Nivolumab se continuó después de la progresión en un 44% de los pacientes.

 

Las curvas KaplanMeier para la SG se muestran en la Figura 17.

 

Figura 17:              Curvas de KaplanMeier de SG (CA209025)

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab

410

389

359

337

305

275

213

139

73

29

3

0

Everolimus

411

366

324

287

265

241

187

115

61

20

2

0

 

????

Nivolumab 3 mg/kg (acontecimientos: 183/410), mediana e IC 95%: 25,00 (21,75; N.A.)

?

Everolimus 10 mg (acontecimientos: 215/411), mediana e IC 95%: 19,55 (17,64; 23,06)

 

El ensayo demostró mejora estadísticamente significativa en la SG en los pacientes aleatorizados en el grupo de nivolumab comparado con el de everolimus en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 398 acontecimientos (70% de los acontecimientos planificados para el análisis final) (Tabla 25 y Figura 17). Se observó beneficio en la SG independientemente del nivel de expresión de PDL1 en el tumor.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 25.

 

Tabla 25:              Resultados de eficacia (CA209025)

 

nivolumab
(n = 410)

everolimus
(n = 411)

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

183 (45%)

215 (52%)

Hazard ratio

0,73

IC 98,52%

(0,57; 0,93)

valorp

0,0018

 

 

 

              Mediana (IC 95%)

25,0 (21,7; NE)

19,6 (17,6; 23,1)

              Tasa (IC 95%)

 

 

                            A los 6 meses

89,2 (85,7, 91,8)

81,2 (77,0; 84,7)

                            A los 12 meses

76,0 (71,5; 79,9)

66,7 (61,8; 71,0)

 

 

 

Respuesta objetiva

103 (25,1%)

22 (5,4%)

(IC 95%)

(21,0; 29,6)

(3,4; 8,0)

Odds ratio (IC 95%)

5,98 (3,68; 9,72)

valorp

< 0,0001

 

 

 

              Respuesta completa (RC)

4 (1,0%)

2 (0,5%)

              Respuesta parcial (RP)

99 (24,1%)

20 (4,9%)

              Enfermedad estable (EE)

141 (34,4%)

227 (55,2%)

 

 

 

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

11,99 (0,027,6+)

11,99 (0,0+22,2+)

 

 

 

Mediana del tiempo hasta respuesta

 

 

              Meses (rango)

 

3,5 (1,424,8)

3,7 (1,511,2)

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

318 (77,6%)

322 (78,3%)

Hazard ratio

0,88

IC 95%

(0,75; 1,03)

valorp

0,1135

              Mediana (IC 95%)

4,6 (3,71; 5,39)

4,4 (3,71; 5,52)

+” indica una observación censurada.

NE = no estimable

 

La mediana de tiempo hasta la aparición de respuesta objetiva fue de 3,5 meses (rango: 1,4  24,8 meses) tras empezar un tratamiento de nivolumab. Cuarenta y nueve (47,6%) de los pacientes que respondieron se mantenían en respuesta en el momento del análisis del ensayo con un rango de duración de entre 0,0 y 27,6+ meses.

 

La supervivencia global podría estar acompañada de una mejora en el tiempo de los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida no específica de la enfermedad tal y como se evaluó usando las escalas validadas de la Functional Assessment of Cancer TherapyKidney Symptom IndexDisease Related Symptoms (FKSIDRS) y el EuroQoL EQ5D. Aparentemente, la mejoría significativa de los síntomas (MID = 2 puntos de cambio en la puntuación FKSIDRS; p < 0,001) y el tiempo hasta dicha mejoría (HR = 1,66 (1,33; 2,08), p<0,001) fueron significativamente mejores para los pacientes en el grupo de nivolumab. Aunque ambos grupos del ensayo recibieron terapia activa, los datos de calidad de vida se deben interpretar en el contexto de un ensayo abierto y por tanto se deben tomar con precaución.

 

Ensayo de fase 3b/4 de seguridad (CA209374)

En el ensayo CA209374, un ensayo abierto de fase 3b/4 de seguridad de nivolumab en monoterapia (240 mg cada 2 semanas) para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado o metastásico (n = 142), que incluye 44 pacientes con histología de células no claras, se dispone de datos adicionales de seguridad y eficacia descriptiva.

 

En sujetos con histología de células no claras, con un seguimiento mínimo de aproximadamente 16,7 meses, la TRO y la mediana de la duración de la respuesta fueron 13,6% y 10,2 meses, respectivamente. Se observó actividad clínica con independencia del estado de expresión de PDL1 en el tumor.

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a sunitinib (CA209214)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado/metastásico se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209214). El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con carcinoma de células renales con un componente de células claras avanzado o metastásico, no tratado previamente. La población evaluada para la eficacia primaria incluyó pacientes de riesgo intermedio/alto con al menos 1 o más de 6 factores de riesgo pronósticos de acuerdo al criterio del consorcio internacional sobre bases de datos del carcinoma de células renales metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés) (menos de un año desde el momento del diagnóstico inicial de carcinoma de células renales hasta la aleatorización, puntuación de <80% del Karnofsky Performance Score (KPS), hemoglobina menor del límite inferior normal, calcio corregido mayor de 10 mg/dl, recuento de plaquetas mayor del límite superior normal y recuento absoluto de neutrófilos mayor del límite superior normal). Este ensayo incluyó pacientes con independencia de su expresión de PDL1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con puntuación Karnofsky de <70% y pacientes con algún antecedente o presencia de metástasis cerebrales, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requirieran tratamiento sistémico de inmunosupresión. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC y la región.

 

Se aleatorizaron en el ensayo un total de 1 096 pacientes, de los cuales 847 pacientes tenían CCR de riesgo intermedio/alto y recibieron nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis seguido de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia cada 2 semanas, o sunitinib (n = 422) 50 mg al día por vía oral durante un periodo de 4 semanas seguido de un periodo de 2 semanas de descanso cada ciclo. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 12 semanas después de la aleatorización y continuaron cada 6 semanas durante el primer año y después cada 12 semanas hasta progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST, versión 1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo según lo determinado por el investigador. Las medidas primarias de los resultados de eficacia fueron SG, TRO y SLP determinadas por un BICR en pacientes de riesgo intermedio/alto.

 

En general, las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 61 años (rango: 2185) con 38%  65 años y 8%  75 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (73%) y blancos (87%), y el 31% y 69% de los pacientes tenían un KPS basal de 70 a 80% y de 90 a 100%, respectivamente. La mediana de la duración del tiempo entre el diagnóstico inicial y la aleatorización fue de 0,4 años tanto en el grupo de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg como en el de sunitinib. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7,9 meses (rango: 1 día  21,4+ meses) en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y de 7,8 meses (rango: 1 día  20,2+ meses) en los pacientes tratados con sunitinib. El tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab continuó más allá de la progresión en el 29% de los pacientes.

 

Los resultados de eficacia para los pacientes de riesgo intermedio/alto se muestran en la Tabla 26 (análisis primario con un seguimiento mínimo de 17,5 meses y con un seguimiento mínimo de 60 meses) y en la Figura 18 (seguimiento mínimo de 60 meses).

Los resultados de SG en un análisis descriptivo adicional realizado con un seguimiento mínimo de 60 meses muestran resultados consistentes con el análisis primario original.

 

Tabla 26:              Resultados de eficacia en pacientes de riesgo intermedio/alto (CA209214)

 

nivolumab + ipilimumab
(n = 425)

sunitinib
(n = 422)

Análisis primario

seguimiento mínimo: 17,5 meses

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

140 (33%)

188 (45%)

Hazard ratioa

0,63

IC 99,8%

(0,44; 0,89)

valorpb, c

< 0,0001

 

              Mediana (IC 95%)

NE (28,2; NE)

25,9 (22,1; NE)

              Tasa (IC 95%)

 

 

                            A los 6 meses

89,5 (86,1; 92,1)

86,2 (82,4; 89,1)

                            A los 12 meses

80,1 (75,9; 83,6)

72,1 (67,4; 76,2)

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

228 (53,6%)

228 (54,0%)

Hazard ratioa

0,82

IC 99,1%

(0,64; 1,05)

valorpb,h

0,0331

              Mediana (IC 95%)

 

11,6 (8,71; 15,51)

8,4 (7,03; 10,81)

Respuesta objetiva confirmada (BICR)

177 (41,6%)

112 (26,5%)

(IC 95%)

(36,9; 46,5)

(22,4; 31,0)

Diferencia en TRO (IC 95%)d

16,0 (9,8; 22,2)

valorpe,f

< 0,0001

 

              Respuesta completa (RC)

40 (9,4%)

5 (1,2%)

              Respuesta parcial (RP)

137 (32,2%)

107 (25,4%)

              Enfermedad estable (EE)

133 (31,3%)

188 (44,5%)

 

Mediana de la duración de la respuestag

 

 

              Meses (rango)

NE (1,4+25,5+)

18,17 (1,3+23,6+)

 

Mediana del tiempo hasta la respuesta

 

 

              Meses (rango)

2,8 (0,911,3)

3,0 (0,615,0)

Análisis actualizado*

seguimiento mínimo: 60 meses

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

242 (57%)

282 (67%)

Hazard ratioa

0,68

IC 95%

(0,58; 0,81)

 

              Mediana (IC 95%)

46,95 (35,35; 57,43)

26,64 (22,08; 33,54)

              Tasa (IC 95%)

 

 

                            A los 24 meses

66,3 (61,5; 70,6)

52,4 (47,4; 57,1)

                            A los 36 meses

54,6 (49,7; 59,3)

43,7 (38,7; 48,5)

                            A los 48 meses

49,9 (44,9; 54,6)

35,8 (31,1; 40,5)

                            A los 60 meses

43,0 (38,1; 47,7)

31,3 (26,8; 35,9)

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

245 (57,6%)

253 (60,0%)

Hazard ratioa

0,73

IC 95%

(0,61; 0,87)

              Mediana (IC 95%)

11,6 (8,44; 16,63)

8,3 (7,03; 10,41)

Respuesta objetiva confirmada (BICR)

179 (42,1%)

113 (26,8%)

(IC 95%)

(37,4; 47,0)

(22,6; 31,3)

Diferencia en TRO (IC 95%)d,e

16,2 (10,0; 22,5)

 

              Respuesta completa (RC)

48 (11,3%)

9 (2,1%)

              Respuesta parcial (RP)

131 (30,8%)

104 (24,6%)

              Enfermedad estable (EE)

131 (30,8%)

187 (44,3%)

 

Mediana de la duración de la respuestag

 

 

              Meses (rango)

NE (50,89NE)

19,38 (15,3825,10)

 

Mediana del tiempo hasta la respuesta

 

 

              Meses (rango)

2,8 (0,935,0)

3,1 (0,623,6)

a              Basado en un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b              Basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada.

c              El valorp se compara con un alfa de 0,002 para conseguir significación estadística.

d              Diferencia ajustada por estrato.

e              Basado en el método DerSimonianLaird estratificado.

f              El valorp se compara con un alfa de 0,001 para conseguir significación estadística.

g              Calculada utilizando el método de KaplanMeier.

h              El valorp se compara con un alfa de 0,009 para conseguir significación estadística.

“+” indica una observación censurada.

NE = no estimable

* Análisis descriptivo basado en corte de datos: 26feb2021.

 

Figura 18:              Curvas de KaplanMeier para SG en pacientes de riesgo intermedio/alto (CA209214) – Seguimiento mínimo de 60 meses

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + ipilimumab

425

372

332

306

270

241

220

207

196

181

163

79

2

0

Sunitinib

422

353

291

237

206

184

169

151

137

125

112

58

3

0

 

????

Nivolumab + ipilimumab (acontecimientos: 242/425), mediana e IC 95,0%: 46,95 (35,35; 57,43)

?

Sunitinib (acontecimientos: 282/422), mediana e IC 95,0%: 26,64 (22,08; 33,54)

 

Se realizó un análisis descriptivo actualizado de SG cuando todos los pacientes tenían un seguimiento mínimo de 24 meses. En el momento de este análisis, el hazard ratio fue 0,66 (IC del 99,8% 0,480,91) con 166/425 acontecimientos en el grupo de la combinación y 209/422 acontecimientos en el grupo de sunitinib. En los pacientes de riesgo intermedio/alto, se observó beneficio en SG en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a sunitinib con independencia de la expresión de PDL1 en el tumor. La mediana de SG para los pacientes con expresión de PDL1  1% en el tumor no se alcanzó con nivolumab en combinación con ipilimumab y fue de 19,61 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,52; IC del 95%: 0,34; 0,78). Para los pacientes con expresión de PDL1 < 1% en el tumor, la mediana de SG fue de 34,7 meses con nivolumab en combinación con ipilimumab y de 32,2 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,70; IC del 95%: 0,54; 0,92).

 

En el ensayo CA209214 también se aleatorizaron 249 pacientes de riesgo favorable de acuerdo a los criterios IMDC a nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 125) o a sunitinib (n = 124). Estos pacientes no fueron evaluados como parte de la población para la eficacia primaria. Con un seguimiento mínimo de 24 meses, la SG en los pacientes de riesgo favorable que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab comparado con sunitinib tuvo un hazard ratio de 1,13 (IC del 95%: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Con un seguimiento mínimo de 60 meses, el HR para la SG fue 0,94 (IC del 95%: 0,65; 1,37).

 

No hay datos sobre el uso de nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con histología sólo de células no claras en primera línea de CCR.

 

Los pacientes ≥ 75 años representaron el 8% de todos los pacientes de riesgo intermedio/alto en el ensayo CA209214 y la combinación de nivolumab con ipilimumab mostró un efecto numéricamente menor sobre la SG (HR 0,97, IC del 95%: 0,48; 1,95) en este subgrupo frente a la población general con un seguimiento mínimo de 17,5 meses. Debido al pequeño tamaño de este subgrupo, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con cabozantinib frente a sunitinib (CA2099ER)

La seguridad y eficacia de nivolumab 240 mg en combinación con cabozantinib 40 mg para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado/metastásico, se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado, abierto (CA2099ER). El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con CCR con un componente de células claras avanzado o metastásico, estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70% y enfermedad medible según RECIST v1.1 con independencia de su estado PDL1 o grupo de riesgo IMDC. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune u otra condición médica que requiriera inmunosupresión sistémica, pacientes con tratamiento previo con un anticuerpo antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137 o antiCTLA4, hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo, metástasis cerebrales activas e insuficiencia suprarrenal no controlada. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC, la expresión tumoral PDL1 y la región.

