KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

 

 

Un vial de 4 ml de concentrado contiene 100 mg de pembrolizumab.

Cada ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab.

 

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

Concentrado para solución para perfusión.

 

Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla, con pH entre 5,2 y 5,8.

 

 

Melanoma

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con melanoma avanzado (irresecable o metastásico).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad con melanoma en estadio IIB, IIC o III y que hayan sido sometidos a resección completa (ver sección 5.1).

 

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

 

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia basada en platino como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante, está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico resecable con alto riesgo de recidiva en adultos (para los criterios de selección, ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos con cáncer de pulmón no microcítico con alto riesgo de recidiva después de resección completa y quimioterapia basada en platino (para los criterios de selección, ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una proporción de marcador tumoral (TPS, por sus siglas en inglés) ≥ 50% sin mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK.

 

KEYTRUDA, en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico en adultos cuyos tumores no tengan mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK.

 

KEYTRUDA, en combinación con carboplatino y paclitaxel o nab-paclitaxel, está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico en adultos.

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥ 1% y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones tumorales positivas de EGFR o ALK deben haber recibido también terapia dirigida antes de recibir KEYTRUDA.

 

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años de edad con linfoma de Hodgkin clásico en recaída o refractario, que no han respondido a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) o después de al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH no es una opción de tratamiento.

 

Carcinoma urotelial

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que hayan recibido quimioterapia previa basada en platino (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en adultos que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino y cuyos tumores expresen PD-L1 con una puntuación positiva combinada (CPS, por sus siglas en inglés) ≥ 10 (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC)

 

KEYTRUDA, en monoterapia o en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-fluorouracilo (5-FU), está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recurrente irresecable en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1 (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una TPS ≥ 50% y que progresen durante o después de quimioterapia basada en platino (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de células renales (CCR)

 

KEYTRUDA, en combinación con axitinib, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA, en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales avanzado en adultos (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante en adultos con carcinoma de células renales con aumento del riesgo de recidiva después de nefrectomía, o después de nefrectomía y resección de las lesiones metastásicas (para los criterios de selección, ver sección 5.1).

 

Tipos de cáncer con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H, por sus siglas en inglés) o con deficiencia del sistema de reparación de apareamientos erróneos (dMMR, por sus siglas en inglés)

 

Cáncer colorrectal

KEYTRUDA en monoterapia está indicado en adultos con cáncer colorrectal con MSI-H o dMMR en los siguientes contextos:

• tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico;
• tratamiento del cáncer colorrectal irresecable o metastásico después de quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina.

 

Tipos de cáncer no colorrectal

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento de los siguientes tumores con MSI-H o dMMR en adultos con:

• cáncer de endometrio avanzado o recurrente que ha progresado durante o después de un tratamiento previo basado en platino, en cualquier contexto, y que no son candidatas a cirugía curativa o radioterapia;
• cáncer gástrico, de intestino delgado o biliar, irresecable o metastásico que ha progresado durante o después de al menos un tratamiento previo.

 

Carcinoma de esófago

 

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia basada en platino y fluoropirimidina, está indicado para el tratamiento de primera línea del carcinoma de esófago localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 10 (ver sección 5.1).

 

Cáncer de mama triple negativo (CMTN)

 

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia como tratamiento neoadyuvante y luego continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante después de la cirugía, está indicado para el tratamiento en adultos con cáncer de mama triple negativo localmente avanzado o en estadio temprano con riesgo alto de recidiva (ver sección 5.1).

 

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia, está indicado para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo localmente recurrente irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 10 y que no hayan recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica (ver sección 5.1).

 

Cáncer de endometrio (CE)

 

KEYTRUDA, en combinación con lenvatinib, está indicado para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado o recurrente en mujeres adultas con progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento previo basado en platino, en cualquier contexto, y que no son candidatas a cirugía curativa o radioterapia.

 

Cáncer de cuello uterino

 

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico en mujeres adultas cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1.

 

Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE)

 

KEYTRUDA, en combinación con trastuzumab, y quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 positivo localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1.

 

KEYTRUDA, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está indicado para el tratamiento de primera línea del adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER-2 negativo localmente avanzado irresecable o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 1 (ver sección 5.1).

 

Carcinoma de vías biliares (CVB)

 

KEYTRUDA, en combinación con gemcitabina y cisplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea en adultos con carcinoma de vías biliares localmente avanzado irresecable o metastásico.

 

 

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

 

Pruebas de PD-L1

 

Si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con KEYTRUDA de acuerdo a la expresión tumoral de PD-L1 se debe confirmar mediante una prueba validada (ver las secciones 4.1, 4.4, 4.8 y 5.1).

 

Pruebas de MSI/MMR

 

Si se especifica en la indicación, la selección del paciente para el tratamiento con KEYTRUDA de acuerdo al estado tumoral MSI-H/dMMR se debe confirmar mediante una prueba validada (ver las secciones 4.1 y 5.1).

 

Posología

 

La dosis recomendada de KEYTRUDA en adultos es 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

 

La dosis recomendada de KEYTRUDA en monoterapia en pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad con LHc o pacientes a partir de 12 años de edad con melanoma es 2 mg/kg de peso corporal (hasta un máximo de 200 mg) cada 3 semanas, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos.

 

Para utilizar en combinación, ver el Resumen de las Características del Producto (SmPC) de los tratamientos administrados en combinación.

 

Los pacientes deben recibir tratamiento con KEYTRUDA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable (y hasta la duración máxima del tratamiento si se especifica para una indicación). Se han observado respuestas atípicas (por ej. un aumento transitorio inicial del tamaño tumoral o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguido por una reducción del tamaño del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

 

Para el tratamiento adyuvante del melanoma, del CPNM o del CCR, KEYTRUDA se debe administrar hasta recidiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable o una duración del tratamiento de hasta un año.

 

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del CPNM resecable, los pacientes deben recibir tratamiento neoadyuvante con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia en 4 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 2 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido del tratamiento adyuvante con KEYTRUDA en monoterapia en 13 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 7 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que experimenten progresión de la enfermedad que impida cirugía definitiva o toxicidad inaceptable relacionada con KEYTRUDA como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia, no deben recibir KEYTRUDA en monoterapia como tratamiento adyuvante.

 

Para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del CMTN, los pacientes deben recibir tratamiento neoadyuvante con KEYTRUDA en combinación con quimioterapia en 8 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 4 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta progresión de la enfermedad que impida cirugía definitiva o toxicidad inaceptable, seguido del tratamiento adyuvante con KEYTRUDA en monoterapia en 9 dosis de 200 mg cada 3 semanas o 5 dosis de 400 mg cada 6 semanas o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad que impida cirugía definitiva o toxicidad inaceptable relacionada con KEYTRUDA como tratamiento neoadyuvante en combinación con quimioterapia no deben recibir KEYTRUDA en monoterapia como tratamiento adyuvante.

 

Suspensión temporal de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento (ver también sección 4.4)

No se recomiendan reducciones de la dosis de KEYTRUDA. KEYTRUDA se debe suspender temporal o definitivamente para controlar las reacciones adversas tal como se describe en la Tabla 1.

 

Tabla 1. Modificaciones del tratamiento recomendadas para KEYTRUDA

 

Reacciones adversas inmunomediadas	Gravedad	Modificación del tratamiento
Neumonitis	Grado 2	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*
	Grados 3 o 4 o recurrente de Grado 2	Suspender definitivamente
Colitis	Grados 2 o 3	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*
	Grado 4 o recurrente de Grado 3	Suspender definitivamente
Nefritis	Grado 2 con creatinina > 1,5 a ≤ 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*
	Grado ≥ 3 con creatinina > 3 veces el LSN	Suspender definitivamente
Endocrinopatías	Insuficiencia suprarrenal e hipofisitis de Grado 2	Suspender temporalmente el tratamiento hasta que se controle con terapia hormonal sustitutiva
	Insuficiencia suprarrenal o hipofisitis sintomática de Grados 3 o 4   Diabetes tipo 1 asociada a hiperglucemia de Grado ≥ 3 (glucosa > 250 mg/dl o > 13,9 mmol/l) o asociada a cetoacidosis   Hipertiroidismo de Grado ≥ 3	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*   Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatías de Grado 3 o Grado 4 que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente.
	Hipotiroidismo	El hipotiroidismo se puede controlar con terapia hormonal sustitutiva sin interrumpir el tratamiento.
Hepatitis   NOTA: para pacientes con CCR tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib que presentan las enzimas hepáticas elevadas, ver directrices de dosis después de esta tabla.	Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) > 3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*
	Grado ≥ 3 con la AST o la ALT > 5 veces el LSN o la bilirrubina total > 3 veces el LSN	Suspender definitivamente
	En caso de metástasis hepática en estado basal con elevación de Grado 2 de la AST o la ALT, hepatitis con la AST o la ALT elevadas ≥ 50% y ésta dura ≥ 1 semana	Suspender definitivamente
Reacciones cutáneas	Grado 3 o sospecha de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET)	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*
	Grado 4 o confirmación de SSJ o NET	Suspender definitivamente
Otras reacciones adversas inmunomediadas	De acuerdo con la gravedad y tipo de la reacción (Grado 2 o Grado 3)	Suspender temporalmente hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0‑1*
	Miocarditis de Grados 3 o 4 Encefalitis de Grados 3 o 4 Síndrome de Guillain-Barré de Grados 3 o 4	Suspender definitivamente
	Grado 4 o recurrente de Grado 3	Suspender definitivamente
Reacciones adversas asociadas a la perfusión	Grados 3 o 4	Suspender definitivamente

Nota: los grados de toxicidad son coherentes con los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute versión 4 (CTCAE del NCI v.4).

• Si la toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grados 0-1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA o si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas, KEYTRUDA se debe suspender definitivamente.

 

Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con pembrolizumab en pacientes que han experimentado previamente miocarditis inmunomediada.

 

KEYTRUDA, en monoterapia o en tratamiento combinado, se debe suspender definitivamente por reacciones adversas inmunomediadas de Grado 4 o recurrentes de Grado 3, a menos que se especifique lo contrario en la Tabla 1.

 

Solo en pacientes con LHc, KEYTRUDA se debe suspender temporalmente por toxicidad hematológica de Grado 4, hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1.

 

KEYTRUDA en combinación con axitinib en CCR

Para pacientes con CCR tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib, ver el SmPC de axitinib para lo relacionado con la dosificación. Cuando se usa en combinación con pembrolizumab, se puede considerar el escalado de dosis de axitinib por encima de la dosis inicial de 5 mg, a intervalos de seis semanas o más (ver sección 5.1).

 

Para elevaciones de las enzimas hepáticas, en pacientes con CCR que son tratados con KEYTRUDA en combinación con axitinib:

• Si ALT o AST es ≥ 3 veces el LSN, pero < 10 veces el LSN sin que la bilirrubina total concurrente sea ≥ 2 veces el LSN, KEYTRUDA y axitinib se deben suspender hasta que estas reacciones adversas se recuperen a Grados 0-1. Se puede valorar un tratamiento con corticosteroides. Se puede valorar volver a administrar un único medicamento o volver a administrar ambos medicamentos de forma secuencial después de recuperarse. Si se vuelve administrar axitinib, se puede valorar la reducción de dosis tal como indica el SmPC de axitinib.
• Si ALT o AST es ≥ 10 veces el LSN o > 3 veces el LSN con bilirrubina total concurrente ≥ 2 veces el LSN, KEYTRUDA y axitinib se deben suspender de forma permanente y valorar el tratamiento con corticosteroides.

