KEYTRUDA 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

Un vial de polvo contiene 50 mg de pembrolizumab.

 

Después de la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab.

 

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada‑1 (PD‑1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

 

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

 

Melanoma

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos con melanoma en estadio III y con afectación de los ganglios linfáticos que hayan sido sometidos a resección completa (ver sección 5.1).

 

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) ≥50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK.

 

KEYTRUDA, en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK.

 

KEYTRUDA, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab‑paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico en adultos.

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK deben haber recibido también terapia dirigida antes de recibir KEYTRUDA.

 

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) y a brentuximab vedotina (BV), o que no son candidatos a trasplante y no han respondido a BV.

 

Carcinoma urotelial

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que hayan recibido quimioterapia previa basada en platino (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino y cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) ≥ 10 (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC)

KEYTRUDA, en monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-fluorouracilo (5-FU), está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente irresecable en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1 (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥ 50% y que progresen durante o después de quimioterapia basada en platino (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células renales (CCR)

KEYTRUDA, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos (ver sección 5.1).

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

Pruebas de PD-L1 en pacientes con CPNM, con carcinoma urotelial o con CCECC

Para el tratamiento con KEYTRUDA en monoterapia, se recomienda la realización de pruebas de PDL1 para determinar la expresión tumoral utilizando una prueba validada para seleccionar los pacientes con CPNM o con carcinoma urotelial no tratado previamente (ver las secciones 4.1, 4.4, 4.8 y 5.1).

 

Se debe seleccionar a los pacientes con CCECC para el tratamiento con KEYTRUDA en monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-fluorouracilo (5-FU), de acuerdo a la expresión tumoral de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada (ver las secciones 4.1, 4.4, 4.8 y 5.1).

 

Posología

La dosis recomendada de KEYTRUDA en monoterapia es 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

 

La dosis recomendada de KEYTRUDA como parte de un tratamiento en combinación es 200 mg cada 3 semanas, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

 

Los pacientes deben recibir tratamiento con KEYTRUDA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (por ej. un aumento transitorio inicial del tamaño tumoral o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguido por una reducción del tamaño del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

 

Para el tratamiento adyuvante del melanoma, KEYTRUDA se debe administrar hasta recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o una duración del tratamiento de hasta un año.

 

Suspensión temporal de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento (ver también sección 4.4)

No se recomiendan reducciones de la dosis de KEYTRUDA. KEYTRUDA se debe suspender temporal o definitivamente para controlar las reacciones adversas tal como se describe en la Tabla 1.

 

Tabla 1: Modificaciones del tratamiento recomendadas para KEYTRUDA

 

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario	Gravedad	Modificación del tratamiento
Neumonitis	Grado 2	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grados 3 o 4 o recurrente de Grado 2	Suspender definitivamente
Colitis	Grados 2 o 3	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grado 4 o recurrente de Grado 3	Suspender definitivamente
Nefritis	Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grado ≥ 3 con creatinina > 3 veces el LSN	Suspender definitivamente
Endocrinopatías	Insuficiencia suprarrenal e hipofisitis de Grado 2	Suspender temporalmente el tratamiento hasta que se controle con terapia hormonal sustitutiva
	Insuficiencia suprarrenal o hipofisitis sintomática de Grados 3 o 4   Diabetes tipo 1 asociada a hiperglucemia de Grado ≥ 3 (glucosa > 250 mg/dl o > 13,9 mmol/l) o asociada a cetoacidosis   Hipertiroidismo de Grado ≥ 3	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*   Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatías de Grado 3 o Grado 4 que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente.
	Hipotiroidismo	El hipotiroidismo se puede controlar con terapia hormonal sustitutiva sin interrumpir el tratamiento.
Hepatitis   NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla.	Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grado ≥ 3 con la AST o la ALT > 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 3 veces el LSN	Suspender definitivamente
	En caso de metástasis hepática en estado basal con elevación de Grado 2 de la AST o la ALT, hepatitis con la AST o la ALT elevadas ≥ 50% y ésta dura ≥ 1 semana	Suspender definitivamente
Reacciones cutáneas	Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*
	Grado 4 o confirmación de SSJ o NET	Suspender definitivamente
Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario	De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3)       Miocarditis de Grados 3 o 4 Encefalitis de Grados 3 o 4 Síndrome de Guillain-Barré de Grados 3 o 4   Grado 4 o recurrente de Grado 3	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1*   Suspender definitivamente         Suspender definitivamente
Reacciones adversas asociadas a la perfusión	Grados 3 o 4	Suspender definitivamente

Nota: los grados de toxicidad son coherentes con los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute versión 4 (CTCAE del NCI v.4).

*              Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0-1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente.

 

Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con pembrolizumab en pacientes que han experimentado previamente miocarditis relacionada con el sistema inmunitario.

 

KEYTRUDA, en monoterapia o en tratamiento combinado, se debe suspender definitivamente por reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario de Grado 4 o recurrentes de Grado 3, a menos que se especifique lo contrario en la Tabla 1.

 

Solo en pacientes con LHc, KEYTRUDA se debe suspender temporalmente por toxicidad hematológica de Grado 4, hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

 

KEYTRUDA en combinación con axitinib en CCR

Para pacientes con CCR tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib, ver el Resumen de Características del Producto (SmPC) de axitinib para lo relacionado con la dosificación. Cuando se usa en combinación con pembrolizumab, se puede considerar el escalado de dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg, a intervalos de seis semanas o más (ver sección 5.1).

 

Para elevaciones de las enzimas hepáticas, en pacientes con CCR que son tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib:

•       Si ALT o AST es ≥ 3 veces el LSN, pero < 10 veces el LSN sin que la bilirrubina total concurrente sea ≥ 2 veces el LSN, KEYTRUDA y axitinib se deben suspender hasta que estas reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1. Se puede valorar un tratamiento con corticosteroides. Se puede valorar volver a administrar un único medicamento o volver a administrar ambos medicamentos de forma secuencial después de recuperarse. Si se vuelve administrar axitinib, se puede valorar la reducción de dosis tal como indica el SmPC de axitinib.
•       Si ALT o AST es ≥ 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total concurrente ≥ 2 veces el LSN, KEYTRUDA y axitinib se deben suspender de forma permanente y valorar el tratamiento con corticosteroides.

 

Se debe dar a los pacientes tratados con KEYTRUDA la tarjeta de información para el paciente y se les debe informar sobre los riesgos de KEYTRUDA (ver también el prospecto).

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ≥ 65 años (ver sección 5.1). Los datos de pacientes ≥ 65 años son demasiado limitados como para extraer conclusiones en la población con LHc (ver sección 5.1). Los datos de pembrolizumab en monoterapia en pacientes con melanoma en estadio III resecado, de la combinación de pembrolizumab con axitinib en pacientes con CCR avanzado, de la combinación con quimioterapia en pacientes con CPNM metastásico y de pembrolizumab (con o sin quimioterapia) en pacientes que recibieron tratamiento de primera línea para CCECC metastásico o recurrente irresecable ≥ 75 años son limitados (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Forma de administración

KEYTRUDA es para uso intravenoso. Se debe administrar mediante perfusión durante 30 minutos.

KEYTRUDA no se debe administrar como inyección intravenosa rápida (bolus).

 

Para utilizar en combinación, ver el SmPC de los tratamientos administrados en combinación. Cuando KEYTRUDA se administra en combinación con quimioterapia intravenosa, se debe administrar primero KEYTRUDA.

 

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar de forma clara el nombre y el número de lote del producto administrado.

 

Determinación de la expresión de PD-L1

Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.

 

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

En pacientes que reciben pembrolizumab, se han producido reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, incluidos casos graves y mortales. La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron reversibles y se controlaron con interrupciones de pembrolizumab, la administración de corticosteroides y/o terapia de apoyo. También se produjeron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario después de la última dosis de pembrolizumab. Se pueden producir reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario en más de un sistema/órgano simultáneamente.

