1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

 

OPDIVO 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

 

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 10 mg de nivolumab.

Un vial de 4 ml contiene 40 mg de nivolumab.

Un vial de 10 ml contiene 100 mg de nivolumab.

Un vial de 12 ml contiene 120 mg de nivolumab.

Un vial de 24 ml contiene 240 mg de nivolumab.

 

Nivolumab se produce en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada ml de este concentrado contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

3. FORMA FARMACÉUTICA

 

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

 

Líquido, de incoloro a amarillo pálido, de transparente a opalescente que puede contener algunas (pocas) partículas. La solución tiene un pH de aproximadamente 6,0 y una osmolalidad de aproximadamente 340 mOsm/kg.

 

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

 

Melanoma

 

OPDIVO en monoterapia o en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes a partir de 12 años.

 

En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solamente en los pacientes con baja expresión de PDL1 en el tumor (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Tratamiento adyuvante del melanoma

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos y adolescentes a partir de 12 años con melanoma en estadio IIB o IIC o melanoma con afectación de los ganglios linfáticos o enfermedad metastásica que hayan sido sometidos a resección completa (ver sección 5.1).

 

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutación sensibilizante de EGFR o la translocación ALK.

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa, en adultos.

 

Tratamiento neoadyuvante del CPNM

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón no microcítico resecable con alto riesgo de recurrencia en pacientes adultos cuyos tumores tengan una expresión de PDL1 ≥ 1% (ver sección 5.1 para los criterios de selección).

 

Mesotelioma pleural maligno (MPM)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable.

 

Carcinoma de células renales (CCR)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado después de tratamiento previo, en adultos.

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado de riesgo intermedio/alto (ver sección 5.1).

 

OPDIVO en combinación con cabozantinib está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células renales avanzado (ver sección 5.1).

 

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario después de un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y de tratamiento con brentuximab vedotina.

 

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico que progresa durante o después de un tratamiento basado en platino (ver sección 5.1).

 

Carcinoma urotelial

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial irresecable localmente avanzado o metastásico después del fracaso a un tratamiento previo basado en platino.

 

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de adultos con carcinoma urotelial músculo invasivo (CUMI) con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1%, con alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección radical del CUMI (ver sección 5.1).

 

Cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR, por sus siglas en inglés) o inestabilidad de microsatélites alta (MSIH, por sus siglas en inglés)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos o inestabilidad de microsatélites alta después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE)

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (ver sección 5.1).

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia de combinación basada en fluoropirimidina y platino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PDL1 en células tumorales ≥ 1% (ver sección 5.1).

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago irresecable avanzado, recurrente o metastásico tras una quimioterapia previa de combinación basada en fluoropirimidina y platino.

 

Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica (CE o CUGE)

 

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica con enfermedad patológica residual tras quimiorradioterapia neoadyuvante previa (ver sección 5.1).

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia de combinación basada en fluoropirimidina y platino está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago avanzado o metastásico HER2 negativo cuyos tumores expresan PDL1 con una puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) ≥ 5.

4.2. Posología y forma de administración

 

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

Evaluación de PDL1

Si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con OPDIVO en función de la expresión de PDL1 en el tumor se debe confirmar mediante un test validado (ver secciones 4.1, 4.4 y 5.1).

 

Posología

 

OPDIVO en monoterapia

La dosis recomendada de OPDIVO es nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas dependiendo de la indicación y de la población (ver las secciones 5.1 y 5.2), tal y como se presenta en la Tabla 1.

 

Tabla 1:              Dosis recomendada y tiempo de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en monoterapia

Indicación*

Dosis recomendada y tiempo de perfusión

Melanoma (avanzado o tratamiento adyuvante)

 

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años y con un peso mínimo de 50 kg):

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos o durante 30 minutos (tratamiento adyuvante del melanoma, ver sección 5.1)

Adolescentes (a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg):

3 mg/kg cada 2 semanas durante 30 minutos o

6 mg/kg cada 4 semanas durante 60 minutos

Carcinoma de células renales

Carcinoma urotelial músculo invasivo (CUMI) (tratamiento adyuvante)

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica (tratamiento adyuvante)

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos durante las primeras 16 semanas, seguido de 480 mg cada 4 semanas durante 30 minutos

Cáncer de pulmón no microcítico

Linfoma de Hodgkin clásico

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

Carcinoma urotelial

Carcinoma de células escamosas de esófago

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos

*Para las indicaciones en monoterapia de la sección 4.1.

 

Si los pacientes con melanoma, CCR, CE, CUGE o CUMI (tratamiento adyuvante) necesitasen cambiar de la pauta posológica de 240 mg cada 2 semanas a 480 mg cada 4 semanas, la primera dosis de 480 mg podría administrarse dos semanas después de la última dosis de 240 mg. Al contrario, si los pacientes necesitasen cambiar de la pauta posológica con 480 mg cada 4 semanas a 240 mg cada 2 semanas, la primera dosis de 240 mg debería administrarse cuatro semanas después de la última dosis de 480 mg.

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab

 

Melanoma

En adultos y adolescentes a partir de 12 años y con un peso mínimo de 50 kg, la dosis recomendada es 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas durante las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas (ver las secciones 5.1 y 5.2), como se presenta en la Tabla 2. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

  • 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240 mg cada 2 semanas; o
  • 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480 mg cada 4 semanas.

 

En adolescentes a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg, la dosis recomendada es 1 mg/kg de nivolumab en combinación con 3 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas durante las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 3 mg/kg cada 2 semanas o 6 mg/kg cada 4 semanas (ver las secciones 5.1 y 5.2), como se presenta en la Tabla 2. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

  • 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 3 mg/kg cada 2 semanas; o
  • 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administran 6 mg/kg cada 4 semanas.

 

Tabla 2:              Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con ipilimumab para melanoma

 

Fase de combinación, cada 3 semanas durante 4 ciclos de administración

Fase de monoterapia

Nivolumab

Adultos y adolescentes a partir de 12 años:

1 mg/kg durante 30 minutos

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años y con un peso mínimo de 50 kg):

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

 

Adolescentes (a partir de 12 años y con un peso inferior a 50 kg):

3 mg/kg cada 2 semanas durante 30 minutos o

6 mg/kg cada 4 semanas durante 60 minutos

Ipilimumab

Adultos y adolescentes a partir de 12 años:

3 mg/kg durante 30 minutos

 

Mesotelioma pleural maligno

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas. Los pacientes continúan el tratamiento hasta 24 meses si no tienen progresión de la enfermedad.

 

Carcinoma de células renales y cáncer colorrectal dMMR o MSIH

La dosis recomendada es 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab, administrados por vía intravenosa cada 3 semanas para las 4 primeras dosis. Después se continúa con una segunda fase en la que se administra por vía intravenosa nivolumab en monoterapia, 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas (solo CCR), como se presenta en la Tabla 3. Para la fase de monoterapia, la primera dosis de nivolumab se debe administrar:

  • 3 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 240 mg cada 2 semanas; o
  • 6 semanas después de la última dosis de la combinación de nivolumab e ipilimumab si se administra 480 mg cada 4 semanas (solo CCR).

 

Tabla 3:              Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con ipilimumab para CCR y CRC dMMR o MSIH

 

Fase de combinación, cada 3 semanas durante 4 ciclos de administración

Fase de monoterapia

Nivolumab

3 mg/kg durante 30 minutos

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos (solo CCR)

Ipilimumab

1 mg/kg durante 30 minutos

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

La dosis recomendada es 3 mg/kg de nivolumab cada 2 semanas o 360 mg de nivolumab cada 3 semanas administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas. Se recomienda el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

OPDIVO en combinación con cabozantinib

 

Carcinoma de células renales

La dosis recomendada es 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas de nivolumab administrados por vía intravenosa en combinación con 40 mg de cabozantinib administrados por vía oral todos los días.

 

Tabla 4:              Dosis recomendadas y tiempos de perfusión para la administración intravenosa de nivolumab en combinación con cabozantinib administrado por vía oral para CCR

 

Fase de combinación

Nivolumab

240 mg cada 2 semanas durante 30 minutos o

480 mg cada 4 semanas durante 60 minutos

Cabozantinib

40 mg una vez al día

 

OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia

 

Cáncer de pulmón no microcítico

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas, y quimioterapia basada en platino administrada cada 3 semanas. Después de completar 2 ciclos de quimioterapia, el tratamiento continúa con 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa cada 3 semanas en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab cada 6 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

OPDIVO en combinación con quimioterapia

 

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón no microcítico

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en platino cada 3 semanas durante 3 ciclos (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

La dosis recomendada de nivolumab es 240 mg cada 2 semanas o 480 mg cada 4 semanas administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino (ver sección 5.1). Se recomienda el tratamiento con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

La dosis recomendada es 360 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrada cada 3 semanas o 240 mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30 minutos en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino administrada cada 2 semanas (ver sección 5.1). Se recomienda el tratamiento con nivolumab hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad.

 

Duración del tratamiento

El tratamiento con OPDIVO, ya sea en monoterapia o en combinación con ipilimumab u otros agentes terapéuticos, se debe prolongar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente ya no tolere el tratamiento (y hasta la duración máxima del tratamiento si está especificado para una indicación).

 

Para el tratamiento adyuvante, la duración máxima del tratamiento con OPDIVO es de 12 meses.

 

Para OPDIVO en combinación con cabozantinib, OPDIVO se debe continuar hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24 meses en pacientes sin progresión de la enfermedad. Cabozantinib se debe continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Consultar el Resumen de las Características del Producto (Ficha Técnica) de cabozantinib.

 

Se han observado respuestas atípicas (p.ej., un aumento transitorio en el tamaño del tumor o lesiones pequeñas nuevas, en los primeros meses seguido por la reducción del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab en los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que dicha progresión se confirme.

 

No se recomienda ni escalada ni reducción de la dosis para OPDIVO en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Las directrices para la interrupción permanente del tratamiento o la suspensión de la administración de alguna dosis se describen en la Tabla 5. Las directrices detalladas para el manejo de las reacciones adversas inmunorelacionadas se describen en la sección 4.4. Cuando nivolumab se administre en combinación con otros agentes terapéuticos, consultar la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos de la combinación con respecto a la dosificación.

 

Tabla 5:              Modificaciones del tratamiento recomendadas para OPDIVO u OPDIVO en combinación

Reacción adversa inmunorelacionada

Gravedad

Modificación del tratamiento

Neumonitis inmunorelacionada

Neumonitis de Grado 2

Detener la administración hasta que los síntomas se resuelvan y mejoren las anomalías radiográficas y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado

 

Neumonitis de Grado 3 o 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

Colitis inmunorelacionada

Diarrea o colitis de Grado 2

Detener la administración hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides, si fuese necesario, haya finalizado

 

Diarrea o colitis de Grado 3

  • OPDIVO en monoterapia

 

Detener la administración hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides, haya finalizado

 

  • OPDIVO + ipilimumaba

Suspender de forma permanente el tratamiento

 

Diarrea o colitis de Grado 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

Hepatitis inmunorelacionada

 

NOTA: para los pacientes con CCR tratados con OPDIVO en combinación con cabozantinib con elevación de las enzimas hepáticas, ver las pautas de dosificación a continuación de esta tabla.