 

Se aleatorizaron un total de 651 pacientes para recibir nivolumab 240 mg (n = 323) administrados por vía intravenosa cada 2 semanas en combinación con cabozantinib 40 mg diarios por vía oral o sunitinib (n = 328) 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas seguidas de 2 semanas de descanso. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable con la administración de nivolumab durante un máximo de 24 meses. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión definida por RECIST versión 1.1 evaluada por el investigador si el paciente tenía un beneficio clínico y toleraba el fármaco del ensayo, según lo determinado por el investigador. La primera evaluación tumoral después del inicio se realizó a las 12 semanas (± 7 días) después de la aleatorización. Las evaluaciones tumorales posteriores se realizaron cada 6 semanas (± 7 días) hasta la semana 60, y luego cada 12 semanas (± 14 días) hasta la progresión radiográfica, confirmada por el BICR. La variable primaria de eficacia fue la SLP determinada por un BICR. Las variables de eficacia adicionales incluyeron la SG y la TRO como variables secundarias clave.

 

En general, las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 61 años (rango: 2890) con 38,4% ≥ 65 años de edad y 9,5% ≥ 75 años de edad. La mayoría de los pacientes eran hombres (73,9%) y de raza blanca (81,9%). El 8% de los pacientes eran de raza asiática, el 23,2% y el 76,5% de los pacientes tenían un KPS basal de 70 a 80% y de 90 a 100%, respectivamente. La distribución de pacientes por categorías de riesgo IMDC fue 22,6% bajo, 57,6% intermedio y 19,7% alto. Para la expresión tumoral PDL1, el 72,5% de los pacientes tenían expresión de PDL1 < 1% o indeterminada y el 24,9% de los pacientes tenían expresión de PDL1 ≥ 1%. El 11,5% de los pacientes tenían tumores con características sarcomatoides. La mediana de la duración del tratamiento fue de 14,26 meses (rango: 0,227,3 meses) en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib y de 9,23 meses (rango: 0,827,6 meses) en pacientes tratados con sunitinib.

 

El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en SLP, SG y TRO para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con cabozantinib en comparación con sunitinib. Los resultados de eficacia del análisis primario (seguimiento mínimo de 10,6 meses; mediana de seguimiento de 18,1 meses) se muestran en la Tabla 27.

 

Tabla 27:              Resultados de eficacia (CA2099ER)

 

nivolumab + cabozantinib
(n = 323)

sunitinib
(n = 328)

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

144 (44,6%)

191 (58,2%)

Hazard ratioa

0,51

IC 95%

(0,41; 0,64)

valorpb, c

< 0,0001

 

              Mediana (IC 95%)d

16,59 (12,45; 24,94)

8,31 (6,97; 9,69)

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

67 (20,7%)

99 (30,2%)

Hazard ratioa

0,60

IC 98,89%

(0,40; 0,89)

valorpb,c,e

0,0010

              Mediana (IC 95%)

N.E.

N.E. (22,6; N.E.)

              Tasa (IC 95%)

 

 

                            A 6 meses

93,1 (89,7; 95,4)

86,2 (81,9; 89,5)

Respuesta objetiva confirmada (BICR)

180 (55,7%)

89 (27,1%)

(IC 95%)f

(50,1; 61,2)

(22,4; 32,3)

Diferencia en TRO (IC 95%) g

28,6 (21,7; 35,6)

valorph

< 0,0001

 

              Respuesta completa (RC)

26 (8,0%)

15 (4,6%)

              Respuesta parcial (RP)

154 (47,7%)

74 (22,6%)

Enfermedad estable (EE)

104 (32,2%)

138 (42,1%)

 

Mediana de la duración de la respuestad

              Meses (rango)

20,17 (17,31N.E.)

11,47 (8,3118,43)

 

Mediana del tiempo hasta la respuesta

              Meses (rango)

2,83 (1,019,4)

4,17 (1,712,3)

a              Modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado. El hazard ratio es nivolumab y cabozantinib sobre sunitinib.

b              Test de logrank estratificado por puntuación pronóstica IMDC (0, 12, 36), expresión tumoral de PDL1 (≥1% versus <1% o indeterminada) y región (EEUU/Canadá/Europa Occidental/Norte de Europa, Resto del mundo) como se incluyó en el IRT.

c              Valoresp de dos lados del test logrank estratificado.

d              Basado en estimaciones de KaplanMeier.

e              Límite para el valorp de significancia estadística <0,0111.

f              IC basado en el método de Clopper y Pearson.

g              Diferencia ajustada de Strata en la tasa de respuesta objetiva (nivolumab + cabozantinib sunitinib) basada en DerSimonian y Laird.

h              Valorp de dos lados del test CMH.

NE = no estimable

 

El análisis primario de SLP incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer (Tabla 26). Los resultados de SLP con y sin censura de nuevos tratamientos contra el cáncer fueron consistentes.

 

Se observó un beneficio en la SLP en el grupo de nivolumab en combinación con cabozantinib frente a sunitinib, independientemente de la categoría de riesgo IMDC. No se alcanzó la mediana de la SLP en el grupo de riesgo bajo para nivolumab en combinación con cabozantinib, y fue 12,81 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,60; IC 95%: 0,37; 0,98). La mediana de la SLP en el grupo de riesgo intermedio fue 17,71 meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 8,38 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,54; IC 95%: 0,41; 0,73). La mediana de la SLP en el grupo de riesgo alto fue 12,29 meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 4,21 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,36; IC 95%: 0,23; 0,58).

 

Se observó un beneficio en la SLP en el grupo de nivolumab en combinación con cabozantinib frente a sunitinib, independientemente de la expresión tumoral de PDL1. La mediana de la SLP para expresión tumoral de PDL1 ≥ 1% fue 13,08 meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 4,67 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,45; IC 95%: 0,29; 0,68). La mediana de la SLP para expresión tumoral de PDL1 < 1% fue 19,84 meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 9,26 meses en el grupo de sunitinib (HR = 0,50; IC 95%: 0,38; 0,65).

 

Se realizó un análisis actualizado de SLP y SG cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 16,0 meses y una mediana de seguimiento de 23,5 meses (ver Figuras 19 y 20). El hazard ratio de la SLP fue 0,52 (IC 95%: 0,43; 0,64). El hazard ratio de la SG fue 0,66 (IC 95%: 0,50; 0,87). Los datos actualizados de eficacia (SLP y SG) en subgrupos para las categorías de riesgo IMDC y los niveles de expresión de PDL1 confirmaron los resultados originales. Con el análisis actualizado, se alcanzó la mediana de SLP para el grupo de riesgo bajo.

 

Figura 19:              Curva KaplanMeier de SLP (CA2099ER)

 

 

Supervivencia libre de progresión por BICR (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + cabozantinib

323

280

236

201

166

145

102

56

26

5

2

0

Sunitinib

328

230

160

122

87

61

37

17

7

2

1

0

 

????

Nivolumab + cabozantinib (acontecimientos: 175/323), mediana e IC 95,0%: 16,95 (12,58; 19,38)

?

Sunitinib (acontecimientos: 206/328), mediana e IC 95,0%: 8,31 (6,93; 9,69)

 

Figura 20:              Curvas KaplanMeier de SG (CA2099ER)

 

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + cabozantinib

323

308

295

283

269

255

220

147

84

40

10

0

Sunitinib

328

295

272

254

236

217

189

118

62

22

4

0

 

????

Nivolumab + cabozantinib (acontecimientos: 86/323), mediana e IC 95%: NE

?

Sunitinib (acontecimientos: 116/328), mediana e IC 95%: 29,47 (28,35; NE)

 

Linfoma de Hodgkin clásico

 

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg como agente único para el tratamiento de LHc en recaída o refractario después de TAPH se evaluó en dos ensayos multicéntricos, abiertos, de grupo único (CA209205 y CA209039).

 

CA209205 es un ensayo Fase 2, abierto, multicohorte, de grupo único de nivolumab en LHc. Incluyó 243 pacientes que habían recibido TAPH; la Cohorte A incluyó 63 pacientes (26%) que no habían recibido tratamiento previo con brentuximab vedotina; la cohorte B incluyó 80 pacientes (33%) que habían recibido brentuximab vedotina después de TAPH; y la Cohorte C incluyó 100 pacientes (41%) que habían recibido brentuximab vedotina antes y/o después de TAPH, de los cuales 33 pacientes (14%) recibieron brentuximab vedotina antes de TAPH. Todos los pacientes recibieron nivolumab 3 mg/kg en monoterapia por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas. La primera evaluación del tumor se realizó 9 semanas después de empezar el tratamiento y continuó a partir de entonces hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento. La medida de la variable primaria de eficacia fue la TRO evaluada por un IRRC. Las medidas adicionales de eficacia incluyeron duración de la respuesta, Supervivencia libre de progresión y Supervivencia global.

 

CA209039 es un ensayo Fase 1b, abierto, multicéntrico, de escalada de dosis y dosis múltiple de nivolumab en neoplasias hematológicas en recaída o refractarias, que incluyó 23 pacientes con LHc tratados con nivolumab 3 mg/kg en monoterapia; entre ellos, 15 pacientes habían recibido tratamiento con brentuximab vedotina previamente como terapia de rescate después de un TAPH, similar a la Cohorte B del ensayo CA209205. La primera evaluación del tumor se realizó 4 semanas después de empezar el tratamiento y continuó a partir de entonces hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento. Las evaluaciones de eficacia incluyeron la evaluación de la TRO por el investigador, retrospectivamente evaluado por un IRRC y la duración de la respuesta.

 

Se han integrado los datos de los 80 pacientes de la Cohorte B del ensayo CA209205 y de los 15 pacientes del ensayo CA209039 que recibieron tratamiento con brentuximab vedotina después de un TAPH. También se presentan los datos de 100 pacientes de la Cohorte C del ensayo CA209205 que recibieron brentuximab antes y/o después de TAPH. Las características basales fueron similares en los dos ensayos y cohortes (ver Tabla 28 a continuación).

 

Tabla 28:              Características basales de los pacientes de las Cohortes B y C del CA209205 y del ensayo CA209039

 

CA209205 Cohorte B y CA209039

CA209205 Cohorte Ba

CA209039

CA209205 Cohorte Cb

 

(n = 95)

(n = 80)

(n = 15)

(n = 100)

Mediana de edad, años (rango)

37,0 (18–72)

37,0 (18–72)

40,0 (24–54)

32,0 (1969)

Género

61 (64%) H

34 (36%) M

51 (64%) H

29 (36%) M

10 (67%) H

5 (33%) M

56 (56%) H

44 (44%) M

Estado ECOG

 

 

 

 

              0

49 (52%)

42 (52,5%)

7 (47%)

50 (50%)

              1

46 (48%)

38 (47,5%)

8 (53%)

50 (50%)

≥5 líneas de tratamiento sistémico previas

49 (52%)

39 (49%)

10 (67%)

30 (30%)

Radioterapia previa

72 /76%)

59 (74%)

13 (87%)

69 (69%)

TAPH previo

 

 

 

 

              1

87 (92%)

74 (92,5%)

13 (87%)

100 (100%)

              ≥2

8 (8%)

6 (7,5%)

2 (13%)

0 (0%)

Años desde el trasplante más reciente hasta la primera dosis del tratamiento del ensayo, mediana (mínmáx)

3,5 (0,2–19,0)

3,4 (0,2–19,0)

5,6 (0,5–15,0)

1,7 (0,217,0)

a              18/80 (22,5%) de los pacientes en la Cohorte B del ensayo CA209205 presentaron SíntomasB en el momento basal.

b              25/100 (25%) de los pacientes en la Cohorte C del ensayo CA209205 presentaron SíntomasB en el momento basal.

 

La eficacia de ambos ensayos se evaluó por el mismo IRRC. Los resultados se muestran en la Tabla 29.

 

Tabla 29:              Resultados de eficacia en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída/refractario

 

CA209205 Cohorte Ba y CA209039

CA209205 Cohorte Ba

CA209039

Número (n)/ Seguimiento mínimo (meses)

(n = 95/12,0)

(n = 80/12,0)

(n = 15/12,0)

Tasa de respuesta objetiva; n (%); (IC 95%)

63 (66%); (56, 76)

54 (68%); (56, 78)

9 (60%); (32, 84)

              Remisión Completa (RC); n (%); (IC 95%)

6 (6%); (2, 13)

6 (8%); (3, 16)

0 (0%); (0, 22)

              Remisión Parcial (RP); n (%); (IC 95%)

57 (60%); (49, 70)

48 (60%); (48, 71)

9 (60%); (32, 84)

Enfermedad estable, n (%)

22 (23)

17 (21)

5 (33)

Duración de la respuesta (meses)b

 

 

 

              Mediana (IC 95%)

13,1 (9,5; NE)

13,1 (8,7; NE)

12,0 (1,8; NE)

              Rango

0,0+23,1+

0,0+14,2+

1,823,1+

Mediana del tiempo hasta respuesta

 

 

 

              Meses (rango)

2,0 (0,711,1)

2,1 (1,611,1)

0,8 (0,74,1)

Mediana de la duración del seguimiento

 

 

 

              Meses (rango)

15,8 (1,927,6)

15,4 (1,918,5)

21,9 (11,227,6)

Supervivencia libre de Progresión

 

 

 

              Tasa (IC 95%) a los 12 meses

57 (45; 68)

55 (41; 66)

69 (37; 88)

“+” representa una observación censurada.

a El seguimiento estaba en marcha en el momento de la presentación de los datos

b Datos inestables debido a la limitación de la duración de la respuesta de la Cohorte B a causa de la censura.