 

En caso de sospecha de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se deben administrar corticosteroides. Tras la mejoría a Grado ≤ 1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar durante al menos 1 mes. De acuerdo a los datos limitados de ensayos clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, se puede evaluar la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

 

Pembrolizumab se podría reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se recupera a Grado ≤ 1 y la dosis de corticosteroide se ha reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

 

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por toxicidad de la reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4, excepto por endocrinopatías que estén controladas con terapia hormonal sustitutiva (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado neumonitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de neumonitis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de neumonitis de Grado 3, Grado 4 o recurrente de Grado 2 (ver sección 4.2).

 

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado colitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de colitis y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de colitis de Grado 2 o Grado 3 y se debe suspender definitivamente en caso de colitis de Grado 4 o recurrente de Grado 3 (ver sección 4.2). Se debe tener en cuenta el riesgo potencial de perforación gastrointestinal.

 

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado hepatitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función hepática (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a síntomas de hepatitis y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 0,5-1 mg/kg/día (en caso de acontecimientos de Grado 2) y 1-2 mg/kg/día (en acontecimientos de Grado ≥ 3) de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, pembrolizumab se debe suspender temporalmente o suspender definitivamente (ver sección 4.2).

 

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado nefritis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función renal y descartar otras causas de disfunción renal. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1‑2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de la creatinina, pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de nefritis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de nefritis de Grado 3 o Grado 4 (ver sección 4.2).

 

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Con el tratamiento con pembrolizumab se han observado endocrinopatías graves, tales como insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, hipotiroidismo e hipertiroidismo.

 

En casos de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario podría ser necesario el tratamiento a largo plazo con terapia hormonal sustitutiva.

 

Se ha notificado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que recibieron pembrolizumab. También se ha notificado hipofisitis en pacientes que recibieron pembrolizumab. (Ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluido hipopituitarismo) y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otras terapias hormonales sustitutivas según esté clínicamente indicado. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por insuficiencia suprarrenal o hipofisitis sintomática de Grado 2 hasta que el acontecimiento se haya controlado con terapia hormonal sustitutiva. Pembrolizumab se debe suspender temporal o definitivamente por insuficiencia suprarrenal o hipofisitis de Grados 3 o 4. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteroide, si es necesario (ver sección 4.2). Se debe vigilar la función hipofisaria y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

 

Se ha notificado diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Se debe administrar insulina para la diabetes tipo 1 y se debe suspender temporalmente pembrolizumab en casos de diabetes tipo 1 asociada con hiperglucemia o cetoacidosis de Grado ≥ 3, hasta que se alcance el control metabólico (ver sección 4.2).

 

Se han notificado trastornos del tiroides, como hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, en pacientes que recibieron pembrolizumab y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. El hipotiroidismo se ha notificado más frecuentemente en pacientes con CCECC que se han sometido a radioterapia previa. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo se puede manejar con tratamiento sustitutivo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipertiroidismo de Grado ≥ 3 hasta que se recupere a Grado ≤ 1. Se debe vigilar la función tiroidea y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

 

Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatías de Grado 3 o Grado 4 que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario

Se han notificado reacciones cutáneas graves relacionadas con el sistema inmunitario, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en caso de sospecha de reacciones cutáneas graves y se deben descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente por reacciones cutáneas de Grado 3 hasta que se recuperen a Grado ≤ 1 o suspender definitivamente por reacciones cutáneas de Grado 4 y se deben administrar corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Si hay sospecha de SSJ o NET, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se debe derivar al paciente a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SSJ o NET, pembrolizumab se debe suspender definitivamente (ver sección 4.2).

 

Se debe tener precaución cuando se considere el uso de pembrolizumab en un paciente que haya tenido previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales con un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

 

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales clínicamente significativas, relacionadas con el sistema inmunitario: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain‑Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis y mielitis (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

De acuerdo a la gravedad y tipo de reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender

temporalmente por acontecimientos de Grado 2 o Grado 3 y administrar corticosteroides.

 

Pembrolizumab se puede reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se recupera a Grado ≤ 1 y la dosis del corticosteroide se ha reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

 

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4

 

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por miocarditis, encefalitis o síndrome de Guillain-Barré de Grados 3 o 4 (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Reacciones adversas relacionadas con los trasplantes

 

Rechazo de trasplantes de órganos sólidos

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de la PD-1. El tratamiento con pembrolizumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con pembrolizumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

 

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH)

 

TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab

Se han observado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y de enfermedad veno‑oclusiva hepática en pacientes con LHc sometidos a un TPH alogénico tras la exposición previa a pembrolizumab. Hasta que se disponga de nuevos datos, se deben valorar de forma detenida, caso por caso, los posibles beneficios del TPH y el posible aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante (ver sección 4.8).

 

TPH alogénico previo al tratamiento con pembrolizumab

En pacientes con antecedentes de TPH alogénico, tras el tratamiento con pembrolizumab se ha notificado EICH aguda, incluida EICH mortal. Los pacientes que experimentaron EICH después de su trasplante, pueden tener un mayor riesgo de EICH después del tratamiento con pembrolizumab. Se debe valorar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab frente al riesgo de posible EICH en pacientes con antecedentes de TPH alogénico.

 

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Por reacciones a la perfusión de Grados 3 o 4, se debe detener la perfusión y pembrolizumab se debe suspender definitivamente (ver sección 4.2). Los pacientes con reacción a la perfusión de Grados 1 o 2 pueden seguir recibiendo pembrolizumab con una vigilancia estrecha; se puede valorar la medicación previa con antipiréticos y antihistamínicos.

 

Precauciones específicas de cada enfermedad

 

Uso de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial que han recibido quimioterapia previa basada en platino

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con peores características pronósticas y/o enfermedad agresiva. En el carcinoma urotelial, se observó un mayor número de muertes en el plazo de 2 meses con pembrolizumab comparado con la quimioterapia (ver sección 5.1). Los factores asociados con las muertes tempranas fueron la progresión rápida de la enfermedad con el tratamiento previo con platino y las metástasis hepáticas.

 

Uso de pembrolizumab en carcinoma urotelial en pacientes que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino y cuyos tumores expresen PD‑L1 con una CPS ≥ 10

Las características basales y las características pronósticas de la enfermedad en la población del ensayo KEYNOTE-052 incluyeron una proporción de pacientes candidatos a una combinación basada en carboplatino, en los que el beneficio se está evaluando en un ensayo comparativo, y pacientes candidatos a quimioterapia en monoterapia, para los que no hay datos aleatorizados disponibles. Además, no se dispone de datos de seguridad y eficacia en pacientes más debilitados (p. ej. estado funcional ECOG 3), no considerados candidatos a quimioterapia. En ausencia de estos datos, pembrolizumab se debe usar con precaución en esta población después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual.

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM

En general, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola, lo que es un reflejo de la contribución de cada uno de estos componentes (ver las secciones 4.2 y 4.8). No se dispone de una comparación directa de pembrolizumab cuando se usa en combinación con quimioterapia frente a pembrolizumab en monoterapia.

 

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CPNM no tratados previamente cuyos tumores expresen PD‑L1.

 

En el ensayo KEYNOTE-042, se observó un mayor número de muertes los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia, con pembrolizumab en monoterapia en comparación con la quimioterapia (ver sección 5.1).

 

Los datos de eficacia y seguridad de pacientes ≥ 75 años son limitados. Para pacientes ≥ 75 años, el tratamiento con pembrolizumab en combinación debe usarse con precaución después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual (ver sección 5.1).

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCECC

En general, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola, lo que es un reflejo de la contribución de cada uno de estos componentes (ver sección 4.8).

 

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CCECC cuyos tumores expresen PD-L1 (ver sección 5.1).

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma

Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de reacciones adversas graves en pacientes de ≥ 75 años. Los datos de seguridad de pembrolizumab en el contexto adyuvante del melanoma en pacientes ≥ 75 años son limitados.

 

Uso de pembrolizumab en combinación con axitinib para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR

Cuando pembrolizumab se administra con axitinib, se han notificado elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 con unas frecuencias más altas que las esperadas en pacientes con CCR avanzado (ver sección 4.8). Se deben vigilar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo. Se puede valorar una mayor frecuencia de control de las enzimas hepáticas en comparación con el uso de los medicamentos en monoterapia. Se deben seguir para ambos medicamentos las guías de manejo clínico (ver sección 4.2 del SmPC de axitinib).