Elevación de la aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) de Grado 2 o bilirrubina total

Detener la administración hasta que los valores de laboratorio disminuyan hasta el valor basal y el tratamiento con corticosteroides, si fuese necesario, haya finalizado

 

Elevación de AST, ALT de Grado 3 o 4 o bilirrubina total

Suspender de forma permanente el tratamiento

 

Nefritis inmunorelacionada e insuficiencia renal

Elevación de creatinina de Grado 2 o 3

Detener la administración hasta que el valor de creatinina disminuya hasta el valor basal y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado

 

Elevación de creatinina de Grado 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

Endocrinopatías inmunorelacionadas

Hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipofisitis sintomáticos de Grado 2 o 3

Insuficiencia suprarrenal de Grado 2

Diabetes de Grado 3

Detener la administración hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides (si fuese necesario para los síntomas de inflamación aguda) haya finalizado Se debe continuar el tratamiento en presencia de tratamientob hormonal de sustitución hasta que los síntomas desaparezcan

Hipotiroidismo de Grado 4

Hipertiroidismo de Grado 4

Hipofisitis de Grado 4

Insuficiencia suprarrenal de Grado 3 o 4

Diabetes de Grado 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

Reacciones adversas cutáneas inmunorelacionadas

Erupción de Grado 3

Detener la administración hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado

 

Erupción de Grado 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

 

Síndrome de StevensJohnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)

Suspender de forma permanente el tratamiento (ver sección 4.4)

Miocarditis inmunorelacionada

Miocarditis de Grado 2

Detener la administración hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizadoc

 

Miocarditis de Grado 3 o 4

Suspender de forma permanente el tratamiento

Otras reacciones adversas inmunorelacionadas

Grado 3 (la primera vez que ocurre)

Detener la administración

 

Grado 4 o Grado 3 recurrente; Grado 2 o 3 persistente a pesar de la modificación del tratamiento; imposibilidad de reducir la dosis de corticosteroides hasta 10 mg de prednisona o equivalente por día

Suspender de forma permanente el tratamiento

Nota: los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.0 (NCICTCAE v4).

a              Durante la administración de la segunda fase del tratamiento (nivolumab en monoterapia) tras el tratamiento con la combinación, suspender de forma permanente el tratamiento si se produce diarrea o colitis de Grado 3.

b              La recomendación para el uso de tratamiento hormonal de sustitución se incluye en la sección 4.4.

c              No se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con nivolumab o con nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes que hayan experimentado miocarditis inmunorelacionada previamente.

 

El tratamiento con OPDIVO en monoterapia o en combinación con otros agentes terapéuticos se debe suspender de forma permanente en los siguientes casos:

  • Reacciones adversas de Grado 4 o de Grado 3 recurrentes;
  • Reacciones adversas de Grado 2 persistentes o de Grado 3 a pesar de su manejo.

 

Los pacientes en tratamiento con OPDIVO deben recibir la tarjeta de información para el paciente y deben ser informados sobre los riesgos de OPDIVO (ver también el prospecto de este medicamento).

 

Cuando se administra OPDIVO en combinación con ipilimumab, si se interrumpe la administración de uno de ellos, el otro también se debe interrumpir. Si se decide continuar el tratamiento después de haberse interrumpido, tanto el tratamiento de combinación como la monoterapia con OPDIVO deben continuarse en base a la evaluación individual de cada paciente.

 

Cuando se administra OPDIVO en combinación con quimioterapia, consulte la ficha técnica de los otros agentes terapéuticos de la combinación con respecto a la dosificación. Si se interrumpe algún agente, se puede continuar con el resto de tratamientos. Si se reanuda la dosificación después de un retraso, se podría reanudar el tratamiento de combinación, la monoterapia con OPDIVO o la quimioterapia sola, basándose en la evaluación del paciente de forma individual.

 

OPDIVO en combinación con cabozantinib en CCR

Cuando OPDIVO se utiliza en combinación con cabozantinib, las modificaciones del tratamiento indicadas arriba en la Tabla 5 también aplican al componente OPDIVO. Además, para las elevaciones de las enzimas hepáticas, en pacientes con CCR tratados con OPDIVO en combinación con cabozantinib:

  • Si ALT o AST > 3 veces el LSN pero ≤ 10 veces el LSN sin bilirrubina total simultánea ≥ 2 veces el LSN, tanto OPDIVO como cabozantinib se deben suspender hasta que estas reacciones adversas se recuperen a Grados 01. Se puede considerar el tratamiento con corticosteroides. Se puede considerar reanudar un solo medicamento o reanudar ambos medicamentos después de la recuperación. Si se reanuda con cabozantinib, consultar la Ficha Técnica de cabozantinib.
  • Si ALT o AST > 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total simultánea ≥ 2 veces el LSN, tanto OPDIVO como cabozantinib se deben discontinuar permanentemente y se puede considerar el tratamiento con corticosteroides.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de OPDIVO en niños menores de 18 años, salvo en adolescentes a partir de 12 años con melanoma. Los datos actualmente disponibles de OPDIVO en monoterapia o en combinación con ipilimumab se describen en las secciones 4.2, 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

De acuerdo con los resultados de la farmacocinética (FC) poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.

 

Insuficiencia hepática

De acuerdo con los resultados de la FC poblacional, no es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en estas poblaciones. OPDIVO se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 × hasta 3 × el límite superior de normalidad [LSN] y cualquier valor de AST) o grave (bilirrubina total > 3 × LSN y cualquier valor de AST).

 

Forma de administración

 

OPDIVO se utiliza sólo por vía intravenosa. Se debe administrar en forma de perfusión intravenosa durante un periodo de tiempo de 30 o 60 minutos dependiendo de la dosis (ver Tablas 1, 2, 3 y 4). La perfusión se debe administrar a través de un filtro en línea estéril, no pirógeno y de baja unión a proteínas, con un tamaño de poro de 0,21,2 μm.

 

OPDIVO no se debe administrar como inyección en bolo intravenoso.

 

La dosis total necesaria de OPDIVO se puede perfundir directamente como una solución de 10 mg/ml o se puede diluir con una solución de cloruro sódico para preparaciones inyectables a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa para preparaciones inyectables a una concentración de 50 mg/ml (5%) (ver sección 6.6).

 

Cuando se administre el tratamiento en combinación con ipilimumab y/o quimioterapia, OPDIVO se debe administrar en primer lugar seguido de ipilimumab (si aplica) y después la quimioterapia, en el mismo día. Utilizar bolsas de perfusión y filtros distintos para cada perfusión.

 

Para consultar las instrucciones sobre la preparación y manejo del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Evaluación del estado de PDL1

Cuando se evalúe el estado de PDL1 en el tumor, es importante que se utilice una metodología correctamente validada y robusta.

 

Reacciones adversas inmunorelacionadas

Cuando se administre nivolumab en combinación, consultar la Ficha Técnica de los otros agentes del tratamiento de combinación antes de iniciar el tratamiento. Se han producido reacciones adversas inmunorelacionadas con mayor frecuencia cuando se utiliza nivolumab en combinación con ipilimumab que cuando se utiliza nivolumab en monoterapia. Las reacciones adversas inmunorelacionadas se han producido a frecuencias similares cuando OPDIVO se administró en combinación con cabozantinib en relación con nivolumab en monoterapia. Por lo tanto, las siguientes pautas para las reacciones adversas inmunorelacionadas se aplican al componente de la combinación OPDIVO, excepto cuando se indique específicamente. La mayoría de las reacciones adversas inmunorelacionadas mejoran o se resuelven con un manejo adecuado, incluyendo el inicio del tratamiento con corticosteroides y modificaciones del tratamiento (ver sección 4.2).

Se pueden producir reacciones adversas inmunorelacionadas que afectan a más de un sistema del organismo simultáneamente.

 

También se han notificado reacciones adversas cardíacas y pulmonares, incluida embolia pulmonar, con el tratamiento de combinación. Los pacientes se deben vigilar de forma continuada para detectar reacciones adversas cardíacas y pulmonares, así como signos clínicos, síntomas y alteraciones de los valores de laboratorio que indican alteraciones de electrolitos y deshidratación, previa y periódicamente durante el tratamiento. La administración de nivolumab en combinación con ipilimumab debe interrumpirse si se producen reacciones adversas cardíacas y pulmonares graves recurrentes o que sean potencialmente mortales (ver sección 4.2).

 

Los pacientes se deben vigilar de forma continuada (como mínimo hasta 5 meses después de la última dosis) ya que se puede producir una reacción adversa con nivolumab o con nivolumab en combinación con ipilimumab en cualquier momento durante o después de la suspensión del tratamiento.

 

Para sospechas de reacciones adversas inmunorelacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar esta etiología o excluir otra causa. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, se debe suspender el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab y se deben administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una reducción progresiva de la dosis de al menos 1 mes de duración hasta que se observe mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar un empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor no corticosteroideo si se observa un empeoramiento o no se produce una mejoría.

 

No se debe reanudar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab no se deben reanudar mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se deben utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.

 

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente si se produce cualquier reacción adversa inmunorelacionada grave, recurrente y ante cualquier reacción adversa inmunorelacionada que pueda ser potencialmente mortal.

 

Neumonitis inmunorelacionada

Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo casos mortales, con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar en cuanto a los signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales vitrales, en la base, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

 

En el caso de neumonitis de Grado 3 o 4, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

Para neumonitis de Grado 2 (sintomática), se debe detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reanudar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, la dosis equivalente de corticosteroides debe aumentarse hasta 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Colitis inmunorelacionada

Se ha observado diarrea o colitis grave asociada a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar en relación a su diarrea y a otros síntomas relacionados con la colitis, como dolor abdominal y presencia de moco o sangre en las heces. Se ha notificado infección/reactivación de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmunorelacionada refractaria a corticosteroides. Se deben descartar etiologías infecciosas y otras relacionadas con la diarrea, por lo tanto, se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas y otros exámenes adicionales. Si se confirma el diagnóstico de colitis inmunorelacionada y refractaria a corticosteroides, se debe considerar la adición de un agente inmunosupresor alternativo al tratamiento con corticosteroides, o la sustitución del tratamiento con corticosteroides.

 

Para diarrea o colitis de Grado 4, se debe suspender permanentemente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

El tratamiento con nivolumab en monoterapia, se debe suspender en casos de diarrea o colitis de Grado 3, e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe una mejoría, reiniciar el tratamiento con nivolumab en monoterapia tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab en monoterapia de forma permanente. La diarrea o colitis de Grado 3 observadas con nivolumab en combinación con ipilimumab requiere también la interrupción permanente del tratamiento y la iniciación de tratamiento con corticosteroides a dosis equivalentes de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

En el caso de diarrea o colitis de Grado 2, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Si se produce mejoría, reanudar el tratamiento con nivolumab, o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides si fuese necesario. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Hepatitis inmunorelacionada

Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

 

En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado 3 o 4, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

En el caso de elevaciones de transaminasas o bilirrubina total de Grado 2, se debe detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si las elevaciones en estos parámetros de laboratorio persisten, se deben manejar con corticosteroides a una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona o equivalente. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuesen necesarios. Si se produce un empeoramiento o no se observa una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Nefritis inmunorelacionada e insuficiencia renal

Se han observado nefritis grave e insuficiencia renal, con el tratamiento con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías infecciosas o relacionadas con la enfermedad.

 

En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 4, suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 2 o 3, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca la mejoría, se debe reiniciar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produjese un empeoramiento o no se observase una mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, aumentar la dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab.

 

Endocrinopatías inmunorelacionadas

Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal secundaria), hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo), diabetes mellitus y cetoacidosis diabética asociadas a nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8).

 

Los pacientes se deben vigilar para la detección de signos y síntomas de endocrinopatías e hiperglucemias y para evaluar los cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se ha indicado en base a su evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que otra etiología alternativa se haya identificado, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmunorelacionados.

 

Para hipotiroidismo sintomático, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. Para hipertiroidismo sintomático, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender e iniciar tratamiento con medicación antitiroidea si fuese necesario. También podría considerarse el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona, si se sospechase inflamación aguda del tiroides. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. La monitorización de la función tiroidea debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales.

 

En insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado 2, se debe detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o por insuficiencia suprarrenal que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función suprarrenal y los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.

 

Para hipofisitis sintomática de Grado 2 o 3, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario. También se podría considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente entre 1 y 2 mg/kg/día de metilprednisolona si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria. Una vez que se produzca una mejoría, se debe reiniciar el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si fuese necesario. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). La monitorización de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.

 

Para diabetes sintomática detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben suspender de forma permanente por diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.

 

Reacciones adversas cutáneas inmunorelacionadas

Se ha observado erupción grave con el tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab y con menor frecuencia con nivolumab en monoterapia (ver sección 4.8). Detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab si se producen erupciones de Grado 3 y suspenderse de forma permanente con erupciones de Grado 4. Las erupciones graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.