NE = noestimado

 

En la Tabla 30 se presentan datos actualizados de eficacia de mayor seguimiento para la cohorte B (mínimo de 68,7 meses) y para la Cohorte C (mínimo de 61,9 meses) del ensayo CA209205.

 

Tabla 30:               Resultados de eficacia actualizados en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractarios de mayor duración de seguimiento del ensayo CA209205

 

CA209205 Cohorte B

CA209205 Cohorte C

Número (n)/ seguimiento mínimo (meses)

(n = 80/68,7)

(n = 100/61,9)a

Respuesta objetiva, n (%); (IC 95%)

57 (71%); (60, 81)

75 (75%); (65, 83)

              Remisión completa (RC), n (%); (IC 95%)

11 (14%); (7, 23)

21 (21%); (14, 30)

              Remisión parcial (RP), n (%); (IC 95%)

46 (58%); (46, 69)

54 (54%); (44, 64)

Enfermedad estable, n (%)

14 (18%)

12 (12%)

Duración de la respuesta en todos los respondedores (meses)b

              Mediana (IC 95%)

16,6 (9,3; 25,7)

18,2 (11,6;30,9)

              Rango

0,0+71,0+

0,0+59,8+

Duración de la respuesta en RC (meses)

              Mediana (IC 95%)

30,3 (2,4; NE)

26,4 (7,1; NE)

              Rango

0,7+50,0+

0,0+55,7+

Duración de la repuesta en RP (meses)

              Mediana (IC 95%)

10,6 (7,5; 25,3)

14,7 (9,4; 30,4)

              Rango

0,0+67,9+

0,0+55,9+

Mediana del tiempo hasta respuesta

 

 

              Meses (rango)

2,2 (1,611,1)

2,1 (0,8; 17,9)

Mediana de duración del seguimiento

 

 

              Meses (rango)

58,5 (1,974,3)

53,5 (1,4; 70,4)

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Mediana (IC 95%)

14,8 (11,0; 19,8)

15,1 (11,1; 9,1)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

52 (39, 63)

53 (42, 64)

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

36 (24, 48)

37 (25, 48)

              Tasa (IC 95%) a 60 meses

16 (6, 29)

15 (6, 28)

Supervivencia global

              Mediana

No alcanzada

No alcanzada

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

95 (87, 98)

90 (82, 94)

              Tasa (IC 95%) a 24 meses

87 (77, 93)

86 (77, 91)

              Tasa (IC 95%) a 60 meses

72 (60, 81)

67 (56, 75)

“+” representa una observación censurada.

a              Los pacientes de la Cohorte C (n = 33) que habían recibido brentuximab vedotina antes del TAPH presentaron una Tasa de Respuesta Objetiva del 73% (IC 95%: 55, 87), RC del 21% (IC 95%: 9, 39), RP del 52% (IC 95%: 34, 69). La mediana de duración de la respuesta fue de 13,5 meses (IC 95%: 9,4; 30,9)

b.              Determinada para los sujetos con RC o RP

NE = no estimado

 

El 22% (53/243) de los pacientes del ensayo CA209205 presentaban síntomasB al inicio. El tratamiento con nivolumab dio lugar a una rápida resolución de los síntomasB en el 88,7% (47/53) de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 1,9 meses.

 

En un análisis posthoc de los 80 pacientes de la Cohorte B del ensayo CA209205, se encontró que 37 no habían tenido respuesta al tratamiento previo con brentuximab vedotina. Entre estos 37 pacientes, el tratamiento con nivolumab obtuvo una TRO de 62,2% (23/37). La mediana de la duración de la respuesta es 25,6 meses (10,6; 56,5) para los 23 respondedores a nivolumab que no habían logrado alcanzar respuesta previa al tratamiento con brentuximab vedotina.

 

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

 

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia para el tratamiento del CCECC metastásico o recurrente se evaluó en un ensayo abierto de fase 3 y aleatorizado (CA209141). El ensayo incluyó pacientes (18 años de edad o mayores), con CCECC recurrente o metastásico histológicamente confirmado (cavidad oral, faringe, laringe), de estadio III/IV y que no eran candidatos a tratamiento local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia) y que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6 meses tras recibir una pauta de tratamiento basado en platino y tuvieron un estado funcional, ECOG, de 0 o 1. La pauta de tratamiento previo basado en platino, se pudo administrar en adyuvancia, neoadyuvancia, en el tumor primario, recurrente o metastásico. Los pacientes se reclutaron de forma independiente de la expresión de PDL1 en el tumor o de la expresión del virus del papiloma humano (VPH). Se excluyeron del ensayo, los pacientes con enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requieran inmunosupresión, carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas con tumor primario de origen desconocido, de glándulas salivares o de histologías no escamosas (p.ej, melanoma de mucosas), o con metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al nivel basal, como mínimo 2 semanas antes del reclutamiento y o habían abandonado el tratamiento con corticosteroides, o habían estabilizado o disminuido su dosis a < 10 mg diarios de prednisona o equivalente.

 

Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados para recibir o nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o el tratamiento de elección del investigador cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 dosis de carga seguido por 250 mg/m2 semanales o metotrexato (n = 52) 40 a 60 mg/m2 semanales, o docetaxel (n = 54) 30 a 40 mg/m2 semanales. Los pacientes se estratificaron en función de si habían recibido o no cetuximab. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que no se toleró el tratamiento. Las evaluaciones del tumor se realizaron de acuerdo a los criterios RECIST versión 1,1, 9 semanas después de la aleatorización y continuaron cada 6 semanas. Se permitió el tratamiento después de la evaluación inicial del investigador de acuerdo a los criterios RECIST versión 1,1 como progresión en pacientes que recibían nivolumab, si el paciente tenía beneficio clínico y se toleraba el medicamento del ensayo de acuerdo a la decisión del investigador. La variable primaria de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia, fueron SLP y TRO evaluados por el investigador. Se realizaron análisis de subgrupos preespecificados para evaluar la eficacia por expresión de PDL1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y 10%.

 

Se recogieron de forma sistemática muestras de tejido tumoral, antes del tratamiento para realizar los análisis de eficacia previamente planificados de acuerdo a la expresión de PDL1 en el tumor. La expresión de PDL1 en el tumor, se determinó utilizando el test de PDL1 IHC 288 pharmDx.

 

Las características basales estaban en general equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue 60 años (rango: 2883) con un 31%  65 años y un 5%  75 años, el 83% fueron varones y un 83% fueron blancos. El estado funcional ECOG en el nivel basal fue 0 (20%) o 1 (78%), un 77% eran fumadores y exfumadores, un 90% tenía enfermedad en el estadio IV, un 66% tenía dos o más lesiones, el 45%, 34% y 20% recibieron 1, 2, o 3 o más líneas de tratamiento sistémico previas, respectivamente, y un 25% eran VPH16 positivos.

 

Con un seguimiento mínimo de 11,4 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes aleatorizados al grupo de nivolumab comparado con el grupo de tratamiento de elección del investigador. Las curvas KaplanMeier para SG se muestran en la Figura 21. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 31.

 

Figura 21:              Curvas de KaplanMeier de SG (CA209141)

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab

240

169

132

98

76

45

27

12

3

Elección del investigador

121

88

51

32

22

9

4

3

0

 

????

Nivolumab 3 mg/kg (acontecimientos: 184/240), mediana e IC 95%: 7,72 (5,68; 8,77)

?

Elección del investigador (acontecimientos: 105/121), mediana e IC 95%: 5,06 (4,04; 6,24)

 

Tabla 31:              Resultados de eficacia (CA209141)

 

nivolumab
(n = 240)

Elección del investigador
(n = 121)

Supervivencia global

 

 

              Acontecimientos

184 (76,7%)

105 (86,8%)

                            Hazard ratioa

0,71

                            (IC 95%)

(0,55; 0,90)

                            valorpb

0,0048

              Mediana (IC 95%) (meses)

7,72 (5,68; 8,77)

5,06 (4,04; 6,24)

              Tasa (IC 95%) a 6 meses

56,5 (49,9; 62,5)

43,0 (34,0; 51,7)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

34,0 (28,0; 40,1)

19,7 (13,0; 27,3)

              Tasa (IC 95%) a 18 meses

21,5 (16,2; 27,4)

8,3 (3,6; 15,7)

Supervivencia libre de progresión

 

 

              Acontecimientos

204 (85,0%)

104 (86,0%)

                            Hazard ratio

0,87

                            IC 95%

(0,69; 1,11)

                            valorp

0,2597

              Mediana (IC 95%) (meses)

2,04 (1,91; 2,14)

2,33 (1,97; 3,12)

              Tasa (IC 95%) a 6 meses

21,0 (15,9; 26,6)

11,1 (5,9; 18,3)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

9,5 (6,0; 13,9)

2,5 (0,5; 7,8)

Respuesta objetiva confirmadac

32 (13,3%)

7 (5,8%)

                            (IC 95%)

(9,3; 18,3)

(2,4; 11,6)

                            Odds ratio (IC 95%)

2,49 (1,07; 5,82)

              Respuesta completa (RC)

6 (2,5%)

1 (0,8%)

              Respuesta parcial (RP)

26 (10,8%)

6 (5,0%)

              Enfermedad estable (EE)

55 (22,9%)

43 (35,5%)

Mediana de tiempo hasta la respuesta

 

 

              Meses (rango)

2,1 (1,87,4)

2,0 (1,94,6)

Mediana de la duración de la respuesta

 

 

              Meses (rango)

9,7 (2,820,3+)

4,0 (1,5+8,5+)

a              Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

b              Valorp se obtiene a partir de una prueba de rangos logarítmicos estratificada por cetuximab previo; el correspondiente nivel de significación O’BrienFleming que limita la eficacia es 0,0227.

c              En el grupo de nivolumab hubo dos pacientes con RCs y siete pacientes con RPs que tenían una expresión tumoral de PDL1 < 1%.

 

La expresión cuantificable de PDL1 en el tumor se determinó en un 67% de pacientes en el grupo de nivolumab y 82% de pacientes en el grupo de elección del investigador. Los niveles de expresión de PDL1 en el tumor estaban equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (nivolumab vs. elección del investigador) a cada nivel de expresión predefinido de PDL1 en el tumor de  1% (55% vs. 62%),  5% (34% vs. 43%), o ≥ 10% (27% vs. 34%).

 

Los pacientes con expresión de PDL1 en el tumor en todos los niveles de expresión predefinidos en el grupo de nivolumab demostraron una mayor probabilidad de mejorar la supervivencia, comparado con el grupo de elección del investigador. La magnitud del beneficio de SG fue consistente para los niveles de expresión de PDL1 en el tumor de ≥ 1%, ≥ 5% o ≥ 10% (ver Tabla 32).

 

Tabla 32:              SG por expresión de PDL1 en el tumor (CA209141)

Expresión de PDL1

Nivolumab

Elección del investigador

 

SG por expresión de PDL1 en el tumor

 

Número de acontecimientos (número de pacientes)

Hazard ratio no estratificado (IC 95%)

< 1%

56 (73)

32 (38)

0,83 (0,54; 1,29)

 1%

66 (88)

55 (61)

0,53 (0,37; 0,77)

 5%

39 (54)

40 (43)

0,51 (0,32; 0,80)

 10%

30 (43)

31 (34)

0,57 (0,34; 0,95)

 

En un análisis exploratorio posthoc utilizando un ensayo no validado, para determinar tanto la expresión de PDL1 en las células tumorales y como la expresión de PDL1 en las células inmunitarias asociadas al tumor (TAIC, por sus siglas en inglés) se analizaron en relación a la magnitud del efecto del tratamiento de nivolumab comparado con la elección del investigador. Este análisis demostró que no solo la expresión de PDL1 en el tumor, sino también la expresión de PDL1 en las TAIC parecía estar asociada con el beneficio de nivolumab frente a la elección del investigador (ver Tabla 33). No se pueden sacar conclusiones definitivas de estos datos, debido al pequeño número de pacientes en los subgrupos y a la naturaleza exploratoria del análisis.

 

Tabla 33:              Eficacia por expresión de PDL1 en el tumor y en las TAIC (CA209141)

 

Mediana SGa (meses)

Mediana SLPa (meses)

TRO (%)

 

HRb (IC 95%)

HRb (IC 95%)

(IC 95%)c

 

nivolumab

elección del investigador

nivolumab

elección del investigador

nivolumab

elección del investigador

PDL1  1%,
PDL1+ TAIC abundanted

(61 nivolumab,
47 elección del investigador

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

0

0,43 (0,28; 0,67)

0,48 (0,31; 0,75)

(10,6; 31,8)

(0; 7,5)

PDL1  1%,
PDL1+ TAIC rarad

(27 nivolumab,
14 elección del investigador)

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

0,89 (0,44; 1,80)

0,93 (0,46; 1,88)

(2,4; 29,2)

(0,2; 33,9)

PDL1 < 1%,
PDL1+ TAIC abundanted

(43 nivolumab,
25 elección del investigador)

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

0,67 (0,38; 1,18)

0,96 (0,55; 1,67)

(8,4; 33,4)

(2,5; 31,2)

PDL1 < 1%,
PDL1+ TAIC rarad

(27 nivolumab,
10 elección del investigador)

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

1,09 (0,50; 2,36)

1,91 (0,84; 4,36)

(< 0,1; 19,0)

(0,3; 44,5)

a              SG y SLP se estimaron utilizando el método KaplanMeier.

b              El Hazard ratio en cada subgrupo derivado de un modelo de riesgo proporcional de Cox con tratamiento como la única covariable.

c              El intervalo de confianza para TRO se calculó utilizando el método de ClopperPearson.

d              El nivel de expresión de PDL1+ TAIC en el microambiente tumoral se evaluó cualitativamente y se caracterizó como “numeroso”, “intermedio” y “raro” en base a las evaluaciones de los patólogos. Los grupos “numeroso” e “intermedio” se combinaron para definir grupo “abundante”.