 

KEYTRUDA en combinación con lenvatinib

Cuando se utiliza en combinación con lenvatinib, uno o ambos medicamentos se deben interrumpir según corresponda. Lenvatinib se debe suspender temporalmente, reducir su dosis o suspender definitivamente de acuerdo con las instrucciones del SmPC de lenvatinib para la combinación con pembrolizumab. No se recomienda reducir la dosis de KEYTRUDA.

 

Se debe dar a los pacientes tratados con KEYTRUDA la tarjeta de información para el paciente y se les debe informar sobre los riesgos de KEYTRUDA (ver también el prospecto).

 

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes ≥ 65 años (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en niños menores de 18 años excepto en pacientes pediátricos con melanoma o LHc. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2.

 

Forma de administración

 

KEYTRUDA es para uso intravenoso. Se debe administrar mediante perfusión durante 30 minutos. KEYTRUDA no se debe administrar como inyección intravenosa rápida (bolus).

 

Cuando KEYTRUDA se administra en combinación con quimioterapia intravenosa, se debe administrar primero KEYTRUDA.

 

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Determinación de la expresión de PD-L1

Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.

 

Reacciones adversas inmunomediadas

En pacientes que reciben pembrolizumab, se han producido reacciones adversas inmunomediadas, incluidos casos graves y mortales. La mayoría de las reacciones adversas inmunomediadas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron reversibles y se controlaron con interrupciones de pembrolizumab, la administración de corticosteroides y/o terapia de apoyo. También se produjeron reacciones adversas inmunomediadas después de la última dosis de pembrolizumab. Se pueden producir reacciones adversas inmunomediadas en más de un sistema/órgano simultáneamente.

 

En caso de sospecha de reacciones adversas inmunomediadas, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se deben administrar corticosteroides. Tras la mejoría a Grado ≤ 1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar durante al menos 1 mes. De acuerdo a los datos limitados de ensayos clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas inmunomediadas no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, se puede evaluar la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

 

Pembrolizumab se podría reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se recupera a Grado ≤ 1 y la dosis de corticosteroide se ha reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

 

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa inmunomediada recurrente de Grado 3 y por toxicidad de la reacción adversa inmunomediada de Grado 4, excepto por endocrinopatías que estén controladas con terapia hormonal sustitutiva (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Neumonitis inmunomediada

Se ha notificado neumonitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de neumonitis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de neumonitis de Grado 3, Grado 4 o recurrente de Grado 2 (ver sección 4.2).

 

Colitis inmunomediada

Se ha notificado colitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de colitis y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de colitis de Grado 2 o Grado 3 y se debe suspender definitivamente en caso de colitis de Grado 4 o recurrente de Grado 3 (ver sección 4.2). Se debe tener en cuenta el riesgo potencial de perforación gastrointestinal.

 

Hepatitis inmunomediada

Se ha notificado hepatitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función hepática (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a síntomas de hepatitis y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides (dosis inicial de 0,5-1 mg/kg/día (en caso de acontecimientos de Grado 2) y 1-2 mg/kg/día (en acontecimientos de Grado ≥ 3) de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, pembrolizumab se debe suspender temporalmente o suspender definitivamente (ver sección 4.2).

 

Nefritis inmunomediada

Se ha notificado nefritis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función renal y descartar otras causas de disfunción renal. Se deben administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado ≥ 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de la creatinina, pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de nefritis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de nefritis de Grado 3 o Grado 4 (ver sección 4.2).

 

Endocrinopatías inmunomediadas

Con el tratamiento con pembrolizumab se han observado endocrinopatías graves, tales como insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, hipotiroidismo e hipertiroidismo.

 

En casos de endocrinopatías inmunomediadas podría ser necesario el tratamiento a largo plazo con terapia hormonal sustitutiva.

 

Se ha notificado insuficiencia suprarrenal (primaria y secundaria) en pacientes que recibieron pembrolizumab. También se ha notificado hipofisitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de insuficiencia suprarrenal e hipofisitis (incluido hipopituitarismo) y descartar otras causas. Se deben administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal y otras terapias hormonales sustitutivas según esté clínicamente indicado. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por insuficiencia suprarrenal o hipofisitis de Grado 2 hasta que el acontecimiento se haya controlado con terapia hormonal sustitutiva. Pembrolizumab se debe suspender temporal o definitivamente por insuficiencia suprarrenal o hipofisitis sintomática de Grados 3 o 4. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteroide, si es necesario (ver sección 4.2). Se debe vigilar la función hipofisaria y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

 

Se ha notificado diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Se debe administrar insulina para la diabetes tipo 1 y se debe suspender temporalmente pembrolizumab en casos de diabetes tipo 1 asociada con hiperglucemia o cetoacidosis de Grado ≥ 3, hasta que se alcance el control metabólico (ver sección 4.2).

 

Se han notificado trastornos del tiroides, como hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, en pacientes que recibieron pembrolizumab y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento. El hipotiroidismo se ha notificado más frecuentemente en pacientes con CCECC que se han sometido a radioterapia previa. Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo se puede manejar con tratamiento sustitutivo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipertiroidismo de Grado ≥ 3 hasta que se recupere a Grado ≤ 1. Se debe vigilar la función tiroidea y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

 

Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatías de Grado 3 o Grado 4 que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

Se han notificado reacciones cutáneas graves inmunomediadas, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en caso de sospecha de reacciones cutáneas graves y se deben descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente por reacciones cutáneas de Grado 3 hasta que se recuperen a Grado ≤ 1 o suspender definitivamente por reacciones cutáneas de Grado 4 y se deben administrar corticosteroides (ver sección 4.2).

 

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Si hay sospecha de SSJ o NET, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se debe derivar al paciente a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SSJ o NET, pembrolizumab se debe suspender definitivamente (ver sección 4.2).

 

Se debe tener precaución cuando se considere el uso de pembrolizumab en un paciente que haya tenido previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales con un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.

 

Otras reacciones adversas inmunomediadas

En ensayos clínicos o en la experiencia tras la comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas inmunomediadas adicionales clínicamente significativas: uveítis, artritis, miositis, miocarditis, pancreatitis, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica, sarcoidosis, encefalitis, mielitis, vasculitis, colangitis esclerosante, gastritis, cistitis no infecciosa e hipoparatiroidismo (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

De acuerdo a la gravedad y tipo de reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente por acontecimientos de Grado 2 o Grado 3 y administrar corticosteroides.

 

Pembrolizumab se puede reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se recupera a Grado ≤ 1 y la dosis del corticosteroide se ha reducido a ≤ 10 mg de prednisona o equivalente al día.

 

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa inmunomediada recurrente de Grado 3 y por cualquier reacción adversa inmunomediada de Grado 4

 

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por miocarditis, encefalitis o síndrome de Guillain-Barré de Grados 3 o 4 (ver las secciones 4.2 y 4.8).

 

Reacciones adversas relacionadas con los trasplantes

 

Rechazo de trasplantes de órganos sólidos

Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de PD-1. El tratamiento con pembrolizumab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con pembrolizumab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.

 

Complicaciones del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH)

 

TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab

Se han observado casos de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y de enfermedad veno-oclusiva hepática en pacientes con LHc sometidos a un TPH alogénico tras la exposición previa a pembrolizumab. Hasta que se disponga de nuevos datos, se deben valorar de forma detenida, caso por caso, los posibles beneficios del TPH y el posible aumento del riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante (ver sección 4.8).

 

TPH alogénico previo al tratamiento con pembrolizumab

En pacientes con antecedentes de TPH alogénico, tras el tratamiento con pembrolizumab se ha notificado EICH aguda, incluida EICH mortal. Los pacientes que experimentaron EICH después de su trasplante, pueden tener un mayor riesgo de EICH después del tratamiento con pembrolizumab. Se debe valorar el beneficio del tratamiento con pembrolizumab frente al riesgo de posible EICH en pacientes con antecedentes de TPH alogénico.

 

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión, incluyendo hipersensibilidad y anafilaxia, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Por reacciones a la perfusión de Grados 3 o 4, se debe detener la perfusión y pembrolizumab se debe suspender definitivamente (ver sección 4.2). Los pacientes con reacción a la perfusión de Grados 1 o 2 pueden seguir recibiendo pembrolizumab con una vigilancia estrecha; se puede valorar la medicación previa con antipiréticos y antihistamínicos.

 

Uso de pembrolizumab en combinación con quimioterapia

Pembrolizumab en combinación con quimioterapia, se debe usar con precaución en pacientes ≥ 75 años después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual (ver sección 5.1).

 

Precauciones específicas de cada enfermedad

 

Uso de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial que han recibido quimioterapia previa basada en platino

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con peores características pronósticas y/o enfermedad agresiva. En el carcinoma urotelial, se observó un mayor número de muertes en el plazo de 2 meses con pembrolizumab comparado con la quimioterapia (ver sección 5.1). Los factores asociados con las muertes tempranas fueron la progresión rápida de la enfermedad con el tratamiento previo con platino y las metástasis hepáticas.

 

Uso de pembrolizumab en carcinoma urotelial en pacientes que no son candidatos a quimioterapia basada en cisplatino y cuyos tumores expresen PD-L1 con una CPS ≥ 10

Las características basales y las características pronósticas de la enfermedad en la población del ensayo KEYNOTE-052 incluyeron una proporción de pacientes candidatos a una combinación basada en carboplatino, en los que el beneficio ha sido evaluado en un ensayo comparativo (KEYNOTE-361). En el ensayo KEYNOTE-361, se observó un mayor número de muertes los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia, con pembrolizumab en monoterapia en comparación con la quimioterapia (ver sección 5.1). No se pudieron identificar factores específicos asociados con las muertes tempranas. Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el retraso del inicio del efecto de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial que son candidatos a quimioterapia en combinación basada en carboplatino. El ensayo KEYNOTE- 052 también incluyó pacientes candidatos a quimioterapia en monoterapia, para los que no hay datos aleatorizados disponibles. Además, no se dispone de datos de seguridad y eficacia en pacientes más debilitados (p. ej. estado funcional ECOG 3), no considerados candidatos a quimioterapia. En ausencia de estos datos, pembrolizumab se debe usar con precaución en esta población después de la valoración cuidadosa de la posible relación riesgo-beneficio de forma individual.

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM

En general, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola, lo que es un reflejo de la contribución de cada uno de estos componentes (ver las secciones 4.2 y 4.8). No se dispone de una comparación directa de pembrolizumab cuando se usa en combinación con quimioterapia frente a pembrolizumab en monoterapia.

 

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CPNM no tratados previamente cuyos tumores expresen PD-L1.

 

En el ensayo KEYNOTE-042, se observó un mayor número de muertes los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia, con pembrolizumab en monoterapia en comparación con la quimioterapia (ver sección 5.1).

