Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

OBIZUR 500 U polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 500 unidades de factor VIII antihemofílico (recombinante) con el dominio B suprimido, secuencia porcina, susoctocog alfa.

OBIZUR contiene aproximadamente 500 U/ml de susoctocog alfa tras la reconstitución.

La potencia (U) se determina utilizando el ensayo de coagulación de una fase (OSCA). La actividad específica de OBIZUR es de aproximadamente 10 000 U/mg de proteína.

OBIZUR (factor VIII antihemofílico [recombinante], secuencia porcina) es una proteína purificada que contiene 1448 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 175 kDa.

Se produce mediante tecnología de DNA recombinante (rDNA) en células renales de cría de hámster (BHK). Las células BHK se cultivan en un medio que contiene suero bovino fetal. En el proceso de fabricación no se emplea suero humano ni productos a base de proteínas humanas y el medicamento no contiene ninguna otra sustancia de origen animal.

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada vial contiene 4,4 mg (198 mM) de sodio por ml de solución reconstituida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es de color blanco.

El disolvente es transparente e incoloro.

Tratamiento de los episodios de sangrado en pacientes con hemofilia adquirida causada por los anticuerpos contra el factor VIII.

OBIZUR está indicado en los adultos.

Un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia debe supervisar el tratamiento con OBIZUR.

El medicamento solo se puede administrar a los pacientes hospitalizados, ya que es necesario supervisar clínicamente el estado hemorrágico del paciente.

Posología

La dosis, la frecuencia y la duración del tratamiento con OBIZUR dependen de la localización, el grado y la gravedad del episodio de sangrado, la actividad específica del factor VIII y el estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades (U), que se obtienen a partir de un patrón interno calibrado con el patrón vigente de la OMS para los productos de factor VIII.

Una Unidad (U) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII existente en un ml de plasma humano normal.

La dosis inicial recomendada es de 200 U por kilogramo de peso corporal administradas mediante inyección intravenosa (ver sección 6.6).

La dosis inicial de OBIZUR necesaria para un paciente se calcula mediante la siguiente fórmula:

Dosis inicial (U/kg) ? concentración del producto (U/vial) × peso corporal (kg) = número de viales

por ejemplo, el número de viales para la dosis inicial en un sujeto de 70 kg se calculará de la forma siguiente:

200 U/kg ? 500 U/vial × 70 kg = 28 viales

Se debe vigilar la actividad de factor VIII y el estado clínico 30 minutos después de la primera inyección y 3 horas después de la administración de OBIZUR.

Se debe vigilar la actividad de factor VIII inmediatamente antes y 30 minutos después de las administraciones siguientes y consultar la tabla que figura a continuación para ver las concentraciones mínimas de factor VIII deseadas recomendadas.

Se recomienda utilizar el ensayo de coagulación de una fase para el factor VIII, ya que ha sido el empleado para determinar la potencia de OBIZUR y la tasa de recuperación media (ver las secciones 4.4 y 5.2).

La dosis y la frecuencia de la administración se deben basar en los resultados de la actividad de factor VIII (que se debe mantener dentro de los límites recomendados) y en la respuesta clínica obtenida.

Los datos sobre eficacia y seguridad en pacientes con hemofilia adquirida son limitados (ver sección 5.1).

Fase inicial

Fase de cicatrización

Cuando el sangrado comience a remitir (normalmente en las 24 primeras horas), continúe administrando OBIZUR en la dosis necesaria para mantener la actividad mínima de FVIII en un 30‑40 % hasta que el sangrado cese por completo. La actividad máxima de FVIII en sangre no debe superar el 200 %.

La duración del tratamiento depende del juicio clínico.

Población pediátrica

Actualmente no está autorizado el uso en niños y adolescentes de menos de 18 años con hemofilia congénita o casos raros de hemofilia adquirida.

Forma de administración

Vía intravenosa.

El volumen total de OBIZUR reconstituido se debe administrar a una velocidad de entre 1 y 2 ml por minuto.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Reacciones anafilácticas conocidas al principio activo, a la proteína de hámster o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad

Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con OBIZUR. El medicamento contiene cantidades mínimas de proteínas de hámster.

Se debe informar a los pacientes de que, en caso de que aparezcan síntomas de hipersensibilidad, deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y consultar con su médico. Se debe informar a los pacientes de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, tales como habón urticarial, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se debe aplicar el tratamiento médico habitual para dicho acontecimiento.

Desarrollo de anticuerpos inhibidores

Se detectaron anticuerpos inhibidores contra el factor VIII porcino (cuantificados mediante la prueba de Bethesda modificada en Nimega) tanto antes como después de la exposición a OBIZUR. En el momento basal se registraron concentraciones de inhibidores de hasta 29 unidades Bethesda, sin bien los sujetos respondieron favorablemente a OBIZUR. Se recomienda basar el tratamiento en el juicio clínico y no en la detección de anticuerpos inhibidores mediante la prueba de Bethesda.

No hay suficiente información clínica sobre la producción de anticuerpos inhibidores contra OBIZUR tras una administración repetida. Por tanto, OBIZUR solo se debe administrar cuando se considere clínicamente necesario. La purpura cutánea extensa no requiere tratamiento necesariamente.

OBIZUR se produce mediante tecnología de DNA recombinante en células renales de cría de hámster. No se detectaron anticuerpos contra la proteína de las células renales de cría de hámster en los sujetos después de la exposición a OBIZUR.

Una actividad elevada y constante de factor VIII en la sangre puede predisponer a la aparición de acontecimientos tromboembólicos. Las personas con enfermedad vascular preexistente y las de edad avanzada son especialmente vulnerables.

Si es necesaria una cateterización venosa, se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el catéter, tales como trombosis en el lugar de colocación del catéter.

La actividad de factor VIII determinada mediante el ensayo cromogénico es, por lo general, inferior a la actividad de factor VIII determinada por el ensayo de coagulación de una fase. Para cuantificar la actividad de factor VIII se debe utilizar siempre el mismo método analítico en cualquier paciente. Se recomienda utilizar el ensayo de una fase, ya que ha sido el empleado para determinar la potencia y la tasa de recuperación media de OBIZUR (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Nombre y número de lote

Se recomienda encarecidamente registrar el nombre y el número de lote del medicamento cada vez que se administre OBIZUR a un paciente, con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

Contenido de sodio

Cada vial contiene 4,4 mg (198 mM) de sodio por ml de solución reconstituida, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

No se han notificado interacciones de OBIZUR con otros medicamentos.

No se han realizado estudios sobre la toxicidad para la reproducción en animales con OBIZUR. No se dispone de experiencia relativa al uso de OBIZUR durante el embarazo y la lactancia. Por tanto, solo se debe utilizar OBIZUR durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado

La influencia de OBIZUR sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad:

Se pueden producir casos de hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzada en el lugar de inyección, escalofrío, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia), que pueden progresar hasta una anafilaxia grave (incluido el shock) (ver sección 4.4).

Los pacientes con hemofilia adquirida pueden producir anticuerpos inhibidores contra el factor VIII porcino.

Tabla de reacciones adversas:

La tabla que figura a continuación sigue la clasificación de órganos del sistema del MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés, y nivel del término preferente). En el ensayo clínico de OBIZUR para la hemofilia adquirida, se pudo evaluar la seguridad en 29 sujetos adultos.

Las frecuencias se han evaluado utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han caracterizado los efectos de las dosis de OBIZUR superiores a las recomendadas.

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de la coagulación sanguínea, secuencia porcina, código ATC: B02BD14

Mecanismo de acción

OBIZUR es un factor VIII de secuencia porcina, recombinante, con dominio B suprimido (susoctocog alfa). Es una glucoproteína.

Inmediatamente después de su liberación en el torrente sanguíneo del paciente, el factor VIII se une al factor de Von Willebrand (FVW). El complejo formado por el factor VIII y el factor de Von Willebrand se compone de dos moléculas (el factor VIII y el factor de Von Willebrand) con diferentes funciones fisiológicas. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado, que finalmente convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo.

La hemofilia adquirida es un trastorno hemorrágico raro en el que los pacientes con genes del factor VIII normales producen anticuerpos inhibidores contra el factor VIII. Estos autoanticuerpos neutralizan el factor VIII humano circulante y provocan una carencia de factor VIII disponible. Los anticuerpos (inhibidores) circulantes dirigidos contra el factor VIII humano presentan una reactividad cruzada nula o mínima contra OBIZUR.

OBIZUR sustituye temporalmente el factor VIII endógeno inhibido necesario para una hemostasia eficaz.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de OBIZUR para el tratamiento de episodios de sangrado graves en sujetos con hemofilia adquirida con anticuerpos inhibidores contra el factor VIII humano se estudió en un ensayo prospectivo, no aleatorizado y sin enmascaramiento en el que participaron 28 sujetos (18 de raza blanca, 6 de raza negra y 4 asiáticos). En el ensayo clínico se incluyó a sujetos que presentaban un sangrado potencialmente mortal y/o con riesgo de pérdida de un miembro, que requería hospitalización.

Todos los episodios de sangrado iniciales respondieron favorablemente al tratamiento a las 24 horas de la administración inicial según la evaluación realizada por el investigador principal. Por respuesta favorable se entiende la interrupción o disminución del sangrado, acompañada de una mejoría clínica o con una actividad de factor VIII superior al objetivo predefinido.

Se observó una respuesta favorable en el 95 % (19/20) de los sujetos evaluados a las 8 horas y en el 100 % (18/18) a las 16 horas. Además de la respuesta del tratamiento, el investigador determinó el éxito global del tratamiento en función de su capacidad para suspender o reducir la dosis y/o la frecuencia de administración de OBIZUR. En un total de 24/28 (86 %) sujetos el episodio de sangrado inicial se detuvo con éxito (se resolvió). De acuerdo con lo publicado, el tratamiento funcionó satisfactoriamente en el 94 % (16/17) de los sujetos que recibieron OBIZUR como tratamiento de primera línea, definido como la ausencia de uso de antihemorrágicos inmediatamente antes del primer tratamiento con OBIZUR. Once sujetos habían recibido antihemorrágicos (por ejemplo, rFVIIa, concentrado de complejo protrombínico activado, ácido tranexámico) antes del primer tratamiento con OBIZUR. En ocho de estos 11 sujetos (73 %) el tratamiento funcionó satisfactoriamente.

La mediana de dosis por inyección para tratar satisfactoriamente el sangrado principal fue de 133 U/kg y la mediana de dosis total fue de 1523 U/kg durante una mediana de 6 días. La mediana de infusiones diarias por sujeto fue de 1,76 (intervalo: de 0,2 a 5,6). En las primeras 24 horas, se empleó la mediana de dosis total de 493 U/kg en el estudio clínico, con una mediana de 3 infusiones. En los casos en los que se necesitó tratamiento durante más de 24 horas, se utilizó una mediana de dosis total de 1050 U/kg con una mediana de 10,5 infusiones (mediana de dosis de 100 U/kg) para detener un episodio de sangrado.

Información adicional

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con OBIZUR en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hemofilia adquirida (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

En la Tabla 1 se presentan los datos farmacocinéticos de 5 sujetos con hemofilia adquirida en situación no hemorrágica.

Amax = actividad porcentual máxima observada; AUC0‑t = área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento 0 hasta la última concentración mensurable; AUC0‑∞ = área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde el momento 0 extrapolada al infinito; t½ = semivida terminal; Tmax = tiempo hasta alcanzar la actividad porcentual máxima observada, ND = no disponible.

La tasa de recuperación media tras la dosis inicial de 200 U/kg fue de 1,06 ± 0,75 U/ml por U/kg (intervalo: 0,10‑2,61) determinada mediante el ensayo de una fase.

Aunque la actividad de factor VIII determinada mediante el ensayo cromogénico es, por lo general, inferior a la actividad de factor VIII determinada por el ensayo de coagulación de una fase, las actividades de factor VIII tras la infusión en los pacientes con hemofilia adquirida que participaron en el estudio OBI‑1‑301 tendieron a ser más altas cuando se determinaron con el ensayo cromogénico que cuando se determinaron con el ensayo de coagulación de una fase (ver sección 4.4).

Se cuantificaron los anticuerpos inhibidores contra OBIZUR mediante la prueba de Bethesda modificada en Nimega. Tres de los sujetos incluidos en el análisis farmacocinético tenían un título detectable de inhibidores del factor VIII porcino en el momento basal (≥ 0,6 Unidades Bethesda [UB]/ml). Tres de los cinco sujetos no tenían títulos detectables antifactor VIII porcino tras el tratamiento (< 0,6 UB/ml según el último resultado notificado); dos sujetos tenían un valor detectable antifactor VIII porcino (≥ 0,6 UB/ml).

La semivida media de OBIZUR en nueve pacientes evaluables con sangrado fue de (aproximadamente) 10 horas (intervalo de 2,6 a 28,6 horas).

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad o toxicidad a dosis repetidas. No obstante, en estudios de toxicidad a dosis repetidas, la incidencia y la gravedad de la glomerulopatía observada en monos que recibieron OBIZUR en dosis de 75, 225 y 750 U/kg/día por vía intravenosa tuvieron tendencia a aumentar a lo largo del tiempo.

No se han realizado estudios sobre reproducción en animales con OBIZUR.

Polvo

Polisorbato 80

Cloruro de sodio

Cloruro de calcio dihidratado

Sacarosa

Tris base

Tris HCl

Citrato trisódico dihidratado

Disolvente

Agua esterilizada para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

30 meses.

La solución reconstituida se debe utilizar de inmediato y nunca más de 3 horas después de la reconstitución.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Un envase de OBIZUR contiene 1, 5 o 10 unidades de lo siguiente:

• viales (vidrio de tipo I) de polvo con tapón (caucho butílico) y cápsula de cierre de tipo «flip‑off»
• jeringas (vidrio de tipo I) precargadas con tapón (caucho butílico), protector de caucho y adaptador para conexión Luer
• dispositivo de transferencia de líquido con punzón de plástico integrado

La solución obtenida tras la reconstitución es transparente, incolora, sin partículas y con un pH de entre 6,8 y 7,2. La osmolalidad del amortiguador de la formulación oscila entre 59 y 65 10% mOsm/kg H2O

Antes de administrar el medicamento reconstituido, se debe examinar visualmente para comprobar que no contenga partículas ni haya cambiado de color. No se deben administrar las soluciones que contengan partículas o hayan cambiado de color.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Preparación

Antes de comenzar la reconstitución, necesitará lo siguiente:

• Número calculado de viales de polvo
• Misma cantidad de jeringas de 1 ml de disolvente y adaptadores para vial estériles
• Algodones impregnados de alcohol
• Una jeringa estéril grande para introducir el volumen final del medicamento reconstituido

Los siguientes procedimientos son directrices generales para la preparación y reconstitución de OBIZUR. Repita las siguientes instrucciones de reconstitución con cada vial de polvo que vaya a reconstituir.

Reconstitución

Utilice una técnica aséptica durante el procedimiento de reconstitución.

1.              Deje que el vial de polvo de OBIZUR y la jeringa precargada de disolvente alcancen la temperatura ambiente.

2.              Retire la cápsula de plástico del vial de polvo de OBIZUR (Figura A).

3.              Frote el tapón de caucho con un algodón impregnado en alcohol (no incluido) y espere a que se seque.

4.              Retire el protector del envase del adaptador para vial (Figura B). No toque la conexión Luer situada en el centro del adaptador para vial. No extraiga el adaptador para vial del envase.

5.              Coloque el envase con el adaptador para vial en una superficie limpia con la conexión Luer mirando hacia arriba.

6.              Rompa el precinto inviolable de la jeringa precargada de disolvente (Figura C).

7.              Sujete con firmeza el envase con el adaptador para vial y conecte la jeringa precargada de disolvente al adaptador presionando el cono de la jeringa contra la conexión Luer situada en el centro del adaptador y girándolo en el sentido de las agujas del reloj hasta que la jeringa esté bien sujeta. No apriete en exceso (Figura D).

8.              Retire el envase de plástico (Figura E).

9.              Coloque el vial de polvo de OBIZUR en una superficie limpia, plana y dura. Coloque el adaptador para vial sobre el vial de polvo de OBIZUR y empuje con firmeza el punzón con filtro del adaptador para vial a través del círculo de caucho del vial de polvo de OBIZUR hasta que el protector de plástico transparente encaje en el vial (Figura F).

10.              Empuje el émbolo lentamente hasta inyectar todo el diluyente de la jeringa en el vial de polvo de OBIZUR.

11.              Mueva suavemente (con un movimiento circular) el vial de polvo de OBIZUR sin retirar la jeringa hasta que todo el polvo se haya disuelto/reconstituido (Figura G). Antes de administrar la solución reconstituida, se debe examinar visualmente para comprobar que no contenga partículas. No la utilice si observa partículas o cambio de color.

12.              Sujete el vial y el adaptador para vial con una mano, agarre con firmeza el cilindro de la jeringa precargada de disolvente con la otra y desenrosque la jeringa del adaptador para vial girándola en sentido contrario al de las agujas del reloj (Figura H).

13.              Si guarda OBIZUR a temperatura ambiente, utilícelo inmediatamente y en las 3 horas siguientes a la reconstitución.

Administración

¡Solo para inyección intravenosa!

• Antes de administrar la solución de OBIZUR reconstituida, examínela visualmente para comprobar que no contenga partículas ni haya cambiado de color. La solución debe ser transparente e incolora a la vista. No la administre si observa partículas o cambio de color.
• No administre OBIZUR en el mismo tubo o envase que otros medicamentos inyectables.

Utilizando una técnica aséptica, administre la solución siguiendo el siguiente procedimiento:

1.              Una vez reconstituidos todos los viales, conecte una jeringa grande al adaptador para vial presionando suavemente el cono de la jeringa contra la conexión Luer situada en el centro del adaptador y girándolo en el sentido de las agujas del reloj hasta que la jeringa esté bien sujeta.

2.              Dé la vuelta al vial; expulse el aire de la jeringa en el vial y extraiga la solución de OBIZUR reconstituida a la jeringa (Figura I).

Figura I

3.              Desenrosque la jeringa grande del adaptador para vial girándola en sentido contrario al de las agujas del reloj y repita el proceso con todos los viales reconstituidos de OBIZUR hasta alcanzar el volumen total que vaya a administrar.

4.              Administre la solución de OBIZUR reconstituida por vía intravenosa a una velocidad de entre 1 y 2 ml por minuto.

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Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A‑1221 Viena

Austria

EU/1/15/1035/001

EU/1/15/1035/002

EU/1/15/1035/003

Fecha de la primera autorización 11 noviembre 2015

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.