 

Los pacientes evaluados por el investigador como cáncer orofaríngeo primario se analizaron para el VPH (determinación de p16 por immunohistoquímica [IHC]). El beneficio de SG se observó con independencia del estado del VPH (VPHpositivo: HR = 0,63; IC 95%: 0,38; 1,04, VPHnegativo: HR = 0.64; IC 95%: 0,40; 1,03, y VPHdesconocido HR = 0,78; IC 95%: 0,55; 1,10).

 

Los resultados notificados por el paciente (PROs, por sus siglas en inglés) fueron evaluados utilizando la escala EORTC QLQC30, EORTC QLQH&N35 y el nivel3 EQ5D. Durante 15 semanas de seguimiento, los pacientes tratados con nivolumab mostraron PROs, estables mientras que aquellos asignados al grupo tratamiento de elección del investigador mostraron descensos significativos en su funcionalidad (p.ej., escala física, escala social) y estado de salud, así como un incremento de la sintomatología (p.ej., fatiga, disnea, pérdida del apetito, dolor, problemas sensoriales, problemas de contacto social). Los datos de PRO se deben interpretar en el contexto de un ensayo con diseño abierto y por lo tanto tomarse con cautela.

 

Carcinoma urotelial avanzado

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado y abierto de nivolumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia (CA209901)

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina seguido de nivolumab en monoterapia en un ensayo aleatorizado y abierto, el ensayo CA209901, llevado a cabo con pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico elegibles para el tratamiento con cisplatino. El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con evidencia citológica o histológica de carcinoma de células transicionales (CCT) del urotelio de la pelvis renal, uréter, vejiga o uretra con enfermedad metastásica o quirúrgicamente irresecable, que fueron elegibles para el tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Se aceptaron variantes histológicas menores (< 50% del total) (el CCT debía ser la histología dominante). Se requirió que todos los pacientes presentaran enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), de acuerdo con los criterios RECIST 1.1. No se permitió ningún tratamiento anti-cancerígeno sistémico previo para el carcinoma urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable. Se permitieron la quimioterapia neoadyuvante previa o la quimioterapia adyuvante previa basada en platino posteriores a una cistectomía radical, siempre y cuando la recurrencia de la enfermedad se produjera ≥ 12 meses después de la finalización del tratamiento. Se permitió el tratamiento intravesical previo si se completó al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del ensayo. Se permitió la radioterapia (con o sin quimioterapia) con intención curativa si el tratamiento se completó al menos ≥ 12 meses antes del reclutamiento. Se permitió la radioterapia paliativa siempre y cuando se completara al menos 2 semanas antes del tratamiento.

 

Un total de 608 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina (n = 304) o cisplatino y gemcitabina (n = 304). La aleatorización se estratificó por estado de PDL1 del tumor (≥ 1% frente a < 1% o indeterminado) y metástasis hepáticas (sí frente a no). La mediana de edad fue de 65 años (rango: 32 a 86), con un 51% de pacientes ≥ 65 años y un 12% de pacientes ≥ 75 años; el 23% eran asiáticos, el 72% eran de raza blanca y el 0,3% eran de raza negra; y el 77% eran hombres y el 23% eran mujeres. El estado funcional basal ECOG fue 0 (53%) o 1 (46%). Los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina recibieron tratamiento con 360 mg de nivolumab cada tres semanas en combinación con cisplatino y gemcitabina durante un máximo de 6 ciclos, tras lo cual recibieron 480 mg de nivolumab en monoterapia cada 4 semanas durante un total de hasta 24 meses. Los pacientes recibieron 1000 mg/m2 de gemcitabina por vía intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 8 del ciclo de tratamiento de 3 semanas, y 70 mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa durante 30120 minutos el día 1 del ciclo de tratamiento de 3 semanas. Un total de 92 pacientes (49 en el grupo de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina y 43 en el grupo de cisplatino y gemcitabina) cambiaron de cisplatino a carboplatino después de al menos un ciclo de cisplatino.

 

El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG y la SLP para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina en comparación con cisplatino y gemcitabina solos. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 34 y las Figuras 22 y 23.

 

Tabla 34:              Resultados de eficacia (CA209901)

 

nivolumab y quimioterapia con cisplatino y gemcitabina

(n = 304)

quimioterapia con cisplatino y gemcitabina

(n = 304)

Supervivencia globala

 

 

Acontecimientos

172 (56,6)

193 (63,5)

Mediana (meses)

(IC del 95%)

21,7

(18,6; 26,4)

18,9

(14,7; 22,4)

Hazard ratio (IC del 95%)b

0,78

(0,63; 0,96)

Valor de pc

0,0171

Supervivencia libre de progresióna

 

 

Acontecimientos

211 (69,4)

191 (62,8)

Mediana (meses)

(IC del 95%)

7,92

(7,62; 9,49)

7,56

(6,05; 7,75)

Hazard ratio (IC del 95%)b

0,72

(0,59; 0,88)

Valor de pc

0,0012

Tasa de respuesta objetiva

 

Respondedores

175 (57,6)

131 (43,1)

(IC del 95%)

(51,8; 63,2)

(37,5; 48,9)

a              Basado en estimados de KaplanMeier.

b              Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

c              Valor de p bilateral a partir del test de logrank estratificado.

 

Figura 22:              Curvas de KaplanMeier de SG (CA209901)

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + quimioterapia con gemcitabina y cisplatino

304

286

264

228

196

167

142

119

97

84

69

58

48

36

25

20

15

12

7

4

2

0

Quimioterapia con gemcitabina y cisplatino

304

277

242

208

166

140

122

102

82

65

49

39

33

24

17

16

13

9

4

4

1

0

 

?

Nivolumab + quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (acontecimientos: 172/304), mediana e IC del 95%: 21,72 (18,63; 26,38)

?

Quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (acontecimientos: 193/304), mediana e IC del 95%: 18,85 (14,72; 22,44)

 

Basado en el corte de datos clínicos: 09mayo2023, seguimiento mínimo de 7,4 meses

 

Figura 23:              Curvas de KaplanMeier de SLP (CA209901)

 

Supervivencia libre de progresión (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + quimioterapia con gemcitabina y cisplatino

304

253

179

116

82

65

57

49

41

36

31

26

19

14

11

10

10

6

5

1

0

Quimioterapia con gemcitabina y cisplatino

304

223

119

63

35

25

17

12

12

10

9

8

6

5

2

1

1

0

0

0

0

 

?

Nivolumab + quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (acontecimientos: 211/304), mediana e IC del 95%: 7,92 (7,62; 9,49)

?

Quimioterapia con gemcitabina y cisplatino (acontecimientos: 191/304), mediana e IC del 95%: 7,56 (6,05; 7,75)

 

Basado en el corte de datos clínicos: 09mayo2023, seguimiento mínimo de 7,4 meses

 

El análisis primario de la SLP incluyó la censura de nuevos tratamientos anti-cancerígenos antes de la progresión de la enfermedad (Tabla 34). Los resultados de la SLP con y sin censura de nuevos tratamientos anti-cancerígenos antes de la progresión de la enfermedad fueron consistentes.

 

Ensayo abierto fase 2 (CA209275)

Se evaluó la seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg como un agente único para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en un ensayo fase 2, multicéntrico, abierto, con un único grupo (CA209275).

El ensayo incluyó pacientes (18 años de edad o mayores) que tuvieron progresión de la enfermedad durante o tras quimioterapia basada en platino para enfermedad avanzada o metastásica, o que tuvieron progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses del tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1 y fueron incluidos independientemente de su estado de PDL1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Se excluyeron los pacientes que habían recibido más de 2 líneas anteriores de quimioterapia con metástasis hepáticas.

 

Un total de 270 pacientes que recibieron nivolumab 3 mg/kg administrados de forma intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas con un seguimiento mínimo de 8,3 meses fueron evaluados para la eficacia. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones tumorales se realizaron 8 semanas después del inicio del tratamiento y continuaron cada 8 semanas hasta las 48 semanas, luego se realizaron cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento, lo que ocurriera más tarde. Las evaluaciones tumorales continuaron después de la suspensión del tratamiento en los pacientes que suspendieron el tratamiento por motivos diferentes a la progresión. Se permitió el tratamiento tras la progresión inicial definida por RECIST versión 1.1 evaluada por el investigador si el paciente presentaba un beneficio clínico, no presentaba progresión rápida de la enfermedad y toleraba el tratamiento del ensayo a criterio del evaluador. La variable primaria de eficacia fue la TRO determinada por un BICR. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la duración de la respuesta, SLP y SG.

 

La mediana de edad fue de 66 años (rango: 38 a 90) con un 55% ≥65 años y un 14% ≥75 años. La mayoría de los pacientes eran blancos (86%) y hombres (78%). El estado funcional basal ECOG era 0 (54%) o 1 (46%).

 

Tabla 35:               Resultados de eficacia (CA209275)a

 

nivolumab
(n = 270)

Respuesta objetiva confirmada

54 (20,0%)

                            (IC 95%)

(15,4; 25,3)

              Respuesta completa (RC)

8 (3,0%)

              Respuesta parcial (RP)

46 (17,0%)

              Enfermedad estable (EE)

60 (22,2%)

Mediana de duración de la respuestab

 

              Meses (rango)

10,4 (1,9+12,0+)

Mediana de tiempo hasta la respuesta

 

              Meses (rango)

1,9 (1,67,2)

Supervivencia libre de progresión

 

              Acontecimientos (%)

216 (80)

              Mediana (IC 95%) meses

2,0 (1,9; 2,6)

              Tasa (IC 95%) a 6 meses

26,1 (20,9; 31,5)

Supervivencia globalc

 

              Acontecimientos (%)

154 (57)

              Mediana (IC 95%) meses

8,6 (6,05; 11,27)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

41,0 (34,8; 47,1)

Nivel de expresión de PDL1 en el tumor

 

< 1%

 1%

Respuesta objetiva confirmada

(IC 95%)

 

16% (10,3; 22,7)

n=146

25% (17,7; 33,6)

n=124

Mediana de duración de la respuesta

Meses (rango)

 

10,4 (3,7; 12,0+)

No alcanzada (1,9+; 12,0+)

Supervivencia libre de progresión

              Mediana (IC 95%) meses

1,9 (1,8; 2,0)

3,6 (1,9; 3,7)

              Tasa (IC 95%) a 6 meses

22,0 (15,6; 29,2)

30,8 (22,7; 39,3)

Supervivencia global

 

 

              Mediana (IC 95%) meses

5,9 (4,37; 8,08)

11,6 (9,10; NE)

              Tasa (IC 95%) a 12 meses

34,0 (26,1; 42,1)

49,2 (39,6; 58,1)

+” indica una observación censurada.

a              mediana de seguimiento de 11,5 meses.

b              dato inestable debido a la duración de la respuesta limitada.

c              incluyó 4 muertes relacionadas con el fármaco: 1 neumonitis, 1 fallo respiratorio agudo, 1 fallo respiratorio y 1 fallo cardiovascular.

NE: no estimable

 

Los resultados de un análisis exploratorio posthoc indican que en los pacientes con baja (p. ej. <1%) o nula expresión de PDL1 en el tumor, otras características del paciente (p. ej. metástasis hepáticas, metástasis viscerales, hemoglobina basal <10g/dl y estado funcional ECOG = 1) pueden contribuir al resultado clínico.

 

Ensayo abierto fase 1/2 (CA209032)

CA209032 fue un ensayo fase 1/2 abierto de múltiples cohortes que incluyó una cohorte de 78 pacientes (incluidos 18 sujetos que recibieron tratamiento cruzado planeado con la combinación de nivolumab 3 mg/kg más ipilimumab 1 mg/kg) con criterios de inclusión similares al estudio CA209275 tratados con nivolumab 3 mg/kg en monoterapia para carcinoma urotelial. Con un seguimiento mínimo de 9 meses, la TRO confirmada evaluada por el investigador fue 24,4% (IC 95%: 15,3; 35,4). La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó (rango: 4,4  16,6+ meses). La mediana de la SG fue 9,7 meses (IC 95%: 7,26; 16,16) y las tasas estimadas de SG fueron 69,2% (IC: 57,7; 78,2) a 6 meses y 45,6% (IC: 34,2; 56,3) a 12 meses.

 

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab adyuvante frente a placebo (CA209274)

La seguridad y eficacia de nivolumab en monoterapia para el tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial se evaluó en un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego (CA209274). El ensayo incluyó pacientes (18 años o más) que se habían sometido a una resección radical del carcinoma urotelial músculo invasivo (CUMI) originado en la vejiga o el tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y con un alto riesgo de recurrencia. El criterio de estadificación patológica del CUMI que define a los pacientes de alto riesgo fue ypT2ypT4a o ypN+ para pacientes adultos que recibieron quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y pT3pT4a o pN+ para pacientes adultos que no recibieron quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y no fueron elegibles o rechazaron la quimioterapia adyuvante con cisplatino. El ensayo incluyó a pacientes independientemente de su estado de PDL1, con una puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1 (se permitió un ECOG de 2 para los pacientes no elegibles para quimioterapia neoadyuvante con cisplatino). La expresión de PDL1 en células tumorales se determinó usando el test PDL1 IHC 288 pharmDx. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, pacientes que habían recibido tratamiento con cualquier quimioterapia, radioterapia, medicamentos biológicos para el cáncer, terapia intravesical o terapia en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera administración del tratamiento del ensayo.