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCECC

En general, la frecuencia observada de reacciones adversas del tratamiento con pembrolizumab en combinación es mayor que la de pembrolizumab en monoterapia o quimioterapia sola, lo que es un reflejo de la contribución de cada uno de estos componentes (ver sección 4.8).

 

Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con quimioterapia) en pacientes con CCECC cuyos tumores expresen PD-L1 (ver sección 5.1).

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR

No se dispone de una comparación directa de pembrolizumab cuando se usa en combinación con lenvatinib frente a pembrolizumab en monoterapia. Antes de iniciar el tratamiento, los médicos deben valorar el balance beneficio/riesgo de las opciones de tratamiento disponibles (pembrolizumab en monoterapia o pembrolizumab en combinación con lenvatinib) en pacientes con cáncer de endometrio avanzado o recurrente con MSI-H o dMMR.

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento adyuvante de pacientes con melanoma

Se observó una tendencia al aumento de la frecuencia de reacciones adversas graves en pacientes de ≥ 75 años. Los datos de seguridad de pembrolizumab en el contexto adyuvante del melanoma en pacientes ≥ 75 años son limitados.

 

Uso de pembrolizumab en combinación con axitinib para el tratamiento de primera línea de pacientes con CCR

Cuando pembrolizumab se administra con axitinib, se han notificado elevaciones de ALT y AST de Grados 3 y 4 con unas frecuencias más altas que las esperadas en pacientes con CCR avanzado (ver sección 4.8). Se deben vigilar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a lo largo del mismo. Se puede valorar una mayor frecuencia de control de las enzimas hepáticas en comparación con el uso de los medicamentos en monoterapia. Se deben seguir para ambos medicamentos las guías de manejo clínico (ver sección 4.2 del SmPC de axitinib).

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal con MSI-H/dMMR

En el ensayo KEYNOTE-177, las tasas de riesgo para los acontecimientos de supervivencia global fueron mayores con pembrolizumab comparado con quimioterapia durante los primeros 4 meses de tratamiento, seguido de un beneficio a largo plazo de la supervivencia con pembrolizumab (ver sección 5.1).

 

Uso de pembrolizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con CVB

En pacientes con CVB son frecuentes colangitis e infecciones de vías biliares. Se notificaron acontecimientos de colangitis en el ensayo KEYNOTE-966 en ambos grupos de tratamiento (11,2% [n=59] de los participantes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia y 10,3% [n=55] de los participantes en el grupo placebo más quimioterapia). En el ensayo KEYNOTE-966, los pacientes con stents y tubos de drenaje biliares (n=74) tuvieron un mayor riesgo de colangitis e infecciones de vías biliares (39,4% [n=13] de los participantes en el grupo de pembrolizumab más quimioterapia frente a 29,3% [n=12] de los participantes en el grupo placebo más quimioterapia). Se debe hacer un seguimiento riguroso de los pacientes con CVB (en especial los que tienen stents biliares) para detectar la aparición de colangitis o infecciones de vías biliares antes de iniciar el tratamiento y a partir de ahí, periódicamente.

 

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes con los siguientes problemas: metástasis activas en el SNC; estado funcional ECOG ≥ 2 (excepto para carcinoma urotelial y CCR); infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C (excepto para CVB); enfermedad autoinmune sistémica activa; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis previa que precisa tratamiento con corticosteroides sistémicos; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor y antecedentes de reacciones adversas graves inmunomediadas, debidas al tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requirió tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas. Los pacientes con infecciones activas fueron excluidos de los ensayos clínicos y se requirió el tratamiento de la infección antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes con infecciones activas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron controlados con tratamiento médico adecuado. Los pacientes con anomalías, clínicamente significativas en el estado basal, renales (creatinina > 1,5 x LSN) o hepáticas (bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que la información en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática de moderada a grave es limitada.

 

Los datos sobre la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes con melanoma ocular son limitados (ver sección 5.1).

 

Después de considerar cuidadosamente el potencial aumento del riesgo, se puede usar pembrolizumab con un control médico adecuado en estos pacientes.

 

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de KEYTRUDA deben estar familiarizados con la Información para el médico y las Directrices de manejo. El prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con KEYTRUDA. Se le debe proporcionar al paciente la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

 

 

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con pembrolizumab. Como pembrolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

 

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab. Sin embargo, se puede usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, para tratar las reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4). Los corticosteroides también se pueden usar como medicación previa, cuando pembrolizumab se usa en combinación con quimioterapia, como profilaxis antiemética y/o para aliviar las reacciones adversas relacionadas con la quimioterapia.

 

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pembrolizumab y hasta al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab.

 

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab; sin embargo, en modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de la pérdida fetal (ver sección 5.3). Estos resultados indican un posible riesgo, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de pembrolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G4 (IgG4) atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, siendo una IgG4, pembrolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con pembrolizumab.

 

Lactancia

Se desconoce si pembrolizumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos se pueden excretar en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pembrolizumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con pembrolizumab para la madre.

 

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos relativos a los posibles efectos de pembrolizumab sobre la fertilidad. No hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos en monos, de acuerdo a los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de pembrolizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. En algunos pacientes, se han notificado mareo y fatiga después de la administración de pembrolizumab (ver sección 4.8).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo). Las frecuencias incluidas a continuación y en la Tabla 2 se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador.

 

Pembrolizumab en monoterapia (ver sección 4.2)

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en monoterapia en ensayos clínicos en 7 631 pacientes en los diferentes tipos de tumores y en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 200 mg cada 3 semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, la mediana del tiempo de observación fue de 8,5 meses (rango: 1 día a 39 meses) y las reacciones adversas más frecuentes con pembrolizumab fueron fatiga (31%), diarrea (22%) y náuseas (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas para monoterapia fueron de intensidad de Grados 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas inmunomediadas y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4). La incidencia de reacciones adversas inmunomediadas con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante fue del 37% para todos los Grados y del 9% para Grados 3-5 y, en el contexto metastásico fue del 25% para todos los Grados y del 6% para Grados 3-5. No se identificaron nuevas reacciones adversas inmunomediadas en el contexto adyuvante.

 

Pembrolizumab en combinación con quimioterapia (ver sección 4.2)

Cuando pembrolizumab se administre en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación, antes de iniciar el tratamiento.

 

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos en 5 183 pacientes en los diferentes tipos de tumores que recibieron 200 mg, 2 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas. En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia (52%), náuseas (52%), fatiga (35%), diarrea (33%), estreñimiento (32%), vómitos (28%), apetito disminuido (28%), recuento de neutrófilos disminuido (27%) y neutropenia (25%). La incidencia de reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CPNM fue del 69% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 61% con la quimioterapia sola, en pacientes con CCECC fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia más cetuximab, en pacientes con carcinoma de esófago fue del 86% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 83% con la quimioterapia sola, en pacientes con CMTN fue del 80% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 77% con la quimioterapia sola, en pacientes con cáncer de cuello uterino fue del 82% con pembrolizumab en combinación y del 75% con la quimioterapia, con o sin bevacizumab, en pacientes con cáncer gástrico fue del 74% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación (quimioterapia con o sin trastuzumab) y del 68% con la quimioterapia con o sin trastuzumab, y en pacientes con carcinoma de vías biliares fue del 85% con el tratamiento de pembrolizumab en combinación y del 84% con la quimioterapia sola.

 

Pembrolizumab en combinación con un inhibidor de la tirosina-cinasa (ITC) (ver sección 4.2)

Cuando pembrolizumab se administre en combinación con axitinib o lenvatinib, consulte el SmPC de axitinib o lenvatinib antes del inicio del tratamiento. Para información adicional de seguridad sobre lenvatinib relacionada con el CCR avanzado, ver el SmPC de Kisplyx, y para el CE avanzado, ver el SmPC de Lenvima. Para información adicional de seguridad sobre axitinib y la elevación de las enzimas hepáticas, ver también la sección 4.4.

 

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib en CCR avanzado y en combinación con lenvatinib en CE avanzado en ensayos clínicos, en un total de 1 456 pacientes con CCR avanzado o CE avanzado que recibieron 200 mg de pembrolizumab cada 3 semanas con axitinib 5 mg dos veces al día o con lenvatinib 20 mg una vez al día, según correspondía. En estas poblaciones de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (58%), hipertensión (54%), hipotiroidismo (46%), fatiga (41%), apetito disminuido (40%), náuseas (40%), artralgia (30%), vómitos (28%), peso disminuido (28%), disfonía (28%), dolor abdominal (28%), proteinuria (27%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (26%), erupción (26%), estomatitis (25%), estreñimiento (25%), dolor musculoesquelético (23%), cefalea (23%) y tos (21%). Las reacciones adversas de Grados 3-5 en pacientes con CCR fueron el 80% para pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib y el 71% para sunitinib en monoterapia. En pacientes con CE, las reacciones adversas de Grados 3-5 fueron el 89% para pembrolizumab en combinación con lenvatinib y el 73% para la quimioterapia sola.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de pembrolizumab en monoterapia o en combinación con quimioterapia u otros medicamentos antitumorales o notificadas con el uso de pembrolizumab tras la comercialización se incluyen en la Tabla 2. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas que se sabe que se producen con pembrolizumab o con los componentes del tratamiento en combinación administrados solos, pueden producirse durante el tratamiento con estos medicamentos en combinación, incluso aunque estas reacciones no fueran notificadas en los ensayos clínicos del tratamiento en combinación.

Para información adicional de seguridad cuando pembrolizumab se administra en combinación, consulte el SmPC de los respectivos componentes del tratamiento en combinación.

 

Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab†

 

