Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Raxone 150 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de idebenona.

Excipiente(s) con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 46 mg de lactosa (monohidrato) y 0,23 mg de amarillo anaranjado S (E 110).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos de color naranja, redondos, biconvexos, recubiertos con película, de 10 mm de diámetro, grabados con el logotipo de Santhera en una cara y «150» en la otra.

Raxone está indicado para el tratamiento de la alteración visual en adolescentes y adultos con Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) (ver sección 5.1).

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en NOHL.

Posología

La dosis recomendada de idebenona es de 900 mg diarios (300 mg, 3 veces al día).

No hay datos procedentes de ensayos clínicos controlados respecto al tratamiento continuado con idebenona durante más de 6 meses.

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No son necesarios ajustes específicos de la dosis en pacientes de edad avanzada con NOHL.

Insuficiencia hepática o renal

No se ha evaluado el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Raxone en pacientes con NOHL menores de 12 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Los comprimidos recubiertos Raxone se deben tragar enteros con agua. Los comprimidos no se deben partir ni masticar. Raxone se debe administrar con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad de idebenona.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Seguimiento

Se debe hacer un seguimiento regular de los pacientes conforme a la práctica clínica local.

Insuficiencia hepática o renal

No se dispone de datos en estas poblaciones. Por consiguiente, se deben tener precaución cuando se prescriba Raxone a pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Cromaturia

Los metabolitos de idebenona tienen color y pueden causar cromaturia, es decir, una coloración pardo-rojiza de la orina. Este efecto es inocuo, no guarda relación con la hematuria y no es necesario realizar ningún cambio de dosis ni suspender el tratamiento. Se debe tener precaución con el fin de asegurar que la cromaturia no enmascare los cambios de color debidos a otros motivos (p. ej., trastornos renales o hematológicos).

Lactosa

Raxone contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia que se observa en ciertas poblaciones de Laponia) o mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar Raxone.

Amarillo anaranjado S

Raxone contiene el colorante amarillo anaranjado S (E 110), que puede producir reacciones alérgicas.

Los datos de los estudios in vitro han demostrado que idebenona y su metabolito QS10 no provocan la inhibición sistémica de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450 a concentraciones de idebenona o de QS10 clínicamente relevantes. Tampoco se ha observado inducción de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

In vivo, idebenona es un inhibidor débil del CYP3A4. Los datos de un estudio de interacción farmacológica en 32 voluntarios sanos indican que en el primer día de la administración oral de 300 mg de idebenona tres veces al día, el metabolismo de midazolam, un sustrato del CYP3A4, no se modificó cuando ambos fármacos se administraron de forma conjunta. Con la administración repetida, la Cmax y el AUC del midazolam aumentaron en un 28 % y un 34 %, respectivamente, cuando midazolam se administró en combinación con 300 mg de idebenona tres veces al día. Por consiguiente, los sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, tales como alfentanilo, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus o los alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina) se deben administrar con precaución a los pacientes que reciben idebenona.

Idebenona puede inhibir la glucoproteína P (gp-P), con un posible aumento de la exposición a, por ejemplo, etexilato de dabigatrán, digoxina o aliskireno. Idebenona no es un sustrato de la gp-P in vitro.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de idebenona en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Solo se debe administrar idebenona a mujeres embarazadas o mujeres en edad fértil que puedan quedarse embarazadas si se considera que los beneficios del efecto terapéutico sobrepasan a cualquier posible riesgo.

Lactancia

Los estudios en ratas han puesto de manifiesto que idebenona se excreta en la leche materna. Por consiguiente, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos de idebenona en la fertilidad humana.

La influencia de Raxone sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para idebenona son diarrea leve o moderada (por lo general no es necesario suspender el tratamiento), nasofaringitis, tos y dolor de espalda.

Tabla de reacciones adversas

En los ensayos clínicos de pacientes con NOHL o en los informes posteriores a la comercialización para el uso en otras indicaciones, se han notificado las reacciones adversas que se detallan a continuación. La frecuencia de las reacciones adversas se define conforme a los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se ha recibido ninguna notificación de sobredosis del estudio RHODOS. En los estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 2250 mg/día; el perfil de seguridad es coherente con el que se indica en la sección 4.8.