 

Se aleatorizaron un total de 709 pacientes para recibir nivolumab 240 mg (n = 353) cada 2 semanas o placebo (n = 356) cada 2 semanas hasta recurrencia o toxicidad inaceptable durante una duración máxima de tratamiento de 1 año. De estos, 282 pacientes tenían una expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1 %; 140 en el grupo de nivolumab y 142 en el grupo de placebo. La aleatorización se estratificó por estado ganglionar patológico (N+ frente a N0/x con < 10 ganglios extraídos frente a N0 con ≥ 10 ganglios extraídos), expresión de PDL1 en células tumorales (≥ 1% frente a < 1%/indeterminado) y uso de quimioterapia neoadyuvante con cisplatino. Las evaluaciones de imágenes del tumor se debían realizar cada 12 semanas desde la fecha de la primera dosis hasta la semana 96, luego cada 16 semanas desde la semana 96 hasta la semana 160, luego cada 24 semanas hasta la recurrencia del tracto no urotelial o suspensión del tratamiento (lo que ocurriera más tarde) durante un máximo de 5 años. Las variables de eficacia primarias fueron la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en todos los pacientes aleatorizados y la SLE en pacientes aleatorizados con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%. La SLE se definió como el tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recurrencia documentada evaluada por el investigador (tracto urotelial local, tracto local no urotelial o distante), o muerte (por cualquier causa), lo que ocurriera primero. Las variables de eficacia secundarias incluyeron la supervivencia global (SG).

 

Las características basales estaban generalmente equilibradas entre los grupos de tratamiento. En pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%, la mediana de edad era de 66 años (rango: 34 – 92 años), el 76% eran hombres y el 76% eran de raza blanca. El ochenta y dos por ciento tenía cáncer de vejiga músculo invasivo (CVMI), el 18% tenía carcinoma urotelial del tracto superior (UTUC, por sus siglas en inglés) (pelvis renal y uréter), el 42% de los pacientes recibieron previamente cisplatino en el entorno neoadyuvante, el 45% de los pacientes eran N+ en resección radical, los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (61%), 1 (37%) o 2 (2%) y el 7% de los pacientes tenía una hemoglobina < 10 g/dl.

 

En el análisis intermedio preespecificado primario en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (seguimiento mínimo de 6,3 meses y mediana de seguimiento de 22,1 meses para el grupo de nivolumab), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en comparación con placebo. No se alcanzó la mediana de la SLE determinada por el investigador (IC del 95 %: 21,19; NA) para nivolumab versus 8,41 meses (IC del 95 %: 5,59; 21,19) para placebo, HR 0,55 (IC del 98,72 %: 0,35; 0,85), valor p = 0,0005. El análisis primario de la SLE incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer. Los resultados de la SLE con y sin censura para el nuevo tratamiento contra el cáncer fueron consistentes.

 

En un análisis de la SLE descriptivo actualizado en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (seguimiento mínimo de 11,4 meses y mediana de seguimiento de 25,5 meses para el grupo de nivolumab), se confirmó la mejora de la SLE.

Los resultados de eficacia de este análisis descriptivo actualizado se muestran en la Tabla 36 y la Figura 24.

 

Tabla 36:              Resultados de eficacia en pacientes con PDL1 en células tumorales  1% (CA209274)

 

nivolumab

(n = 140)

placebo

(n = 142)

Supervivencia libre de enfermedad

Seguimiento mínimo 11,4 meses

 

 

 

Acontecimientos (%)

56 (40,0)

85 (59,9)

Hazard ratio (IC del 95%)a

0,53 (0,38; 0,75)

Mediana (IC del 95%) (meses)b

NA (22,11; NE)

8,41 (5,59; 20,04)

 

 

 

Tasa (IC del 95%) a 6 meses

74,5 (66,2; 81,1)

55,7 (46,8; 63,6)

Tasa (IC del 95%) a 12 meses

67,6 (59,0; 74,9)

46,3 (37,6; 54,5)

Tasa (IC del 95%) a 24 meses

58,6 (49,3; 66,9)

37,4 (29,0; 45,8)

NA: no alcanzada, NE: no estimable.

a              Modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox. El Hazard Ratio es nivolumab sobre placebo.

b              Basado en estimaciones de KaplanMeier.

 

Figura 24:              Curvas de KaplanMeier para SLE en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales  1% (CA209274)

 

 

Supervivencia libre de enfermedad (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Placebo

142

90

74

62

57

53

49

44

36

29

23

21

18

14

9

5

3

2

1

0

Nivolumab

140

113

99

96

85

75

67

58

50

38

33

30

29

22

19

8

3

1

0

0

 

?

Placebo (acontecimientos: 85/142), mediana e IC del 95%: 8,41 (5,59; 20,04)

????

Nivolumab (acontecimientos: 56/140), mediana e IC del 95%: N.A. (22,11; N.A.)

Seguimiento mínimo de 11,4 meses

 

Se realizaron análisis descriptivos de subgrupos preespecificados exploratorios en pacientes en función del tratamiento previo con cisplatino en el entorno neoadyuvante.

En el subgrupo de pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% que recibieron cisplatino previo en el entorno neoadyuvante (n = 118), el HR para la SLE fue 0,37 (IC del 95 %: 0,22; 0,64) con una mediana de SLE no alcanzada y 8,41 meses para los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente. En el subgrupo de pacientes con expresión de PDL1 en célula tumoral ≥ 1% que no recibieron cisplatino previo en el entorno neoadyuvante (n = 164), el HR para la SLE fue 0,69 (IC del 95 %: 0,44; 1,08) con una mediana de SLE de 29,67 y 11,37 meses para los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente.

 

Cáncer colorrectal dMMR o MSIH

 

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg para el tratamiento del CRC metastásico dMMR o MSIH se evaluaron en un ensayo de Fase 2, multicéntrico, abierto, de un solo grupo (CA209142).

El ensayo incluyó pacientes (18 años o mayores) con estatus dMMR o MSIH determinados localmente, que habían experimentado progresión de la enfermedad durante, después o fueron intolerantes a un tratamiento previo con fluoropirimidina y oxaliplatino o irinotecan. Los pacientes que habían recibido su tratamiento previo más reciente en el escenario de adyuvancia debían haber progresado durante o dentro de los 6 meses de haber completado la quimioterapia adyuvante. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1 y fueron reclutados independientemente de su estatus de PDL1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas, enfermedad autoinmune activa, o cualquier condición médica que requería inmunosupresión sistémica.

 

Un total de 119 pacientes fueron tratados con nivolumab 3 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 60 minutos en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante 4 dosis seguidos de nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en monoterapia. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no se tolerase. Las evaluaciones del tumor de acuerdo a los criterios RECIST versión 1.1 se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y cada 12 semanas posteriormente. La variable primaria fue la TRG evaluada por el investigador. Las variables secundarias fueron TRG evaluada por un BICR y tasa de control de la enfermedad. El análisis de la TRG incluyó la duración y el tiempo hasta la respuesta. Las variables exploratorias incluyeron SLP y SG.

 

La mediana de edad fue 58 años (rango: 2188) con 32%  65 años de edad y 9%  75 años de edad, el 59% fueron hombres y el 92% de raza blanca. El estado funcional basal ECOG fue 0 (45%) o 1 (55%), el 25% de los pacientes tenían mutaciones BRAF, el 37% tenían mutaciones KRAS, y en el 12% eran desconocidas. De los 119 pacientes tratados, 109 habían recibido previamente quimioterapia basada en fluoropirimidina en el estadio metastásico y 9 en adyuvancia. Antes del reclutamiento del ensayo, de los 119 pacientes tratados, 118 (99%) habían recibido fluorouracilo, 111 (93%) habían recibido oxaliplatino, 87 (73%) habían recibido irinotecan como parte de tratamientos previos; 82 (69%) habían recibido tratamiento previo con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. El 23%, 36%, 24% y 16% recibieron 1, 2, 3, 4 o más tratamientos previos respectivamente, y el 29% de los pacientes habían recibido un inhibidor EGFR.

 

Los resultados de eficacia (seguimiento mínimo de 46,9 meses; mediana de seguimiento de 51,1 meses) se muestran en la Tabla 37.

 

Tabla 37:              Resultados de eficacia (CA209142)*

 

nivolumab + ipilimumab

 

(n = 119)

Respuesta objetiva confirmada, n (%)

77 (64,7)

              (IC 95%)

(55,4; 73,2)

              Respuesta completa (RC), n (%)

15 (12,6)

              Respuesta parcial (RP), n (%)

62 (52,1)

              Enfermedad estable (EE), n (%)

25 (21,0)

Duración de la respuesta

 

              Mediana (rango) meses

NA (1,4; 58,0+)

Mediana del tiempo hasta la respuesta

 

              Meses (rango)

2,8 (1,1; 37,1)

* por evaluación del investigador

+” indica una observación censurada.

NA = no alcanzada

 

La TRG evaluada por el BICRfue 61,3% (IC 95%: 52,0; 70,1), incluyendo una tasa de RC de 20,2% (IC 95%: 13,4; 28,5), tasa de RP de 41,2% (IC 95%: 32,2; 50,6) y enfermedad estable notificada en 22,7%. Las evaluaciones del BICR fueron generalmente consistentes con la evaluación del investigador. Se observaron respuestas confirmadas con independencia del estatus de las mutaciones BRAF o KRAS y los niveles de expresión de PDL1 en el tumor.

 

De los 119 pacientes, 11 (9,2%) pacientes eran ≥ 75 años. La TRG evaluada por el investigador en pacientes ≥ 75 años fue 45,5% (IC 95%: 16,7; 76,6).

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

 

Ensayo aleatorizado fase 3 de nivolumab en monoterapia en pacientes previamente tratados (ONO453824/CA209473)

La seguridad y eficacia de nivolumab 240 mg en monoterapia para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) irresecable avanzado, recurrente o metastásico fue evaluado en un ensayo fase 3 aleatorizado con control activo, abierto (ONO453824/CA209473). El ensayo incluyó pacientes adultos (20 años o mayores) que eran refractarios o intolerantes a al menos un régimen de combinación basado en fluoropirimidina y platino, y los pacientes se reclutaron con independencia de los niveles de expresión de PDL1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes que eran refractarios o intolerantes al tratamiento con taxanos, tenían metástasis cerebrales sintomáticas o requerían tratamiento, tenían enfermedad autoinmune activa, tenían condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica y los pacientes con una invasión aparente del tumor en los órganos adyacentes al esófago (p. ej., aorta o tracto respiratorio).

 

Un total de 419 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir nivolumab 240 mg administrado de forma intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=210) o quimioterapia basada en taxanos a elección del investigador: ya sea docetaxel (n=65) 75 mg/m2 intravenoso cada 3 semanas o paclitaxel (n=144) 100 mg/m2 intravenoso una vez a la semana durante 6 semanas seguido de 1 semana de descanso. La aleatorización fue estratificada por localización (Japón vs. resto del mundo), el número de órganos con metástasis (≤1 vs. ≥2) y la expresión de PDL1 en el tumor (≥1% vs. <1% o indeterminada). El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador de acuerdo a los criterios RECIST versión 1.1, o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante 1 año y, a partir de entonces, cada 12 semanas. En pacientes que recibieron nivolumab, se permitió el tratamiento más allá de la progresión inicial evaluada por el investigador, cuando no se produjo una progresión rápida, si existía beneficio evaluado por el investigador, tolerancia al tratamiento, estado funcional estable y para aquellos que el tratamiento más allá de la progresión no retrasaría una intervención inminente para prevenir complicaciones graves asociadas a progresión de la enfermedad (p. ej., metástasis cerebral). La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la SLP evaluadas por el investigador. Se realizaron análisis preespecificados de subgrupos adicionales para evaluar la eficacia de la expresión de PDL1 en el tumor a un nivel predefinido del 1%. La expresión de PDL1 en el tumor se determinó utilizando el test PDL1 IHC 288 pharmDx.

 

Las características basales, en general, estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 3387), el 53% tenía ≥65 años, el 10% tenía ≥75 años, el 87% eran hombres, el 96% eran asiáticos y el 4% eran blancos. El estado funcional basal ECOG fue 0 (50%) o 1 (50%).

 

Con un seguimiento mínimo de 17,6 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG de los pacientes aleatorizados a nivolumab comparado con la quimioterapia con taxanos elegida por el investigador. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 38 y la Figura 25.

 

Una mayor proporción de pacientes murió en los primeros 2,5 meses en el grupo de nivolumab (32/210, 15,2%) comparado con el grupo de quimioterapia (15/209, 7,2%). No se pudieron identificar factores específicos asociados con las muertes tempranas.

 

Tabla 38:              Resultados de eficacia (ONO453824/CA209473)

 

nivolumab
(n = 210)

elección del investigador
(n = 209)

Supervivencia Globala

 

 

Acontecimientos

160 (76%)

173 (83%)

Hazard ratio (IC del 95%)b

0,77 (0,62; 0,96)

Valorpc

0,0189

Mediana (IC del 95%) (meses)

10,9 (9,2; 13,3)

8,4 (7,2; 9,9)

Tasa de Respuesta Objetivad,e

33 (19,3%)

34 (21,5%)

(IC del 95%)

(13,7; 26,0)

(15,4; 28,8)

Respuesta Completa

1 (0,6%)

2 (1,3%)

Respuesta Parcial

32 (18,7%)

32 (20,3%)

Enfermedad estable

31 (18,1%)

65 (41,1%)

Mediana de duración de la respuesta (IC del 95%) (meses)

6,9 (5,4; 11,1)

3,9 (2,8; 4,2)

Supervivencia Libre de Progresióna

 

 

Acontecimientos

187 (89%)

176 (84%)

Mediana (IC del 95%) (meses)

1,7 (1,5; 2,7)

3,4 (3,0; 4,2)

Hazard ratio (IC del 95%)b

1,1 (0,9; 1,3)

a              Basado en el análisis de ITT.

b              Basado en el modelo de riesgo proporcional estratificado.

c              Basado en el test de logrank estratificado.

d              Basado en el análisis de Set de Respuesta Evaluable (SER), n=171 en el grupo de nivolumab y n=158 en el grupo de elección del investigador.

e              No significativo, valorp 0,6323.

 

Figura 25:              Curvas de KaplanMeier de SG (ONO453824/CA209473)

 

 

Supervivencia Global (Meses)

 

Número de Sujetos en Riesgo

Nivolumab

210

182

167

147

126

111

95

82

70

60

43

25

17

13

7

4

3

0

0

Elección del investigador

209

196

169

126

105

84

68

57

49

40

27

17

12

6

2

1

1

1

0

 

????