	Monoterapia	En combinación con quimioterapia	En combinación con axitinib o lenvatinib
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes			infección del tracto urinario
Frecuentes	neumonía	neumonía	neumonía
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	anemia	anemia, neutropenia, trombocitopenia	anemia
Frecuentes	trombocitopenia, neutropenia, linfopenia	neutropenia febril, leucopenia, linfopenia	neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia
Poco frecuentes	leucopenia, trombocitopenia inmune, eosinofilia	eosinofilia	eosinofilia
Raras	linfohistiocitosis hemofagocítica, anemia hemolítica, aplasia eritrocitaria pura	anemia hemolítica, trombocitopenia inmune
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	reacción asociada a la perfusión*	reacción asociada a la perfusión*	reacción asociada a la perfusión*
Poco frecuentes	sarcoidosis*
Raras		sarcoidosis
Frecuencia no conocida	rechazo de trasplantes de órganos sólidos
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes	hipotiroidismo*	hipotiroidismo*	hipotiroidismo
Frecuentes	hipertiroidismo	insuficiencia suprarrenal*, tiroiditis*, hipertiroidismo*	insuficiencia suprarrenal?, hipertiroidismo, tiroiditis?
Poco frecuentes	insuficiencia suprarrenal*, hipofisitis*, tiroiditis*	hipofisitis*	hipofisitis*
Raras	hipoparatiroidismo	hipoparatiroidismo	hipoparatiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	apetito disminuido	hipocalemia, apetito disminuido	apetito disminuido
Frecuentes	hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia	hiponatremia, hipocalcemia	hiponatremia, hipocalemia, hipocalcemia
Poco frecuentes	diabetes mellitus tipo 1*	diabetes mellitus tipo 1*	diabetes mellitus tipo 1*
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes		insomnio
Frecuentes	insomnio		insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	cefalea	neuropatía periférica, cefalea	cefalea, disgeusia
Frecuentes	mareo, neuropatía periférica, letargia, disgeusia	mareo, disgeusia, letargia	mareo, neuropatía periférica, letargia
Poco frecuentes	síndrome miasténico*, epilepsia	encefalitis*, epilepsia	síndrome miasténico*, encefalitis*
Raras	síndrome de Guillain-Barré*, encefalitis*, mielitis*, neuritis óptica, meningitis (aséptica)*	síndrome miasténico, síndrome de Guillain-Barré*, neuritis óptica	neuritis óptica
Trastornos oculares
Frecuentes	ojo seco	ojo seco	ojo seco
Poco frecuentes	uveítis*		uveítis*
Raras	síndrome de Vogt- Koyanagi-Harada	uveítis*	síndrome de Vogt- Koyanagi-Harada
Trastornos cardiacos
Frecuentes	arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)	arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)	arritmia cardiaca‡ (que incluye fibrilación auricular)
Poco frecuentes	miocarditis, derrame pericárdico, pericarditis	miocarditis*, derrame pericárdico, pericarditis	miocarditis, derrame pericárdico
Trastornos vasculares
Muy frecuentes			hipertensión
Frecuentes	hipertensión	hipertensión
Poco frecuentes		vasculitis*	vasculitis*
Raras	vasculitis*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes	disnea, tos	disnea, tos	disnea, tos
Frecuentes	neumonitis*	neumonitis*	neumonitis*
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, dolor abdominal*, náuseas, vómitos, estreñimiento	diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal*, estreñimiento	diarrea, dolor abdominal*, náuseas, vómitos, estreñimiento
Frecuentes	colitis*, boca seca	colitis*, gastritis*, boca seca	colitis*, pancreatitis*, gastritis*, boca seca
Poco frecuentes	pancreatitis*, gastritis*, ulceración gastrointestinal*	pancreatitis*, ulceración gastrointestinal*	ulceración gastrointestinal*
Raras	perforación de intestino delgado	perforación de intestino delgado	perforación de intestino delgado
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	hepatitis*	hepatitis*	hepatitis*
Raras	colangitis esclerosante	colangitis esclerosante*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	prurito*, erupción*	alopecia, prurito*, erupción*	erupción?, prurito
Frecuentes	reacciones cutáneas graves*, eritema, dermatitis, piel seca, vitíligo*, eczema, alopecia, dermatitis acneiforme	reacciones cutáneas graves*, eritema, dermatitis, piel seca, dermatitis acneiforme, eczema	reacciones cutáneas graves*, dermatitis, piel seca, eritema, dermatitis acneiforme, alopecia
Poco frecuentes	psoriasis, queratosis liquenoide*, pápula, cambios de color del pelo	psoriasis, vitíligo*, pápula	eczema, queratosis liquenoide*, psoriasis, vitíligo*, pápula, cambios de color del pelo
Raras	síndrome de Stevens- Johnson, eritema nudoso, necrólisis epidérmica tóxica	síndrome de Stevens-Johnson, queratosis liquenoide*, eritema nudoso, cambios de color del pelo	necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	dolor musculoesquelético*, artralgia	dolor musculoesquelético*, artralgia	artralgia, dolor musculoesquelético*, miositis*, dolor en una extremidad
Frecuentes	miositis*, dolor en una extremidad, artritis*	miositis*, dolor en una extremidad, artritis*	artritis*
Poco frecuentes	tenosinovitis*	tenosinovitis*	tenosinovitis*
Raras	síndrome de Sjögren	síndrome de Sjögren	síndrome de Sjögren
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes		lesión renal aguda	nefritis*
Poco frecuentes	nefritis*	nefritis*, cistitis no infecciosa
Raras	cistitis no infecciosa		cistitis no infecciosa
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, astenia, edema*, pirexia	fatiga, astenia, pirexia	fatiga, astenia, edema*, pirexia
Frecuentes	enfermedad de tipo gripal, escalofríos	edema*, enfermedad de tipo gripal, escalofríos	enfermedad de tipo gripal, escalofríos
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes		alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada	lipasa elevada, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, creatinina en sangre elevada
Frecuentes	alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia, bilirrubina elevada en sangre, creatinina en sangre elevada	bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, creatinina en sangre elevada, hipercalcemia	amilasa elevada, bilirrubina elevada en sangre, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, hipercalcemia
Poco frecuentes	amilasa elevada	amilasa elevada

†Las frecuencias de las reacciones adversas que se presentan en la Tabla 2 pueden no ser totalmente atribuibles a pembrolizumab en monoterapia, sino también incluir contribuciones de la enfermedad subyacente o de otros medicamentos usados en combinación.

‡Basado en una consulta estándar que incluye bradiarritmias y taquiarritmias.

*Los siguientes términos representan a un grupo de acontecimientos relacionados que describen a una enfermedad más que a un acontecimiento aislado:

• reacción asociada a la perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, hipersensibilidad, reacción de hipersensibilidad relacionada con la perfusión, síndrome de liberación de citocina y enfermedad del suero)
• sarcoidosis (sarcoidosis cutánea y sarcoidosis pulmonar)
• hipotiroidismo (mixedema, hipotiroidismo inmunomediado e hipotiroidismo autoinmune)
• insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison, insuficiencia corticosuprarrenal aguda e insuficiencia adrenocortical secundaria)
• tiroiditis (tiroiditis autoinmune, tiroiditis silenciosa, trastorno de tiroides, tiroiditis aguda y tiroiditis inmunomediada)
• hipertiroidismo (enfermedad de Basedow)
• hipofisitis (hipopituitarismo e hipofisitis linfocítica)
• diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)
• síndrome miasténico (miastenia gravis, incluida la exacerbación)
• encefalitis (encefalitis autoinmune y encefalitis no infecciosa)
• síndrome de Guillain-Barré (neuropatía axonal y polineuropatía desmielinizante)
• mielitis (incluida la mielitis transversa)
• meningitis aséptica (meningitis y meningitis no infectiva)
• uveítis (coriorretinitis, iritis e iridociclitis)
• miocarditis (miocarditis autoinmune)
• vasculitis (vasculitis del sistema nervioso central, aortitis y arteritis de células gigantes)
• neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial, neumonía organizativa, neumonitis inmunomediada, enfermedad pulmonar inmunomediada y enfermedad pulmonar autoinmune)
• dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)
• colitis (colitis microscópica, enterocolitis, enterocolitis hemorrágica, colitis autoinmune y enterocolitis inmunomediada)
• gastritis (gastritis erosiva y gastritis hemorrágica)
• pancreatitis (pancreatitis autoinmune, pancreatitis aguda y pancreatitis inmunomediada)
• ulceración gastrointestinal (úlcera gástrica y úlcera duodenal)
• hepatitis (hepatitis autoinmunitaria, hepatitis inmunomediada, lesión hepática inducida por fármacos y hepatitis aguda)
• colangitis esclerosante (colangitis inmunomediada)
• prurito (urticaria, urticaria papular y prurito genital)
• erupción (erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)
• reacciones cutáneas graves (erupción exfoliativa, pénfigo y las siguientes reacciones de Grado ≥ 3: vasculitis cutánea, dermatitis ampollar, dermatitis exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, eritema multiforme, liquen plano, liquen plano oral, penfigoide, prurito, prurito genital, erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción prurítica, erupción pustular, necrosis de la piel y erupción cutánea tóxica)
• vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)
• queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)
• dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)
• miositis (mialgia, miopatía, miositis necrotizante, polimialgia reumática y rabdomiolisis)
• artritis (hinchazón articular, poliartritis, derrame articular, artritis autoinmune y artritis inmunomediada)
• tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)
• nefritis (nefritis autoinmune, nefritis inmunomediada, nefritis tubulointersticial y fallo renal, fallo renal agudo o lesión renal aguda con evidencia de nefritis, síndrome nefrótico, glomerulonefritis, glomerulonefritis membranosa y glomerulonefritis aguda)
• edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas inmunomediadas se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en cuatro dosis (2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas o 200 mg cada 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

 

Reacciones adversas inmunomediadas (ver sección 4.4)

 

Neumonitis inmunomediada

Se produjo neumonitis en 324 (4,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,9 meses (rango: 2 días a 27,2 meses). La mediana de duración fue de 2,0 meses (rango: 1 día a 51,0+ meses). La neumonitis se produjo más frecuentemente en pacientes con antecedentes de radiación torácica previa (8,1%) que en pacientes que no recibieron radiación torácica previa (3,9%). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 131 (1,7%) pacientes y se resolvió en 196 pacientes, 6 con secuelas.

 

En pacientes con CPNM, se produjo neumonitis en 230 (6,1%), incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) y 10 (0,3%) pacientes, respectivamente. En pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, se produjo neumonitis en el 8,9% con antecedentes de radiación torácica previa. En pacientes con LHc, la incidencia de neumonitis (todos los Grados) osciló entre 5,2% y 10,8% para pacientes con LHc en el ensayo KEYNOTE-087 (n=210) y en el ensayo KEYNOTE-204 (n=148), respectivamente.

 

Colitis inmunomediada

Se produjo colitis en 158 (2,1%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 49 (0,6%), 82 (1,1%) y 6 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 4,3 meses (rango: 2 días a 24,3 meses). La mediana de duración fue de 1,1 mes (rango: 1 día a 45,2 meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 48 (0,6%) pacientes y se resolvió en 132 pacientes, 2 con secuelas. En pacientes con cáncer colorrectal tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=153), la incidencia de colitis fue de 6,5% (todos los Grados) con 2,0% de Grado 3 y 1,3% de Grado 4.

 

Hepatitis inmunomediada

Se produjo hepatitis en 80 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 12 (0,2%), 55 (0,7%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 3,5 meses (rango: 8 días a 26,3 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (rango: 1 día a 29,0+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 37 (0,5%) pacientes y se resolvió en 60 pacientes.

 

Nefritis inmunomediada

Se produjo nefritis en 37 (0,5%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 11 (0,1%), 19 (0,2%) y 2 (< 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab en monoterapia. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 4,2 meses (rango: 12 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango: 6 días a 28,2+ meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 17 (0,2%) pacientes y se resolvió en 25 pacientes, 5 con secuelas. En pacientes con CPNM no escamoso tratados con pembrolizumab en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino (n=488), la incidencia de nefritis fue de 1,4% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 y 0,4% de Grado 4.

 

Endocrinopatías inmunomediadas

Se produjo insuficiencia suprarrenal en 74 (1,0%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 34 (0,4%), 31 (0,4%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de insuficiencia suprarrenal fue de 5,4 meses (rango: 1 día a 23,7 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 3 días a 40,1+ meses). La insuficiencia suprarrenal condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 13 (0,2%) pacientes y se resolvió en 28 pacientes, 11 con secuelas.

 

Se produjo hipofisitis en 52 (0,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3 o 4 en 23 (0,3%), 24 (0,3%) y 1 (< 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 5,9 meses (rango: 1 día a 17,7 meses). La mediana de duración fue de 3,6 meses (rango: 3 días a 48,1+ meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 14 (0,2%) pacientes y se resolvió en 23 pacientes, 8 con secuelas.