 

Raramente, se han observado casos de SSJ y NET algunos de ellos con desenlace mortal. Si aparecen síntomas o signos de SSJ o NET, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente y el paciente se debe derivar a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si el paciente ha desarrollado SSJ o NET con el uso de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, se recomienda la interrupción permanente del tratamiento (ver sección 4.2).

 

Se debe actuar con precaución, cuando se considere el uso de nivolumab en un paciente que haya experimentado previamente reacciones adversas cutáneas graves o que puedan resultar potencialmente mortales en un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

 

Otras reacciones adversas inmunorelacionadas

Las siguientes reacciones adversas inmunorelacionadas se notificaron en menos del 1% de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con ipilimumab en ensayos clínicos con diversas dosis y tipos de tumores: pancreatitis, uveítis, desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), síndrome de GuillainBarré, miastenia grave, síndrome miasténico, meningitis aséptica, encefalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, miositis, miocarditis y rabdomiolisis. Tras la comercialización se han notificado casos del síndrome de VogtKoyanagiHarada, hipoparatiroidismo y cistitis no infecciosa (ver secciones: 4.2 y 4.8).

 

Para sospecha de reacciones adversas inmunorelacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología y excluir otras causas. De acuerdo a la gravedad de las reacciones adversas, detener la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab e iniciar tratamiento con corticosteroides. Una vez que se produzca una mejoría, se deben reiniciar nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se deben interrumpir de forma permanente por cualquier reacción adversa grave inmunorelacionada recurrente y por cualquier reacción adversa inmunorelacionada que suponga una amenaza para la vida.

 

Se han notificado casos de miotoxicidad (miositis, miocarditis y rabdomiolisis), algunos de ellos con desenlace mortal, con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab. Si un paciente desarrolla signos y síntomas de miotoxicidad, se debe llevar a cabo una estrecha vigilancia y el paciente se debe derivar a un especialista para su evaluación y tratamiento sin retraso. Teniendo en cuenta la gravedad de la miotoxicidad, el tratamiento de nivolumab, o nivolumab en combinación con ipilimumab, se debe detener o suspender de forma permanente (ver sección 4.2) e instaurar el tratamiento adecuado.

El diagnóstico de miocarditis requiere un alto índice de sospecha. Se debe evaluar a los pacientes con síntomas cardíacos o cardiopulmonares para detectar una posible miocarditis. Si se sospecha de miocarditis, se debe iniciar pronto el tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (prednisona de 1 a 2 mg/kg/día o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg/día) y solicitar lo antes posible una consulta con cardiología para realizar las pruebas diagnósticas de acuerdo a las guías clínicas vigentes. Una vez establecido el diagnóstico de miocarditis, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe detener o suspender de forma permanente (ver sección 4.2).

 

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de la PD1. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

 

Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) con nivolumab en monoterapia y nivolumab en combinación con ipilimumab. Se debe tener precaución al administrar nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab. Si se confirma la LHH, se debe interrumpir la administración de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.

 

Reacciones a la perfusión

Se han notificado reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab (ver sección 4.8). En caso de una reacción a la perfusión grave o que pueda resultar potencialmente mortal, el tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe suspender de forma permanente y administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden recibir nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab con una estrecha vigilancia y uso de premedicación de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la perfusión.

 

Precauciones específicas de la enfermedad

 

Melanoma avanzado

Se excluyeron de los ensayos clínicos pivotales de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab, los pacientes con un estado funcional basal  2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune y los pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en un ensayo (ver las secciones 4.5 y 5.1). Los pacientes con melanoma ocular/uveal se excluyeron de los ensayos clínicos pivotales de melanoma. Además, en el ensayo CA209037 se excluyeron pacientes que habían tenido una reacción adversa Grado 4 relacionada con el tratamiento antiCTLA4 (ver sección 5.1). Los pacientes con un estado funcional basal de 2, con metástasis leptomeníngeas tratadas, melanoma ocular/uveal, enfermedad autoinmune y los pacientes que habían tenido una reacción adversa Grado 34 relacionada con un tratamiento antiCTLA4 previo, se incluyeron en el ensayo CA209172 (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos de pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo y de pacientes con metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

En comparación con nivolumab en monoterapia se ha establecido un aumento de la SLP para la combinación de nivolumab con ipilimumab, solamente en los pacientes con baja expresión de PDL1 en el tumor. La mejora en SG fue similar entre nivolumab en combinación con ipilimumab y nivolumab en monoterapia en pacientes con alta expresión de PDL1 en el tumor (PDL1  1%). Antes de iniciar el tratamiento con la combinación, se aconseja a los prescriptores que evalúen cuidadosamente tanto a los pacientes individualmente como las características del tumor, teniendo en cuenta los beneficios observados y la toxicidad de la combinación con respecto a nivolumab en monoterapia (ver las secciones 4.8 y 5.1).

 

Uso de nivolumab en pacientes con melanoma, con enfermedad de rápida progresión

Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad de rápida progresión (ver sección 5.1).

 

Tratamiento adyuvante del melanoma

No hay datos del tratamiento adyuvante en pacientes con melanoma con los siguientes factores de riesgo (ver las secciones 4.5 y 5.1);

  • pacientes con enfermedad autoinmune previa y cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores,
  • pacientes con tratamiento previo del melanoma (excepto pacientes con cirugía, radioterapia adyuvante tras resección neuroquirúrgica de las lesiones del sistema nervioso central y adyuvancia previa con interferón finalizada ≥ 6 meses antes de la aleatorización),
  • pacientes con tratamiento anterior con anticuerpos antiPD1, antiPDL1, antiPDL2, antiCD137, o anti CTLA4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de coestimulación o a los puntos de control de las células T),
  • sujetos menores de 18 años.

Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Cáncer de pulmón no microcítico

Tratamiento de primera línea del CPNM

Los pacientes con una enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica, metástasis cerebrales activas (no tratadas), que hubieran recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad avanzada, o que tuvieran mutaciones sensibilizantes de EGFR o translocación ALK se excluyeron del ensayo pivotal para el tratamiento en primera línea del CPNM (ver secciones 4.5 y 5.1). Los datos disponibles en la población de edad avanzada (≥ 75 años) son limitados (ver sección 5.1). En estos pacientes, nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia se debe utilizar con precaución después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa

Los pacientes con un estado funcional basal  2, con metástasis cerebrales activas o con enfermedad autoinmune o enfermedad intersticial pulmonar sintomática y los pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo (ver las secciones 4.5 y 5.1) se excluyeron de los ensayos clínicos pivotales de CPNM. Los pacientes con un estado funcional basal de 2 se incluyeron en el ensayo CA209171 (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos de pacientes con enfermedad autoinmune, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, metástasis cerebrales activas y pacientes que habían recibido inmunosupresores sistémicos antes de su entrada en el ensayo, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

Los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En CPNM no escamoso, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel. Los factores asociados a muertes tempranas fueron factores de peor pronóstico y/o enfermedad más agresiva combinada con una baja o nula expresión de PDL1 en el tumor (ver sección 5.1).

 

Tratamiento neoadyuvante del CPNM

Los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, condiciones médicas que requieran inmunosupresión sistémica, enfermedad irresecable o metastásica, que hubieran recibido tratamiento anticanceroso previo para enfermedad resecable o que tuvieran mutaciones conocidas de EGFR o translocaciones ALK se excluyeron del ensayo pivotal para el tratamiento neoadyuvante del CPNM resecable (ver sección 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación con quimioterapia se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Mesotelioma pleural maligno

Los pacientes con mesotelioma con origen en peritoneo, pericardio, testículos, o túnica vaginal, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad autoinmune activa, situación clínica que requiera inmunosupresión sistémica, y metástasis cerebrales (a menos que hayan sido resecadas quirúrgicamente o tratadas con radioterapia estereotáctica y sin evolución dentro de los 3 meses previos a su inclusión en el ensayo) se excluyeron del ensayo pivotal en el tratamiento de primera línea del MPM (ver secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Carcinoma de células renales

Nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab

Se excluyeron de los ensayos clínicos de nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab los pacientes con cualquier antecedente de metástasis cerebrales concurrentes, enfermedad autoinmune activa, o situación clínica que requiriera inmunosupresión sistémica (ver las secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Nivolumab en combinación con cabozantinib

Se excluyeron de los ensayos clínicos de nivolumab en combinación con cabozantinib los pacientes con metástasis cerebrales activas, enfermedad autoinmune o condición médica que requiriera inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab en combinación con cabozantinib se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Cuando nivolumab se administra con cabozantinib, se han notificado frecuencias más altas de elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 en relación con la monoterapia con nivolumab en pacientes con CCR avanzado (ver sección 4.8). Se deben monitorizar las enzimas hepáticas antes del inicio y periódicamente durante todo el tratamiento. Se deben seguir las pautas de manejo clínico de ambos medicamentos (ver sección 4.2 y consultar la Ficha Técnica de cabozantinib).

 

Linfoma de Hodgkin clásico

Se excluyeron de los ensayos clínicos de LHc pacientes con enfermedad autoinmune activa y enfermedad pulmonar intersticial sintomática (ver sección 5.1). Ante la ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones, después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo de forma individual en cada paciente.

 

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH) en linfoma de Hodgkin clásico

Se han observado casos de enfermedad del injerto contra el huésped aguda (EICH) y mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) del seguimiento de los pacientes con LHc que han recibido un TPH alogénico después de una exposición previa a nivolumab. Se deben valorar detenidamente caso a caso los beneficios potenciales de un TPH y el posible aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante (ver sección 4.8).

 

Se han notificado, en la experiencia posterior a la comercialización, casos de inicio rápido y graves de EICH, en los pacientes tratados con nivolumab después de un TPH alogénico, algunos de ellos con resultado mortal. El tratamiento con nivolumab puede aumentar el riesgo de EICH grave y de muerte en pacientes que tuvieron un TPH alogénico previo, principalmente en aquellos con antecedentes previos de EICH. En estos pacientes, se debe valorar el beneficio del tratamiento con nivolumab frente al posible riesgo (ver sección 4.8).

 

Cáncer de cabeza y cuello

Los pacientes con un estado funcional basal  2, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma nasofaríngeo o de glándulas salivares como lugares del tumor primario, se excluyeron del ensayo clínico de CCECC (ver las secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos prescriptores deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab en pacientes con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva. En el cáncer de cabeza y cuello, se ha observado un mayor número de muertes durante los 3 primeros meses en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel. Los factores asociados a muertes tempranas fueron el estado funcional (ECOG), la enfermedad de progresión rápida durante un tratamiento previo con platino y la alta carga tumoral.

 

Carcinoma urotelial

Tratamiento del carcinoma urotelial avanzado

Se excluyeron de los ensayos clínicos de carcinoma urotelial los pacientes con un estado funcional basal  2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver las secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial

Se excluyeron del ensayo clínico del tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial los pacientes con un estado funcional basal ≥2 (excepto los pacientes con un estado funcional basal de 2 que no habían recibido quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino y no se consideraban elegibles para quimioterapia adyuvante con cisplatino), evidencia de enfermedad después de la cirugía, enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Cáncer colorrectal dMMR o MSIH

Se excluyeron de los ensayos clínicos de CRC metastásico dMMR o MSIH, los pacientes con estado funcional basal  2, metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación con ipilimumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

Carcinoma de células escamosas de esófago

Tratamiento de primera línea del CCEE

Se excluyeron del ensayo clínico en CCEE los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, cualquier antecedente de metástasis cerebrales concurrentes, enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con alto riesgo de sangrado o fístula debido a la aparente invasión tumoral de los órganos adyacentes al tumor esofágico (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación ipilimumab o quimioterapia se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial para cada paciente individual.

 

En el ensayo de primera línea del CCEE, se observó un mayor número de muertes dentro de los 4 meses con nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con la quimioterapia. Los profesionales sanitarios deben considerar el inicio tardío del efecto de nivolumab en combinación con ipilimumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con peor pronóstico y/o enfermedad agresiva (ver sección 5.1).

 

Tratamiento del CCEE tras una quimioterapia de primera línea previa

La mayoría de los datos clínicos disponibles en el carcinoma de células escamosas de esófago se encuentran en pacientes de origen asiático (ver sección 5.1).