Nivolumab

Elección del investigador

 

De los 419 pacientes, el 48% tenía una expresión de PDL1 en el tumor. ≥1%. El 52% restante de los pacientes tenía una expresión de PDL1 en el tumor <1%. El hazard ratio (HR) para la SG fue 0,69 (IC del 95%: 0,51; 0,94) con una mediana de supervivencia de 10,9 y 8,1 meses para los grupos de nivolumab y de quimioterapia basada en taxanos a elección del investigador, respectivamente, en el subgrupo de PDL1 positivo en el tumor. En el subgrupo de CCEE con expresión negativa de PDL1 en el tumor, el HR para la SG fue de 0,84 (IC del 95%: 0,62; 1,14) con una mediana de supervivencia de 10,9 y 9,3 meses para los grupos de nivolumab y quimioterapia, respectivamente.

 

Ensayo aleatorizado fase 3 de nivolumab en combinación con ipilimumab vs quimioterapia y nivolumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia como primera línea de tratamiento (CA209648)

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con ipilimumab y nivolumab en combinación con quimioterapia fueron evaluadas en un ensayo aleatorizado, con control activo, abierto (CA209648). El ensayo incluyó pacientes adultos (18 años o mayores) con CCEE no tratado previamente, irresecable avanzado, recurrente o metastásico. Los pacientes se reclutaron independientemente del estatus de PDL1 en las células tumorales y la expresión de PDL1 en células tumorales fue determinada utilizando el test PDL1 IHC 288 pharmDx. Se requirió que los pacientes tuvieran carcinoma de células escamosas o carcinoma de células adenoescamosas de esófago, no susceptibles a quimiorradiación y/o cirugía. Se permitió la quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia previa adyuvante, neoadyuvante o definitiva si se administró como parte de un régimen con intención curativa antes del reclutamiento en el ensayo. Se excluyeron del ensayo los pacientes que tenían un estado funcional basal  2, metástasis cerebrales sintomáticas, enfermedad autoinmune activa, usaban corticosteroides sistémicos o inmunosupresores o pacientes con alto riesgo de sangrado o fístula debido a la aparente invasión tumoral de órganos adyacentes al tumor esofágico. La aleatorización se estratificó por estatus de PDL1 en las células tumorales (≥ 1% frente a < 1% o indeterminado), región (Asia oriental frente a resto de Asia frente a resto del mundo), estado funcional ECOG (0 frente a 1) y número de órganos con metástasis (≤ 1 frente a ≥ 2).

 

Se aleatorizaron un total de 970 pacientes para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n=325), nivolumab en combinación con quimioterapia (n= 321) o quimioterapia (n=324). De estos, 473 pacientes tenían una expresión de PDL1 en células tumorales ≥1 %, 158 en el grupo de nivolumab más ipilimumab, 158 en el grupo de nivolumab más quimioterapia y 157 en el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de nivolumab más ipilimumab recibieron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, y los pacientes del grupo de nivolumab más quimioterapia recibieron 240 mg de nivolumab cada 2 semanas los días 1 y 15, fluorouracilo 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas). Los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron fluorouracilo 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses. A los pacientes del grupo de nivolumab más ipilimumab que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar con nivolumab como agente único. A los pacientes en el grupo de nivolumab más quimioterapia en los que se discontinuó fluorouracilo y/o cisplatino, se permitió continuar con otros componentes del régimen de tratamiento.

 

Las características basales estuvieron, en general, equilibradas entre los grupos de tratamiento. En pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1 %, la mediana de edad fue de 63 años (rango: 2685), el 8,2% tenía ≥ 75 años, el 81,8% eran hombres, el 73,1% eran asiáticos y el 23,3% eran de raza blanca. Los pacientes tenían confirmación histológica de carcinoma de células escamosas (98,9%) o carcinoma de células adenoescamosas (1,1%) de esófago. El estado funcional basal ECOG fue 0 (45,2%) o 1 (54,8%).

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab vs quimioterapia

 

Las variables primarias de eficacia fueron SLP (evaluada por un BICR) y SG en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%. Las variables secundarias según un análisis jerarquizado preespecificado fueron SG, SLP (evaluada por un BICR) y la TRO (evaluada por un BICR) en todos los pacientes aleatorizados. Se realizaron evaluaciones del tumor mediante RECIST versión 1.1 cada 6 semanas hasta la semana 48 inclusive, después cada 12 semanas a partir de entonces.

 

En el análisis primario preespecificado, con un seguimiento mínimo de 13,1 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 39.

 

Tabla 39:              Resultados de eficacia en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (CA209648)

 

nivolumab + ipilimumab
(n = 158)

quimioterapiaa
(n = 157)

Supervivencia global

 

 

Acontecimientos

106 (67,1%)

121 (77,1%)

Hazard ratio (IC del 98.6%)b

0,64 (0,46; 0,90)

Valor de pc

0,0010

Mediana (IC del 95%) (meses)d

13,70 (11,24; 17,02)

9,07 (7,69; 9,95)

Tasa (IC del 95%) a los 12 mesesd

57,1 (49,0; 64,4)

37,1 (29,2; 44,9)

Supervivencia libre de progresióne

 

 

Acontecimientos

123 (77,8%)

100 (63,7%)

Hazard ratio (IC del 98,5%)b

1,02 (0,73; 1,43)

Valor de pc

0,8958

Mediana (IC del 95%) (meses)d

4,04 (2,40; 4,93)

4,44 (2,89; 5,82)

Tasa (IC del 95%) a los 12 meses d

26,4 (19,5; 33,9)

10,5 (4,7; 18,8)

Tasa de respuesta objetiva, n (%)e

56 (35,4)

31 (19,7)

(IC del 95%)

(28,0; 43,4)

(13,8; 26,8)

Respuesta completa

28 (17,7)

8 (5,1)

Respuesta parcial

28 (17,7)

23 (14,6)

Duración de la respuestae

 

 

Mediana (IC del 95%) (meses)d

11,83 (7,10; 27,43)

5,68 (4,40; 8,67)

Rango

1,4+; 34,5+

1,4+; 31,8+

a              Fluorouracilo y cisplatino.

b              Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c              Basado en un análisis estratificado de logrank bilateral.

d              Basado en los estimados de KaplanMeier.

e              Evaluado por BICR.

 

En un análisis descriptivo actualizado, con un seguimiento mínimo de 20 meses, las mejoras en la SG fueron consistentes con el análisis primario. La mediana de SG fue de 13,70 meses (IC del 95%: 11,24; 17,41) para nivolumab en combinación con ipilimumab frente a 9,07 meses (IC del 95%: 7,69; 10,02) para quimioterapia (HR=0,63; IC del 95%: 0,49; 0,82). La mediana de SLP fue de 4,04 meses (IC del 95%: 2,40; 4,93) para nivolumab en combinación ipilimumab frente a 4,44 meses (IC del 95%: 2,89; 5,82) para quimioterapia (HR=1,02; IC del 95%: 0,77; 1,34). La TRO fue del 35,4% (IC del 95%: 28,0; 43,4) para nivolumab en combinación con ipilimumab frente a 19,7% (IC del 95%: 13,8; 26,8) para la quimioterapia.

Las curvas de KaplanMeier para la SG con un seguimiento mínimo de 20 meses se muestran en la Figura 26.

 

Figura 26:              Curvas de KaplanMeier de SG en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (CA209648)

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + ipilimumab

158

136

116

98

89

72

63

55

43

31

20

16

10

9

4

2

0

Quimioterapia

157

137

107

73

53

40

30

21

15

12

8

6

3

2

1

0

0

 

????

Nivolumab + ipilimumab (acontecimientos: 119/158), mediana e IC del 95%: 13,70 (11,24; 17,41)

?

Quimioterapia (acontecimientos: 130/157), mediana e IC del 95%: 9,07 (7,69; 10,02)

Basado en el corte de datos: 23-agosto-2021, seguimiento mínimo de 20 meses

 

Nivolumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia

 

Las variables primarias de eficacia fueron SLP (evaluada por un BICR) y SG en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%. Las variables secundarias según un análisis jerarquizado preespecificado fueron SG, SLP (evaluada por un BICR) y la TRO (evaluada por un BICR) en todos los pacientes aleatorizados. Las evaluaciones del tumor mediante RECIST versión 1.1 se realizaron cada 6 semanas hasta la semana 48 inclusive, después cada 12 semanas a partir de entonces.

 

En el análisis primario preespecificado, con un seguimiento mínimo de 12,9 meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 40.

 

Tabla 40:              Resultados de eficacia en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (CA209648)

 

nivolumab + quimioterapia
(n = 158)

quimioterapiaa
(n = 157)

Supervivencia global

 

 

Acontecimientos

98 (62,0%)

121 (77,1%)

Hazard ratio (IC del 99,5%)b

0,54 (0,37; 0,80)

Valor de pc

<0,0001

Mediana (IC del 95%) (meses)d

15,44 (11,93; 19,52)

9,07 (7,69; 9,95)

Tasa (IC del 95%) a los 12 mesesd

58,0 (49,8; 65,3)

37,1 (29,2; 44,9)

Supervivencia libre de progresióne

 

 

Acontecimientos

117 (74,1%)

100 (63,7%)

Hazard ratio (IC del 98,5%)b

0,65 (0,46; 0,92)

Valor de pc

0,0023

Mediana (IC del 95%) (meses)d

6,93 (5,68; 8,34)

4,44 (2,89; 5,82)

Tasa (IC del 95%) a los 12 mesesd

25,4 (18,2; 33,2)

10,5 (4,7; 18,8)

Tasa de respuesta objetiva, n (%)e

84 (53,2)

31 (19,7)

(IC del 95%)

(45,1; 61,1)

(13,8; 26,8)

Respuesta completa

26 (16,5)

8 (5,1)

Respuesta parcial

58 (36,7)

23 (14,6)

Duración de la respuestae

 

 

Mediana (IC del 95%) (meses)d

8,38 (6,90; 12,35)

5,68 (4,40; 8,67)

Rango

1,4+; 34,6

1,4+; 31,8+

a              Fluorouracilo y cisplatino.

b              Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c              Basado en un análisis estratificado de logrank bilateral.

d              Basado en los estimados de KaplanMeier.

e              Evaluado por BICR.

 

En un análisis descriptivo actualizado con un seguimiento mínimo de 20 meses, las mejoras en la SG fueron consistentes con el análisis primario. La mediana de SG fue de 15,05 meses (IC del 95%: 11,93; 18,93) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 9,07 meses (IC del 95%: 7,69; 10,02) para quimioterapia (HR=0,59; IC del 95%: 0,46; 0,76). La mediana de SLP fue de 6,93 meses (IC del 95%: 2,89; 5,82) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 4,44 meses (IC del 95%: 2,89; 5,82) para quimioterapia (HR=0,66; IC del 95%: 0,50; 0,87). La TRO fue del 53,2% (IC del 95%: 45,1; 61,1) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente al 19,7% (IC del 95%: 13,8; 26,8) para la quimioterapia.

Las curvas de KaplanMeier para la SG y la SLP con un seguimiento mínimo de 20 meses se muestran en las Figuras 27 y 28.

 

Figura 27:              Curvas de KaplanMeier de SG en pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (CA209648)

 

Supervivencia global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + quimioterapia

158

143

129

105

88

76

66

52

38

32

19

15

5

1

0

0

Quimioterapia

157

137

107

73

53

40

30

21

15

12

8

6

3

2

1

0

 

?

Nivolumab + quimioterapia (acontecimientos: 118/158), mediana e IC del 95%: 15,05 (11,93; 18,63)

?

Quimioterapia (acontecimientos: 130/157), mediana e IC del 95%: 9,07 (7,69; 10,02)

Basado en el corte de datos: 23-agosto-2021, seguimiento mínimo de 20 meses

Figura 28:              Curvas de KaplanMeier de SLP en Pacientes con expresión de PDL1 en células tumorales  1% (CA209648)

 

Supervivencia libre de progresión (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + quimioterapia

158

107

75

47

30

22

16

10

10

7

6

4

0

0

0

Quimioterapia

157

68

36

17

5

1

1

1

1

1

1

1

1

1

0

 

?

Nivolumab + quimioterapia (acontecimientos: 123/158), mediana e IC del 95%: 6,93 (5,65; 8,35)

?

Quimioterapia (acontecimientos: 101/157), mediana e IC del 95%: 4,44 (2,89; 5,82)

Basado en el corte de datos: 23-agosto-2021, seguimiento mínimo de 20 meses

 

Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica

 

La seguridad y eficacia de nivolumab en monoterapia para el tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica fue evaluado en un ensayo fase 3 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego (CA209577). El ensayo incluyó pacientes adultos que habían recibido QRT, seguida de resección quirúrgica completa del carcinoma dentro de las 16 semanas previas a la aleatorización, y que tenían enfermedad patológica residual confirmada por el investigador, con al menos ypN1 o ypT1. Se excluyeron del ensayo a los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, que no recibieron QRT simultánea antes de la cirugía, con enfermedad resecable en estadio IV, con enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PDL1 en el tumor.

 

Un total de 794 pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir nivolumab 240 mg (n=532) o placebo (n=262). A los pacientes se les administró nivolumab por vía intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas durante 16 semanas, seguido de 480 mg perfundidos durante 30 minutos cada 4 semanas a partir de la semana 17. A los pacientes se les administró placebo durante 30 minutos con el mismo esquema de dosificación que nivolumab. La aleatorización se estratificó según el estado de PDL1 del tumor (≥1% vs. <1% o indeterminado o no evaluable), estado patológico de los ganglios linfáticos (positivo ≥ypN1 vs. negativo ypN0) e histología (escamoso vs. adenocarcinoma). El tratamiento continuó hasta la recurrencia de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un año de duración total. La variable primaria de eficacia fue la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE), evaluada por el investigador, definida como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o distancia de la localización primaria resecada) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Los pacientes en tratamiento se sometieron a pruebas de imagen cada 12 semanas durante 2 años para la recurrencia del tumor, y un mínimo de una tomografía cada 6 a 12 meses durante los años 3 a 5.