 

Se produjo hipertiroidismo en 394 (5,2%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 108 (1,4%) y 9 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango: 1 día a 23,2 meses). La mediana de duración fue de 1,6 meses (rango: 4 días a 43,1+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 326 (82,7%) pacientes, 11 con secuelas. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2 060), la incidencia de hipertiroidismo fue del 11,0%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

 

Se produjo hipotiroidismo en 939 (12,3%) pacientes, incluidos casos de Grados 2 o 3 en 687 (9,0%) y 8 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,4 meses (rango: 1 día a 25,9 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango: 2 días a 63,0+ meses). El hipotiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 6 (0,1%) pacientes. El hipotiroidismo se resolvió en 216 (23,0%) pacientes, 16 con secuelas. En pacientes con LHc (n=389) la incidencia de hipotiroidismo fue de 17%, de la que todos los casos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en monoterapia (n=909), la incidencia de hipotiroidismo fue de 16,1% (todos los Grados), con 0,3% de Grado 3. En pacientes con CCECC tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino y 5-FU (n=276), la incidencia de hipotiroidismo fue de 15,2%, de los cuales todos fueron de Grados 1 o 2. En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib (n=1 456), la incidencia de hipotiroidismo fue de 46,2% (todos los Grados) con 0,8% de Grado 3 o 4. En pacientes con melanoma, CPNM y CCR tratados con pembrolizumab en monoterapia en el contexto adyuvante (n=2 060), la incidencia de hipotiroidismo fue del 18,5%, la mayoría de los cuales fueron de Grado 1 o 2.

 

Reacciones adversas cutáneas inmunomediadas

Se produjeron reacciones adversas cutáneas graves inmunomediadas en 130 (1,7%) pacientes, incluidos casos de Grados 2, 3, 4 o 5 en 11 (0,1%), 103 (1,3%), 1 (< 0,1%) y 1 (? 0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de reacciones cutáneas graves fue de 2,8 meses (rango: 2 días a 25,5 meses). La mediana de duración fue de 1,9 meses (rango: 1 día a 47,1+ meses). Las reacciones cutáneas graves condujeron a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 18 (0,2%) pacientes. Las reacciones cutáneas graves se resolvieron en 95 pacientes, 2 con secuelas.

 

Se han observado casos raros de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Complicaciones del TPH alogénico en LHc

En el ensayo KEYNOTE-013, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 6 pacientes notificaron EICH aguda y 1 paciente notificó EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Dos pacientes sufrieron enfermedad veno-oclusiva hepática, siendo uno de los casos mortal. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

 

En el ensayo KEYNOTE-087, de 32 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 16 pacientes notificaron EICH aguda y 7 pacientes notificaron EICH crónica, siendo dos de los casos mortales. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Ningún paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

 

En el ensayo KEYNOTE-204, de 14 pacientes que se sometieron a un TPH alogénico después del tratamiento con pembrolizumab, 8 pacientes notificaron EICH aguda y 3 pacientes notificaron EICH crónica, sin ser ninguno de los casos mortal. Ningún paciente sufrió enfermedad veno-oclusiva hepática. Un paciente sufrió síndrome del injerto postrasplante.

 

Enzimas hepáticas elevadas cuando pembrolizumab se combina con axitinib en CCR

En un ensayo clínico con pacientes con CCR, no tratados previamente, que recibieron pembrolizumab en combinación con axitinib, se observó una incidencia más alta de lo esperado en ALT elevada (20%) y AST elevada (13%) de Grados 3 y 4. La mediana de tiempo hasta la aparición de ALT elevada fue de 2,3 meses (rango: 7 días a 19,8 meses). En pacientes con ALT ≥ 3 veces el LSN (Grados 2-4, n=116), ALT se resolvió a Grados 0-1 en el 94%. El cincuenta y nueve por ciento de los pacientes con ALT elevada recibieron corticosteroides sistémicos. De los pacientes que se recuperaron, a 92 (84%) se les volvió a administrar pembrolizumab (3%) o axitinib (31%) en monoterapia, o con ambos (50%). De estos pacientes, el 55% no tuvieron recidiva de ALT > 3 veces el LSN, y de estos pacientes con recurrencia de ALT > 3 veces el LSN, todos se recuperaron. No hubo acontecimientos hepáticos de Grado 5.

 

Anomalías de laboratorio

En pacientes tratados con pembrolizumab en monoterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 9,4% para linfocitos disminuidos, 7,4% para sodio disminuido, 5,8% para hemoglobina disminuida, 5,3% para fosfato disminuido, 5,3% para glucosa elevada, 3,3% para ALT elevada, 3,1% para AST elevada, 2,6% para fosfatasa alcalina elevada, 2,3% para potasio disminuido, 2,1% para potasio elevado, 1,9% para neutrófilos disminuidos, 1,8% para plaquetas disminuidas, 1,8% para calcio elevado, 1,7% para bilirrubina elevada, 1,5% para calcio disminuido,1,4% para albúmina disminuida, 1,3% para creatinina elevada, 1,2% para glucosa disminuida, 0,8% para leucocitos disminuidos, 0,7% para magnesio elevado, 0,5% para sodio elevado, 0,4% para hemoglobina elevada y 0,2% para magnesio disminuido.

 

En pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con quimioterapia, el porcentaje de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grados 3 o 4 fue el siguiente: 39,9% para neutrófilos disminuidos, 25,5% para linfocitos disminuidos, 23,3% para leucocitos disminuidos, 20,8% para hemoglobina disminuida, 13,7% para plaquetas disminuidas, 10,4% para sodio disminuido, 7,7% para potasio disminuido, 7,3% para fosfato disminuido, 5,7% para ALT elevada, 5,5% para glucosa elevada, 5,3% para AST elevada, 3,6% para bilirrubina elevada, 3,5% para calcio disminuido, 3,4% para potasio elevado, 3,1% para creatinina elevada, 2,8% para fosfatasa alcalina elevada, 2,6% para albúmina disminuida, 1,7% para calcio elevado, 1,0% para glucosa disminuida, 0,5% para sodio elevado y 0,1% para hemoglobina elevada.

 

En los pacientes tratados con pembrolizumab en combinación con axitinib o lenvatinib, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el estado basal hasta una anomalía de laboratorio de Grado 3 o 4 fue la siguiente: 23,0% para lipasa elevada (no medida en los pacientes tratados con pembrolizumab y axitinib), 12,0% para linfocitos disminuidos, 11,4% para sodio disminuido, 11.2% para amilasa elevada, 11,2% para triglicéridos elevados, 10,4% para ALT elevada, 8,9% para AST elevada, 7,8% para glucosa elevada, 6,8% para fosfato disminuido, 6,1% para potasio disminuido, 5,1% para potasio elevado, 4,5% para colesterol elevado, 4,4% para creatinina elevada, 4,2% para hemoglobina disminuida, 4,0% para magnesio disminuido, 3,5% para neutrófilos disminuidos, 3,1% para fosfatasa alcalina elevada, 3,0% para plaquetas disminuidas, 2,8% para bilirrubina elevada, 2,2% para calcio disminuido, 1,7% para glóbulos blancos disminuidos, 1,6% para magnesio elevado, 1,5% para protrombina INR elevada, 1,4% para glucosa disminuida, 1,2% para albúmina disminuida, 1,2% para calcio elevado, 0,4% para sodio aumentado y 0,1% para hemoglobina elevada.

 

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, 200 mg cada tres semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada dos o tres semanas en monoterapia, 36 (1,8%) de 2 034 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab, de los cuales 9 (0,4%) pacientes tuvieron anticuerpos neutralizantes contra pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab o anticuerpos neutralizantes.

 

Población pediátrica

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab como monoterapia en 161 pacientes pediátricos de 9 meses a 17 años con melanoma avanzado, linfoma o tumores sólidos PD-L1 positivos avanzados, en recaída o refractarios en dosis de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en el ensayo de Fase I/II KEYNOTE-051. La población con LHc (n=22) incluyó a pacientes de 11 a 17 años. De manera general, el perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos tratados con pembrolizumab. Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en al menos el 20% de los pacientes pediátricos) fueron pirexia (33%), vómitos (30%), cefalea (26%), dolor abdominal (22%), anemia (21%), tos (21%) y estreñimiento (20%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en monoterapia fueron de gravedad Grados 1 o 2. Setenta y seis (47,2%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas de Grados 3 a 5, de los cuales 5 (3,1%) pacientes tuvieron 1 o más reacciones adversas que derivaron en muerte. Las frecuencias se basan en todas las reacciones adversas medicamentosas notificadas, con independencia de la evaluación de causalidad por el investigador. Actualmente no se dispone de datos de seguridad a largo plazo de pembrolizumab en adolescentes con melanoma en estadio IIB, IIC y III tratados en el contexto adyuvante.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No hay información acerca de la sobredosis con pembrolizumab.

 

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en cuanto a signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la PD-1/PDL-1 (proteína 1 de muerte celular programada/ligando 1 de muerte programada). Código ATC: L01FF02

 

Mecanismo de acción

KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de la muerte celular programada-1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que se ha demostrado que está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. KEYTRUDA potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

 

El efecto antiangiogénico de lenvatinib (multi-ITC) en combinación con el efecto inmunoestimulante de pembrolizumab (anti-PD-1) produce un microambiente tumoral con mayor activación de las células T para ayudar a superar la resistencia primaria y adquirida a la inmunoterapia y puede mejorar las respuestas tumorales en comparación con cualquiera de los tratamientos por separado. En modelos murinos preclínicos, inhibidores de PD-1 más ITC han demostrado aumentar la actividad antitumoral en comparación con cualquiera de los dos agentes por separado.

 

Eficacia clínica y seguridad

En ensayos clínicos en melanoma o CPNM tratado previamente, se evaluaron dosis de pembrolizumab de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas, 10 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas y 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas. De acuerdo a los modelos y simulación de las relaciones dosis/exposición de eficacia y seguridad de pembrolizumab, no hay diferencias clínicamente significativas en la eficacia o en la seguridad entre las dosis de 200 mg cada 3 semanas, de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas y de 400 mg cada 6 semanas (ver sección 4.2).

 

Melanoma

KEYNOTE-006: ensayo controlado en pacientes con melanoma sin tratamiento previo con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-006, un ensayo de Fase III, multicéntrico, abierto, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 (n=279) o 3 semanas (n=277) o ipilimumab 3 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas (n=278). No se requirió que los pacientes con melanoma con mutación de BRAF V600E hubieran recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

 

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguido posteriormente por la evaluación cada 12 semanas.

 

De los 834 pacientes, el 60% eran varones, el 44% eran ≥ 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango: 18-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 65% de los pacientes tenían estadio M1c, el 9% tenían antecedentes de metástasis cerebral, el 66% no habían recibido tratamiento previo y el 34% habían recibido un tratamiento previo. El 31% tenían estado funcional ECOG de 1, el 69% tenían estado funcional ECOG de 0 y el 32% tenían LDH elevada. Se notificaron mutaciones de BRAF en 302 (36%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 139 (46%) habían sido tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

 

Las variables primarias de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP; evaluada mediante una revisión por Evaluación Radiológica y Oncológica Integrada [ROI] usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], versión 1.1) y la supervivencia global (SG). Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta. La Tabla 3 resume las variables primarias de eficacia en pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab en el análisis final realizado tras un mínimo de 21 meses de seguimiento. En las Figuras 1 y 2 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP de acuerdo al análisis final.