 

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes con los siguientes problemas: metástasis activas en el SNC; estado funcional ECOG ≥ 2 (excepto para carcinoma urotelial y CCR); infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C; enfermedad autoinmune sistémica activa; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis previa que precisa tratamiento con corticosteroides sistémicos; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor y antecedentes de reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario, debidas al tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requirió tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas. Los pacientes con infecciones activas fueron excluidos de los ensayos clínicos y se requirió el tratamiento de la infección antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes con infecciones activas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron controlados con tratamiento médico adecuado. Los pacientes con anomalías, clínicamente significativas en el estado basal, renales (creatinina > 1,5 x LSN) o hepáticas (bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que la información en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática de moderada a grave es limitada.

 

Los datos sobre la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes con melanoma ocular son limitados (ver sección 5.1).

 

En sujetos con LHc en recaída o refractario, los datos clínicos relativos al uso de pembrolizumab en pacientes no candidatos a TAPH debido a razones distintas al fracaso a la quimioterapia de rescate, son limitados (ver sección 5.1).

 

Después de considerar cuidadosamente el potencial aumento del riesgo, se puede usar pembrolizumab con un control médico adecuado en estos pacientes.

 

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de KEYTRUDA deben estar familiarizados con la Información para el médico y las Directrices de manejo. El prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con KEYTRUDA. Se le debe proporcionar al paciente la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con pembrolizumab. Como pembrolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

 

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab. Sin embargo, se puede usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4). Los corticosteroides también se pueden usar como medicación previa, cuando pembrolizumab se usa en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para aliviar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pembrolizumab y hasta al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab.

 

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab; sin embargo, en modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD‑L1 altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de la pérdida fetal (ver sección 5.3). Estos resultados indican un posible riesgo, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de pembrolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G4 (IgG4) atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, siendo una IgG4, pembrolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con pembrolizumab.

 

Lactancia

Se desconoce si pembrolizumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos se pueden excretar en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pembrolizumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con pembrolizumab para la madre.

 

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos relativos a los posibles efectos de pembrolizumab sobre la fertilidad. No hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos en monos, de acuerdo a los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses (ver sección 5.3).

 

La influencia de pembrolizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. En algunos pacientes, se han notificado mareo y fatiga después de la administración de pembrolizumab (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

 

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en monoterapia en ensayos clínicos en 5.884 pacientes con melanoma avanzado, melanoma en estadio III resecado (tratamiento adyuvante), CPNM, LHc, carcinoma urotelial o CCECC en cuatro dosis (2 mg/kg cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas). Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. En esta población de pacientes, la mediana del tiempo de observación fue de 7,3 meses (rango: 1 día a 31 meses) y las reacciones adversas más frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (32%), náuseas (20%) y diarrea (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para monoterapia fueron de intensidad de Grados 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4).

 

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos en 1.067 pacientes con CPNM o CCECC que recibieron 200 mg, 2 mg/kg o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas. Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (50%), náuseas (50%), fatiga (37%), estreñimiento (35%), diarrea (30%), neutropenia (30%), apetito disminuido (28%) y vómitos (25%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CPNM fue del 67% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 66% con la quimioterapia sola y en pacientes con CCECC fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia más cetuximab.

 

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con axitinib en un ensayo clínico de 429 pacientes con CCR avanzado que recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas y 5 mg de axitinib dos veces al día. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (54%), hipertensión (45%), fatiga (38%), hipotiroidismo (35%), apetito disminuido (30%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (28%), náuseas (28%), ALT elevada (27%), AST elevada (26%), disfonía (25%), tos (21%) y estreñimiento (21%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3‑5 fue del 76% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 71% con sunitinib solo.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de pembrolizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia u otros medicamentos antitumorales o notificadas con el uso de pembrolizumab tras la comercialización se incluyen en la Tabla 2. Se sabe que las reacciones adversas que se producen con pembrolizumab o quimioterapias administradas en monoterapia pueden aparecer durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso si esas reacciones adversas no se notificaron en ensayos clínicos con el tratamiento en combinación. Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab*

 

	Monoterapia	Combinación con quimioterapia	Combinación con axitinib
Infecciones e infestaciones
Frecuentes	neumonía	neumonía	neumonía
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	anemia	anemia, neutropenia, trombocitopenia
Frecuentes	trombocitopenia, linfopenia	neutropenia febril, leucopenia, linfopenia	anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia
Poco frecuentes	neutropenia, leucopenia, eosinofilia		linfopenia, eosinofilia
Raras	púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica, aplasia eritrocitaria pura, linfohistiocitosis hemofagocítica	eosinofilia
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	reacción asociada a la perfusióna	reacción asociada a la perfusióna	reacción asociada a la perfusióna
Poco frecuentes	sarcoidosis
Frecuencia no conocida	rechazo de trasplantes de órganos sólidos
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes	hipotiroidismob		hipertiroidismo, hipotiroidismob
Frecuentes	hipertiroidismo	hipotiroidismo, hipertiroidismo	hipofisitisd, tiroiditise, insuficiencia suprarrenalc
Poco frecuentes	insuficiencia suprarrenalc, hipofisitisd, tiroiditise	hipofisitisd, tiroiditise, insuficiencia suprarrenalc
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	apetito disminuido	hipocalemia, apetito disminuido	apetito disminuido
Frecuentes	hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia	hiponatremia, hipocalcemia	hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia
Poco frecuentes	diabetes mellitus tipo 1f	diabetes mellitus tipo 1	diabetes mellitus tipo 1f
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	insomnio	insomnio	insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	cefalea	mareo, cefalea, neuropatía periférica, disgeusia	cefalea, disgeusia
Frecuentes	mareo, neuropatía periférica, letargia, disgeusia	letargia	mareo, letargia, neuropatía periférica
Poco frecuentes	epilepsia	epilepsia	síndrome miasténicoi
Raras	encefalitis, síndrome de Guillain-Barrég, mielitish, síndrome miasténicoi, meningitis (aséptica)j
Trastornos oculares
Frecuentes	ojo seco	ojo seco	ojo seco
Poco frecuentes	uveítisk		uveítisk
Raras	síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada
Trastornos cardiacos
Frecuentes	arritmia cardiaca† (que incluye fibrilación auricular)	arritmia cardiaca† (que incluye fibrilación auricular)	arritmia cardiaca† (que incluye fibrilación auricular)
Poco frecuentes	derrame pericárdico, pericarditis	derrame pericárdico	miocarditisl
Raras	miocarditisl	miocarditisl, pericarditis
Trastornos vasculares
Muy frecuentes			hipertensión
Frecuentes	hipertensión	hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	disnea, tos	disnea, tos	disnea, tos, disfonía
Frecuentes	neumonitism	neumonitism	neumonitism
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, dolor abdominaln, náuseas, vómitos, estreñimiento	diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominaln	diarrea, dolor abdominaln, náuseas, vómitos, estreñimiento
Frecuentes	colitiso, boca seca	colitiso, boca seca	colitiso, boca seca
Poco frecuentes	pancreatitisp, ulceración gastrointestinalq	pancreatitisp, ulceración gastrointestinalq	pancreatitisp, ulceración gastrointestinalq
Raras	perforación de intestino delgado
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes			hepatitisr
Poco frecuentes	hepatitisr	hepatitisr
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	erupcións, pruritot	erupcións, alopecia, pruritot	síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupcións, pruritot
Frecuentes	reacciones cutáneas gravesu, eritema, piel seca, vitíligov, eczema, alopecia, dermatitis acneiforme	reacciones cutáneas gravesu, eritema, piel seca	reacciones cutáneas gravesu, dermatitis acneiforme, dermatitis, piel seca, alopecia, eczema, eritema
Poco frecuentes	queratosis liquenoidew, psoriasis, dermatitis, pápula, cambios de color del pelo	psoriasis, dermatitis acneiforme, dermatitis, vitíligov, eczema	cambios de color del pelo, queratosis liquenoide, pápula, psoriasis, vitíligov
Raras	necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema nudoso	cambios de color del pelo, queratosis liquenoide, pápula
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor musculoesqueléticox, artralgia	dolor musculoesqueléticox, artralgia	dolor musculoesqueléticox, artralgia, dolor en una extremidad
Frecuentes	dolor en una extremidad, miositisy, artritisz	miositisy, dolor en una extremidad, artritisz	miositisy, artritisz, tenosinovitisaa
Poco frecuentes	tenosinovitisaa	tenosinovitisaa
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes		nefritisbb, lesión renal aguda	lesión renal aguda, nefritisbb
Poco frecuentes	nefritisbb
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, astenia, edemacc, pirexia	fatiga, astenia, pirexia, edemacc	fatiga, astenia, pirexia
Frecuentes	enfermedad de tipo gripal, escalofríos	escalofríos, enfermedad de tipo gripal	edemacc, enfermedad de tipo gripal, escalofríos
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes		creatinina en sangre elevada	alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, creatinina en sangre elevada
Frecuentes	aspartato aminotransferasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, hipercalcemia, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, bilirrubina elevada en sangre, creatinina en sangre elevada	hipercalcemia, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada	fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia, bilirrubina elevada en sangre
Poco frecuentes	amilasa elevada	bilirrubina en sangre elevada, amilasa elevada	amilasa elevada

*Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2 pueden no ser totalmente atribuibles a pembrolizumab en monoterapia, sino también incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

†Basado en una consulta estándar que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.