 

Las características basales estuvieron, en general, equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 62 años (rango: 2686) con un 36% ≥ 65 años y un 5% ≥ 75 años. La mayoría de los pacientes eran blancos (82%) y varones (85%). El estado funcional basal ECOG fue 0 (58%) o 1 (42%).

 

En el análisis primario intermedio preespecificado (mínimo de 6,2 meses y una mediana de seguimiento de 24,4 meses), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en comparación con placebo. La mediana de SLE determinada por el investigador fue de 22,41 meses (IC del 95%: 16,62; 34,00) para nivolumab versus 11,04 meses (IC del 95%: 8,34; 14,32) para placebo, HR 0,69 (IC del 96,4%: 0,56; 0,86), valor de p <0,0003. El análisis primario de la SLE incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer. Los resultados de la SLE con y sin censura por un nuevo tratamiento contra el cáncer fueron consistentes. En un análisis descriptivo actualizado de la SLE con un seguimiento mínimo de 14 meses y una mediana de 32,2 meses de seguimiento se confirmó la mejora de la SLE. Los resultados de eficacia de este análisis secundario descriptivo se muestran en la Tabla 41 y la Figura 29.

 

Tabla 41:              Resultados de eficacia (CA209577)

 

nivolumab
(n = 532)

placebo
(n = 262)

Supervivencia Libre de Enfermedada con un seguimiento mínimo de 14 mesesc

 

 

 

Acontecimientos (%)

268 (50)

171(65)

Hazard ratio (IC del 95%)b

0,67 (0,55; 0,81)

Mediana (IC del 95%) (meses)

22,4 (17,0; 33,6)

10,4 (8,3; 13,9)

 

 

 

Tasa (IC del 95%) a los 6 meses

72,6 (68,5; 76,3)

61,5 (55,3; 67,1)

Tasa (IC del 95%) a los 12 meses

61,8 (57,4; 65,8)

45,5 (39,3; 51,4)

Tasa (IC del 95%) a los 24 meses

48,3 (43,7; 52,8)

36,0 (29,9; 42,0)

a              Basado en todos los pacientes aleatorizados.

b              Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.

c              Análisis descriptivo basado en el corte de datos:18feb2021.

 

Figura 29:              Curvas de KaplanMeier de SLE (CA209577)

Supervivencia Libre de Enfermedad (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab

532

433

371

342

307

272

228

194

160

137

106

84

57

34

19

4

4

0

Placebo

262

211

158

134

114

107

88

73

62

50

33

30

18

11

5

3

1

0

 

????

Nivolumab (acontecimientos: 268/532), mediana e IC del 95%: 22,41 (16,95; 33,64)

?

Placebo (acontecimientos: 171/262), mediana e IC del 95%: 10,35 (8,31; 13,93)

Basado en el corte de datos:18-feb-2021, seguimiento mínimo de 14 meses

 

El beneficio en la SLE se observó con independencia de la histología y de la expresión de PDL1.

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

 

La seguridad y eficacia de nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia (dosis y pauta de nivolumab seleccionados según el régimen de quimioterapia utilizado, ver más abajo) fue evaluado en un ensayo fase 3, aleatorizado, abierto (CA209649). El ensayo incluyó pacientes adultos (18 años o mayores) con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago avanzado o metastásico, sin tratamiento sistémico previo (incluidos los inhibidores de HER2) y estado funcional ECOG de 0 o 1. Los pacientes fueron incluidos independientemente del estado de PDL1 de sus células tumorales, la expresión de PDL1 en sus células tumorales se determinó utilizando el ensayo PDL1 IHC 288 pharmDx. Se realizó una reclasificación retrospectiva del estado de PD L1 del tumor de cada paciente mediante CPS utilizando las muestras tumorales teñidas con PDL1 utilizadas para la aleatorización. Se excluyeron del ensayo los pacientes con tumores HER2 positivos conocidos, los que tenían un estado funcional basal ECOG ≥ 2, metástasis del sistema nervioso central no tratadas o que tenían enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Se incluyeron en el ensayo un total de 643 pacientes con estado indeterminado de HER2 (40,3% de la población del ensayo La aleatorización se estratificó según el estado de PDL1 de las células tumorales (≥1% frente a <1% o indeterminado), región (Asia frente a EE. UU. frente al resto del mundo), estado funcional ECOG (0 frente a 1) y régimen de quimioterapia. La quimioterapia consistió en FOLFOX (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) o CapeOX (capecitabina y oxaliplatino).

 

Un total de 1581 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con quimioterapia o quimioterapia. De estos, 955 pacientes tenían PDL1 CPS  5; 473 en el grupo de nivolumab más quimioterapia y 482 en el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de nivolumab más quimioterapia recibieron nivolumab 240 mg mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos en combinación con FOLFOX (85 mg/m2 de oxaliplatino, 400 mg/m2 de leucovorina y 400 mg/m2 de fluorouracilo por vía intravenosa el día 1 y 1 200 mg/m2 de fluorouracilo por vía intravenosa mediante perfusión continua durante 24 horas al día o según el estándar local los días 1 y 2) cada 2 semanas, o nivolumab 360 mg mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos en combinación con CapeOX (oxaliplatino 130 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 y capecitabina 1 000 mg/m2 por vía oral dos veces al día los días 114) cada 3 semanas. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses únicamente para nivolumab solo. En los pacientes que recibieron nivolumab más quimioterapia y en los que se interrumpió la quimioterapia, se permitió administrar nivolumab en monoterapia a 240 mg cada 2 semanas, 360 mg cada 3 semanas o 480 mg cada 4 semanas hasta 24 meses tras el inicio del tratamiento. Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 6 semanas hasta la semana 48 incluida y luego cada 12 semanas a partir de entonces.

 

Las características basales estuvieron equilibradas en general entre los grupos de tratamiento. En pacientes con PD L1 CPS  5, la mediana de edad fue de 62 años (rango: 1890), el 11% tenía ≥ 75 años, el 71% eran hombres, el 25% eran asiáticos y el 69% eran de raza blanca. El estado funcional basal ECOG fue 0 (42%) o 1 (58%). Las localizaciones de los tumores se distribuyeron en gástrico (70%), UGE (18%) y esófago (12%).

 

Las variables primarias de eficacia fueron la SLP (evaluada por un BICR) y la SG evaluadas en pacientes con PDL1 CPS  5 según el PDL1 IHC 288 pharmDX. Las variables secundarias según un análisis jerarquizado preespecificado fueron SG en pacientes con PDL1 CPS  1 y en todos los pacientes aleatorizados; otros criterios de valoración incluyeron TRO (evaluada por un BICR) en PDL1 CPS  5 y todos los pacientes aleatorizados. En el análisis primario preespecificado, con un seguimiento mínimo de 12,1 meses, el ensayo demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG y la SLP en pacientes con PDL1 CPS  5. La mediana de SG fue de 14,4 meses (IC del 95%: 13,1; 16,2) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 11,1 meses (IC del 95%: 10,0; 12,1) para la quimioterapia (HR=0,71; IC del 98,4%: 0,59; 0,86; valorp <0,0001). La mediana de SLP fue de 7,69 meses (IC del 95%: 7,03; 9,17) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 6,05 meses (IC del 95%: 5,55; 6,90) para la quimioterapia (HR=0,68; IC del 98%: 0,56; 0,81; valorp <0,0001). La TRO fue del 60% (IC del 95%: 55, 65) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente al 45% (IC del 95%: 40, 50) para la quimioterapia.

 

En un análisis descriptivo actualizado con un seguimiento mínimo de 19,4 meses, las mejoras en la SG fueron consistentes con el análisis primario. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 42 y las Figuras 30 y 31.

 

Tabla 42:              Resultados de eficacia en pacientes con PDL1 CPS  5 (CA209649)

 

nivolumab + quimioterapia
(n=473)

quimioterapia
(n=482)

 

Seguimiento mínimo 19,4 mesesa

Supervivencia Global

 

 

Acontecimientos

344 (73%)

397 (82%)

Hazard ratio (IC del 95%)b

0,69 (0,60; 0,81)

Mediana (IC del 95%) (meses)c

Tasa (IC del 95%) a los 12 meses

14,4 (13,1; 16,3)

57,3 (52,6; 61,6)

11,1 (10,0; 12,1)

46,4 (41,8; 50,8)

Supervivencia Libre de Progresiónd

Acontecimientos

342 (72,3%)

366 (75,9%)

Hazard ratio (IC del 95%)b

0,68 (0,59; 0,79)

Mediana (IC del 95%) (meses)c

Tasa (IC del 95%) a los 12 meses

8,31 (7,03; 9,26)

36,3 (31,7; 41,0)

6,05 (5,55; 6,90)

21,9 (17,8; 26,1)

Tasa de Respuesta Objetiva, nd,e

227/378 (60%)

176/390 (45%)

(IC del 95%)

(54,9; 65,0)

(40,1; 50,2)

Respuesta Completa

12,2%

6,7%

Respuesta Parcial

47,9%

38,5%

Duración de la respuestad,e

Mediana (IC del 95%) (meses)c

9,69 (8,25; 12,22)

6,97 (5,62; 7,85)

a              Análisis descriptivo basado en el corte de datos: 04enero2021.

b              Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c              Estimado de KaplanMeier.

d              Confirmado por BICR.

e              Basado en pacientes con enfermedad basalmente medible.

 

Figura 30:              Curvas de KaplanMeier de SG en pacientes con PDL1 CPS  5 (CA209649)

 

Supervivencia Global (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + quimioterapia

473

439

378

314

263

223

187

155

118

78

56

37

23

13

4

0

Quimioterapia

482

421

350

272

213

152

122

92

68

44

28

16

8

2

0

0

 

????

Nivolumab + quimioterapia (acontecimientos: 344/473), mediana e IC del 95%: 14,42 (13,14; 16,26)

?

Quimioterapia (acontecimientos: 397/482), mediana e IC del 95%: 11,10 (10,02; 12,09)

Seguimiento mínimo de 19,4 meses

 

Figura 31:              Curvas de KaplanMeier de SLP en pacientes con PDL1 CPS  5 (CA209649)

 

Supervivencia libre de progresión (meses)

 

Número de sujetos en riesgo

Nivolumab + quimioterapia

473

386

259

186

143

115

88

67

47

31

20

11

4

1

0

Quimioterapia

482

328

202

114

81

58

46

30

20

16

12

7

3

0

0

 

????

Nivolumab + quimioterapia (acontecimientos: 342/473), mediana e IC del 95%: 8,31 (7,03; 9,26)

?

Quimioterapia (acontecimientos: 397/482), mediana e IC del 95%: 6,05 (5,55; 6,90)

Seguimiento mínimo de 19,4 meses

 

Población pediátrica

 

Ensayo abierto fase 1/2 (CA209070)

El ensayo CA209070 fue un ensayo abierto, de un solo grupo, de confirmación y ampliación de dosis y de fase 1/2 de nivolumab como agente único y en combinación con ipilimumab en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con tumores sólidos o hematológicos recurrentes o refractarios, incluidos el neuroblastoma, el osteosarcoma, el rabdomiosarcoma, el sarcoma de Ewing, el melanoma avanzado, el linfoma de Hodgkin clásico (LHc) y el linfoma no Hodgkin (LNH). De los 126 pacientes tratados, 97 fueron pacientes pediátricos de entre 12 meses y < 18 años. De los 97 pacientes pediátricos, 64 fueron tratados con nivolumab en monoterapia (3 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas) y 33 fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (1 mg/kg o 3 mg/kg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 60 minutos en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrado por vía intravenosa durante 90 minutos cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia cada 2 semanas). Los pacientes recibieron nivolumab en monoterapia durante una mediana de 2 dosis (rango: 1, 89) o nivolumab en combinación con ipilimumab durante una mediana de 2 dosis (rango: 1, 24). Las variables primarias principales fueron la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral evaluada mediante TRO y SG descriptivas.

 

De los 64 pacientes pediátricos tratados con nivolumab en monoterapia, 60 pacientes presentaron una respuesta evaluable (melanoma n = 1, tumores sólidos n = 47 y tumores hematológicos n = 12). No se observaron respuestas objetivas en los 48 pacientes pediátricos que presentaron una respuesta evaluable con melanoma o tumores sólidos. En los 12 pacientes pediátricos que presentaron una respuesta evaluable con tumores hematológicos, la TRO fue del 25,0% (IC del 95%: 5,5; 57,2), incluida 1 respuesta completa en el LHc y 2 respuestas parciales, una en el LHc y otra en el LNH. En los análisis descriptivos de los 64 pacientes pediátricos tratados con nivolumab en monoterapia, la mediana de SG fue de 6,67 meses (IC del 95%: 5,98; NA); 6,14 meses (IC del 95%: 5,39; 24,67) para los pacientes con melanoma o tumores sólidos, y no se alcanzó para los pacientes con tumores hematológicos.

 

No se observaron respuestas objetivas en los 30 pacientes pediátricos que presentaron una respuesta evaluable y que fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (otros tumores sólidos distintos del melanoma). Para los 33 pacientes pediátricos tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab, la mediana de SG fue de 8,25 meses (IC del 95%: 5,45; 16,95) en un análisis descriptivo.