Se excluyeron del ensayo clínico en CCEE los pacientes con un estado funcional basal  2, metástasis cerebrales sintomáticas o que requerían tratamiento, invasión tumoral aparente en órganos adyacentes al esófago (p. ej., aorta o tracto respiratorio), enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab debe utilizarse con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Los médicos deben tener en cuenta la aparición retardada del efecto de nivolumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con CCEE. Se observó un mayor número de muertes dentro de los 2,5 meses posteriores a la aleatorización con nivolumab comparado con la quimioterapia. No se pudieron identificar factores específicos asociados con las muertes tempranas (ver sección 5.1).

 

Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica

Se excluyeron del ensayo clínico de cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica los pacientes con un estado funcional basal ≥ 2, que no recibieron quimiorradioterapia simultánea (QRT) previa a la cirugía, con enfermedad resecable en estadio IV, con enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

Se excluyeron del ensayo clínico en adenocarcinoma gástrico, UGE o de esófago los pacientes con un estado funcional basal ECOG ≥ 2, metástasis del sistema nervioso central no tratadas, enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica (ver secciones 4.5 y 5.1). En ausencia de datos, nivolumab en combinación con quimioterapia se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el beneficio/riesgo potencial de forma individual.

 

Se excluyeron del ensayo CA209649 los pacientes con un estado positivo para HER2 conocido. Los pacientes con estado indeterminado fueron admitidos en el ensayo y representaron el 40,3% de los pacientes (ver sección 5.1).

 

Pacientes con dietas bajas en sodio

Cada ml de este medicamento contiene 0,1 mmol (o 2,5 mg) de sodio. Este medicamento contiene 10 mg de sodio por cada vial de 4 ml, 25 mg de sodio por cada vial de 10 ml, 30 mg de sodio por cada vial de 12 ml o 60 mg de sodio por cada vial de 24 ml, que es equivalente a 0,5%, 1,25%, 1,5% o 3% respectivamente de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

 

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de OPDIVO, deben estar familiarizados con la información dirigida al profesional sanitario y las guías de manejo. El prescriptor debe discutir el riesgo del tratamiento con OPDIVO con el paciente. Al paciente se le suministrará la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

 

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano y por tanto no se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromo P450 (CYP) u otras enzimas metabolizadoras de medicamentos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de nivolumab.

 

Otras formas de interacción

 

Inmunosupresión sistémica

Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab, debido a su interferencia potencial con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab para tratar las reacciones adversas inmunorelacionadas. Los resultados preliminares muestran que la inmunosupresión sistémica después del comienzo del tratamiento con nivolumab no parece excluir la respuesta de nivolumab.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

 

Embarazo

No hay datos del uso de nivolumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección 5.3). Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria, y nivolumab es una IgG4; por tanto, nivolumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda el uso de nivolumab durante el embarazo ni en las mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo. Se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos al menos hasta los 5 meses siguientes a la última dosis de nivolumab.

 

Lactancia

Se desconoce si nivolumab se excreta en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos, incluidos sus metabolitos, se excretan a través de la leche materna, no se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/lactantes. Se debe tomar una decisión acerca de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con nivolumab, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios que evalúen el efecto de nivolumab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de nivolumab sobre la fertilidad masculina y femenina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

 

El tratamiento con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debido a las posibles reacciones adversas como fatiga (ver sección 4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria hasta que estén seguros de que nivolumab no les afecta de forma negativa.

4.8. Reacciones adversas

 

Nivolumab en monoterapia (ver sección 4.2)

 

Resumen del perfil de seguridad

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab en monoterapia en los diferentes tumores (n = 4 646) con un seguimiento mínimo de 2,3 a 28 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (44%), dolor musculoesquelético (28%), diarrea (26%), erupción (24%), tos (22%), náuseas (22%), prurito (19%), disminución del apetito (17%), artralgia (17%), estreñimiento (16%), disnea (16%), dolor abdominal (15%), infección del tracto respiratorio superior (15%), pirexia (13%), cefalea (13%), anemia (13%) y vómitos (12%). La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas (Grado 1 o 2). La incidencia de reacciones adversas de Grado 35 fue del 44%, con un 0,3% de reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En CPNM no se han identificado nuevas señales de seguridad, con un seguimiento mínimo de 63 meses.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de los pacientes tratados con nivolumab en monoterapia (n = 4 646) se presentan en la Tabla 6. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 6:              Reacciones adversas con nivolumab en monoterapia

 

Nivolumab en monoterapia

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

infección del tracto respiratorio superior

Frecuentes

neumoníaa, bronquitis

Raras

meningitis aséptica

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Raras

linfoadenitis histiocítica necrotizante (linfoadenitis Kikuchi)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

linfopeniab, anemiab,i, leucopeniab, neutropeniaa,b, trombocitopeniab

Poco frecuentes

Eosinofilia

Frecuencia no conocida

linfohistiocitosis hemofagocítica

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

reacción relacionada con la perfusión, hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

Poco frecuentes

sarcoidosis

Frecuencia no conocida

rechazo de trasplantes de órganos sólidosf

Trastornos endocrinos

Frecuentes

hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis

Poco frecuentes

insuficiencia suprarrenalj, hipopituitarismo, hipofisitis, diabetes mellitus

Raras

cetoacidosis diabética, hipoparatiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

disminución del apetito, hiperglucemiab

Frecuentes

deshidratación, disminución de peso, hipoglucemiab

Poco frecuentes

acidosis metabólica

Frecuencia no conocida

síndrome de lisis tumoralg

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

cefalea

Frecuentes

neuropatía periférica, mareo

Poco frecuentes

polineuropatía, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente)

Raras

síndrome GuillainBarré, desmielinización, síndrome miasténico, encefalitisa,k

Trastornos oculares

Frecuentes

visión borrosa, ojo seco

Poco frecuentes

uveítis

Frecuencia no conocida

síndrome de VogtKoyanagiHaradaf

Trastornos cardíacos

Frecuentes

taquicardia, fibrilación auricular

Poco frecuentes

miocarditisa, trastornos pericárdicosh, arritmia (incluyendo arritmia ventricular)

Trastornos vasculares

Frecuentes

hipertensión

Raras

vasculitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

disneaa, tos

Frecuentes

neumonitisa, derrame pleural

Poco frecuentes

infiltración pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, entreñimiento

Frecuentes

colitisa, estomatitis, boca seca

Poco frecuentes

pancreatitis, gastritis

Raras

úlcera duodenal

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes

hepatitis, colestasis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupciónc, prurito

Frecuentes

vitíligo, piel seca, eritema, alopecia

Poco frecuentes

psoriasis, rosácea, eritema multiforme, urticaria

Raras

necrólisis epidérmica tóxicaa,d, síndrome de StevensJohnsona

Frecuencia no conocida

liquen esclerosog, otros trastornos del liquen

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

dolor musculoesqueléticoe, artralgia

Frecuentes

artritis

Poco frecuentes

polimialgia reumática

Raras

síndrome de Sjögren, miopatía, miositis (incluyendo polimiositis)a, rabdomiolisisa,d

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

fallo renal (incluyendo daño renal agudo)a

Raras

nefritis tubulointersticial, cistitis no infecciosa

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

fatiga, pirexia

Frecuentes

dolor, dolor torácico, edema1

Exploraciones complementariasb

Muy frecuentes

elevación de la AST, hiponatremia, hipoalbuminemia, elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de la creatinina, elevación de la ALT, elevación de la lipasa, hiperpotasemia, elevación de la amilasa, hipocalcemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipercalcemia

Frecuentes

elevación de la bilirrubina total, hipernatremia, hipermagnesemia

Las frecuencias de reacciones adversas presentadas en la Tabla 6 pueden no ser completamente atribuibles a nivolumab solo, sino que pueden contener contribuciones de la enfermedad subyacente

a              Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

b              Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores basales de laboratorio. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.

c              Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción vesicular, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa y penfigoide.

d              Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.

e              El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

f              Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).

g              Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.

h              Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.

i              Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.

j              Incluye insuficiencia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical aguda e insuficiencia corticosuprarrenal secundaria.

k              Incluye encefalitis y encefalitis límbica.

l              Edema es un término compuesto que incluye edema generalizado, edema periférico, hinchazón periférica e hinchazón.

 

Nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos (ver sección 4.2)

 

Resumen del perfil de seguridad

Cuando nivolumab se administre en combinación, consulte la Ficha Técnica de los otros agentes terapéuticos para obtener información adicional sobre el perfil de seguridad antes del inicio del tratamiento.

 

Nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia)

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab administrado en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia) en los distintos tipos de tumores (n = 2 094) con un seguimiento mínimo de 6 a 47 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron fatiga (50%), erupción (38%), diarrea (37%), náuseas (31%), prurito (29%), dolor musculoesquelético (28%), pirexia (25%), tos (24%), disminución del apetito (23%), vómitos (20%), disnea (19%), estreñimiento (19%), artralgia (19%), dolor abdominal (18%), hipotiroidismo (16%), cefalea (16%), infección del tracto respiratorio superior (15%), edema (13%) y mareos (11%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 35 fue del 67% para nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), con un 0,7% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo. En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, se notificaron fatiga (62%), erupción (57%), diarrea (52%), náuseas (42%), prurito (40%), pirexia (36%) y cefalea (26%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia). En los pacientes tratados con nivolumab 360 mg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg y quimioterapia, se notificaron anemia (32%) y neutropenia (15%) con una tasa de incidencia ≥ 10% superior a las tasas de incidencia notificadas en el conjunto de datos agrupados de nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia).

 

Nivolumab en combinación con quimioterapia

En el conjunto de datos agrupados de nivolumab 240 mg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia en los distintos tipos de tumores (n = 1 268), con un seguimiento mínimo de 12,1 a 20 meses para adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago o carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE), o después de 3 ciclos de tratamiento para CPNM resecable, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron náuseas (51%), neuropatía periférica (39%), fatiga (39%), diarrea (33%), disminución del apetito (33%), estreñimiento (31%), vómitos (27%), estomatitis (22%), dolor abdominal (21%), erupción (18%), pirexia (17%), dolor musculoesquelético (16%), tos (13%), edema (incluyendo edema periférico) (12%) e hipoalbuminemia (11%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 35 fue del 71% para nivolumab en combinación con quimioterapia, con un 1,2% de reacciones adversas mortales atribuidas a nivolumab en combinación con quimioterapia. La mediana de duración del tratamiento fue de 6,44 meses (IC del 95%: 5,95; 6,80) para nivolumab en combinación con quimioterapia y 4,34 meses (IC del 95%: 4,04; 4,70) para la quimioterapia para adenocarcinoma gástrico, de la UGE o de esófago o CCEE. Para el CPNM resecable, el noventa y tres por ciento (93%) de los pacientes recibieron 3 ciclos de nivolumab en combinación con quimioterapia.

 

Nivolumab en combinación con cabozantinib

 

En el conjunto de datos de nivolumab 240 mg cada 2 semanas en combinación con cabozantinib 40 mg diarios en CCR (n =320), con un seguimiento mínimo de 16,0 meses, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) fueron diarrea (64,7%), fatiga (51,3%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (40,0%), estomatitis (38,8%), dolor músculoesquelético (37,5%), hipertensión (37,2%), erupción (36,3%), hipotiroidismo (35,6%), disminución del apetito (30,3%), náuseas (28,8%), dolor abdominal (25,0%), disgeusia (23,8%), infección del tracto respiratorio superior (20,6%), tos (20,6%), prurito (20,6%), artralgia (19,4%), vómitos (18,4%), disfonía (17,8%), cefalea (16,3%), dispepsia (15,9%), mareos (14,1%), estreñimiento (14,1%), fiebre (14,1%), edema (13,4%), espasmo muscular (12,2%), disnea (11,6%), proteinuria (10,9%) e hipertiroidismo (10,0%). La incidencia de reacciones adversas de Grado 35 fue del 78%, con un 0,3% de las reacciones adversas mortales atribuibles al fármaco del ensayo.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos agrupados de pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia) (n = 2 094), nivolumab en combinación con quimioterapia (n = 1 268) y nivolumab en combinación con cabozantinib (n = 320) se presentan en la Tabla 7. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles tras comercialización). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 7:              Reacciones adversas con nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos

 

Combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia)

Combinación con quimioterapia

Combinación con cabozantinib

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

infección del tracto respiratorio superior

 

infección del tracto respiratorio superior

Frecuentes

neumonía, bronquitis, conjuntivitis

infección del tracto respiratorio superior, neumoníaa

neumonía

Raras

meningitis aséptica

 

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

anemiab,i, trombocitopeniab, leucopeniab, linfopeniab, neutropeniab

neutropeniab, anemiab,i, leucopeniab, linfopeniab, trombocitopeniab

anemiab, trombocitopeniab, leucopeniab, linfopeniab, neutropeniab

Frecuentes

eosinofilia

neutropenia febrila

eosinofilia

Poco frecuentes

neutropenia febril

eosinofilia

 

Frecuencia no conocida

linfohistiocitosis hemofagocítica

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes

reacción relacionada con la perfusión, hipersensibilidad

hipersensibilidad, reacción relacionada con la perfusión

hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

Poco frecuentes

 

 

reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión

Raras

sarcoidosis

 

 

Frecuencia no conocida

rechazo de trasplante de órganos sólidosf

 

 

Trastornos endocrinos

Muy frecuentes

hipotiroidismo

 

hipotiroidismo, hipertiroidismo

Frecuentes

hipertiroidismo, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, hipopituitarismo, diabetes mellitus

hipotiroidismo, hipertiroidismo

insuficiencia suprarrenal

Poco frecuentes

cetoacidosis diabética

insuficiencia suprarrenal, tiroiditis, hipopituitarismo, diabetes mellitus

hipofisitis, tiroiditis

Raras

hipoparatiroidismo

hipofisitis

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

disminución del apetito, hiperglucemiab, hipoglucemiab

disminución del apetito, hipoalbuminemia, hiperglucemiab, hipoglucemiab

disminución del apetito, hipoglucemiab, hiperglucemiab, disminución de peso

Frecuentes

deshidratación, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, disminución de peso

hipofosfatemia

deshidratación

Poco frecuentes

acidosis metabólica

 

 

Raras

 

síndrome de lisis tumoral

 

Frecuencia no conocida

síndrome de lisis tumoralg

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

cefalea, mareo

neuropatía periférica

disgeusia, mareo, cefalea

Frecuentes

neuropatía periférica

parestesia, mareo, cefalea

neuropatía periférica

Poco frecuentes

polineuropatía, parálisis del nervio peroneo, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis de los nervios faciales y del nervio abducente), encefalitis, miastenia grave

 

encefalitis autoinmune, síndrome de GuillainBarré, síndrome miasténico

Raras

síndrome de GuillainBarré, neuritis

síndrome de GuillainBarré, encefalitis

 

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes

 

 

tinnitus

Trastornos oculares

Frecuentes

visión borrosa, ojo seco

ojo seco, visión borrosa

ojo seco, visión borrosa

Poco frecuentes

uveítis, epiescleritis

uveítis

uveítis

Raras

síndrome de VogtKoyanagiHarada

 

 

Trastornos cardiacos

Frecuentes

taquicardia, fibrilación auricular

taquicardia, fibrilación auricular

fibrilación auricular, taquicardia

Poco frecuentes

miocarditisa, arritmia (incluyendo arritmia ventricular)a, bradicardia

miocarditis

miocarditis

Frecuencia no conocida

trastornos pericárdicosh

 

 

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

 

 

hipertensión

Frecuentes

hipertensión

trombosisa,j, hipertensión, vasculitis

trombosisj

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

tos, disnea

tos

disfonía, disnea, tos

Frecuentes

neumonitisa, embolia pulmonara, derrame pleural

neumonitisa, disnea

neumonitis, embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento

diarreaa, estomatitis, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento

diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia

Frecuentes

colitisa, pancreatitis, estomatitis, gastritis, boca seca

colitis, boca seca

colitis, gastritis, dolor bucal, boca seca, hemorroides

Poco frecuentes

duodenitis

pancreatitis

pancreatitis, perforación del intestino delgadoa, glosodinia

Raras

perforación intestinala

 

 

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes

hepatitis

 

hepatitis

Poco frecuentes

 

hepatitis

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

erupciónc, prurito

erupciónc

síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, erupciónc, prurito

Frecuentes

alopecia, vitíligo, urticaria, piel seca, eritema

síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurito, hiperpigmentación de la piel, alopecia, piel seca, eritema

alopecia, piel seca, eritema, cambio de color del pelo

Poco frecuentes

síndrome de StevensJohnson, eritema multiforme, psoriasis

 

psoriasis, urticaria

Raras

necrólisis epidérmica tóxicaa,d, liquen escleroso, otros trastornos del liquen

 

 

Frecuencia no conocida

 

 

liquen escleroso, otros trastornos del liquen

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

dolor musculoesqueléticoe, artralgia

dolor musculoesqueléticoe

dolor musculoesqueléticoe, artralgia, espasmos musculares

Frecuentes

espasmos musculares, debilidad muscular, artritis

artralgia, debilidad muscular

artritis

Poco frecuentes

polimialgia reumática, miopatía, miositis (incluyendo polimiositis)a

 

miopatía, osteonecrosis de la mandíbula, fístula

Raras

espondiloartropatía, síndrome de Sjögren, rabdomiolisisa

 

 

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes

 

 

proteinuria

Frecuentes

insuficiencia renal (incluyendo lesión renal aguda)a

insuficiencia renala

insuficiencia renal, lesión renal aguda

Poco frecuentes

nefritis tubulointersticial, nefritis

cistitis no infecciosa

nefritis

Raras

cistitis no infecciosa

nefritis

cistitis no infecciosag

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

fatiga, pirexia, edema (incluyendo edema periférico)

fatiga, pirexia, edema (incluyendo edema periférico)

fatiga, pirexia, edema

Frecuentes

dolor torácico, dolor, escalofríos

malestar

dolor, dolor torácico

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

elevación de la fosfatasa alcalinab, elevación de la ASTb, elevación de la ALTb, elevación de la bilirrubina totalb, elevación de la creatininab, elevación de la amilasab, elevación de la lipasab, hiponatremiab, hiperpotasemiab, hipopotasemiab, hipercalcemiab, hipocalcemiab

hipocalcemiab, elevación de las transaminasasb, hiponatremiab, elevación de la amilasab, hipomagnesemiab, elevación de la fosfatasa alcalinab, hipopotasemiab, elevación de la creatininab, elevación de la lipasab, hiperpotasemiab, elevación de la bilirrubina totalb

elevación de la fosfatasa alcalinab, elevación de la ALTb, elevación de la ASTb, elevación de la bilirrubina totalb, elevación de la creatininab, elevación de la amilasab, elevación de la lipasab, hipopotasemiab, hipomagnesemiab, hiponatremiab, hipocalcemiab, hipercalcemiab, hipofosfatemiab, hiperpotasemiab, hipermagnesemiab, hipernatremiab

Frecuentes

hipernatremiab, hipermagnesemiab, elevación de la hormona estimulante tiroidea, elevación de la gammaglutamiltransferasa

hipernatremiab, hipercalcemiab, hipermagnesemiab

aumento de colesterol en sangre, hipertrigliceridemia

Las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 7 pueden no ser totalmente atribuibles a nivolumab solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, sino que se pueden deber también a la enfermedad subyacente o al medicamento utilizado en combinación.

a              Se han notificado casos mortales en ensayos clínicos finalizados o en curso.

b              Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento de los valores de laboratorio basales. Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas; anomalías de laboratorio” a continuación.

c              Erupción es un término compuesto que incluye erupción maculopaular, erupción eritematosa, erupción pruriginosa, erupción folicular, erupción macular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pustular, erupción papuloescamosa, erupción vesicular, erupción generalizada, erupción exfoliativa, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, erupción nodular y penfigoide.

d              Notificado también en ensayos fuera del conjunto de datos agrupados. La frecuencia se basa en la exposición durante todo el programa.

e              El dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético torácico, molestias musculoesqueléticas, mialgia, mialgia intercostal, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor en la columna vertebral.

f              Acontecimiento poscomercialización (ver también sección 4.4).

g              Notificados en ensayos clínicos y después de la comercialización.

h              Trastornos pericárdicos es un término compuesto que incluye pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento cardiaco y síndrome de Dressler.

i              Anemia es un término compuesto que incluye, entre otras causas, anemia hemolítica y anemia autoinmune, disminución de hemoglobina, anemia por deficiencia de hierro y disminución del recuento de glóbulos rojos.

j              Trombosis es un término compuesto que incluye trombosis venosa portal, trombosis venosa pulmonar, trombosis pulmonar, trombosis aórtica, trombosis arterial, trombosis venosa profunda, trombosis venosa pélvica, trombosis de la vena cava, trombosis venosa y trombosis venosa de las extremidades.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Nivolumab o nivolumab en combinación con otros agentes terapéuticos se asocia con reacciones adversas inmunorelacionadas. Con tratamiento médico adecuado, las reacciones adversas inmunorelacionadas se resolvieron en la mayoría de los casos. Generalmente, la suspensión permanente del tratamiento fue necesaria en una mayor proporción de pacientes que recibieron nivolumab en combinación con otros agentes que en aquellos que recibieron nivolumab en monoterapia. La Tabla 8 indica el porcentaje de pacientes con reacciones adversas inmunorelacionadas que llevaron a la suspensión permanente del tratamiento por pauta de administración. Adicionalmente, para los pacientes que experimentaron un acontecimiento, la Tabla 8 indica el porcentaje de pacientes que requirieron dosis altas de corticosteroides (al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente) por pauta de administración. Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

 

Tabla 8:              Reacciones adversas inmunorelacionadas que llevaron a la suspensión permanente o que requirieron dosis altas de corticosteroides por pauta de administración (nivolumab en monoterapia, nivolumab en combinación con ipilimumab [con o sin quimioterapia], nivolumab en combinación con quimioterapia o nivolumab en combinación con cabozantinib)

 

Nivolumab en monoterapia

%

Nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia)

%

Nivolumab en combinación con quimioterapia

%

Nivolumab en combinación con cabozantinib

%

Reacción adversa inmunorelacionada que llevó a la suspensión permanente

Neumonitis

1,4

2,5

2,1

2,5

Colitis

1,2

6

2,1

2,5

Hepatitis

1,1

5

1,0

4,1

Nefritis e insuficiencia renal

0,3

1,2

3,0

0,6

Endocrinopatías

0,5

2,0

0,5

1,3

Cutáneas

0,8

1,0

1,1

2,2

Hipersensibilidad/Reacciones a la perfusión

0,1

0,3

2,3

0

Reacción adversa inmunorelacionada que requirió dosis altas de corticosteroidesa,b

Neumonitis

65

59

59

56

Colitis

14

32

8

8

Hepatitis

21

37

8

23

Nefritis e insuficiencia renal

22

27

9

9

Endocrinopatías

5

20

5

4,2

Cutáneas

3,3

8

6

8

Hipersensibilidad/Reacciones a la perfusión

18

16

23

0

a              al menos 40 mg al día de prednisona o equivalente

b              la frecuencia se basa en el número de pacientes que experimentaron la reacción adversa inmunorelacionada

 

Neumonitis inmunorelacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar, fue del 3,3% (155/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 0,9% (42/4 646) y 1,7% (77/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 0,7% (33/4 646) y < 0,1% (1/4 646) de los pacientes, respectivamente. Seis pacientes (0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 15,1 semanas (rango: 0,785,1). La resolución se produjo en 107 pacientes (69,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,7 semanas (rango: 0,1+109,1+); + indica una observación censurada.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 6,9% (145/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 3,5% (73/2 094), el 1,1% (24/2 094) y el 0,4% (8/2 094) de los pacientes, respectivamente. Cuatro pacientes (0,2%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,7 meses (rango: 0,156,8). La resolución se produjo en 119 pacientes (82,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,3149,3+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 4,8% (61/1 268). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,4% (31/1 268), el 1,0% (13/1 268) y el 0,2% (3/1 268) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (0,2%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 24,1 semanas (rango: 1,696,9). La resolución se produjo en 42 pacientes (68,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,4 semanas (rango: 0,3+121,3+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial, fue del 5,6% (18/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 1,9% (6/320) y el 1,6% (5/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 26,9 semanas (rango: 12,374,3 semanas). La resolución se produjo en 14 pacientes (77,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,5 semanas (rango: 2,160,7+ semanas).

 

Colitis inmunorelacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de diarrea, colitis o deposiciones frecuentes fue 15,4% (716/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 9,9% (462/4 646) y 4,0% (186/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 1,4% (67/4 646) y < 0,1% (1/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8,3 semanas (rango: 0,1115,6). La resolución se produjo en 639 pacientes (90,3%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,9 semanas (rango: 0,1124,4+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de diarrea o colitis fue del 27,7% (580/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 8,8% (184/2 094), el 6,8% (142/2 094) y el 0,1% (3/2 094) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,4 meses (rango: 0,048,9). La resolución se produjo en 577 pacientes (90,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 2,7 semanas (rango: 0,1159,4+). En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de diarrea o colitis fue del 46,7%, incluyendo Grado 2 (13,6%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (0,4%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de diarrea o colitis fue del 26,4% (335/1 268). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 8,2% (104/1 268), el 3,5% (45/1 268) y el 0,5% (6/1 268) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 4,3 semanas (rango: 0,193,6). La resolución se produjo en 293 pacientes (88,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 1,4 semanas (rango: 0,1117,6+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de diarrea, colitis, movimientos intestinales frecuentes o enteritis fue del 59,1% (189/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 25,6% (82/320) y el 6,3% (20/320) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 4 en el 0,6% (2/320). La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 12,9 semanas (rango: 0,3110,9 semanas). La resolución se produjo en 143 pacientes (76,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,9 semanas (rango: 0,1139,7+ semanas).

 

Hepatitis inmunorelacionada

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 8,0% (371/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 4,3% (200/4 646) y 1,8% (82/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en el 1,6% (74/4 646) y el 0,3% (15/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 10,6 semanas (rango: 0,1132,0). La resolución se produjo en 298 pacientes (81,4%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,1 semanas (rango: 0,1126,4+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de anomalías en las pruebas de la función hepática fue del 19,2% (402/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 4,2% (88/2 094), el 7,8% (163/2 094) y el 1,2% (25/2 094) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 1,9 meses (rango: 0,036,6). La resolución se produjo en 351 pacientes (87,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 5,3 semanas (rango: 0,1175,9+). En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 30,1% incluyendo Grado 2 (6,9%), Grado 3 (15,8%) y Grado 4 (1,8%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de anomalías de la función hepática fue del 20% (253/1 268). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 6,2% (78/1 268), el 2,9% (37/1 268) y < 0,1% (1/1 268) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 7,0 semanas (rango: 0,184,1). La resolución se produjo en 202 pacientes (81,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,4 semanas (rango: 0,4150,6+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de anomalías en las pruebas de función hepática fue del 41,6% (133/320). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 14,7% (47/320), el 10,3% (33/320) y el 0,6% (2/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8,3 semanas (rango: 0,1107,9 semanas). La resolución se produjo en 101 pacientes (75,9%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 9,6 semanas (rango: 0,189,3+ semanas).

 

Nefritis inmunorelacionada e insuficiencia renal

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 2,6% (121/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 1,5% (69/4 646) y 0,7% (32/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 y 4 en un 0,4% (18/4 646) y < 0,1% (2/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 12,1 semanas (rango: 0,179,1). La resolución se produjo en 80 pacientes (69,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 8,0 semanas (rango: 0,379,1+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 6,1% (128/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,3% (49/2 094), el 1,0% (20/2 094) y el 0,5% (10/2 094) de los pacientes, respectivamente. Dos pacientes (< 0,1%) tuvieron un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 2,5 meses (rango: 0,034,8). La resolución se produjo en 97 pacientes (75,8%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,3 semanas (rango: 0,1172,1+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de nefritis o insuficiencia renal fue del 8,8% (112/1 268). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 3,3% (42/1 268), el 1,0% (13/1 268) y el 0,2% (2/1 268) de los pacientes, respectivamente. Un paciente (< 0,1%) tuvo un desenlace mortal. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 9,6 semanas (rango: 0,760,7). La resolución se produjo en 72 pacientes (64,3%) con una mediana de tiempo hasta su resolución de 11,1 semanas (rango: 0,1191,1+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de nefritis, nefritis inmunomediada, insuficiencia renal, lesión renal aguda, aumento de la creatinina en sangre o aumento de la urea en sangre fue del 10,0% (32/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 3,4% (11/320) y el 1,3% (4/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 14,2 semanas (rango: 2,187,1 semanas). La resolución se produjo en 18 pacientes (58,1%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 10,1 semanas (rango: 0,690,9+ semanas).

 

Endocrinopatías inmunorelacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de trastornos en la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, fue del 13,0% (603/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 o 2 en un 6,6% (305/4 646) y 6,2% (290/4 646) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de Grado 3 de alteraciones de la función tiroidea en el 0,2% (8/4 646) de los pacientes. Se notificaron hipofisitis (3 casos de Grado 1, 7 casos de Grado 2, 9 casos de Grado 3 y 1 caso de Grado 4), hipopituitarismo (6 casos de Grado 2 y 1 caso de Grado 3), insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria, insuficiencia adrenocortical aguda y disminución de la corticotropina en sangre) (2 casos de Grado 1, 23 casos de Grado 2 y 11 casos de Grado 3), diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus tipo I y cetoacidosis diabética) (1 caso de Grado 1, 3 casos de Grado 2, 8 casos de Grado 3 y 2 casos de Grado 4). La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 11,1 semanas (rango: 0,1126,7). La resolución se produjo en 323 pacientes (48,7%). La mediana de tiempo hasta la resolución fue de 48,6 semanas (rango: 0,4204,4+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de trastornos tiroideos fue del 22,9% (479/2 094). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 12,5% (261/2 094) y el 1,0% (21/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis de Grado 2 y Grado 3 (incluyendo hipofisitis linfocítica) en el 2,0% (42/2 094) y el 1,6% (33/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,8% (16/2 094) y el 0,5% (11/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia suprarrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en el 2,3% (49/2 094), el 1,5% (32/2 094) y el 0,2% (4/2 094) de los pacientes, respectivamente. Se produjo diabetes mellitus de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 0,1% (1/2 094), el 0,2% (4/2 094), < 0,1% (1/2 094) y el 0,1% (3/2 094) de los pacientes, respectivamente, y se notificó cetoacidosis diabética de Grado 4 en < 0,1% (2/2 094) de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 2,1 meses (rango: 0,028,1). La resolución se produjo en 201 pacientes (40,7%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,3 hasta 257,1+ semanas.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de trastornos tiroideos fue del 10,8% (137/1 268). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 en el 4,8% (61/1 268) de los pacientes. Se produjo hipofisitis de Grado 3 en < 0,1% (1/1 268) de los pacientes. Se produjo hipopituitarismo de Grado 2 y Grado 3 en el 0,2% (3/1 268) y el 0,2% (3/1 268) de los pacientes, respectivamente. Se produjo insuficiencia adrenal de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 0,6% (8/1 268), el 0,2% (2/1 268) y < 0,1% (1/1 268) de los pacientes, respectivamente. Se notificaron casos de diabetes mellitus incluyendo diabetes mellitus de Tipo 1 y diabetes mellitus de Tipo 1 fulminante (2 casos de Grado 2, 2 casos de Grado 3 y 1 caso de Grado 4) y cetoacidosis diabética (1 caso de Grado 4). La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 13,0 semanas (rango: 2,0124,3). La resolución se produjo en 63 pacientes (40,9%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 a 221,6+ semanas.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de alteraciones tiroideas fue del 43,1% (138/320). Se notificaron casos de trastornos tiroideos de Grado 2 y Grado 3 en el 23,1% (74/320) y el 0,9% (3/320) de los pacientes, respectivamente. Se produjo hipofisitis en el 0,6% (2/320) de los pacientes, todos de Grado 2. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia adrenocortical secundaria) en el 4,7% (15/320) de los pacientes. Se notificaron casos de insuficiencia suprarrenal Grado 2 y Grado 3 en el 2,2% (7/320) y el 1,9% (6/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 12,3 semanas (rango: 2,089,7 semanas). La resolución se produjo en 50 pacientes (35,2%). El tiempo hasta la resolución varió de 0,9 a 132,0+ semanas.

 

Reacciones adversas cutáneas inmunorelacionadas

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de erupción fue del 30,0% (1 396/4 646). La mayoría de los casos notificados fueron de Grado 1 en un 22,8% (1 060/4 646) de los pacientes. Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 5,9% (274/4 646) y el 1,3% (62/4 646) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,7 semanas (rango: 0,1121,1). La resolución se produjo en 896 pacientes (64,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 20,1 semanas (rango: 0,1192,7+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de erupción fue del 46,2% (968/2 094). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 14,1% (296/2 094), el 4,6% (97/2 094) y < 0,1% (2/2 094) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 0,7 meses (rango: 0,033,8). La resolución se produjo en 671 pacientes (69,6%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 11,1 semanas (rango: 0,1268,7+). Entre los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, la incidencia de erupción fue del 65,2%, incluyendo Grado 2 (20,3%) y Grado 3 (7,8%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de erupción fue del 24,1% (306/1 268). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 6,4% (81/1 268) y el 2,4% (31/1 268) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,6 semanas (rango: 0,197,4). La resolución se produjo en 205 pacientes (67,0%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 13,6 semanas (rango: 0,1188,1+).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de erupción fue del 62,8% (201/320). Se notificaron casos de Grado 2 y Grado 3 en el 23,1% (74/320) y el 10,6% (34/320) de los pacientes, respectivamente. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 6,14 semanas (rango: 0,1104,4 semanas). La resolución se produjo en 137 pacientes (68,2%) con una mediana de tiempo hasta la resolución de 18,1 semanas (rango: 0,1130,6+ semanas).

 

Raramente, se han observado casos de SSJ y NET, algunos de ellos mortales (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Reacciones a la perfusión

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,0% (188/4 646), incluyendo 9 casos de Grado 3 y 3 casos de Grado 4.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 4,9% (103/2 094). Se notificaron casos de Grado 1, Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 2,1% (44/2 094), el 2,5% (53/2 094), el 0,2% (5/2 094) y < 0,1% (1/2 094) de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes con MPM tratados con nivolumab 3 mg/kg en combinación con ipilimumab 1 mg/kg, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 12%.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia, la incidencia de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 9,8% (124/1 268). Se notificaron casos de Grado 2, Grado 3 y Grado 4 en el 5,7% (72/1 268), el 1,4% (18/1 268) y el 0,2% (3/1 268) de los pacientes, respectivamente.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión fue del 2,5% (8/320). Los 8 pacientes fueron Grado 1 o 2 de gravedad. Se notificaron casos de Grado 2 en el 0,3% (1/320) de los pacientes.

 

Complicaciones del TPH alogénico en linfoma de Hodgkin clásico

Se han notificado casos de EICH de inicio rápido con el uso de nivolumab antes y después de TPH alogénico (ver sección 4.4).

En 62 pacientes evaluados que habían tenido un TPH alogénico después de interrumpir nivolumab en monoterapia en los dos ensayos de LHc, se notificó EICH aguda Grado 3 o 4 en 17/62 pacientes (27,4%). Se notificó EICH hiperaguda, definida como EICH aguda ocurrida dentro de los 14 días después de la perfusión de los progenitores hematopoyéticos, en cuatro pacientes (6%). Se notificó síndrome febril que requirió esteroides, sin causa infecciosa identificada, en seis pacientes (12%) dentro de las primeras 6 semanas posttrasplante. Se utilizaron esteroides en cuatro pacientes y tres pacientes respondieron a los esteroides. Dos pacientes tuvieron enfermedad venooclusiva hepática, uno de los cuales murió de EICH y fallo multiorgánico. Diecinueve de 62 pacientes (30,6%) murieron por complicaciones del TPH alogénico tras nivolumab. Los 62 pacientes tuvieron una mediana de seguimiento de 38,5 meses después del TPH alogénico (rango: 068 meses).

 

Elevación de las enzimas hepáticas cuando nivolumab se combina con cabozantinib en CCR

En un ensayo clínico de pacientes con CCR previamente no tratados que recibieron nivolumab en combinación con cabozantinib, se observó una incidencia más alta de aumento de ALT (10,1%) y aumento de AST (8,2%) Grados 3 y 4 en relación a nivolumab en monoterapia en pacientes con CCR avanzado. En pacientes con aumento de ALT o AST Grado ≥2 (n=85): la mediana de tiempo hasta su aparición fue 10,1 semanas (rango: 2,0 a 106,6 semanas), el 26% recibió corticosteroides durante una mediana de duración de 1,4 semanas (rango: 0,9 a 75,3 semanas), y se produjo resolución a Grados 01 en 91% con una mediana de tiempo hasta resolución de 2,3 semanas (rango: 0,4 a 108,1+ semanas). Entre los 45 pacientes con aumento de ALT o AST Grado  2 que reanudaron el tratamiento con nivolumab (n=10) o cabozantinib (n=10) administrados como agente único o con ambos (n=25), se observó recurrencia de aumento de ALT o AST de Grado ≥2 en 3 pacientes que recibieron OPDIVO, 4 pacientes que recibieron cabozantinib y 8 pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib.

 

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con nivolumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentó un cambio desde el momento basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue el siguiente: 3,4% para anemia (todas de Grado 3), 0,7% para trombocitopenia, 0,7% para leucopenia, 8,7% para linfopenia, 0,9% para neutropenia, 1,7% para el aumento de la fosfatasa alcalina, 2,6% para el aumento de la AST, 2,3% para el aumento de la ALT, 0,8% para el aumento de la bilirrubina total, 0,7% para el aumento de la creatinina, 2,0% para hiperglucemia, 0,7% para hipoglucemia, 3,8% para el aumento de la amilasa, 6,9% para el aumento de la lipasa, 4,7% para hiponatremia, 1,6% para hiperpotasemia, 1,3% para hipopotasemia, 1,1% para hipercalcemia, 0,6% para hipermagnesemia, 0,4% para hipomagnesemia, 0,6% para hipocalcemia, 0,6% para hipoalbuminemia y < 0,1% para hipernatremia.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab (con o sin quimioterapia), la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 4,9% para anemia, 1,5% para trombocitopenia, 2,3% para leucopenia, 7,3% para linfopenia, 3,4% para neutropenia, 2,9% para elevación de la fosfatasa alcalina, 7,3% para elevación de la AST, 8,4% para elevación de la ALT, 1,2% para elevación de la bilirrubina total, 1,6% para elevación de la creatinina, 5,8% para hiperglucemia, 8,4% para elevación de la amilasa, 16,7% para elevación de la lipasa, 0,8% para hipocalcemia, 0,2% para hipernatremia, 1,0% para hipercalcemia, 1,9% para hiperpotasemia, 0,5% para hipermagnesemia, 3,4% para hipopotasemia y 9,8% para hiponatremia.

En los pacientes tratados con nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg, una mayor proporción de pacientes experimentaron un empeoramiento de la elevación de la ALT desde el nivel basal hasta Grado 3 o 4 (15,3%).

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con quimioterapia la proporción de pacientes que habían experimentado un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 14,5% para anemia, 5,4% para trombocitopenia, 10,7% para leucopenia, 14,0% para linfopenia, 25,7% para neutropenia, 2,4% para elevación de la fosfatasa alcalina, 3,6% para elevación de la AST, 2,7% para elevación de la ALT, 1,9% para elevación de la bilirrubina, 1,2% para elevación de la creatinina, 4,6% para elevación de la amilasa, 5,6% para elevación de la lipasa, 0,5% para hipernatremia, 7,8% para hiponatremia, 1,6% para hiperpotasemia, 6,4% para hipopotasemia, 0,9% para hipercalcemia, 1,8% para hipocalcemia, 1,7% para hipomagnesemia, 3,4% para hiperglucemia y 0,6% para hipoglucemia.

 

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, la proporción de pacientes que experimentaron un empeoramiento desde el nivel basal hasta anomalías de las pruebas de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 3,5% para anemia (todos Grado 3), 0,3% para trombocitopenia, 0,3% para leucopenia, 7,5% para linfopenia, 3,5% para neutropenia, 3,2% para elevaciones de la fosfatasa alcalina, 8,2% para elevaciones de AST, 10,1% para elevaciones de ALT, 1,3% para elevaciones de la bilirrubina total, 1,3% para elevaciones de creatinina, 11,9% para elevaciones de la amilasa, 15,6% para elevaciones de la lipasa, 3,5% para hiperglucemia, 0,8% para hipoglucemia, 2,2% para hipocalcemia, 0,3% para hipercalcemia, 5,4% para hiperpotasemia, 4,2% para hipermagnesemia, 1,9% para hipomagnesemia, 3,2% para hipopotasemia, 12,3% para hiponatremia y 21,2% para hipofosfatemia.

 

Inmunogenicidad

De los 3 529 pacientes que se trataron con nivolumab en monoterapia 3 mg/kg o 240 mg, cada 2 semanas, y evaluables para la presencia de anticuerposantimedicamento, 328 pacientes (9,3%) fueron positivos al tratamiento por anticuerpos emergentes antimedicamento y 21 pacientes (0,6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes.

La coadministración con quimioterapia no afectó la inmunogenicidad de nivolumab. De los pacientes que fueron tratados con 240 mg de nivolumab cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas en combinación con quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos antimedicamento, el 7,5% dio positivo para anticuerpos antimedicamento emergentes del tratamiento y el 0,5% dio positivo por anticuerpos neutralizantes.

 

De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y evaluables para la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue 26,0% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 24,9% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 37,8% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab fue 0,8% con nivolumab 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, 1,5% con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y 4,6% con nivolumab 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. De los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos antiipilimumab, la incidencia de anticuerpos antiipilimumab varió de 6,3 a 13,7% y los anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab varió de 0 a 0,4%.

 

De los pacientes que fueron tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos antinivolumab o anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue 33,8% y la incidencia de anticuerpos neutralizantes fue 2,6%. De los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y quimioterapia y evaluables para la presencia de anticuerpos antiipilimumab o anticuerpos neutralizantes frente a ipilimumab, la incidencia de anticuerpos antiipilimumab fue 7,5%, y la de anticuerpos neutralizantes fue 1,6%.

 

Aunque el aclaramiento de nivolumab aumentó en un 20% cuando estaban presentes anticuerpos antinivolumab, la presencia de anticuerpos no se asoció a una pérdida de eficacia o alteración del perfil de toxicidad en presencia de anticuerpos antinivolumab de acuerdo a los análisis farmacocinéticos y de respuesta a la exposición de ambos, monoterapia y combinación.

 

Población pediátrica

La seguridad de nivolumab en monoterapia (3 mg/kg cada 2 semanas) y en combinación con ipilimumab (1 mg/kg o 3 mg/kg de nivolumab en combinación con 1 mg/kg de ipilimumab cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de 3 mg/kg de nivolumab en monoterapia cada 2 semanas) se evaluó en 97 pacientes pediátricos de edades entre ≥ 1 año y < 18 años (incluidos 53 pacientes de 12 a < 18 años) con tumores sólidos o hematológicos recurrentes o refractarios, incluyendo melanoma avanzado, en el ensayo clínico CA209070. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue, en general, similar al observado en adultos tratados con nivolumab en monoterapia o en combinación con ipilimumab. No se observaron nuevas señales de seguridad. No hay disponibles datos de seguridad a largo plazo acerca del uso de nivolumab en adolescentes a partir de 12 años de edad.

 

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos tratados con nivolumab en monoterapia) fueron fatiga (35,9%) y disminución del apetito (21,9%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para nivolumab en monoterapia fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Veintiún pacientes (33%) presentaron una o más reacciones adversas de Grados 3 a 4.

Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab) fueron fatiga (33,3%) y erupción maculopapular (21,2%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para nivolumab en combinación con ipilimumab fueron de Grado 1 o 2 de gravedad. Diez pacientes (30%) presentaron una o más reacciones adversas de Grados 3 a 4.

 

No se han observado nuevas señales de seguridad en el ensayo clínico CA209908 de 151 pacientes pediátricos con neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) de alto grado (ver sección 5.1), en relación con los datos disponibles de ensayos en adultos en las distintas indicaciones.

 

Pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (< 65 años). Los datos de CCECC, tratamiento adyuvante del melanoma y tratamiento adyuvante del CE o CUGE de los pacientes de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1). Los datos de pacientes con CRC dMMR o MSIH de 75 años de edad o mayores son limitados (ver sección 5.1) Los datos de LHc de los pacientes de 65 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección 5.1).

En pacientes con MPM, hubo una tasa más alta de reacciones adversas graves y una tasa más alta de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en los pacientes de 75 años de edad o mayores (68% y 35%, respectivamente) en relación a todos los pacientes que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente).

En pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib, los datos de pacientes con CCR de 75 años de edad o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones sobre esta población (ver sección 5.1).

 

Insuficiencia hepática o renal

En el ensayo de CPNM de histología no escamosa (CA209057), el perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal o hepática basales fue comparable al de la población general. Estos resultados deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los subgrupos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

 

No se notificaron casos de sobredosis en los ensayos clínicos. En caso de sobredosis, los pacientes se deben vigilar estrechamente para signos y síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.

 

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpofármaco, inhibidores de PD1/PDL1 (proteína de muerte celular programada 1/ ligando de muerte 1). Código ATC: L01FF01.

 

Mecanismo de acción

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada 1 (PD1) y bloquea su interacción con PDL1 y PDL2. El receptor PD1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitosT, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitosT. El acoplamiento de PD1 con los ligandos PDL1 y PDL2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos, podría ser expresado por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitosT y la secreción de citoquinas. Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitosT incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD1, evitando su unión a los ligandos PDL1 y PDL2. En modelos singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD1 produce una disminución del crecimiento del tumor.

 

La combinación de nivolumab (antiPD1) e ipilimumab (antiCTLA4) produjo una mejora en la respuesta antitumoral en melanoma metastásico. En modelos de tumores singénicos murinos, el doble bloqueo de PD1 y CTLA4 dio como resultado una actividad antitumoral sinérgica.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Según los modelos que describen la relación dosis/exposición, con la eficacia y seguridad, no hay diferencias clínicamente significativas en la eficacia ni en la seguridad entre la dosis de nivolumab 240 mg cada 2 semanas o nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas. Además, de acuerdo con estas relaciones, no hubo diferencias clínicamente significativas entre la dosis de nivolumab de 480 mg cada 4 semanas o nivolumab 3 mg / kg cada 2 semanas en las indicaciones de tratamiento adyuvante del melanoma, melanoma avanzado y CCR avanzado.

 

Melanoma

 

Tratamiento del melanoma avanzado

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a dacarbacina (CA209066)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209066). El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma previamente no tratados (con 18 años o mayores), Estadio III o IV confirmado, BRAF no mutado y un estado funcional de acuerdo a la escala ECOG de 0 o 1. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, o metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas.

 

Un total de 418 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir nivolumab (n = 210), administrado por vía intravenosa durante 60 minutos a una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o dacarbacina (n = 208) a una concentración de 1 000 mg/m2 cada 3 semanas. La aleatorización se estratificó por expresión de PDL1 en el tumor y estadio M (M0/M1a/M1b frente a M1c). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta tolerabilidad inaceptable. El tratamiento después de la progresión de la enfermedad se permitió para pacientes que habían obtenido beneficio clínico y no habían sufrido acontecimientos adversos importantes relacionados con el medicamento del ensayo de acuerdo al criterio del investigador. Las evaluaciones del tumor según los "Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos" (RECIST), versión 1.1, se realizaron 9 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas durante el primer año y posteriormente cada 12 semanas. La variable primaria de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron SLP y Tasa de Respuesta Objetiva (TRO).

Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue de 65 años (rango: 1887). El 59% de los pacientes fueron varones y el 99,5% de raza blanca. La mayoría de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 (64%) o 1 (34%). El sesenta y uno por ciento de los pacientes presentaban un estadio M1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y cuatro por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 11% melanoma mucoso; el 35% de los pacientes presentaban melanoma con expresión de PDL1 positiva (≥ 5% de expresión del tumor en células de membrana). Dieciséis por ciento de pacientes habían recibido tratamiento adyuvante previo; el tratamiento adyuvante más común fue interferón (9%). El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebrales y el 37% de los pacientes tenían un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo.

 

Las curvas KaplanMeier para la SG se muestran en la Figura 1.

 

 

 

Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 23 meses.

 

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 9.

 

 

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado frente a quimioterapia (CA209037)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3 mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluó en un ensayo de fase 3, aleatorizado y abierto (CA209037). El ensayo incluyó pacientes adultos que habían progresado antes o después a ipilimumab y aquellos que presentan la mutación BRAF V600 positiva y también habían progresado durante o después de otro tratamiento con un inhibidor de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas o historia conocida de reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado elevado (Grado 4 según los CTCAE v4.0), salvo en el caso de náuseas, fatiga, reacciones a la perfusión o endocrinopatías que se habían resuelto.

 

Un total de 405 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n = 272) administrado por vía intravenosa durante 60 minutos con una concentración de 3 mg/kg cada 2 semanas o quimioterapia (n = 133) que consistía en la elección del investigador o dacarbacina (1 000 mg/m2 cada 3 semanas) o carboplatino (AUC 6 cada 3 semanas) y paclitaxel (175 mg/m2 cada 3 semanas). La aleatorización se estratificó por estado mutacional BRAF, expresión de PDL1 en el tumor y la mejor respuesta previa a ipilimumab.

 

Las variables primarias de la eficacia fueron TRO confirmada, en los primeros 120 pacientes tratados con nivolumab, medida por un comité independiente de revisión radiológica (IRRC) utilizando (RECIST, versión 1.1) y la comparación de la SG entre nivolumab y la quimioterapia. Las variables adicionales incluyeron la duración y el tiempo de la respuesta.

 

La mediana de la edad fue 60 años (rango: 23  88). Sesenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron varones y el 98% de raza blanca. El estado funcional ECOG fue de 0 para el 61% de los pacientes y de 1 para el 39% de los pacientes. La mayoría (75%) de los pacientes presentaba un estadio M1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y tres por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 10% melanoma mucoso. El número de tratamientos sistémicos previos que habían recibido fue 1 para un 27% de los pacientes, 2 para un 51% de los pacientes y > 2 para un 21% de los pacientes. Un veintidós por ciento de los pacientes que tenían tumor presentaban la mutación BRAF positiva y un 50% de los pacientes que tenían tumor fueron considerados PDL1 positivo. El sesenta y cuatro por ciento de los pacientes no tuvieron beneficio clínico previo (RC/RP o EE) con ipilimumab. Las características basales fueron similares para ambos grupos de tratamiento excepto para la proporción de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales (19% y 13% en el grupo de nivolumab y en el grupo de quimioterapia respectivamente) y pacientes con un nivel de LDH basal superior al LSN (51% y 35%, respectivamente).

 

En el momento del análisis final de TRO, los resultados obtenidos de 120 pacientes tratados con nivolumab y 47 tratados con quimioterapia, durante un mínimo de 6 meses de seguimiento fueron analizados. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 10.

 

 

Análisis actualizado (24 meses de seguimiento)

Entre todos los pacientes aleatorizados, la TRO fue 27,2% (IC 95%: 22,0; 32,9) en el grupo de nivolumab y 9,8% (IC 95%: 5,3; 16,1) en el grupo de quimioterapia. La mediana de las duraciones de respuesta fue 31,9 meses (rango: 1,4+31,9) y 12,8 meses (rango: 1,3+13,6+), respectivamente. El HR de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fue 1,03 (IC 95%: 0,78; 1,36). La TRO y la SLP fueron evaluadas por un IRRC mediante RECIST versión 1.1.

 

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y quimioterapia en el análisis final de SG. El análisis primario de SG no fue ajustado para considerar los tratamientos posteriores, con 54 (40,6%) pacientes en el grupo de quimioterapia tratados posteriormente con un antiPD1. La SG puede estar influenciada por suspensión, desequilibrio de los tratamientos posteriores y diferencias en los factores basales. En el grupo de nivolumab había más pacientes con factores pronósticos pobres (LDH elevada y metástasis cerebrales) que en el grupo de quimioterapia.

 

Eficacia por estado BRAF: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab (de acuerdo a la definición de las variables primarias) en pacientes con melanoma con o sin mutación BRAF positiva. Las TROs en el subgrupo BRAF mutación positiva fueron 17% (IC 95%: 8,4; 29,0) para nivolumab y 11% (IC 95%: 2,4; 29,2) para quimioterapia y en el subgrupo BRAF no mutado fueron 30% (IC 95%: 24,0; 36,7) y 9% (IC 95%: 4,6; 16,7), respectivamente.

 

Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,58 (IC 95%: 0,87; 2,87) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,82 (IC 95%: 0,60; 1,12) para los pacientes BRAF no mutado. Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,32 (IC 95%: 0,75; 2,32) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,83 (IC 95%: 0,62; 1,11) para los pacientes BRAF no mutado.

 

Eficacia por expresión de PDL1 en el tumor: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab independientemente de la expresión de PDL1 en el tumor. Sin embargo, el papel de este biomarcador (expresión de PDL1 en el tumor) no ha sido completamente aclarado.

 

En pacientes con expresión de PDL1 en el tumor ≥1%, la TRO fue 33,5% para nivolumab (n=179; IC 95%: 26,7; 40,9) y 13,5% para quimioterapia (n=74; IC 95%: 6,7; 23,5). En pacientes con expresión de PDL1 en el tumor <1%, la TRO evaluada por un IRRC fue 13,0% (n=69; IC 95%: 6,1; 23,3) y 12,0% (n=25; IC 95%: 2,5; 31,2), respectivamente.

 

Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,76 (IC 95%: 0,54; 1,07) en pacientes con expresión de PDL1 en el tumor ≥1% y 1,92 (IC 95%: 1,05; 3,5) en pacientes con expresión de PDL1 en el tumor <1%.

 

Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,69 (IC 95%: 0,49; 0,96) en pacientes con expresión de PDL1 en el tumor ≥1% y 1,52 (IC 95%: 0,89; 2,57) en pacientes con expresión de PDL1 en el tumor <1%.

 

Estos análisis de subgrupos deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de los subgrupos y a la falta de diferencia estadísticamente significativa en SG en toda la población aleatorizada.

 

Ensayo de fase 1 abierto, con escalada de la dosis (MDX110603)

La seguridad y tolerabilidad de nivolumab se investigaron en un ensayo de fase 1, abierto, de escalada de la dosis en varios tipos de tumor, incluido el melanoma maligno. De los 306 pacientes previamente tratados, reclutados en el ensayo, 107 tenían melanoma y recibieron nivolumab a dosis de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg, durante un máximo de 2 años. En esta población, la respuesta objetiva se notificó en 33 pacientes (31%), con una mediana de la duración de la respuesta de 22,9 meses (IC 95%: 17,0; NR). La mediana de la SLP fue 3,7 meses (IC 95%: 1,9; 9,3). La mediana de la SG fue 17,3 meses (IC 95%: 12,5; 37,8) y las tasas estimadas de la SG fueron 42% (IC 95%: 32; 51) a 3 años, 35% (IC 95%: 26; 44) a 4 años y 34% (IC 95%: 25; 43) a 5 años (seguimiento mínimo de 45 meses).

 

Ensayo de fase 2, de un solo grupo (CA209172)

El ensayo CA209172 fue un ensayo abierto, de un solo grupo de nivolumab en monoterapia en pacientes con melanoma en estadio III (irresecable) o estadio IV metastásico después de un tratamiento previo que incluyera un anticuerpo monoclonal antiCTLA4. La seguridad fue la variable primaria y la eficacia fue la variable secundaria. De los 1 008 pacientes tratados, 103 (10%) tenían melanoma ocular/uveal, 66 (7%) tenían un estado funcional ECOG de 2, 165 (16%) tenían metástasis en el SNC asintomáticas tratadas y sin tratar, el 13 (1,3%) tenían metástasis leptomeníngeas tratadas, el 25 (2%) tenían enfermedad autoinmune y el 84 (8%) tenían acontecimientos adversos Grado 34 inmunorelacionados con un tratamiento previo antiCTLA4. No se identificaron nuevas señales de seguridad en todos los pacientes tratados y el perfil de seguridad global de nivolumab fue similar en todos los subgrupos. Los resultados de eficacia basados en las tasas de respuesta evaluadas por el investigador en la semana 12 se presentan en la Tabla 11 a continuación.

 

 

Ensayo de fase 3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab o nivolumab en monoterapia frente a ipilimumab en monoterapia (CA209067)

La seguridad y eficacia de nivolumab 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg o nivolumab 3 mg/kg frente a ipilimumab 3 mg/kg en monoterapia para el tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase 3, aleatorizado y doble ciego (CA209067). Se evaluaron las diferencias descriptivamente entre los dos grupos que contienen nivolumab. El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma irresecable confirmado en Estadio III o Estadio IV. El estado funcional ECOG de los pacientes fue de 0 o 1. Fueron elegibles los pacientes que no habían recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo para melanoma irresecable o metastásico. Se permitió el tratamiento adyuvante o neoadyuvante si se completaba al menos 6 semanas antes de la aleatorización. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular/uveal, o metástasis cerebral o leptomeníngea activas fueron excluidos de este ensayo.

 

Un total de 945 pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n = 314), nivolumab en monoterapia (n = 316), o ipilimumab en monoterapia (n = 315). Los pacientes en el grupo de combinación recibieron nivolumab 1 mg/kg durante 60 minutos e ipilimumab 3 mg/kg durante 90 minutos administrados de forma intravenosa cada 3 semanas durante las primeras 4 dosis, seguido de nivolumab 3 mg/kg en monoterapia cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo de nivolumab en monoterapia recibieron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas. Los pacientes en el grupo comparador recibieron ipilimumab 3 mg/kg y placebo de nivolumab administrados de forma intravenosa cada 3 semanas, durante 4 dosis seguido de placebo cada 2 semanas. La aleatorización se estratificó según la expresión de PDL1 (≥5% vs. <5% de expresión en la membrana celular del tumor), el estado BRAF y el estadio M según el sistema de clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC por sus siglas en inglés). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron 12 semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6 semanas durante el primer año y cada 12 semanas posteriormente. Las variables primarias fueron la supervivencia libre de progresión y la SG. La TRO y la duración de la respuesta también se evaluaron.

 

Las características basales de los pacientes fueron similares en los tres grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 61 años (rango: 18 a 90 años), el 65% de los pacientes fueron varones y el 97% eran de raza blanca. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (73%) o 1 (27%). La mayoría de los pacientes tenían un Estadio IV de la enfermedad según el AJCC (93%); un 58% tenían la enfermedad en estadio M1c en el momento de incorporarse al ensayo. El veintidós por ciento de los pacientes había recibido tratamiento adyuvante previo. El treinta y dos por ciento de los pacientes tenía melanoma con mutación BRAF positiva; el 26,5% de los pacientes tenía ≥5% de expresión de PDL1 en la membrana celular del tumor. El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebral y el 36% de los pacientes tenía un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo. Entre los pacientes con expresión de PDL1 cuantificable en el tumor, la distribución de pacientes fue similar en los tres grupos de tratamiento. La expresión de PDL1 en el tumor se determinó usando el test PDL1 IHC 288 pharmDx.

 

En el análisis primario (seguimiento mínimo de 9 meses) la mediana de la SLP fue de 6,9 meses en el grupo de nivolumab, en comparación con 2,9 meses en el grupo de ipilimumab (HR = 0,57; IC 99,5%: 0,43; 0,76; p < 0,0001). La mediana de la SLP fue de 11,5 meses en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab, en comparación con 2,9 meses en el grupo de ipilimumab (HR = 0,42; IC 99,5%: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

 

Los resultados de SLP del análisis descriptivo (con un seguimiento mínimo de 90 meses) se muestran en la Figura 2 (toda la población aleatorizada), Figura 3 (cut off del 5% de PDL1 en el tumor) y Figura 4 (cut off del 1% de PDL1 en el tumor).