 

Tabla 3. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-006

Variable	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas n=277	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 semanas n=279	Ipilimumab 3 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas n=278
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,68 (0,53, 0,86)	0,68 (0,53, 0,87)	---
Valor de p†	< 0,001	< 0,001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	No alcanzada (24, ND)	No alcanzada (22, ND)	16 (14, 22)
SLP
Número (%) de pacientes con acontecimiento	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,61 (0,50, 0,75)	0,61 (0,50, 0,75)	---
Valor de p†	< 0,001	< 0,001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	4,1 (2,9, 7,2)	5,6 (3,4, 8,2)	2,8 (2,8, 2,9)
Mejor respuesta objetiva
% de TRO (IC del 95%)	36% (30, 42)	37% (31, 43)	13% (10, 18)
Respuesta completa	13%	12%	5%
Respuesta parcial	23%	25%	8%
Duración de la respuesta‡
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (2,0, 22,8+)	No alcanzada (1,8, 22,8+)	No alcanzada (1,1+, 23,8+)
% que continúan a los 18 meses	68%§	71%§	70%§

•              Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

•              Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

•              Basado en pacientes con una mejor respuesta objetiva como respuesta completa o parcial confirmadas

•              Basado en la estimación de Kaplan-Meier

ND = no disponible

 

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

 

 

 

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

 

 

KEYNOTE-002: ensayo controlado en pacientes con melanoma tratados previamente con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-002, un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes tratados previamente con ipilimumab y si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 (n=180) o 10 mg/kg de peso corporal (n=181) cada 3 semanas o quimioterapia (n=179; incluidas dacarbazina, temozolomida, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o a aquellos que recibían inmunosupresores; criterios adicionales de exclusión fueron antecedentes de reacciones adversas inmunomediadas graves o potencialmente mortales con el tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requería tratamiento con corticosteroides (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas; reacciones adversas en curso de Grado ≥ 2 por tratamientos previos con ipilimumab; hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C y estado funcional ECOG ≥ 2.

 

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguida posteriormente por la evaluación cada 12 semanas. Los pacientes en quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad, verificada de forma independiente después de la primera evaluación programada de la enfermedad, pudieron cambiar y recibir 2 mg/kg de peso corporal o 10 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas, en un modelo a doble ciego.

 

De los 540 pacientes, el 61% eran varones, el 43% eran ≥ 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango: 15-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 82% tenían estadio M1c, el 73% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 32% de los pacientes habían recibido tres o más. El 45% tenían estado funcional ECOG de 1, el 40% tenían LDH elevada y el 23% tenían un tumor con mutación de BRAF.

 

Las variables primarias de eficacia fueron la SLP evaluada mediante ROI usando los criterios RECIST versión 1.1 y la SG. Las variables secundarias de eficacia fueron la TRO y la duración de la respuesta. La Tabla 4 resume las variables primarias de eficacia en el análisis final en pacientes tratados previamente con ipilimumab y en la Figura 3 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP. Los dos grupos de tratamiento con pembrolizumab fueron superiores a la quimioterapia para la SLP, y no hubo diferencias entre las dosis de pembrolizumab. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y la quimioterapia en el análisis final de la SG, que no se ajustó en cuanto a los posibles efectos de confusión debidos al cambio de tratamiento. De los pacientes aleatorizados al grupo de quimioterapia, el 55% cambiaron de tratamiento y, posteriormente, recibieron tratamiento con pembrolizumab.

 

Tabla 4. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-002

 

Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas n=180	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas n=181	Quimioterapia     n=179
SLP
Número (%) de pacientes con acontecimiento	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,58 (0,46, 0,73)	0,47 (0,37, 0,60)	---
Valor de p†	< 0,001	< 0,001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	2,9 (2,8, 3,8)	3,0 (2,8, 5,2)	2,8 (2,6, 2,8)
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,86 (0,67, 1,10)	0,74 (0,57, 0,96)
Valor de p†	0,1173	0,0106‡	---
Mediana en meses (IC del 95%)	13,4 (11,0, 16,4)	14,7 (11,3, 19,5)	11,0 (8,9, 13,8)
Mejor respuesta objetiva
% de TRO (IC del 95%)	22% (16, 29)	28% (21, 35)	5% (2, 9)
Respuesta completa	3%	7%	0%
Respuesta parcial	19%	20%	5%
Duración de la respuesta§
Mediana en meses (rango)	22,8 (1,4+, 25,3+)	No alcanzada (1,1+, 28,3+)	6,8 (2,8, 11,3)
% que continúan a los 12 meses	73% ¶	79% ¶	0% ¶

• Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

• Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

• No estadísticamente significativo tras un ajuste por multiplicidad

• Basado en pacientes con una mejor respuesta objetiva como respuesta completa o parcial confirmadas en el análisis final

• Basado en la estimación de Kaplan-Meier

 

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-002 (población con intención de tratar)

 

 

KEYNOTE-001: ensayo no controlado en pacientes con melanoma sin tratamiento previo con ipilimumab y previamente tratados con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en pacientes con melanoma avanzado en un ensayo no controlado, abierto, KEYNOTE-001. Se evaluó la eficacia en 276 pacientes de dos cohortes definidas, una que incluyó a pacientes tratados previamente con ipilimumab (y, si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK) y, la otra, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas o 10 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron similares a los del ensayo KEYNOTE-002.

 

De los 89 pacientes que recibieron 2 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab que fueron tratados previamente con ipilimumab, el 53% eran varones, el 33% eran ≥ 65 años de edad y la mediana de edad era de 59 años (rango: 18-88). Todos, excepto dos pacientes, eran de raza blanca. El 84% tenían estadio M1c y el 8% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 70% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 35% de los pacientes habían recibido tres o más. Se notificaron mutaciones de BRAF en el 13% de la población del ensayo. Todos los pacientes con tumores con mutación de BRAF fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

 

De los 51 pacientes que recibieron 2 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab que eran sin tratamiento previo con ipilimumab, el 63% eran varones, el 35% tenían ≥ 65 años de edad y la mediana de edad era de 60 años (rango: 35-80). Todos, excepto uno de los pacientes, eran de raza blanca. El 63% tenían estadio M1c y el 2% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 45% no habían recibido tratamientos previos para el melanoma avanzado. Se notificaron mutaciones de BRAF en 20 (39%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 10 (50%) fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

 

La variable primaria de eficacia fue la TRO evaluada mediante una revisión independiente usando los criterios RECIST 1.1. Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de control de la enfermedad (TCE; incluyendo la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable), la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La respuesta tumoral se evaluó a intervalos de 12 semanas. La Tabla 5 resume las variables primarias de eficacia en pacientes tratados previamente o sin tratamiento previo con ipilimumab, que recibían pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg de peso corporal, de acuerdo a un seguimiento mínimo de tiempo de 30 meses para todos los pacientes.

 

Tabla 5. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-001

 

Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en pacientes tratados previamente con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas en pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab n=51
Mejor respuesta objetiva* por ROI†
% de TRO (IC del 95%)	26% (17, 36)	35% (22, 50)
Respuesta completa	7%	12%
Respuesta parcial	19%	24%
% de tasa de control de la enfermedad‡	48%	49%
Duración de la respuesta§
Mediana en meses (rango)	30,5 (2,8+, 30,6+)	27,4 (1,6+, 31,8+)
% que continúan a los 24 meses¶	75%	71%
SLP
Mediana en meses (IC del 95%)	4,9 (2,8, 8,3)	4,7 (2,8, 13,8)
Tasa de SLP a los 12 meses	34%	38%
SG
Mediana en meses (IC del 95%)	18,9 (11, no disponible)	28,0 (14, no disponible)
Tasa de SG a los 24 meses	44%	56%

• Incluye pacientes sin enfermedad medible en el estado basal mediante revisión radiológica independiente

• ROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada usando los criterios RECIST 1.1

• Basado en la mejor respuesta de enfermedad estable o mejor

• Basado en los pacientes con una respuesta confirmada mediante revisión independiente, comenzando desde la fecha en la que se registró por primera vez la respuesta; n=23 para pacientes tratados previamente con ipilimumab; n=18 para pacientes sin tratamiento previo con ipilimumab

• Basado en la estimación de Kaplan-Meier

 

Los resultados de los pacientes tratados previamente con ipilimumab (n=84) y sin tratamiento previo con ipilimumab (n=52), que recibieron 10 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas, fueron similares a los observados en pacientes que recibieron 2 mg/kg de peso corporal de pembrolizumab cada 3 semanas.

 

Análisis de subpoblaciones

 

Estado de la mutación BRAF en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE-002 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=414; 77%) o BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=126; 23%), como se resume en la Tabla 6.

 

Tabla 6. Resultados de eficacia por estado de la mutación BRAF en el ensayo KEYNOTE-002

 

	BRAF sin mutación		BRAF con mutación con tratamiento previo
Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas (n=136)	Quimioterapia (n=137)	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas (n=44)	Quimioterapia (n=42)
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,50 (0,39, 0,66)	---	0,79 (0,50, 1,25)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,78 (0,58, 1,04)	---	1,07 (0,64, 1,78)	---
% de TRO	26%	6%	9%	0%

• Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE-006 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=525; 63%), BRAF con mutación sin tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=163; 20%) y BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=139; 17%), como se resume en la Tabla 7.

 

Tabla 7. Resultados de eficacia por estado de la mutación BRAF en el ensayo KEYNOTE-006

 

	BRAF sin mutación		BRAF con mutación sin tratamiento previo		BRAF con mutación con tratamiento previo
Variable	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab (n=52)
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,61 (0,49, 0,76)	---	0,52 (0,35, 0,78)	---	0,76 (0,51, 1,14)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,68 (0,52, 0,88)	---	0,70 (0,40, 1,22)	---	0,66 (0,41, 1,04)	---
% de TRO	38%	14%	41%	15%	24%	10%

• Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Estado de PD-L1 en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE-002 en pacientes que eran PD-L1 positivo (expresión de PD-L1 en ≥ 1% de las células tumorales y las células inmunitarias asociadas al tumor, relativa a todas las células tumorales viables – puntuación de melanoma) frente a PD-L1 negativo. La expresión de PD-L1 se estudió de manera retrospectiva mediante un test de inmunohistoquímica (IHQ) con el anticuerpo anti PD-L1 22C3. Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD-L1 (79%), el 69% (n=294) eran PD-L1 positivo y el 31% (n=134) eran PD-L1 negativo. La Tabla 8 resume los resultados de eficacia por expresión de PD- L1.

 

Tabla 8. Resultados de eficacia por expresión de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-002

 

Variable	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas	Quimioterapia	Pembrolizumab 2 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas	Quimioterapia
	PD-L1 positivo		PD-L1 negativo
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,55 (0,40, 0,76)	---	0,81 (0,50, 1,31)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,90 (0,63, 1,28)	---	1,18 (0,70, 1,99)	---
% de TRO	25%	4%	10%	8%

• Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con quimioterapia) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Se realizó un análisis de subgrupos como parte del análisis final del ensayo KEYNOTE-006 en pacientes que eran PD-L1 positivo (n=671; 80%) frente a PD-L1 negativo (n=150; 18%). Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD-L1 (98%), el 82% eran PD-L1 positivo y el 18% eran PD-L1 negativo. La Tabla 9 resume los resultados de eficacia por expresión de PD-L1.