Los siguientes términos representan a un grupo de acontecimientos relacionados que describen a una enfermedad más que a un acontecimiento aislado.

1. reacción asociada a la perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, hipersensibilidad y síndrome de liberación de citocina)
2. hipotiroidismo (mixedema)
3. insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison, insuficiencia corticosuprarrenal aguda, insuficiencia adrenocortical secundaria)
4. hipofisitis (hipopituitarismo)
5. tiroiditis (tiroiditis autoinmune y trastorno de tiroides)
6. diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)
7. síndrome de Guillain-Barré (neuropatía axonal y polineuropatía desmielinizante)
8. mielitis (que incluye mielitis transversa)
9. síndrome miasténico (miastenia gravis, incluida la exacerbación)
10. meningitis aséptica (meningitis, meningitis no infectiva)
11. uveítis (iritis e iridociclitis)
12. miocarditis (miocarditis autoinmune)
13. neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial y neumonía organizativa)
14. dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)
15. colitis (colitis microscópica, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica y colitis autoinmune)
16. pancreatitis (pancreatitis autoinmune y pancreatitis aguda)
17. ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y úlcera duodenal)
18. hepatitis (hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda)
19. erupción (erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)
20. prurito (urticaria, urticaria papular, prurito generalizado y prurito genital)
21. reacciones cutáneas graves (dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, erupción exfoliativa, pénfigo, necrosis de la piel, erupción cutánea tóxica y las siguientes reacciones de Grado ≥ 3: dermatosis neutrófila aguda febril, contusión, úlcera de decúbito, dermatitis psoriasiforme, erupción medicamentosa, ictericia, penfigoide, prurito, prurito generalizado, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción pustular y lesión de la piel)
22. vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)
23. queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)
24. dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)
25. miositis (mialgia, miopatía, polimialgia reumática y rabdomiolisis)
26. artritis (hinchazón articular, poliartritis y derrame articular)
27. tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)
28. nefritis (nefritis autoinmune, nefritis tubulointersticial y fallo renal, fallo renal agudo o lesión renal aguda con evidencia de nefritis, síndrome nefrótico y glomerulonefritis membranosa)
29. edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en cuatro dosis (2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas o 200 mg cada 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

 

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4)

 

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo neumonitis en 253 (4,3%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) y 9 (0,2%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,3 meses (rango, 2 días a 26,8 meses). La mediana de duración fue de 1,9 meses (rango, 1 día a 25,3+ meses). La neumonitis se produjo más frecuentemente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (8,1%) que en pacientes que no recibieron radiación torácica previa (3,4%). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 98 (1,7%) pacientes y se resolvió en 138 pacientes, 2 con secuelas.

 

En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en 160 (5,7%), incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) y 10 (0,4%) pacientes, respectivamente. En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en el 8,9% con antecedentes de radiación torácica previa.

 

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo colitis en 107 (1,8%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 31 (0,5%), 62 (1,1%) y 3 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 4,3 meses (rango, 7 días a 24,3 meses). La mediana de duración fue de 0,9 meses (rango, 1 día a 8,7+ meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 29 (0,5%) pacientes y se resolvió en 84 pacientes, 2 con secuelas.

 

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo hepatitis en 50 (0,8%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 8 (0,1%), 31 (0,5%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 3,6 meses (rango, 8 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 1,1 meses (rango, 1 día a 20,9+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 19 (0,3%) pacientes y se resolvió en 36 pacientes.

 

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo nefritis en 22 (0,4%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 5 (0,1%), 14 (0,2%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 5,0 meses (rango, 12 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 2,6 meses (rango, 6 días a 12,0 meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 10 (0,2%) pacientes y se resolvió en 13 pacientes, 3 con secuelas. En pacientes con CPNM no escamoso tratados con pembrolizumab en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n=488), la incidencia de nefritis fue de 1,4% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 y 0,4% de Grado 4.

 

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 46 (0,8%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 19 (0,3%), 20 (0,3%) y 3 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 5,4 meses (rango, 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango, 3 días a 26,2+ meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 16 pacientes, 4 con secuelas.

 

Se produjo hipofisitis en 36 (0,6%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 13 (0,2%), 19 (0,3%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 5,9 meses (rango, 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango, 3 días a 18,1+ meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 8 (0,1%) pacientes y se resolvió en 17 pacientes, 8 con secuelas.

 

Se produjo hipertiroidismo en 244 (4,1%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 64 (1,1%) y 7 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango, 1 día a 22,5 meses). La mediana de duración fue de 1,8 meses (rango, 4 días a 29,2+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 3 (0,1%) pacientes y se resolvió en 191 (78,3%) pacientes, 5 con secuelas.

 

Se produjo hipotiroidismo en 645 (11,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 475 (8,1%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,5 meses (rango, 1 día a 19,6 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango, 2 días a 32,6+ meses). Dos pacientes (<0,1%) discontinuaron pembrolizumab debido a hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en 153 (23,7%) pacientes, 10 con secuelas. En pacientes con LHc (n=241) la incidencia de hipotiroidismo fue de 14,1% (todos los Grados) con 0,4% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=909), la incidencia de hipotiroidismo fue de 16,1% (todos los Grados), con 0,3% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15,2%, de los cuales todos fueron de Grados 1 o 2.

 

Reacciones adversas cutáneas relacionadas con el sistema inmunitario

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves relacionadas con el sistema inmunitario en 89 (1,5%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 5 en 10 (0,2%), 65 (1,1%) y 1 (?0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas graves fue de 3,3 meses (rango, 3 días a 19,4 meses). La mediana de duración fue de 1,6 meses (rango, 1 día a 27,3+ meses). Las reacciones cutáneas graves condujeron a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 9 (0,2%) pacientes. Las reacciones cutáneas graves se resolvieron en 64 pacientes.

 

Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Complicaciones del TPH alogénico en LHc

De 23 pacientes con LHc que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 6 pacientes (26%) desarrollaron EICH, siendo uno de los casos mortal, y 2 pacientes (9%), desarrollaron enfermedad veno‑oclusiva hepática grave tras un acondicionamiento de intensidad reducida, siendo uno de los casos mortal. Los 23 pacientes tuvieron una mediana de seguimiento, a partir del TPH alogénico posterior, de 5,1 meses (rango: 0‑26,2 meses).

 

Enzimas hepáticas elevadas cuando pembrolizumab se combina con axitinib en CCR

En un ensayo clínico con pacientes con CCR, no tratados previamente, que recibieron pembrolizumab en combinación con axitinib, se observó una incidencia más alta de lo esperado en ALT elevada (20%) y AST elevada (13%) de Grados 3 y 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT elevada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (Grados 2‑4, n=116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, a 92 (84%) se les volvió a administrar pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) en monoterapia, o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvieron recidiva de ALT > 3 veces el LSN, y de estos pacientes con recurrencia de ALT > 3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo acontecimientos hepáticos de Grado 5.