No existe ningún antídoto específico para idebenona. Cuando sea necesario, se debe administrar tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, Otros psicoestimulantes y nootrópicos;

código ATC: N06BX13

Idebenona, una benzoquinona de cadena corta, es un antioxidante teóricamente capaz de transferir electrones directamente al complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial, eludiendo así el complejo I y restaurando la producción de energía celular (ATP) en condiciones experimentales de insuficiencia del complejo I. De la misma forma, en la NOHL, idebenona puede transferir electrones directamente al complejo III de la cadena respiratoria; de este modo, se sortea el complejo I, que está afectado por las tres mutaciones principales del ADN mitocondrial que causan la NOHL, y se restaura la producción de ATP celular.

Según este mecanismo de acción bioquímico, idebenona puede reactivar las células ganglionares de la retina (CGR), viables pero inactivas, en los pacientes con NOHL. En función del tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas y la proporción de CGR afectadas, idebenona puede promover la recuperación de la visión en pacientes con pérdida visual.

La eficacia y seguridad clínicas de idebenona en la NOHL se ha evaluado en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (RHODOS).

En el estudio RHODOS se incluyó a un total de 85 pacientes con NOHL, de 14-66 años de edad, con cualquiera de las tres mutaciones principales del ADN mitocondrial (G11778A, G3460A o T14484C) y una duración de la enfermedad no mayor de 5 años. Los pacientes recibieron 900 mg/día de Raxone o placebo durante un periodo de 24 semanas (6 meses). Raxone se administró en 3 dosis diarias de 300 mg cada una, junto con las comidas.

El criterio principal de valoración, «la mejor recuperación de la agudeza visual (AV)», se definió como el resultado de la mayor mejoría de la AV que experimentó el ojo desde el momento basal hasta la semana 24, utilizando optotipos ETDRS. El criterio secundario de valoración, «el cambio en la mejor AV», se midió como la diferencia entre la mejor AV, en el ojo izquierdo o en el derecho, a las 24 semanas, comparado con el momento basal (Tabla 1).

Tabla 1: RHODOS: Mejor recuperación de la AV y cambio en la mejor AV desde el momento basal hasta la semana 24

Análisis según el modelo mixto de medidas repetidas

Un paciente del grupo placebo presentó recuperación espontánea y continuada de la visión en el momento basal. La exclusión de este paciente arrojó resultados similares a los de la población IT; como era de esperar, la diferencia entre los grupos de idebenona y placebo fue ligeramente mayor.

Un análisis preespecificado en el estudio RHODOS determinó la proporción de pacientes con un ojo con AV ≤ 0,5 log MAR en los cuales la AV se deterioró a ≥ 1,0 log MAR. En este pequeño subgrupo (n = 8), 0 de 6 pacientes del grupo de idebenona presentaron deterioro a ≥ 1,0 log MAR, mientras que 2 de 2 pacientes en el grupo placebo mostraron un deterioro similar.

En una única visita de seguimiento observacional del estudio RHODOS, la evaluación de la AV de 58 pacientes realizada por término medio 131 semanas después de finalizar el tratamiento indicó que el efecto de Raxone podía mantenerse.

En el estudio RHODOS se realizó un análisis de respondedores post-hoc de los pacientes para evaluar la proporción de pacientes con recuperación clínicamente relevante de la AV respecto al momento basal como mínimo en un ojo, definida de la siguiente forma: (i) mejora de la AV desde incapaz de leer una sola letra hasta capaz de leer al menos 5 letras en los optotipos ETDRS o (ii) mejora de la AV como mínimo de 10 letras en los optotipos ETDRS. Los resultados se muestran en la Tabla 2, incluidos datos de respaldo procedentes de 62 pacientes con NOHL que recibieron Raxone, en un programa de acceso ampliado (PAA) y 94 pacientes no tratados, en un estudio de recogida de datos (ERD).