 

Tabla 9. Resultados de eficacia por expresión de PD-L1 en el ensayo KEYNOTE-006

 

Variable	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg de peso corporal cada 2 o 3 semanas (en conjunto)	Ipilimumab
	PD-L1 positivo		PD-L1 negativo
SLP Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,53 (0,44, 0,65)	---	0,87 (0,58, 1,30)	---
SG Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,63 (0,50, 0,80)	---	0,76 (0,48, 1,19)	---
% de TRO	40%	14%	24%	13%

• Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab comparado con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

 

Melanoma ocular

En 20 sujetos con melanoma ocular incluidos en el ensayo KEYNOTE-001, no se notificaron respuestas objetivas; se comunicó enfermedad estable en 6 pacientes.

 

KEYNOTE-716: ensayo controlado con placebo para el tratamiento adyuvante de pacientes con resección del melanoma en estadio IIB o IIC

La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-716, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado en estadio IIB o IIC. Un total de 976 pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (o la dosis pediátrica [de 12 a 17 años de edad] de 2 mg/kg por vía intravenosa [hasta un máximo de 200 mg] cada 3 semanas) (n=487) o placebo (n=489), hasta un año o hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio T de la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC, por sus siglas en inglés). Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía. Los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 6 meses desde la aleatorización hasta el cuarto año y 1 vez al año a partir del 5º año desde la aleatorización o hasta recidiva, lo que ocurriera primero.

 

Entre los 976 pacientes, las características basales fueron: mediana de edad de 61 años (rango: 16-87; 39% de 65 años o más; 2 pacientes adolescentes [uno por grupo de tratamiento]); 60% varones; y con un estado funcional ECOG de 0 (93%) y 1 (7%). El 64% tenía estadio IIB y el 35% tenía estadio IIC.

 

Las variables primarias de eficacia fueron la supervivencia libre de recidiva (SLR) evaluada por el investigador en la población total, donde la SLR se definió como el tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recidiva (local, regional o metástasis a distancia) o el fallecimiento, lo que ocurriera primero. Las variables secundarias fueron la supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD) y la SG en la población total. La SG no fue evaluada formalmente en el momento de este análisis. El ensayo demostró inicialmente una mejora estadísticamente significativa de la SLR (HR 0,65; IC del 95% 0,46, 0,92; valor de p = 0,00658) en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con placebo en su análisis intermedio preespecificado. Los resultados correspondientes al análisis final preespecificado para la SLR, con una mediana de seguimiento de 20,5 meses, se resumen en la Tabla 10. Los resultados actualizados de la SLR con una mediana de seguimiento de 38,5 meses fueron coherentes con el análisis final de la SLR en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con placebo (HR 0,62; IC del 95% 0,49, 0,79) (ver Figura 4). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLMD (HR 0,64; IC del 95% 0,47, 0,88; valor de p = 0,00292) en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con placebo en su análisis intermedio preespecificado con una mediana de seguimiento de 26,9 meses. Los resultados correspondientes al análisis final preespecificado para la SLMD, con una mediana de seguimiento de 38,5 meses, se resumen en la Tabla 10 y en la Figura 5.

 

Tabla 10. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-716

 

Variable	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas n=487	Placebo     n=489
SLR
Número (%) de pacientes con acontecimiento	72 (15%)	115 (24%)
Mediana en meses (IC del 95%)	NA (NA, NA)	NA (29,9, NA)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,61 (0,45, 0,82)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)†	0,00046
SLMD
Número (%) de pacientes con acontecimiento	74 (15,2%)	119 (24,3%)
Mediana en meses (IC del 95%)	NA (NA, NA)	NA (NA, NA)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,59 (0,44, 0,79)

• De acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

• Valor de p nominal basado en la prueba de orden logarítmico estratificada por el estadio T de la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC, por sus siglas en inglés)

NA = no alcanzada

 

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recidiva por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-716 (población con intención de tratar)

 

 

Figura 5. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de metástasis a distancia por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-716 (población con intención de tratar)

 

 

KEYNOTE-054: ensayo controlado con placebo para el tratamiento adyuvante de pacientes con resección completa del melanoma en estadio III

La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-054, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con melanoma resecado completamente en estadio IIIA (metástasis a ganglios linfáticos > 1 mm), IIIB o IIIC. Un total de 1 019 pacientes adultos fueron aleatorizados (1:1) a recibir pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas (n=514) o placebo (n=505), hasta un año hasta recidiva de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó mediante el estadio de la 7ª edición del AJCC (IIIA frente a IIIB frente a IIIC 1-3 ganglios linfáticos positivos frente a IIIC ≥ 4 ganglios linfáticos positivos) y por región geográfica (Norteamérica, países europeos, Australia y otros países designados). Los pacientes debían haber sido sometidos a disección de ganglios linfáticos y, si estaba indicada, a radioterapia dentro de las 13 semanas antes de comenzar el tratamiento. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa o con una enfermedad que precisara inmunosupresión o con melanoma ocular o de las mucosas. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo para el melanoma diferente de la cirugía o interferón para melanomas primarios gruesos sin evidencia de afectación de ganglios linfáticos. Los pacientes fueron sometidos a técnicas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab durante los dos primeros años, después cada 6 meses desde el año 3 al 5 y, a continuación, anualmente.

 

Entre los 1 019 pacientes, las características basales fueron: mediana de edad de 54 años (25% de 65 años o más); 62% varones; y con un estado funcional ECOG de 0 (94%) y de 1 (6%). El 16% tenía estadio IIIA; el 46% estadio IIIB; el 18% estadio IIIC (1-3 ganglios linfáticos positivos) y el 20% estadio IIIC (≥ 4 ganglios linfáticos positivos); el 50% era positivo para la mutación de BRAF V600 y el 44% no tenía mutación de BRAF. La expresión de PD-L1 se estudió de manera retrospectiva mediante un test de IHQ con el anticuerpo anti PD-L1 22C3; el 84% de los pacientes presentaron melanoma PD-L1 positivo (expresión de PD-L1 en ≥ 1% de las células tumorales y las células inmunitarias asociadas al tumor, relativa a todas las células tumorales viables). Se usó el mismo sistema de puntuación para melanoma metastásico (puntuación de melanoma).

 

Las variables primarias de eficacia fueron la SLR evaluada por el investigador en la población total y en la población con tumores PD-L1 positivos, donde la SLR fue definida como el tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recidiva (local, regional o metástasis a distancia) o la muerte, lo que ocurriera primero. Las variables secundarias fueron la SLMD y la SG en la población total y en la población con tumores PD-L1 positivos. La SG no fue evaluada formalmente en el momento de estos análisis. El ensayo demostró inicialmente una mejora estadísticamente significativa de la SLR (HR 0,57; IC del 98,4% 0,43, 0,74; valor de p < 0,0001) en los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con placebo en su análisis intermedio preespecificado. Los resultados actualizados de eficacia con una mediana de seguimiento de 45,5 meses se resumen en la Tabla 11 y en las Figuras 6 y 7.

 

Tabla 11. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-054

 

Variable	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas n=514	Placebo     n=505
SLR
Número (%) de pacientes con acontecimiento	203 (40%)	288 (57%)
Mediana en meses (IC del 95%)	NA	21,4 (16,3, 27,0)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,59 (0,49, 0,70)
SLMD
Número (%) de pacientes con acontecimiento	173 (34%)	245 (49%)
Mediana en meses (IC del 95%)	NA	40,0 (27,7, NA)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,60 (0,49, 0,73)
Valor de p (orden logarítmico estratificado)	< 0,0001

• De acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

NA = no alcanzada

 

Figura 6. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de recidiva por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-054 (población con intención de tratar)

 

 

Figura 7. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de metástasis a distancia por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-054 (población con intención de tratar)

 

 

El beneficio de la SLR y la SLMD se demostró de forma consistente entre subgrupos, incluyendo la expresión tumoral de PD-L1, el estado de la mutación BRAF y el estadio de la enfermedad (utilizando la 7ª edición del AJCC). Estos resultados fueron consistentes cuando se reclasificaron en un análisis posterior, según la 8ª edición del sistema de estadificación actual del AJCC.

 

CPNM

KEYNOTE-671: ensayo controlado para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante de pacientes con CPNM resecable

Se investigó la eficacia de pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino administrado como tratamiento neoadyuvante y continuado en monoterapia como tratamiento adyuvante en el ensayo KEYNOTE-671, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los principales criterios de inclusión fueron pacientes con CPNM no tratado previamente y resecable con alto riesgo de recidiva (estadio II, IIIA o IIIB (N2) según la 8ª edición del AJCC), con independencia del estado de expresión tumoral de PD-L1 de acuerdo al Kit de diagnóstico por inmunohistoquímica (IHQ) de PD-L1 22C3 pharmDxTM. Las pruebas de mutaciones tumorales o mutaciones oncoiniciadoras no fueron obligatorias para ser incluidas en el ensayo.

 

Los siguientes criterios de selección definen a los pacientes con alto riesgo de recidiva que están incluidos en la indicación terapéutica y reflejan la población de pacientes con estadio II - IIIB (N2) según la 8ª edición del sistema de estadificación: tamaño del tumor ? 4 cm; o tumores de cualquier tamaño que estén acompañados de estadio N1 o N2; o tumores que invadan estructuras torácicas (invadan directamente la pleura parietal, la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina); o tumores que afecten a un bronquio del tronco principal con tumores ? 4 cm; o tumores ? 4 cm que causen atelectasia obstructiva que se extiendan al hilio; o tumores con nódulo(s) separados en el mismo lóbulo o en un lóbulo ipsilateral diferente que el cáncer de pulmón primario.

 

Si estaba indicado, los pacientes recibieron radioterapia adyuvante previa a pembrolizumab adyuvante o a placebo. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune activa que precisara tratamiento sistémico dentro de los 2 años de tratamiento o con una enfermedad que precisara inmunosupresión.

La aleatorización se estratificó por estadio (II frente a III), expresión tumoral de PD-L1 (TPS ≥ 50% o < 50%), histología (escamoso frente a no escamoso) y región geográfica (Este asiático frente a lugares fuera del Este asiático).

 

Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:

• Grupo de tratamiento A: pembrolizumab 200 mg neoadyuvante el Día 1 en combinación con cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed 500 mg/m2 el Día 1 o gemcitabina 1 000 mg/m2 los Días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días hasta 4 ciclos. Después de la cirugía, se administró pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas hasta 13 ciclos.
• Grupo de tratamiento B: placebo neoadyuvante el Día 1 en combinación con cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed 500 mg/m2 el Día 1 o gemcitabina 1 000 mg/m2 los Días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días hasta 4 ciclos. Después de la cirugía, se administró placebo cada 3 semanas hasta 13 ciclos.