 

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 10,9% para linfocitos disminuidos, 8,2% para sodio disminuido, 6,3% para hemoglobina disminuida, 5,2% para fosfato disminuido, 4,8% para glucosa elevada, 2,8% para AST elevada, 2,7% para fosfatasa alcalina elevada, 2,7% para ALT elevada, 2,2% para potasio disminuido, 1,8% para calcio elevado, 1,8% para neutrófilos disminuidos, 1,8% para potasio elevado, 1,7% para bilirrubina elevada, 1,7% para plaquetas disminuidas, 1,6% para albúmina disminuida, 1,5% para calcio disminuido, 1,3% para creatinina elevada, 0,8% para leucocitos disminuidos, 0,7% para magnesio elevado, 0,6% para glucosa disminuida, 0,2% para magnesio disminuido y 0,2% para sodio elevado.

 

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 26,7% para neutrófilos disminuidos, 23,9% para linfocitos disminuidos, 19,1% para hemoglobina disminuida, 17,9% para leucocitos disminuidos, 12,2% para plaquetas disminuidas, 10,2% para sodio disminuido, 8,9% para fosfato disminuido, 7,4% para glucosa elevada, 6,5% para potasio disminuido, 3,3% para creatinina elevada, 3,1% para ALT elevada, 3,1% para AST elevada, 3,1% para calcio disminuido, 3,0% para potasio elevado, 2,9% para albúmina disminuida, 2,3% para calcio elevado, 1,2% para fosfatasa alcalina elevada, 0,8% para glucosa disminuida, 0,7% para bilirrubina elevada y 0,3% para sodio elevado.

 

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal a una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 20,1% para ALT elevada, 13,2% para AST elevada, 10,8% para linfocitos disminuidos, 8,9% para glucosa elevada, 7,8% para sodio disminuido, 6,4% para fosfato disminuido, 6,2% para potasio aumentado, 4,3% para creatinina aumentada, 3,6% para potasio disminuido, 2,1% para bilirrubina aumentada, 2,1% para hemoglobina disminuida, 1,7% para fosfatasa alcalina aumentada, 1,5% para protrombina INR aumentada, 1,4% para leucocitos disminuidos, 1,4% para plaquetas disminuidas, 1,2% para tiempo de tromboplastina parcial activado prolongado, 1,2% para neutrófilos disminuidos, 1,2% para sodio aumentado, 0,7% para calcio disminuido, 0,7% para calcio aumentado, 0,5% para albúmina disminuida y 0,2% para glucosa disminuida.

 

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg cada dos o tres semanas en monoterapia, 36 (1,8%) de 2.034 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab, de los cuales 9 (0,4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab o anticuerpos neutralizantes.

 

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab como monoterapia en 154 pacientes pediátricos con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD‑L1 positivos avanzados, en recaída o refractarios en dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas en el ensayo de Fase I/II KEYNOTE‑051. De manera general, el perfil de seguridad en estos pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos tratados con pembrolizumab. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) fueron pirexia (31%), vómitos (26%), cefalea (22%), dolor abdominal (21%), anemia (21%) y estreñimiento (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en monoterapia fueron de gravedad Grados 1 o 2. Sesenta y nueve (44,8%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas de Grados 3 a 5, de los cuales 6 (3,9%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas que derivaron en muerte. Las frecuencias se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay información acerca de la sobredosis con pembrolizumab.

 

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en cuanto a signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC18

 

Mecanismo de acción

KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de la muerte celular programada‑1 (PD‑1) y bloquea su interacción con los ligandos PD‑L1 y PD‑L2. El receptor PD‑1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que se ha demostrado que está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. KEYTRUDA potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD‑1, unido a PD‑L1 y PD‑L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

 

Eficacia clínica y seguridad

En ensayos clínicos en melanoma o CPNM tratado previamente, se evaluaron dosis de pembrolizumab de 2 mg/kg cada 3 semanas, 10 mg/kg cada 3 semanas y 10 mg/kg cada 2 semanas. De acuerdo a los modelos y simulación de las relaciones dosis/exposición de eficacia y seguridad de pembrolizumab, no hay diferencias clínicamente significativas en la eficacia o en la seguridad entre las dosis de 200 mg cada 3 semanas, de 2 mg/kg cada 3 semanas y, en monoterapia, de 400 mg cada 6 semanas (ver sección 4.2).

 

Melanoma

KEYNOTE‑006: Ensayo controlado en pacientes con melanoma sin tratamiento previo con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE‑006, un ensayo de Fase III, multicéntrico, abierto, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 (n=279) o 3 semanas (n=277) o ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas (n=278). No se requirió que los pacientes con melanoma con mutación de BRAF V600E hubieran recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

 

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguido posteriormente por la evaluación cada 12 semanas.

 

De los 834 pacientes, el 60% eran varones, el 44% eran ≥ 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango, 18-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 65% de los pacientes tenían estadio M1c, el 9% tenían antecedentes de metástasis cerebral, el 66% no habían recibido tratamiento previo y el 34% habían recibido un tratamiento previo. El 31% tenían estado funcional ECOG de 1, el 69% tenían estado funcional ECOG de 0 y el 32% tenían LDH elevada. Se notificaron mutaciones de BRAF en 302 (36%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 139 (46%) habían sido tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

 

Las variables principales de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP; evaluada mediante una revisión por Evaluación Radiológica y Oncológica Integrada [ROI] usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], versión 1.1) y la supervivencia global (SG). Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta. La Tabla 3 resume las variables principales de eficacia en pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab en el análisis final realizado tras un mínimo de 21 meses de seguimiento. En las Figuras 1 y 2 se muestran las curvas de Kaplan‑Meier para la SG y la SLP de acuerdo al análisis final.

 

Tabla 3: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-006

Variable	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 semanas n=279	Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas n=278
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,68 (0,53, 0,86)	0,68 (0,53, 0,87)	---
Valor de p†	< 0,001	< 0,001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	No alcanzada (24, ND)	No alcanzada (22, ND)	16 (14, 22)
SLP
Número (%) de pacientes con acontecimiento	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,61 (0,50, 0,75)	0,61 (0,50, 0,75)	---
Valor de p†	< 0,001	< 0,001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	4,1 (2,9, 7,2)	5,6 (3,4, 8,2)	2,8 (2,8, 2,9)
Mejor respuesta objetiva
% de TRO (IC del 95%)	36% (30, 42)	37% (31, 43)	13% (10, 18)
% de respuesta completa	13%	12%	5%
% de respuesta parcial	23%	25%	8%
Duración de la respuesta‡
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (2,0, 22,8+)	No alcanzada (1,8, 22,8+)	No alcanzada (1,1+, 23,8+)
% que continúan a los 18 meses	68%§	71%§	70%§
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado †              Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada ‡              Basado en pacientes con una mejor respuesta objetiva como respuesta completa o parcial confirmadas §              Basado en la estimación de Kaplan-Meier ND = no disponible

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

 

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

 

KEYNOTE‑002: Ensayo controlado en pacientes con melanoma tratados previamente con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE‑002, un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes tratados previamente con ipilimumab y si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) cada 3 semanas o quimioterapia (n=179; incluidas dacarbazina, temozolomida, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o a aquellos que recibían inmunosupresores; criterios adicionales de exclusión fueron antecedentes de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario graves o potencialmente mortales con el tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requería tratamiento con corticosteroides (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas; reacciones adversas en curso de Grado ≥ 2 por tratamientos previos con ipilimumab; hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C y estado funcional ECOG ≥ 2.

 

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguida posteriormente por la evaluación cada 12 semanas. Los pacientes en quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad, verificada de forma independiente después de la primera evaluación programada de la enfermedad, pudieron cambiar y recibir 2 mg/kg o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas, en un modelo a doble ciego.

 

De los 540 pacientes, el 61% eran varones, el 43% eran ≥ 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango, 15-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 82% tenían estadio M1c, el 73% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 32% de los pacientes habían recibido tres o más. El 45% tenían estado funcional ECOG de 1, el 40% tenían LDH elevada y el 23% tenían un tumor con mutación de BRAF.

 

Las variables principales de eficacia fueron la SLP evaluada mediante ROI usando los criterios RECIST versión 1.1 y la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta. La Tabla 4 resume las variables principales de eficacia en el análisis final en pacientes tratados previamente con ipilimumab y en la Figura 3 se muestra la curva de Kaplan‑Meier para la SLP. Los dos grupos de tratamiento con pembrolizumab fueron superiores a la quimioterapia para la SLP, y no hubo diferencias entre las dosis de pembrolizumab. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y la quimioterapia en el análisis final de la SG, que no se ajustó en cuanto a los posibles efectos de confusión debidos al cambio de tratamiento. De los pacientes aleatorizados al grupo de quimioterapia, el 55% cambiaron de tratamiento y, posteriormente, recibieron tratamiento con pembrolizumab.

 

Tabla 4: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-002

 

Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas n=180	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas n=181	Quimioterapia     n=179
SLP
Número (%) de pacientes con acontecimiento	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,58 (0,46, 0,73)	0,47 (0,37, 0,60)	---
Valor de p†	< 0,001	< 0,001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	2,9 (2,8, 3,8)	3,0 (2,8, 5,2)	2,8 (2,6, 2,8)
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,86 (0,67, 1,10)	0,74 (0,57, 0,96)	---
Valor de p†	0,1173	0,0106‡	---
Mediana en meses (IC del 95%)	13,4 (11,0, 16,4)	14,7 (11,3, 19,5)	11,0 (8,9, 13,8)
Mejor respuesta objetiva
% de TRO (IC del 95%)	22% (16, 29)	28% (21, 35)	5% (2, 9)
% de respuesta completa	3%	7%	0%
% de respuesta parcial	19%	20%	5%
Duración de la respuesta§
Mediana en meses (rango)	22,8 (1,4+, 25,3+)	No alcanzada (1,1+, 28,3+)	6,8 (2,8, 11,3)
% que continúan a los 12 meses	73% ¶	79% ¶	0% ¶
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado †              Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada ‡              No estadísticamente significativo tras un ajuste por multiplicidad §              Basado en pacientes con una mejor respuesta objetiva como respuesta completa o parcial confirmadas en el análisis final ¶              Basado en la estimación de Kaplan-Meier

 

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-002 (población con intención de tratar)

 

KEYNOTE‑001: Ensayo no controlado en pacientes con melanoma sin tratamiento previo con ipilimumab y previamente tratados con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en pacientes con melanoma avanzado en un ensayo no controlado, abierto, KEYNOTE‑001. Se evaluó la eficacia en 276 pacientes de dos cohortes definidas, una que incluyó a pacientes tratados previamente con ipilimumab (y, si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK) y, la otra, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron similares a los del ensayo KEYNOTE‑002.

 

De los 89 pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab que fueron tratados previamente con ipilimumab, el 53% eran varones, el 33% eran ≥ 65 años de edad y la mediana de edad era de 59 años (rango, 18-88). Todos, excepto dos pacientes, eran de raza blanca. El 84% tenían estadio M1c y el 8% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 70% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 35% de los pacientes habían recibido tres o más. Se notificaron mutaciones de BRAF en el 13% de la población del ensayo. Todos los pacientes con tumores con mutación de BRAF fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

 

De los 51 pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab que eran sin tratamiento previo con ipilimumab, el 63% eran varones, el 35% tenían ≥ 65 años de edad y la mediana de edad era de 60 años (rango, 35‑80). Todos, excepto uno de los pacientes, eran de raza blanca. El 63% tenían estadio M1c y el 2% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 45% no habían recibido tratamientos previos para el melanoma avanzado. Se notificaron mutaciones de BRAF en 20 (39%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 10 (50%) fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

 

La variable principal de eficacia fue la TRO evaluada mediante una revisión independiente usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de control de la enfermedad (TCE; incluyendo la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable), la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La respuesta tumoral se evaluó a intervalos de 12 semanas. La Tabla 5 resume las variables principales de eficacia en pacientes tratados previamente o sin tratamiento previo con ipilimumab, que recibían pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg, de acuerdo a un seguimiento mínimo de tiempo de 30 meses para todos los pacientes.

 

Tabla 5: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-001

 

Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes tratados previamente con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab n=51
Mejor respuesta objetiva* por ROI†
% de TRO (IC del 95%)	26% (17, 36)	35% (22, 50)
Respuesta completa	7%	12%
Respuesta parcial	19%	24%
% de tasa de control de la enfermedad‡	48%	49%
Duración de la respuesta §
Mediana en meses (rango)	30,5 (2,8+, 30,6+)	27,4 (1,6+, 31,8+)
% que continúan a los 24 meses¶	75%	71%
SLP
Mediana en meses (IC del 95%)	4,9 (2,8, 8,3)	4,7 (2,8, 13,8)
Tasa de SLP a los 12 meses	34%	38%
SG
Mediana en meses (IC del 95%)	18,9 (11, no disponible)	28,0 (14, no disponible)
Tasa de SG a los 24 meses	44%	56%

*              Incluye pacientes sin enfermedad medible en el estado basal mediante revisión radiológica independiente

†              ROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada usando los criterios RECIST 1.1

‡              Basado en la mejor respuesta de enfermedad estable o mejor

§               Basado en los pacientes con una respuesta confirmada mediante revisión independiente, comenzando desde la fecha en la que se registró por primera vez la respuesta; n=23 para pacientes tratados previamente con ipilimumab; n=18 para pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab

¶              Basado en la estimación de Kaplan-Meier

 

Los resultados de los pacientes tratados previamente con ipilimumab (n=84) y sin tratamiento previo con ipilimumab (n=52), que recibieron 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas, fueron similares a los observados en pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas.

 

Análisis de subpoblaciones

 

Estado de la mutación BRAF en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE‑002 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=414; 77%) o BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=126; 23%), como se resume en la Tabla 6.

 

Tabla 6: Resultados de eficacia por estado de la mutación BRAF en el ensayo KEYNOTE‑002

 

	BRAF sin mutación		BRAF con mutación con tratamiento previo
Variable	Pembrolizumab 2mg/kg cada 3 semanas (n=136)	Quimioterapia (n=137)	Pembrolizumab 2mg/kg cada 3 semanas (n=44)	Quimioterapia (n=42)
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,50 (0,39, 0,66)	---	0,79 (0,50, 1,25)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,78 (0,58, 1,04)	---	1,07 (0,64, 1,78)	---
% de TRO	26%	6%	9%	0%
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE‑006 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=525; 63%), BRAF con mutación sin tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=163; 20%) y BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=139; 17%), como se resume en la Tabla 7.

 

Tabla 7: Resultados de eficacia por estado de la mutación BRAF en el ensayo KEYNOTE‑006

 

	BRAF sin mutación		BRAF con mutación sin tratamiento previo		BRAF con mutación con tratamiento previo
Variable	Pembrolizumab 10mg/kg cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10mg/kg cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10mg/kg cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab (n=52)
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,61 (0,49, 0,76)	---	0,52 (0,35, 0,78)	---	0,76 (0,51, 1,14)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,68 (0,52, 0,88)	---	0,70 (0,40, 1,22)	---	0,66 (0,41, 1,04)	---
% de TRO	38%	14%	41%	15%	24%	10%
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Estado de PD‑L1 en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE‑002 en pacientes que eran PD‑L1 positivo (expresión de PD‑L1 en ≥ 1% de las células tumorales y las células inmunitarias asociadas al tumor, relativa a todas las células tumorales viables – puntuación de melanoma) frente a PD‑L1 negativo. La expresión de PD‑L1 se estudió de manera retrospectiva mediante un test de inmunohistoquímica con el anticuerpo anti PD‑L1 22C3. Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD‑L1 (79%), el 69% (n=294) eran PD‑L1 positivo y el 31% (n=134) eran PD‑L1 negativo. La Tabla 8 resume los resultados de eficacia por expresión de PD-L1.

 

Tabla 8: Resultados de eficacia por expresión de PD‑L1 en el ensayo KEYNOTE-002

 

Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas	Quimioterapia	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas	Quimioterapia
	PD‑L1 positivo		PD‑L1 negativo
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,55 (0,40, 0,76)	---	0,81 (0,50, 1,31)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,90 (0,63, 1,28)	---	1,18 (0,70, 1,99)	---
% de TRO	25%	4%	10%	8%
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE‑006 en pacientes que eran PD‑L1 positivo (n=671; 80%) frente a PD‑L1 negativo (n=150; 18%). Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD‑L1 (98%), el 82% eran PD‑L1 positivo y el 18% eran PD‑L1 negativo. La Tabla 9 resume los resultados de eficacia por expresión de PD‑L1.

 

Tabla 9: Resultados de eficacia por expresión de PD‑L1 en el ensayo KEYNOTE-006

 

Variable	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab
	PD‑L1 positivo		PD‑L1 negativo
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,53 (0,44, 0,65)	---	0,87 (0,58, 1,30)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,63 (0,50, 0,80)	---	0,76 (0,48, 1,19)	---
% de TRO	40%	14%	24%	13%
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Melanoma ocular

En 20 sujetos con melanoma ocular incluidos en el ensayo KEYNOTE‑001, no se notificaron respuestas objetivas; se comunicó enfermedad estable en 6 pacientes.

 

KEYNOTE‑054: Ensayo controlado con placebo para el tratamiento adyuvante de pacientes con resección completa del melanoma

La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE‑054, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado completamente en estadio IIIA (metástasis a ganglios linfáticos > 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1.019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC, por sus siglas en inglés) (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1‑3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara immunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el año 3 al 5 y, a continuación, anualmente.

 

Entre los 1.019 pacientes, las características basales fueron: mediana de edad de 54 años (25% de 65 años o más); 62% varones; y con un estado funcional ECOG de 0 (94%) y de 1 (6%). El 16% tenía estadio IIIA; el 46% estadio IIIB; el 18% estadio IIIC (1‑3 ganglios linfáticos positivos) y el 20% estadio IIIC (≥ 4 ganglios linfáticos positivos); el 50% era positivo para la mutación de BRAF V600 y el 44% no tenía mutación de BRAF. La expresión de PD‑L1 se estudió de manera retrospectiva mediante un test de inmunohistoquímica con el anticuerpo anti PD‑L1 22C3; el 84% de los pacientes presentaron melanoma PD‑L1 positivo (expresión de PD-L1 en ≥ 1% de las células tumorales y las células inmunitarias asociadas al tumor, relativa a todas las células tumorales viables). Se usó el mismo sistema de puntuación para melanoma metastásico (puntuación de melanoma).

 

Las variables principales de eficacia fueron la supervivencia libre de recidiva (SLR) evaluada por el investigador en la población total y en la población con tumores PD‑L1 positivos, donde la SLR fue definida como el tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recidiva (local, regional o metástasis a distancia) o la muerte, lo que ocurriera primero. El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLR en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con placebo en el análisis intermedio preespecificado. Los resultados de eficacia basados en 7 meses adicionales de seguimiento se resumen en la Tabla 10 y en la Figura 4.

 

Tabla 10: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-054

 

Variable	KEYTRUDA 200 mg cada 3 semanas n=514	Placebo     n=505
Número (%) de pacientes con acontecimiento	158 (31%)	246 (49%)
Mediana en meses (IC del 95%)	NA	21,7 (17,1, NA)
Cociente de riesgo (Hazard ratio)* (IC del 98%)	0,56 (0,44, 0,72)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)	< 0,0001
SLR a los 6 meses
Tasa de SLR	82%	73%
SLR a los 12 meses
Tasa de SLR	76%	61%
SLR a los 18 meses
Tasa de SLR	72%	54%
*              De acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado NA = no alcanzada

 

El ensayo KEYNOTE‑054 incluyó a pacientes estratificados según la 7ª edición del AJCC y se realizó un análisis de subgrupos de la SLR según la 8ª edición del AJCC después de notificarse los resultados de SLR del ensayo. En la población total se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLR en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con placebo en todos los tipos de melanoma en estadio III resecados según la 7ª edición del AJCC. El melanoma estadio IIIA de acuerdo con la 8ª edición del AJCC identifica a una población de pacientes con un mejor pronóstico comparado con el estadio IIIA de acuerdo con la 7ª edición del AJCC. Según la clasificación de la 8ª edición del AJCC, un total de 82 sujetos se clasificaron como estadio IIIA; 42 en el grupo de pembrolizumab y 40 en el grupo placebo; con un total de 13 acontecimientos de SLR; 6 en el grupo de pembrolizumab y 7 en el grupo placebo. Los datos son limitados en los sujetos con estadio IIIA de acuerdo con la 8ª edición del AJCC en el momento de este análisis de la SLR.

 

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recidiva por grupo de

tratamiento en el ensayo KEYNOTE-054 (población con intención de tratar)

 

 

Si bien el análisis en pacientes con tumores PD-L1 positivos fue una variable co-primaria, se realizaron análisis de subgrupos predefinidos en pacientes cuyos tumores eran PD‑L1 negativos, con mutación de BRAF positiva o negativa. La Tabla 11 resume los resultados de eficacia por expresión de PD-L1 y estado de mutación de BRAF.

 

Tabla 11: Resultados de eficacia por expresión de PD‑L1 y por estado de mutación de BRAF en el ensayo KEYNOTE-054

 

Variable	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas	Placebo	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas	Placebo
	PD-L1 positivo		PD-L1 negativo
	n=428	n=425	n=59	n=57
SLR Cociente de riesgo (Hazard ratio)* (IC del 95%)	0,54 (0,42, 0,69)	---	0,47 (0,26, 0,85)	---
Tasa de SLR a los 6 meses	84%	75%	81%	64%
	Mutación de BRAF positiva		Mutación de BRAF negativa
	n=245	n=262	n=233	n=214
SLR Cociente de riesgo (Hazard ratio)* (IC del 95%)	0,49 (0,36, 0,67)	---	0,64 (0,47, 0,87)	---
Tasa de SLR a los 6 meses	83%	73%	80%	72%
* De acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

CPNM

KEYNOTE-024: Ensayo controlado en pacientes con CPNM sin tratamiento previo

La seguridad y la eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-024, un ensayo multicéntrico, abierto, controlado, para el tratamiento del CPNM metastásico no tratado previamente. Los pacientes tenían expresión de PD-L1 con una TPS ≥50% de acuerdo al Kit de diagnóstico por inmunohistoquímica (IHQ) de PD-L1 22C3 pharmDxTM. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas (n=154) o quimioterapia con platino a elección del investigador (n=151; que incluyen pemetrexed+carboplatino, pemetrexed+cisplatino, gemcitabina+cisplatino, gemcitabina+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. Los pacientes con CPNM no escamoso pudieron recibir mantenimiento con pemetrexed.). Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. El tratamiento pudo continuar tras la progresión de la enfermedad, si el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo beneficio clínico. Los pacientes sin progresión de la enfermedad pudieron ser tratados hasta 24 meses. El ensayo excluyó a los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK; enfermedad autoinmune que precisara tratamiento sistémico dentro de los 2 años de tratamiento; un problema médico que precisara inmunosupresión; o que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Se realizó evaluación del estado tumoral cada 9 semanas. Los pacientes en quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad, verificada de forma independiente, pudieron cambiar y recibir pembrolizumab.

 

Entre los 305 pacientes del ensayo KEYNOTE-024, las características basales fueron: mediana de edad de 65 años (54% de 65 años o más); 61% varones; 82% de raza blanca; 15% asiáticos y 35% y 65% con un estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las características de la enfermedad fueron CPNM escamoso (18%) y no escamoso (82%); M1 (99%) y metástasis cerebrales (9%).

 

La variable principal de eficacia fue la SLP evaluada mediante una revisión central independiente enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la SG y la tasa de respuesta objetiva (TRO) (evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1). La tabla 12 resume las variables principales de eficacia para toda la población con intención de tratar. Los resultados de SLP y TRO se notifican a partir de un análisis provisional, con una mediana de seguimiento de 11 meses. Los resultados de SG se notifican del análisis final, con una mediana de seguimiento de 25 meses.

 

Tabla 12: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-024

 

Variable	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas n=154	Quimioterapia   n=151
SLP
Número (%) de pacientes con acontecimiento	73 (47%)	116 (77%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,50 (0,37, 0,68)
Valor de p†	<0,001
Mediana en meses (IC del 95%)	10,3 (6,7, ND)	6,0 (4,2, 6,2)
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	73 (47%)	96 (64%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,63 (0,47, 0,86)
Valor de p†	0,002
Mediana en meses (IC del 95%)	30,0 (18,3, ND)	14,2 (9,8, 19,0)
Tasa de respuesta objetiva
% de TRO (IC del 95%)	45% (37, 53)	28% (21, 36)
% de respuesta completa	4%	1%
% de respuesta parcial	41%	27%
Duración de la respuesta‡
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (1,9+, 14,5+)	6,3 (2,1+, 12,6+)
% con duración ≥ 6 meses	88%§	59%¶
*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado †              Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada ‡              Basado en pacientes con una mejor respuesta objetiva como respuesta completa o parcial confirmada §              Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier; incluye 43 pacientes con respuestas de 6 meses o más ¶              Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier; incluye a 16 pacientes con respuestas de 6 meses o más ND = no disponible

 

 

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-024 (población con intención de tratar)

 

Figura 6: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-024 (población con intención de tratar)

 

 

En el análisis de subgrupos, se observó un beneficio reducido de la supervivencia con pembrolizumab comparado con quimioterapia, en el bajo número de pacientes que nunca fueron fumadores; sin embargo, debido al bajo número de pacientes, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

 

KEYNOTE-042: Ensayo controlado en pacientes con CPNM sin tratamiento previo

También se investigaron la seguridad y la eficacia de pembrolizumab en el ensayo KEYNOTE-042, un ensayo multicéntrico, controlado, para el tratamiento de CPNM localmente avanzado o metastásico no tratado previamente. El diseño del ensayo fue similar al del ensayo KEYNOTE-024, excepto que los pacientes tenían una expresión de PD-L1 con una TPS ≥ 1% de acuerdo al kit de diagnóstico por inmunohistoquímica (IHQ) de PD-L1 22C3 pharmDxTM. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 200 mg cada 3 semanas (n=637) o quimioterapia con platino a elección del investigador (n=637; que incluyen pemetrexed+carboplatino o paclitaxel+carboplatino. Los pacientes con CPNM no escamoso pudieron recibir mantenimiento con pemetrexed). Se realizó evaluación del estado tumoral cada 9 semanas durante las primeras 45 semanas y posteriormente cada 12 semanas.

 

Entre los 1.274 pacientes del ensayo KEYNOTE-042, 599 (47%) tenían tumores que expresaban PD-L1 con una TPS ≥ 50% de acuerdo al kit de diagnóstico por inmunohistoquímica (IHQ) de PD-L1 22C3 pharmDxTM. Las características basales de estos 599 pacientes incluyeron: mediana de edad 63 años (45% de 65 años o más); 69% varones; 63% de raza blanca y 32% de raza asiática; 17% hispanos o latinos y 31% y 69% con un estado funcional del ECOG de 0 y 1, respectivamente.

Las características de la enfermedad fueron CPNM escamoso (37%) y no escamoso (63%); estadio IIIA (0,8%); estadio IIIB (9%); estadio IV (90%) y metástasis cerebrales tratadas (6%).

 

La variable principal de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la SLP y la TRO (evaluadas mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SG en los pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una TPS ≥ 1% aleatorizados a pembrolizumab en monoterapia en comparación con quimioterapia (CR 0,82; IC del 95%, 0,71, 0,93 en el análisis final) y en pacientes cuyos tumores expresaban PD-L1 con una TPS ≥ 50% aleatorizados a pembrolizumab en monoterapia comparado con quimioterapia. La Tabla 13 resume las variables principales de eficacia en la población con TPS ≥ 50% en el análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 15,4 meses. En la Figura 7 se muestra la curva de Kaplan-Meier de la SG en la población con una TPS ≥ 50% basada en el análisis final.

 

Tabla 13: Resultados de eficacia (PD-L1 con una TPS ≥ 50%) en el ensayo KEYNOTE-042

 

Variable	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas n=299	Quimioterapia     n=300
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	180 (60%)	220 (73%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,70 (0,58, 0,86)
Valor de p†	0,0003
Mediana en meses (IC del 95%)	20,0 (15,9, 24,2)	12,2 (10,4, 14,6)
SLP
Número (%) de pacientes con acontecimiento	238 (80%)	250 (83%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,84 (0,70, 1,01)
Mediana en meses (IC del 95%)	6,5 (5,9, 8,5)	6,4 (6,2, 7,2)
Tasa de respuesta objetiva
% de TRO (IC del 95%)	39% (34, 45)	32% (27, 38)
% de respuesta completa	1%	0,3%
% de respuesta parcial	38%	32%
Duración de la respuesta‡
Mediana en meses (rango)	22,0 (2,1+, 36,5+)	10,8 (1,8+, 30,4+)
% con duración ≥ 18 meses	57%	34%

*              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

†               Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

‡               Basado en pacientes con una mejor respuesta objetiva como respuesta completa o parcial confirmada

 

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-042 (pacientes con TPS ≥ 50% de expresión de PD-L1, población con intención de tratar)

 

 

Los resultados de un análisis exploratorio de subgrupos realizado después, indicaron una tendencia hacia un beneficio reducido de la supervivencia con pembrolizumab comparado con quimioterapia, durante los primeros 4 meses y durante todo el tratamiento, en pacientes que nunca fueron fumadores.

Sin embargo, debido a la naturaleza exploratoria de este análisis de subgrupos, no se pueden extraer conclusiones definitivas.

 

KEYNOTE-189: Ensayo controlado del tratamiento en combinación en pacientes con CPNM no escamoso sin tratamiento previo

La eficacia de pembrolizumab en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se investigó en el ensayo KEYNOTE-189, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con principio activo, doble ciego. Los principales criterios de inclusión fueron pacientes con CPNM no escamoso metastásico, sin tratamiento sistémico previo para CPNM metastásico y sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK. El ensayo excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune que precisara tratamiento sistémico dentro de los 2 años de tratamiento; un problema médico que precisara inmunosupresión; o que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) a recibir una de las siguientes pautas de tratamiento:

• Pembrolizumab 200 mg con pemetrexed 500 mg/m2 y, a elección del investigador, cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de pembrolizumab 200 mg y pemetrexed 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=410)
• Placebo con pemetrexed 500 mg/m2 y, a elección del investigador, cisplatino 75 mg/m2 o carboplatino AUC 5 mg/ml/min por vía intravenosa cada 3 semanas durante 4 ciclos seguido de placebo y pemetrexed 500 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=206)

 

El tratamiento con pembrolizumab continuó hasta progresión de la enfermedad determinada por el investigador, definida según los criterios RECIST 1.1, toxicidad inaceptable o hasta un máximo de 24 meses. La administración de pembrolizumab podía continuar más allá de la progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST mediante RCIE o después de la suspensión de pemetrexed si el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo beneficio clínico. En los pacientes que finalizaron los 24 meses de tratamiento o que mostraron respuesta completa, se pudo reiniciar el tratamiento con pembrolizumab para la progresión de la enfermedad y administrarse hasta 1 año adicional. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 6 y a las 12 semanas, seguido posteriormente por la evaluación cada 9 semanas. A los pacientes que recibían placebo y quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad verificada independientemente se les ofreció pembrolizumab como monoterapia.

 

Entre los 616 pacientes del ensayo KEYNOTE-189, las características basales fueron: mediana de edad de 64 años (49% de 65 años o más); 59% varones; 94% de raza blanca y 3% de raza asiática; 43% y 56% con un estado funcional ECOG de 0 o 1, respectivamente; 31% PD-L1 negativo (TPS < 1%); y 18% con metástasis cerebrales tratadas o no tratadas en el estado basal. Un total de 67 pacientes del grupo de placebo más quimioterapia pasaron a recibir pembrolizumab en monoterapia en el momento de la progresión de la enfermedad y otros 18 pacientes más recibieron un inhibidor de puntos de control como tratamiento posterior.

 

Las variables principales de eficacia fueron la SG y la SLP (evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1). Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta, evaluada mediante RCIE usando los criterios RECIST 1.1. La mediana de seguimiento fue de 10,5 meses (rango: 0,2 a 20,4 meses). La Tabla 14 resume las variables principales de eficacia. En las Figuras 8 y 9 se muestran las curvas de Kaplan‑Meier para la SG y la SLP.

 

Tabla 14: Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-189