Tabla 2: Proporción de pacientes con recuperación clínicamente relevante de la AV después de 6 meses desde el momento basal

En el PAA, el número de pacientes con respuesta aumentó con una duración mayor del tratamiento, desde 19 de 62 pacientes (30,6 %) a los 6 meses hasta 17 de 47 pacientes (36,2 %) a los 12 meses.

Población pediátrica

En estudios clínicos para la ataxia de Friedreich, 32 pacientes de 8 a 11 años y 91 pacientes de 12 a 17 años recibieron idebenona a dosis ≥ 900 mg/día durante un máximo de 42 meses.

En el estudio RHODOS y el PAA para la NOHL, 3 pacientes entre 9 y 11 años y 27 pacientes de 12 a 17 años recibieron idebenona a dosis de 900 mg/día durante un máximo de 33 meses.

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales».

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de idebenona en unas 5 -7 veces y, por lo tanto, Raxone se debe administrar siempre con las comidas. Los comprimidos no se deben partir ni masticar.

Tras la administración oral de Raxone, idebenona se absorbe rápidamente. Con las dosis repetidas, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de idebenona por término medio en 1 hora (mediana de 0,67 horas; intervalo: 0,33-2,00 h). En los estudios farmacocinéticos de fase I, se observó un aumento proporcional de las concentraciones plasmáticas de idebenona para dosis de 150 mg a 1050 mg. Ni idebenona ni sus metabolitos mostraron una farmacocinética dependiente del tiempo.

Distribución

Los datos experimentales han demostrado que idebenona atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en concentraciones significativas en el tejido cerebral. Tras la administración oral, se detectan concentraciones farmacológicamente relevantes de idebenona en el humor acuoso del ojo.

Biotransformación

El metabolismo se realiza mediante el acortamiento oxidativo de la cadena lateral y mediante la reducción del anillo de quinona y la conjugación a glucurónidos y sulfatos. Idebenona muestra un intenso metabolismo de primer paso que da como resultado la formación de conjugados de idebenona (glucurónidos y sulfatos (IDE-C)) y los metabolitos de fase I QS10, QS6 y QS4, así como sus correspondientes metabolitos de fase II (glucurónidos y sulfatos (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Los principales metabolitos en el plasma son IDE-C y QS4+QS4-C.

Eliminación

Debido al intenso metabolismo de primer paso, las concentraciones plasmáticas de idebenona solo suelen ser medibles hasta 6 horas después de la administración oral de 750 mg de Raxone, administrados bien en una dosis oral única o bien tras dosis repetidas tres veces al día (14 días). La vía principal de eliminación es el metabolismo; la mayor parte de la dosis excretada a través de los riñones está en forma de metabolitos. Tras una dosis oral única o repetida de 750 mg de Raxone, QS4+QS4-C fue el derivado metabólico de idebenona más abundante en la orina y representó por término medio entre el 49,3 % y el 68,3 % de la dosis total administrada. QS6+QS6 representó del 6,45 % al 9,46 %, mientras que QS10+QS10-C y IDE+IDE-C supusieron alrededor del 1 % o menos.

Insuficiencia hepática o renal

No se dispone de datos en estas poblaciones.

Población pediátrica

Aunque la experiencia procedente de ensayos clínicos en población pediátrica con NOHL se limita a pacientes a partir de 14 años de edad, los datos farmacocinéticos de los estudio de farmacocinética poblacional, que incluyeron pacientes pediátricos con ataxia de Friedreich a partir de 8 años de edad, no mostraron diferencias significativas en la farmacocinética de idebenona.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Núcleo

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Povidona K25

Estearato de magnesio

Sílice coloidal

Recubrimiento

Macrogol 3350

Alcohol poli(vinílico)

Talco

Dióxido de titanio

Amarillo anaranjado S (E 110)

No procede.

5 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Frascos de polietileno de alta densidad, de color blanco, con tapón de polipropileno de cierre a rosca, precinto de seguridad a prueba de niños, de color blanco, que contienen 180 comprimidos recubiertos con película.-

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Teléfono: +49 (0) 7621 1690 200

Fax: +49 (0) 7621 1690 201

Correo electrónico: office@santhera.com

EU/1/15/1020/001

Fecha de la primera autorización : 8 de septiembre de 2015

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de http://www.ema.europa.eu.