 

Ensayo abierto fase 1b/2 (CA209908)

El ensayo CA209908 fue un ensayo clínico abierto, secuencial, de fase 1b/2 de nivolumab en monoterapia y nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias malignas primarias del SNC de alto grado, incluyendo glioma pontino intrínseco difuso (DIPG, por sus siglas en inglés), glioma de alto grado, meduloblastoma, ependimoma y otros subtipos recurrentes de neoplasias malignas del SNC de alto grado (p. ej., pineoblastoma, tumor teratoide/rabdoide atípico y tumores embrionarios del SNC). De los 151 pacientes pediátricos (de ≥ 6 meses a < 18 años de edad) reclutados en el ensayo, 77 fueron tratados con nivolumab en monoterapia (3 mg/kg cada 2 semanas) y 74 fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (3 mg/kg nivolumab seguido de 1 mg/kg ipilimumab, cada 3 semanas durante 4 dosis, seguido de nivolumab en monoterapia 3 mg/kg cada 2 semanas). Las variables primarias de eficacia fueron la SG en la cohorte DIPG y la SLP evaluada por el investigador, según los criterios RANO, para todos los demás tipos de tumores. La mediana de SG en la cohorte DIPG fue 10,97 meses (IC 80%: 9,92; 12,16) en pacientes tratados con nivolumab en monoterapia y 10,50 meses (IC 80%: 9,10; 12,32) en pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab. Para todos los otros tipos de tumores pediátricos del SNC estudiados, la mediana de SLP varía de 1,23 a 2,35 meses en pacientes tratados con nivolumab en monoterapia y de 1,45 a 3,09 meses en pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab. No se observaron respuestas objetivas en el ensayo, con la excepción de un paciente con ependimoma tratado con nivolumab en monoterapia que tuvo una respuesta parcial. Los resultados de SG, SLP y TRO observados en el ensayo CA209908 no sugieren un beneficio clínicamente significativo sobre lo que se puede esperar en estas poblaciones de pacientes.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con nivolumab en todos los subgrupos de la población pediátrica para el tratamiento de neoplasias malignas de tejido linfoide (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CCECC, tratamiento adyuvante del melanoma y tratamiento adyuvante del CE o CUGE de los pacientes de 75 años o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población. Los datos de LHc de los pacientes de 65 años o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población. Los datos de los pacientes con MPM mostraron unas tasas más altas de reacciones adversas y de interrupciones de tratamiento debidas a reacciones adversas en pacientes con 75 años de edad y mayores (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente).

 

5.2. Propiedades farmacocinéticas

 

Nivolumab en monoterapia

La farmacocinética (FC) de nivolumab es lineal en el intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg. Las medias geométricas del aclaramiento (CL), la semivida terminal de nivolumab y la exposición media en el estado estable a 3mg/kg cada 2 semanas fueron 7,9 ml/h y 25,0 días, y 86,6 μg/ml respectivamente, de acuerdo con un análisis FC poblacional.

 

El CL de nivolumab en pacientes con LHc fue aproximadamente un 32% más bajo en comparación con CPNM. El CL basal de nivolumab en pacientes en tratamiento adyuvante del melanoma fue aproximadamente un 40% más bajo y el CL en el estado estacionario aproximadamente un 20% más bajo en relación a melanoma avanzado. Con los datos de seguridad disponibles, estos descensos en el CL no fueron clínicamente significativos.

 

No se ha caracterizado la ruta metabólica de nivolumab. Nivolumab se espera que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que las IgG endógenas.

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab

Cuando nivolumab 1 mg/kg se administró en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, el CL de nivolumab aumentó en un 29% y el CL de ipilimumab aumentó en un 9%, lo que no se consideró clínicamente significativo. Cuando nivolumab 3 mg/kg se administró en combinación con ipilimumab 1 mg/kg, el CL de nivolumab aumentó en un 1% y el CL de ipilimumab disminuyó en un 1,5%, lo que no se consideró clínicamente significativo.

 

Cuando se administró en combinación con ipilimumab, el CL de nivolumab aumentó en un 20% en presencia de anticuerpos anti-nivolumab y el CL de ipilimumab aumentó en un 5,7% en presencia de anticuerpos anti-ipilimumab. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia

Cuando se administró nivolumab 360 mg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y con 2 ciclos de quimioterapia, el CL de nivolumab disminuyó aproximadamente un 10% y el CL de ipilimumab aumentó aproximadamente un 22%, que no se consideraron clínicamente significativos.

 

Poblaciones especiales

 

Un análisis FC poblacional sugirió que no había diferencias en el CL de nivolumab en función de la edad, el sexo, la raza, el tipo de tumor sólido, el tamaño del tumor y la insuficiencia hepática. Aunque el estado ECOG, la tasa de filtración glomerular (TFG) basal, la albúmina, el peso corporal y la insuficiencia hepática leve, tuvieron un efecto sobre el CL de nivolumab, el efecto no fue clínicamente significativo.

 

Población pediátrica

En el caso de nivolumab en monoterapia, se espera que la exposición a nivolumab en adolescentes a partir de 12 años y con un peso mínimo de 50 kg sea comparable a la de los pacientes adultos que reciben la dosis recomendada. Se recomienda una dosificación en función del peso corporal en el caso de los adolescentes a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg.

 

En el caso de nivolumab en combinación con ipilimumab, se espera que la exposición a nivolumab e ipilimumab en adolescentes a partir de 12 años sea comparable a la de los pacientes adultos que reciben la dosis recomendada.

 

Insuficiencia renal

El efecto de la insuficiencia renal sobre el CL de nivolumab se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG < 90 y ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 379), moderada (TFG < 60 y ≥ 30 ml/min/1,73 m2; n = 179) o grave (TFG < 30 y ≥ 15 ml/min/1,73 m2; n = 2) en comparación con los pacientes con una función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 342) en análisis FC poblacionales. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el CL de nivolumab entre pacientes con insuficiencias renales leves o moderadas y pacientes con una función renal normal. Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre el CL de nivolumab se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve (bilirrubina total de 1,0 × a 1,5 × LSN o AST > LSN según la definición de los criterios del National Cancer Institute para la insuficiencia hepática; n = 92) comparado con los pacientes con una función hepática normal (bilirrubina total y AST ≤ LSN; n = 804) en los análisis FC poblacionales. No se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el CL de nivolumab entre pacientes con insuficiencia hepática leve y con una función hepática normal. Nivolumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > de 1,5 × a 3 × LSN y cualquier valor de AST) o grave (bilirrubina total > 3 × LSN y cualquier valor de AST) (ver sección 4.2).

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

 

El bloqueo de la señalización PD-L1 se ha demostrado en modelos murinos de embarazos que interrumpe la tolerancia al feto e incrementa la pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre el desarrollo prenatal y postnatal se evaluaron en monas que recibieron nivolumab dos veces a la semana desde el inicio de la organogénesis en el primer trimestre hasta el parto, a niveles de exposición 8 o 35 veces superiores a los observados a la dosis clínica de 3 mg/kg de nivolumab (de acuerdo al AUC). Hubo un aumento dosis-dependiente en pérdidas de fetos y un incremento de la mortalidad neonatal, al inicio del tercer trimestre.

 

La progenie restante de las hembras tratadas con nivolumab sobrevivió a la terminación programada, sin signos clínicos, alteraciones respecto al desarrollo normal, efectos en el peso de los órganos o cambios patológicos macroscópicos o microscópicos asociados al tratamiento. Los resultados de los índices de crecimiento, así como de los parámetros teratogénicos, neuroconductuales, inmunológicos y de patología clínica a lo largo de un periodo postnatal de 6 meses fueron comparables a los del grupo control. Sin embargo, de acuerdo a este mecanismo de acción, la exposición del feto a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones inmuno-relacionadas o alteraciones de la respuesta inmunitaria normal y se han notificado alteraciones inmuno-relacionadas en ratones knockout PD-1.

 

No se han realizado estudios de fertilidad con nivolumab.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

 

Citrato sódico dihidratado

Cloruro sódico

Manitol (E421)

Ácido pentético (ácido dietilentriaminopentaacético)

Polisorbato 80 (E433)

Hidróxido sódico (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

6.2. Incompatibilidades

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros. OPDIVO no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos.

 

6.3. Periodo de validez

 

Vial sin abrir

3 años

 

Tras la preparación de la perfusión

Se ha demostrado su estabilidad química y física desde el momento de su preparación, como se describe a continuación (los tiempos incluyen el período de administración):

 

Preparación de la perfusión

Estabilidad física y química durante su utilización

Almacenamiento de

2 ºC a 8 ºC protegida

de la luz

Almacenamiento a temperatura

ambiente (≤ 25 ºC) y expuesta a

la luz ambiental

Perfusión sin diluir o diluida con solución de cloruro sódico

9 mg/ml (0,9%) para

preparaciones inyectables

30 días

24 horas

(del total de los 30 días de

almacenamiento)

Diluida con 50 mg/ml (5%) de

solución de glucosa para

preparaciones inyectables.

7 días

8 horas

(del total de 7 días de

almacenamiento)

 

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión preparada, con independencia del diluyente utilizado, se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento para su utilización y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar los 7 días entre 2 ºC y 8 ºC, u 8 horas (del total de los 7 días de almacenamiento) a temperatura ambiente (≤ 25 ºC). Debe garantizarse un manejo aséptico durante la preparación de la perfusión (ver sección 6.6).

 

6.4. Precauciones especiales de conservación

 

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

No congelar

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

El vial sin abrir puede almacenarse a temperatura ambiente no superior a 25 ºC sin proteger de la luz hasta 48 horas.

 

Para las condiciones de conservación tras la preparación de la perfusión, ver sección 6.3.

 

6.5. Naturaleza y contenido del envase

 

4 ml de concentrado estéril en un vial de 10 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de tipo flip-off de color azul oscuro (aluminio). Envase con 1 vial.

10 ml de concentrado estéril en un vial de 10 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de tipo flip-off de color gris (aluminio). Envase con 1 vial.

12 ml de concentrado estéril en un vial de 25 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de tipo flip-off de color azul (aluminio). Envase con 1 vial.

24 ml de concentrado estéril en un vial de 25 ml (vidrio de Tipo I) con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de tipo flip-off de color rojo mate (aluminio). Envase con 1 vial.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

 

La preparación la debe realizar personal formado de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente en lo que respecta a la asepsia.

 

Preparación y administración

 

Cálculo de la dosis

 

Puede ser necesario más de un vial de OPDIVO de concentrado de OPDIVO para suministrar la dosis total al paciente.

 

Nivolumab en monoterapia

La dosis prescrita para el paciente adulto es 240 mg o 480 mg independientemente del peso corporal dependiendo de la indicación (ver sección 4.2)

 

Melanoma (avanzado o tratamiento adyuvante) en adolescentes. La dosis prescrita para adolescentes a partir de 12 años y con un peso mínimo de 50 kg es 240 mg o 480 mg. Para adolescentes a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg, la dosis prescrita se administra en mg/kg. De acuerdo con esta dosis prescrita, calcular la dosis total a administrar.

  • La dosis total de nivolumab en mg = el peso del paciente en kg × la dosis prescrita en mg/kg.
  • El volumen de OPDIVO concentrado para preparar la dosis (ml) = la dosis total de nivolumab en mg, dividida entre 10 (la concentración del concentrado de OPDIVO es 10 mg/ml).

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab

La dosis prescrita para el paciente se administra en mg/kg. De acuerdo con esta dosis prescrita, calcular la dosis total a administrar (ver más arriba).

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab en MPM

La dosis prescrita para un paciente es 360 mg independientemente del peso corporal.

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab en CCEE

La dosis prescrita para un paciente puede ser en base al peso corporal (3 mg/kg) o 360 mg independientemente del peso corporal.

 

Nivolumab en combinación con quimioterapia en CPNM resecable

La dosis prescrita para un paciente es 360 mg independientemente del peso corporal.

 

Nivolumab en combinación con quimioterapia en CCEE

La dosis prescrita para un paciente es 240 mg o 480 mg independientemente del peso corporal.

 

Nivolumab en combinación con quimioterapia en adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

La dosis prescrita para un paciente es 360 mg o 240 mg independientemente del peso corporal.

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia

La dosis prescrita para un paciente es 360 mg independientemente del peso corporal.

 

Nivolumab en combinación con cabozantinib

La dosis prescrita para un paciente es nivolumab 240 mg o 480 mg independientemente del peso corporal.

 

Preparación de la perfusión

Hay que garantizar una manipulación aséptica al preparar la perfusión.

 

OPDIVO se puede utilizar para administración intravenosa:

  • sin dilución, después de transferir a un recipiente para perfusión utilizando una jeringa estéril adecuada; o
  • tras su dilución de acuerdo a las siguientes instrucciones:
  • la concentración final de la perfusión debe oscilar entre 1 y 10 mg/ml
  • el volumen total de perfusión no debe superar 160 ml. Para pacientes cuyo peso sea menor de 40 kg, el volumen total de la perfusión no superará los 4 ml, por kg de peso del paciente.

 

El concentrado de OPDIVO se puede diluir con:

  • solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%); o
  • solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).

 

PASO 1

  • Inspeccionar el concentrado de OPDIVO para la detección de partículas o cambios de color. No agitar el vial. El concentrado de OPDIVO es un líquido de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo pálido. Deseche el vial si la solución está turbia, descolorida o si contiene otras partículas que no sean unas pocas de translúcidas a blancas.
  • Extraer el volumen necesario de concentrado de OPDIVO empleando una jeringa estéril adecuada.

 

PASO 2

  • Transferir el concentrado a un frasco de vidrio estéril evacuado o envase para solución IV (PVC o poliolefina).
  • Si procede, diluir con el volumen preciso de solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%). Para facilitar la preparación, el concentrado se puede pasar directamente a una bolsa pre-cargada que contiene el volumen adecuado de una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).
  • Mezclar suavemente la perfusión por rotación manual. No agitar.

 

Administración

La perfusión de OPDIVO no se debe administrar en forma de inyección en bolo intravenoso.

 

Administrar la perfusión de OPDIVO por vía intravenosa durante un periodo de tiempo de 30 o 60 minutos, dependiendo de la dosis.

 

La perfusión de OPDIVO no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos. Usar una vía de perfusión aparte para la perfusión.

 

Usar un equipo de perfusión y un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 μm a 1,2 μm).

 

La perfusión de OPDIVO es compatible con contenedores de PVC y poliolefina, frascos de vidrio, equipos de perfusión de PVC y filtro en línea con membranas de poliétersulfona con tamaños de poro de 0,2 µm a 1,2 µm.

 

Tras la administración de la dosis, de nivolumab purgar la vía con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%).

 

Eliminación

No almacenar la solución para perfusión no utilizada para su reutilización. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

 

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/15/1014/001

EU/1/15/1014/002

EU/1/15/1014/003

EU/1/15/1014/004

 

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 19/junio/2015

Fecha de la última revalidación: 23/abril/2020

 

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu

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