 

Todos los medicamentos del ensayo se administraron mediante perfusión intravenosa. El tratamiento con pembrolizumab o placebo continuó hasta finalización del tratamiento (17 ciclos), progresión de la enfermedad que impidió la cirugía definitiva, recidiva de la enfermedad en la fase adyuvante, progresión de la enfermedad para aquellos que no se sometieron a cirugía o tuvieron una resección incompleta y entraron en la fase adyuvante, o toxicidad inaceptable. La valoración del estado tumoral se realizó en el estado basal, en la semana 7 y en la semana 13 en la fase neoadyuvante y en el plazo de 4 semanas antes de comenzar la fase adyuvante. Después de comenzar la fase adyuvante, la valoración del estado tumoral se realizó cada 16 semanas hasta el final del Año 3 y posteriormente cada 6 meses.

 

Las variables primarias de eficacia fueron la SG y la supervivencia libre de eventos (EFS, por sus siglas en inglés) evaluada por el investigador.

Las variables secundarias de eficacia fueron la tasa de respuesta patológica completa (RPC) y la tasa de respuesta patológica mayor (RPM), evaluadas mediante una revisión patológica independiente enmascarada (RPIE).

 

Un total de 797 pacientes fueron aleatorizados en el ensayo KEYNOTE-671: 397 pacientes en el grupo de pembrolizumab y 400 en el grupo placebo. Las características basales fueron: mediana de edad de 64 años (rango: 26 a 83), 45% de 65 años o más; 71% varones; 61% de raza blanca, 31% de raza asiática y 2% de raza negra. El sesenta y tres por ciento y el 37% tenían estado funcional ECOG de 0 o 1, respectivamente; el 30% tenía enfermedad en estadio II y el 70% tenía enfermedad en estadio III; el 33% tenía TPS ≥ 50% y el 67% tenía TPS < 50%; el 43% tenía tumores con histología escamosa y el 57% tenía tumores con histología no escamosa; el 31% era de la región del Este asiático. El cuatro por ciento de los pacientes tenían mutaciones de EGFR y en el 66% el estado de la mutación de EGFR era desconocido. El tres por ciento de los pacientes tenían translocaciones de ALK y en el 68% el estado de la translocación de ALK era desconocido.

 

El ochenta y uno por ciento de los pacientes del grupo de pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino se sometieron a cirugía definitiva comparado con el 76% de los pacientes del grupo de quimioterapia basada en platino.

 

El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG, la EFS, la RPC y la RPM en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de pembrolizumab en monoterapia comparado con pacientes aleatorizados a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de placebo solo. En el análisis intermedio preespecificado (mediana de seguimiento de 21,4 meses (rango: 0,4 a 50,6 meses)) el HR para la EFS fue 0,58 (IC del 95%: 0,46, 0,72; p < 0,0001) en los pacientes aleatorizados a pembrolizumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguido de pembrolizumab en monoterapia comparado con pacientes aleatorizados a placebo en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de placebo solo. En el momento del análisis, los resultados de la SG no eran maduros.

 

La Tabla 12 resume las variables primarias de eficacia en el análisis intermedio preespecificado con una mediana de seguimiento de 29,8 meses (rango: 0,4 a 62,0 meses). En las Figuras 8 y 9 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la EFS.

 

Tabla 12. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-671

 

Variable	Pembrolizumab con quimioterapia/ Pembrolizumab n=397	Placebo con quimioterapia/ Placebo n=400
SG
Número (%) de pacientes con acontecimiento	110 (28%)	144 (36%)
Mediana en meses* (IC del 95%)	NA (NA, NA)	52,4 (45,7, NA)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)† (IC del 95%)	0,72 (0,56, 0,93)
Valor de p‡	0,00517
EFS
Número (%) de pacientes con acontecimiento	174 (44%)	248 (62%)
Mediana en meses* (IC del 95%)	47,2 (32,9, NA)	18,3 (14,8, 22,1)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)† (IC del 95%)	0,59 (0,48, 0,72)

• Basado en las estimaciones de Kaplan-Meier

• Basado en el modelo de regresión de Cox con el tratamiento como una variable estratificada por estadio, expresión tumoral de PD-L1, histología y región geográfica

• Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

NA = no alcanzada

 

Figura 8. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-671 (población con intención de tratar)

 

 

Figura 9. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de eventos por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-671 (población con intención de tratar)

 

 

Se realizó un análisis de subgrupos exploratorio posterior en el ensayo KEYNOTE-671 en pacientes que tenían expresión de PD-L1 con una TPS ≥ 50% (grupo pembrolizumab [n=132; 33%] frente a grupo placebo [n=134; 34%]); TPS = 1 - 49% (grupo pembrolizumab [n=127; 32%] frente a grupo placebo [n=115; 29%]) y TPS < 1% (grupo pembrolizumab [n=138; 35%] frente a grupo placebo [n=151; 38%]). El HR para la EFS fue 0.48 (IC del 95%: 0,33, 0,71) en pacientes con una TPS ≥ 50%, 0,52 (IC del 95%: 0,36, 0,73) en pacientes con una TPS = 1 - 49% y 0,75 (IC del 95%: 0,56, 1,01) en pacientes con una TPS < 1%. El HR para la SG fue 0,55 (IC del 95%: 0,33, 0,92) en pacientes con una TPS ≥ 50%, 0,69 (IC del 95%: 0,44, 1,07) en pacientes con una TPS = 1 - 49% y 0,91 (IC del 95%: 0,63, 1,32) en pacientes con una TPS < 1%.

 

KEYNOTE-091: ensayo controlado con placebo para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNM resecado

La eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-091, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, triple ciego, controlado con placebo en pacientes con CPNM con alto riesgo de recidiva (estadio IB [T2a ≥ 4 cm], II o IIIA según la 7ª edición del AJCC) después de resección completa, con independencia del estado de la expresión tumoral de PD-L1, sin radioterapia neoadyuvante previa y/o quimioterapia neoadyuvante, y sin radioterapia adyuvante previa o planeada para el cáncer actual. Las pruebas de mutaciones tumorales/mutaciones oncoiniciadoras no fueron obligatorias para ser incluidos en el ensayo.

 

Los siguientes criterios de selección definen a los pacientes con alto riesgo de recidiva que están incluidos en la indicación terapéutica y reflejan la población de pacientes con estadio IB [T2a ≥ 4 cm], II o IIIA según la 7ª edición del sistema de estadificación: tamaño del tumor ≥ 4 cm; o tumores de cualquier tamaño que estén acompañados de estadio N1 o N2; o tumores que sean invasivos de estructuras torácicas (invadan directamente la pleura parietal, la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina); o tumores que afecten el bronquio principal < 2 cm distal a la carina pero sin afectación de la carina; o tumores que estén asociados con atelectasia o neumonitis obstructiva de todo el pulmón; o tumores con nódulo(s) separado(s) en el mismo lóbulo o diferente lóbulo ipsilateral que el primario. El ensayo no incluyó a los pacientes que tenían estadio N2 con tumores que invadían también el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina, o con nódulo(s) tumoral(es) separado(s) en un lóbulo ipsilateral diferente.

 

Los pacientes pueden o no haber recibido quimioterapia adyuvante según lo recomendado por su médico. Se excluyeron los pacientes con enfermedad autoinmune que precisara tratamiento sistémico dentro de los 2 años de tratamiento; una enfermedad que precisara inmunosupresión; o que hubieran recibido más de 4 ciclos de quimioterapia adyuvante. La aleatorización se estratificó por estadio (IB frente a II frente a IIIA), quimioterapia adyuvante (quimioterapia no adyuvante frente a quimioterapia adyuvante), expresión de PD-L1 (TPS < 1% [negativa] frente a TPS 1-49% frente a TPS ≥ 50%) y región geográfica (Europa Occidental frente a Europa Oriental frente a Asia frente al Resto del Mundo). Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a recibir 200 mg de pembrolizumab (n=590) o placebo (n=587) por vía intravenosa cada 3 semanas.

 

El tratamiento continuó hasta recidiva de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, determinada por el investigador, toxicidad inaceptable o aproximadamente 1 año (18 dosis). Durante el primer año los pacientes fueron sometidos a pruebas de imagen cada 12 semanas después de la primera dosis de pembrolizumab, después cada 6 meses durante los años 2 a 3 y, a continuación, anualmente hasta el final del año 5. Después del año 5, las pruebas de imagen se realizaron según el estándar habitual de seguimiento de la enfermedad.

 

De los 1 177 pacientes aleatorizados, 1 010 (86%) recibieron quimioterapia adyuvante basada en platino después de resección completa. Entre los 1 010 pacientes del ensayo KEYNOTE-091, las características basales fueron: mediana de edad de 64 años (rango: 35 a 84), 49% de 65 años o más; 68% varones; y 77% de raza blanca, 18% de raza asiática, 86% fumadores o exfumadores. El sesenta y uno por ciento y el 39% con un estado funcional ECOG de 0 o 1, respectivamente. El doce por ciento tenía estadio IB (T2a ≥ 4 cm), el 57% tenía estadio II y el 31% estadio IIIA de la enfermedad. El treinta y nueve por ciento tenía expresión de PD-L1 con una TPS < 1% [negativa], el 33% tenía TPS 1-49%, el 28% tenía TPS ≥ 50%. El siete por ciento tenía mutaciones de EGFR conocidas, el treinta y ocho por ciento sin mutaciones de EGFR y en el cincuenta y seis por ciento el estado de la mutación de EGFR era desconocido. El cincuenta y dos por ciento era de Europa Occidental, el 20% de Europa Oriental, el 17% de Asia y el 11% del Resto del Mundo.

 

Las variables primarias de eficacia fueron la supervivencia libre de enfermedad (SLE) evaluada por el investigador en la población total y en la población que tenía expresión de PD-L1 con una TPS ≥ 50% donde la SLE se definió como el tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recidiva (recidiva local/regional, metástasis a distancia), un segundo cáncer o el fallecimiento, lo que ocurriera primero. Las variables secundarias de eficacia fueron la SLE evaluada por el investigador en la población que tenía expresión de PD-L1 con una TPS ≥ 1% y la SG en la población total y en la población que tenía expresión de PD-L1 con una TPS ≥ 50% y ≥ 1%.

 

El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE en la población total (HR = 0,76 [IC del 95%: 0,63, 0,91; p = 0,0014]) en el análisis intermedio preespecificado con una mediana de seguimiento de 32,4 meses (rango: 0,6 a 68 meses) para los pacientes aleatorizados al grupo de pembrolizumab comparado con los pacientes aleatorizados al grupo placebo. La Tabla 13 y la Figura 10 resumen los resultados de eficacia en pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante en el análisis final para la SLE realizado en una mediana de seguimiento de 46,7 meses (rango: 0,6 a 84,2). En el momento del análisis, los resultados de la SG no eran maduros con solo el 58% de los acontecimientos preespecificados de la SG en la población total. Un análisis exploratorio de la SG sugirió una tendencia en favor de pembrolizumab comparado con placebo con un HR de 0,79 (IC del 95%: 0,62, 1,01) en pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante.

 

Tabla 13. Resultados de eficacia en el ensayo KEYNOTE-091 para pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante

 

Variable	Pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas n=506	Placebo     n=504
SLE
Número (%) de pacientes con acontecimiento	225 (44%)	262 (52%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,76 (0,64, 0,91)
Mediana en meses (IC del 95%)	53,8 (46,2, 70,4)	40,5 (32,9, 47,4)

• Basado en el modelo de regresión de Cox multivariante

 

Figura 10. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de enfermedad por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-091 (para pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante)