Nucala 100 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 100 mg de mepolizumab. Tras la reconstitución, cada ml de solución contiene 100 mg de mepolizumab.

 

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología del ADN recombinante.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable

 

Polvo blanco liofilizado.

 

Asma eosinofílica grave

 

Nucala está indicado como tratamiento adicional en pacientes adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con asma eosinofílica refractaria grave (ver sección 5.1).

 

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

 

Nucala está indicado como tratamiento adicional con corticosteroides intranasales para el tratamiento de adultos con RSCcPN grave para quienes la terapia con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad.

 

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)

 

Nucala está indicado como tratamiento adicional en pacientes a partir de los 6 años con granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA) recurrente-remitente o refractaria.

 

Síndrome hipereosinofílico (SHE)

 

Nucala está indicado como tratamiento adicional en pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico no controlado adecuadamente sin una causa secundaria no hematológica identificable (ver sección 5.1).

 

Nucala se debe prescribir por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave, RSCcPN, GEPA o SHE.

 

Posología

 

Asma eosinofílica grave

 

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 100 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

Niños de 6 a 11 años de edad

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 40 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

Nucala está indicado como tratamiento de larga duración. La necesidad de continuar el tratamiento debe ser considerada por el médico al menos una vez al año, mediante la evaluación de la gravedad de la enfermedad del paciente y el nivel de control de las exacerbaciones.

 

RSCcPN

 

Adultos

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 100 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

Nucala está indicado como tratamiento de larga duración. Se pueden considerar tratamientos alternativos en pacientes que no hayan mostrado respuesta tras 24 semanas de tratamiento para la RSCcPN. Algunos pacientes con una respuesta inicial parcial pueden mejorar posteriormente con el tratamiento continuado más allá de las 24 semanas.

 

GEPA

 

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 300 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

La posología de mepolizumab en niños y adolescentes de 6 a 17 años con GEPA se basó en datos de modelos y simulación (ver sección 5.2).

 

Niños de 6 a 11 años de edad que pesan ≥ 40 kg

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 200 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

Niños de 6 a 11 años de edad que pesan < 40 kg

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 100 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

Nucala está indicado como tratamiento de larga duración. La necesidad de continuar el tratamiento debe ser considerada por el médico al menos una vez al año, mediante la evaluación de la gravedad de la enfermedad del paciente y la mejora del control de los síntomas.

También se debe evaluar la necesidad de continuar el tratamiento en aquellos pacientes que desarrollen manifestaciones potencialmente mortales de GEPA, ya que no se ha estudiado Nucala en esta población.

 

SHE

 

Adultos

 

La dosis recomendada de mepolizumab es de 300 mg administrados por vía subcutánea, una vez cada 4 semanas.

 

Nucala está indicado como tratamiento de larga duración. La necesidad de continuar el tratamiento debe ser considerada por el médico al menos una vez al año, mediante la evaluación de la gravedad de la enfermedad del paciente y el nivel de control de los síntomas.

También se debe evaluar la necesidad de continuar el tratamiento en aquellos pacientes que desarrollen manifestaciones potencialmente mortales de SHE, ya que no se ha estudiado Nucala en esta población.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal y hepática

 

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

Asma eosinofílica grave

 

Niños menores de 6 años de edad

 

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de mepolizumab en niños menores de 6 años.

No hay datos disponibles.

 

Niños de 6 a 17 años de edad

 

La posología de mepolizumab en niños y adolescentes de 6 a 17 años con asma eosinofílica refractaria grave ha sido determinada mediante estudios limitados de eficacia, farmacocinética y farmacodinamia y apoyada por modelos y datos de simulación (ver las secciones 5.1 y 5.2).

 

RSCcPN en niños menores de 18 años de edad

No se ha establecido la seguridad y eficacia de mepolizumab en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles.

 

GEPA en niños menores de 6 años de edad

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de mepolizumab en niños menores de 6 años.

No hay datos disponibles.

 

SHE en niños menores de 18 años de edad

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de mepolizumab en niños y adolescentes menores de 18 años.

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Forma de administración

 

Nucala se administra solamente mediante inyección subcutánea, y se debe administrar por un profesional sanitario. Puede inyectarse en la parte superior del brazo, en el muslo, o en el abdomen. Para aquellas dosis que requieran más de una inyección, se recomienda que se administre cada inyección con al menos 5 cm de separación.

 

Antes de la administración se debe reconstituir el polvo, y utilizar la solución reconstituida inmediatamente. Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

 

Cada vial de mepolizumab se debe usar para un único paciente, y se debe desechar cualquier resto del vial.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Exacerbaciones de asma

 

Mepolizumab no se debe utilizar para tratar exacerbaciones agudas de asma.

 

Es posible que se produzcan síntomas adversos relacionados con el asma o exacerbaciones durante el tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que consulten con su médico en caso de que el asma permanezca no controlada o empeore tras el inicio del tratamiento.

 

Corticosteroides

 

Tras el inicio del tratamiento con mepolizumab, no se recomienda retirar de forma brusca el tratamiento con corticosteroides. La reducción en las dosis de corticosteroides, si es necesaria, debe ser gradual y supervisada por un médico.

 

Hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la administración

 

Se han producido reacciones sistémicas agudas y retardadas, incluyendo reacciones de hipersensibilidad (p. ej. anafilaxia, urticaria, angioedema, erupción, broncoespasmo, hipotensión), tras la administración de mepolizumab. Generalmente, estas reacciones ocurren en cuestión de horas tras la administración, pero en algunos casos, se presentan de forma retardada (es decir, normalmente al cabo de algunos días). Estas reacciones pueden ocurrir por primera vez tras un periodo de tratamiento prolongado (ver sección 4.8). En el caso de una reacción de hipersensibilidad, se debe iniciar el tratamiento adecuado según lo indicado clínicamente.

 

Infecciones parasitarias

 

Los eosinófilos pueden estar implicados en la respuesta inmunológica a algunas infecciones causadas por helmintos. Antes de empezar el tratamiento, se debe tratar a los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos. Si los pacientes se infectan mientras están recibiendo el tratamiento con mepolizumab, y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento.

 

GEPA con compromiso orgánico o potencialmente mortal

 

No se ha estudiado Nucala en pacientes con manifestaciones de GEPA que pueden comprometer los órganos o ser potencialmente mortales (ver sección 4.2).

 

SHE potencialmente mortal

 

No se ha estudiado Nucala en pacientes con manifestaciones potencialmente mortales de SHE (ver sección 4.2).

 

Excipientes

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 100 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Las enzimas del citocromo P450, las bombas de eflujo y los mecanismos de unión a proteínas, no se hallan implicados en el aclaramiento de mepolizumab. Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias (p.ej. IL-6), a través de la interacción con sus receptores específicos en los hepatocitos, han demostrado suprimir la formación de enzimas del CYP450 y transportadores de fármacos. Sin embargo, el aumento de marcadores proinflamatorios sistémicos en el asma eosinofílica refractaria grave es mínimo y no hay evidencia de expresión del receptor alfa IL-5 en los hepatocitos. Por lo tanto, el potencial de interacciones farmacológicas con mepolizumab se considera bajo.

Embarazo

 

Los datos relativos al uso de mepolizumab en mujeres embarazadas son limitados (menos de 300 resultados de embarazos).

Mepolizumab, atraviesa la barrera placentaria en monos. Los estudios realizados en animales no indican toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible daño en el feto humano.

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Nucala durante el embarazo. La administración de Nucala a mujeres embarazadas sólo se debe considerar si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

No se dispone de datos relativos a la excreción de mepolizumab en la leche materna. Sin embargo, mepolizumab se excretó en la leche de monos cynomolgus a concentraciones menores del 0,5% de las detectadas en plasma.

 

Se debe decidir si suspender la lactancia materna o suspender el tratamiento con Nucala, teniendo en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no demostraron efectos adversos propios del tratamiento con anti-IL5 sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

 

La influencia de Nucala sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

 

Asma eosinofílica grave

 

En estudios controlados con placebo realizados en pacientes adultos y adolescentes con asma eosinofílica refractaria grave, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron el dolor de cabeza (20%), las reacciones en el lugar de la inyección (8%), y el dolor de espalda (6%).

 

RSCcPN

 

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes con RSCcPN, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron el dolor de cabeza (18%) y dolor de espalda (7%).

 

GEPA

 

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes con GEPA, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron el dolor de cabeza (32%), las reacciones en el lugar de la inyección (15%) y el dolor de espalda (13%). El 4 % de los pacientes con GEPA notificaron reacciones alérgicas/de hipersensibilidad.

 

SHE

 

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes con SHE, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron el dolor de cabeza (13%), las infecciones del tracto urinario (9%), las reacciones en el lugar de inyección y pirexia (con 7% cada una).

 

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla a continuación muestra las reacciones adversas de los estudios controlados con placebo en asma eosinofílica grave de los pacientes que recibieron 100 mg de mepolizumab por vía subcutánea (SC) (n=263), de un estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 52 semanas en pacientes con RSCcPN que recibieron 100 mg de mepolizumab SC (n=206), en pacientes con GEPA que recibieron 300 mg de mepolizumab SC (n=68), en un estudio doble ciego controlado con placebo de 32 semanas realizado en pacientes con SHE que recibieron 300 mg de mepolizumab SC (n= 54), y de notificaciones espontáneas poscomercialización. También se dispone de datos de seguridad de estudios de extensión abiertos en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n=998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años).

 

El perfil de seguridad de mepolizumab en pacientes con SHE (n=102) incluidos en el estudio de extensión abierto de 20 semanas fue similar al perfil de seguridad de los pacientes en el estudio pivotal controlado con placebo.

 

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1 000); muy raras (<1/10 000); y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio inferior Infección del tracto urinario Faringitis	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones de hipersensibilidad (reacción alérgica sistémica)* Anafilaxia**	Frecuentes   Rara
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Muy frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Congestión nasal	Frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Dolor en la zona superior del abdomen	Frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eczema	Frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor de espalda	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacciones relacionadas con la administración (sistémicas no alérgicas) *** Reacciones locales en el lugar de la inyección Pirexia	Frecuentes

* Se han notificado reacciones sistémicas incluyendo hipersensibilidad con una incidencia total comparable a la del placebo en estudios de asma eosinofílica grave. Para ver ejemplos de las manifestaciones asociadas notificadas y una descripción del tiempo de inicio, ver sección 4.4.

** De notificaciones espontáneas poscomercialización.

*** Las manifestaciones más frecuentes asociadas a notificaciones de reacciones sistémicas no alérgicas, relacionadas con el lugar de la administración, en pacientes en estudios de asma eosinofílica grave, fueron erupción, rubefacción y mialgia. Estas manifestaciones se notificaron con poca frecuencia y en <1% de los pacientes que recibieron mepolizumab 100 mg por vía subcutánea.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones sistémicas, incluidas las reacciones de hipersensibilidad, en RSCcPN

 

En el estudio controlado con placebo de 52 semanas, se notificaron reacciones alérgicas sistémicas (hipersensibilidad tipo I) en 2 pacientes (<1%) en el grupo que recibió 100 mg de mepolizumab y en ninguno de los pacientes del grupo placebo. Ningún paciente en el grupo que recibió 100 mg de mepolizumab y 1 paciente (<1%) del grupo placebo notificaron otras reacciones sistémicas.

 

Reacciones sistémicas, incluidas las reacciones de hipersensibilidad, en GEPA

 

En el estudio controlado con placebo de 52 semanas el porcentaje de pacientes que experimentó una reacción sistémica (alérgica y no alérgica) fue el 6% de los pacientes en el grupo que recibió 300 mg de mepolizumab y el 1% en el grupo placebo. Las reacciones sistémicas alérgicas/de hipersensibilidad fueron notificadas por el 4% de los pacientes en el grupo que recibió 300 mg de mepolizumab y en el 1% de los pacientes en el grupo placebo. Las reacciones sistémicas (angioedema) no alérgicas fueron notificadas por 1 paciente (1%) en el grupo que recibió 300 mg de mepolizumab y en ninguno de los pacientes en el grupo placebo.

 

Reacciones sistémicas, incluidas las reacciones de hipersensibilidad, en SHE

 

En el estudio controlado con placebo de 32 semanas, 1 paciente (2%) notificó una reacción sistémica (otra) en el grupo que recibió 300 mg de mepolizumab (reacción cutánea multifocal) y ningún paciente en el grupo placebo.

 

Reacciones locales en el lugar de la inyección

 

Asma eosinofílica grave

 

En estudios controlados con placebo, la incidencia de reacciones locales en el lugar de la inyección con mepolizumab 100 mg administrado por vía subcutánea y placebo fue del 8% y el 3% respectivamente. Estos eventos fueron todos no-graves, de intensidad de leve a moderada y la mayoría se resolvieron en pocos días. Las reacciones locales en el lugar de la inyección ocurrieron principalmente al inicio del tratamiento y dentro de las primeras 3 inyecciones, con un número menor de notificaciones en las inyecciones posteriores. Las manifestaciones notificadas con mayor frecuencia dentro de estos eventos fueron dolor, eritema, hinchazón, picazón y sensación de ardor.

 

RSCcPN

 

En el estudio controlado con placebo, las reacciones locales en el lugar de la inyección (p. ej. eritema, prurito) ocurrieron en el 2% de los pacientes que recibieron mepolizumab 100 mg en comparación con <1% de los pacientes que recibieron placebo.

 

GEPA

 

En el estudio controlado con placebo, las reacciones locales en el sitio de inyección (p. ej. dolor, eritema, hinchazón) ocurrieron en una tasa del 15% de los pacientes que recibieron mepolizumab 300 mg en comparación con el 13% de los pacientes que recibieron placebo.

 

SHE

 

En el estudio controlado con placebo, las reacciones locales en el lugar de inyección (p.ej. ardor, picazón) ocurrieron en una tasa del 7% de los pacientes que recibieron mepolizumab 300 mg en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo.

 

Población pediátrica

 

Asma eosinofílica grave

 

Treinta y siete adolescentes (de 12 a 17 años) participaron en cuatro estudios controlados con placebo de 24 a 52 semanas de duración (25 tratados con mepolizumab por vía intravenosa o subcutánea). Treinta y seis pacientes pediátricos (de 6 a 11 años) recibieron mepolizumab por vía subcutánea en un estudio abierto durante 12 semanas. Después de una interrupción del tratamiento de 8 semanas, 30 de estos pacientes, recibieron mepolizumab durante un periodo adicional de 52 semanas. El perfil de eventos adversos fue similar al observado en adultos. No se identificaron reacciones adversas adicionales.

 

SHE

 

Cuatro adolescentes de 12 a 17 años fueron incluidos en el estudio controlado con placebo 200622, uno de los adolescentes recibió 300 mg de mepolizumab y 3 adolescentes recibieron placebo durante 32 semanas. Los 4 adolescentes continuaron en el estudio de extensión abierto de 20 semanas 205203 (ver sección 5.1).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Notificación de sospechas de reacciones adversas Apéndice V.

En un ensayo clínico en pacientes con enfermedad eosinofílica, se administraron dosis únicas de hasta 1 500 mg por vía intravenosa sin evidencias de toxicidad relacionada con la dosis.

 

No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis de mepolizumab. Si se produce una sobredosis, se debe tratar al paciente con medidas complementarias y realizar una monitorización adecuada según sea necesario.

 

El manejo adicional se debe realizar de acuerdo con lo indicado clínicamente o según las recomendaciones del centro nacional de toxicología, cuando estén disponibles.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes para padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, otros agentes sistémicos para padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, código ATC: R03DX09.

 

Mecanismo de acción

 

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG1, kappa) que actúa sobre la interleucina-5 (IL-5) humana con alta afinidad y especificidad. La IL-5 es la citocina principalmente responsable del crecimiento y la diferenciación, del reclutamiento, la activación y la supervivencia de los eosinófilos. Mepolizumab inhibe la bioactividad de la IL-5 con potencia nanomolar, mediante el bloqueo de la unión de la IL-5 a la cadena alfa del complejo receptor de IL-5 expresado en la superficie celular del eosinófilo, inhibiendo de este modo la señal de IL-5 y reduciendo la producción y la supervivencia de los eosinófilos.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Asma eosinofílica grave

 

Tras la administración subcutánea de una dosis de 100 mg cada 4 semanas durante 32 semanas a pacientes (adultos/adolescentes) con asma eosinofílica refractaria grave, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de media geométrica de 290 cél/ µL al inicio del tratamiento a 40 cél/ µL en la semana 32 (N=182), lo que supuso una reducción del 84% en comparación con placebo.

Esta magnitud en la reducción del recuento de eosinófilos en sangre se mantuvo en los pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n=998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años) en estudios de extensión abiertos.

Tras la administración subcutánea de mepolizumab cada 4 semanas durante 52 semanas a niños de 6 a 11 años con asma eosinofílica refractaria grave, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de media geométrica del inicio del tratamiento hasta la semana 52 de 306 (n=16) a 48 (n = 15) en los pacientes que recibieron 40 mg (peso <40 kg) y de 331 a 44 cél/ µL (n = 10) en los pacientes que recibieron 100 mg (peso ≥ 40 kg), lo que supuso una reducción desde el inicio del tratamiento del 85% y 87%, respectivamente.

En adultos, adolescentes y niños, esta magnitud de reducción se observó en las 4 primeras semanas de tratamiento.

 

RSCcPN

 

Tras la administración subcutánea de una dosis de 100 mg de mepolizumab cada 4 semanas durante 52 semanas a pacientes con RSCcPN, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica al inicio del tratamiento de 390 cél/µl (n=206) a 60 cél/µl (n=126) en la semana 52, lo que supuso una reducción del 83% en comparación con el placebo. Esta magnitud de reducción se observó a las 4 semanas de iniciar el tratamiento y se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 52 semanas.

 

GEPA

 

Tras la administración subcutánea de 300 mg de mepolizumab cada 4 semanas durante 52 semanas a pacientes con GEPA, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica al inicio del tratamiento de 177 (n=68) a 38 cél/µl (n=64) en la semana 52. Hubo una reducción de la media geométrica del 83% en comparación con el placebo y esta magnitud de reducción se observó a las 4 semanas de iniciar el tratamiento.

 

SHE

 

Tras la administración subcutánea de 300 mg de mepolizumab cada 4 semanas durante 32 semanas a pacientes con SHE (adultos/adolescentes), se observó una reducción de los eosinófilos en sangre dentro de las dos semanas de tratamiento. En la semana 32, el recuento de eosinófilos en sangre se redujo de una media geométrica inicial de 1 460 (n=54) a 70 cél/ µl (n=48) y se observó una reducción de la media geométrica del 92% en comparación con el placebo. Esta magnitud de reducción se mantuvo durante 20 semanas adicionales en pacientes que continuaron con el tratamiento de mepolizumab en el estudio de extensión abierto.

 

Inmunogenicidad

 

Asma eosinofílica grave, RSCcPN, GEPA y SHE

 

Durante el tratamiento, y en consonancia con las propiedades potencialmente inmunogénicas de proteínas y péptidos terapéuticos, los pacientes podrían desarrollar anticuerpos frente a mepolizumab. En los ensayos controlados con placebo, en 15/260 (6%) de los adultos y adolescentes con asma eosinofílica refractaria grave tratados con dosis de 100 mg, en 6/196 (3%) de los adultos con RSCcPN tratados con dosis de 100 mg, en 1/68 (<2%) de los adultos con GEPA tratados con dosis de 300 mg y en 1/53 (2%) de los adultos y adolescentes con SHE tratados con dosis de 300 mg de mepolizumab por vía subcutánea se han detectado anticuerpos anti-mepolizumab después de haber recibido al menos una dosis de mepolizumab.

El perfil de inmunogenicidad de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n = 998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años) o en pacientes con SHE (n=102) tratados durante 20 semanas en estudios de extensión abiertos fue similar al observado en los estudios controlados con placebo.

Tras la administración a niños de 6 a 11 años con asma eosinofílica refractaria grave de 40 mg (peso < 40 kg) o 100 mg (peso ≥ 40 kg) por vía subcutánea, en 2/35 (6%) se han detectado anticuerpos anti-mepolizumab después de haber recibido al menos una dosis de mepolizumab durante la fase inicial corta del estudio. Ningún niño tuvo anticuerpos anti-mepolizumab detectables durante la fase a largo plazo del estudio. En un paciente adulto con asma eosinofílica refractaria grave y en ninguno de los pacientes con RSCcPN, GEPA o SHE se detectaron anticuerpos neutralizantes. En la mayoría de los pacientes, los anticuerpos anti-mepolizumab no impactaron de forma discernible a la farmacocinética y farmacodinámica de mepolizumab, y no hubo evidencia de correlación entre los títulos de los anticuerpos y el cambio en el nivel de eosinófilos en sangre.

 

Eficacia clínica

 

Asma eosinofílica grave

 

La eficacia de mepolizumab se evaluó en 3 estudios clínicos aleatorizados, doble-ciego, de grupos paralelos, de duración entre 24-52 semanas, con un grupo específico de pacientes de 12 años de edad o mayores, que recibieron tratamiento para asma eosinofílica refractaria grave. Estos pacientes, o bien continuaban no controlados (por lo menos dos exacerbaciones graves en los 12 meses anteriores) con su tratamiento estándar actual, incluyendo al menos altas dosis de corticosteroides inhalados (ICS) más un tratamiento(s) de mantenimiento adicional, o eran dependientes de corticosteroides sistémicos. Los tratamientos de mantenimiento adicionales incluían agonistas beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA), modificadores de leucotrienos, antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA), teofilina y corticosteroides orales (OCS).

 

En los dos estudios de exacerbaciones MEA112997 y MEA115588, se reclutaron un total de 1 192 pacientes, el 60% mujeres, con una media de edad de 49 años (rango 12-82 años). La proporción de pacientes en mantenimiento con OCS fue de un 31% y un 24%, respectivamente. Se requería que los pacientes tuviesen antecedentes de dos o más exacerbaciones graves de asma que requisiesen tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos en los últimos 12 meses y una función pulmonar reducida al inicio del tratamiento (FEV1<80% en adultos y <90% en adolescentes, pre-broncodilatación). La media del número de exacerbaciones en el año anterior fue de 3,6 y la media del valor previsto de FEV1 pre-broncodilatador fue del 60%. Durante los estudios, los pacientes continuaron recibiendo su medicación para el asma.

 

Para el estudio de reducción de corticosteroides orales MEA115575 se reclutaron un total de 135 pacientes (el 55% eran mujeres con una media de edad de 50 años) que estaban siendo tratados diariamente con OCS (5-35 mg al día), y dosis altas de ICS más un medicamento de mantenimiento adicional.

 

Estudio de eficacia de rango de dosis MEA112997 (DREAM)

 

En el estudio MEA112997, un estudio multicéntico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, de 52 semanas de duración, en el que participaron 616 pacientes con asma eosinofílica refractaria grave, mepolizumab administrado en dosis de 75 mg, 250 mg o 750 mg por vía intravenosa redujo significativamente la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes de asma (definidas como un empeoramiento del asma que requiere el uso de costicosteroides orales/sistémicos y/o hospitalización y/o visita a urgencias) en comparación con placebo (ver Tabla 1).

 

Tabla 1: Frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes en población por intención de tratar en la semana 52

 

	Mepolizumab intravenoso			Placebo
	75 mg n=153	250 mg n=152	750 mg n=156	n= 155
Tasa exacerbación/año	1,24	1,46	1,15	2,40
Porcentaje de reducción	48%	39%	52%
Razón de tasas (mepolizumab/placebo) (IC 95%)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61(0,46; 0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Valor p	<0,001	<0,001	<0,001	-

 

Estudio de reducción de exacerbaciones MEA115588 (MENSA)

 

MEA115588 es un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia y seguridad de mepolizumab como tratamiento adicional en 576 pacientes con asma eosinofílica refractaria grave, definida como aquella que presenta un recuento de eosinófilos en sangre periférica mayor o igual a 150 cél/µl al inicio del tratamiento o mayor o igual a 300 cél/µl en los últimos 12 meses.

 

Los pacientes recibieron 100 mg de mepolizumab administrado por vía subcutánea, 75 mg de mepolizumab por vía intravenosa o placebo una vez cada 4 semanas durante 32 semanas. La variable primaria fue la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes de asma, y en ambos grupos de tratamiento con mepolizumab, se produjo una reducción de la frecuencia de exacerbaciones estadísticamente significativa (p<0,001) en comparación con placebo. La Tabla 2 incluye los resultados de las variables primaria y secundarias en pacientes tratados con mepolizumab vía subcutánea o placebo.

 

Tabla 2: Resultados de las variables primaria y secundarias en la semana 32 en la población por intención de tratar (MEA115588)

 

	Mepolizumab 100 mg (Subcutáneo) N= 194	Placebo   N= 191
Variable primaria
Frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes
Tasa de exacerbación por año	0,83	1,74
Porcentaje de reducción Razón de tasas (IC 95%)	53% 0,47 (0,35; 0,64)	-
Valor p	<0,001
Variables secundarias
Frecuencia de exacerbaciones que requirieron hospitalización/visita a urgencias
Tasa de exacerbación por año	0,08	0,20
Porcentaje de reducción Razón de tasas (IC 95%)	61% 0,39 (0,18; 0,83)	_
Valor p	0,015
Frecuencia de exacerbaciones que requirieron hospitalización
Tasa de exacerbación por año	0,03	0,10
Porcentaje de reducción Razón de tasas (IC 95%)	69% 0,31 (0,11; 0,91)	_
Valor p	0,034
FEV1 (ml) pre-broncodilatador en la semana 32
Situación basal (DE)	1 730 (659)	1 860 (631)
Media del cambio respecto a la situación basal (EE)	183 (31)	86 (31)
Diferencia (mepolizumab vs. placebo)	98
IC 95%	(11, 184)
Valor p	0,028
St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) en la semana 32
Situación basal (DE)	47,9 (19,5)	46,9 (19,8)
Media del cambio respecto a la situación basal (EE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Diferencia (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
IC 95%	(-10,2, -3,8)
Valor p	<0,001

 

Reducción de la tasa de exacerbaciones por recuento de eosinófilos en sangre al inicio del tratamiento

La Tabla 3 muestra los resultados de un análisis combinado de los dos estudios de exacerbaciones (MEA112997 y MEA115588) por recuento de eosinófilos en sangre al inicio del tratamiento. En el grupo de placebo, la tasa de exacerbaciones se incrementó en función de los incrementos de eosinófilos en sangre en situación basal. La tasa de reducción con mepolizumab fue mayor en pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre más altos.

 

Tabla 3: Análisis combinado de la tasa de exacerbaciones clínicamente relevantes por recuento de eosinófilos en sangre al inicio del tratamiento en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave

 

	Mepolizumab 75 mg IV/100 mg SC N=538	Placebo N=346
MEA112997+MEA115588
<150 cél/?l
n	123	66
Tasa de exacerbación por año	1,16	1,73
Mepolizumab vs. placebo
Razón de tasas (IC 95%)	0,67 (0,46;0,98)	---
150 a <300 cél/?l
n	139	86
Tasa de exacerbación por año	1,01	1,41
Mepolizumab vs. placebo
Razón de tasas (IC 95%)	0,72 (0,47;1,10)	---
300 a <500 cél/?l
n	109	76
Tasa de exacerbación por año	1,02	1,64
Mepolizumab vs. placebo
Razón de tasas (IC 95%)	0,62 (0,41;0,93)	---
?500 cél/?l
n	162	116
Tasa de exacerbación por año	0,67	2,49
Mepolizumab vs. placebo
Razón de tasas (IC 95%)	0,27 (0,19;0,37)	---

 

Estudio de reducción de corticoides orales MEA115575 (SIRIUS)

 

El estudio MEA115575 evaluó el efecto de 100 mg de mepolizumab administrado por vía subcutánea en la reducción del tratamiento de mantenimiento con corticosteroides orales (OCS), manteniendo el control del asma en sujetos con asma eosinofílica refractaria grave. Los pacientes tenían un recuento de eosinófilos en sangre ?150 cél/?l al inicio del estudio o un recuento de eosinófilos en sangre ?300 cél/?l en los 12 meses anteriores a la visita basal. Durante el periodo de tratamiento, se administró a los pacientes mepolizumab o placebo una vez cada 4 semanas. Durante el estudio, los pacientes continuaron utilizando su tratamiento actual para el asma, con la excepción de la dosis de OCS, que se redujo cada 4 semanas durante la fase de reducción de dosis de OCS (semanas 4-20), siempre que se mantuviese el control del asma.

 

En el estudio se reclutaron 135 pacientes. La media de edad fue de 50 años, el 55% eran mujeres, y el 48% había recibido tratamiento con corticosteroides orales durante al menos 5 años. La dosis media equivalente de prednisona al inicio del tratamiento fue de aproximadamente 13 mg al día.

 

La variable primaria fue el porcentaje de reducción en la dosis diaria de OCS (semanas 20-24), manteniendo el control del asma mediante la reducción de dosis por categorías definidas (ver Tabla 4). Las categorías predefinidas incluían rangos de porcentajes de reducción del 90-100%, hasta la no reducción de dosis de prednisona desde el final de la fase de optimización. La comparación entre mepolizumab y placebo fue estadísticamente significativa (p=0,008).

 

Tabla 4: Resultados de las variables primarias y secundarias en el estudio MEA115575

 

	Población por Intención de Tratar (ITT)
	Mepolizumab 100 mg (Subcutáneo) N= 69	Placebo   N= 66
Variable primaria
Porcentaje de reducción de OCS desde el inicio (semanas 20-24)
90% - 100% 75% - <90% 50% - <75% >0% - <50% Sin reducción de OCS/falta de control del asma/ retirada del tratamiento	16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%)	7 (11%) 5 (8%) 10 (15%) 7 (11%) 37 (56%)
Odds ratio (IC 95%)	2,39 (1,25; 4,56)
Valor p	0,008
Variables secundarias (semanas 20-24)
Reducción en la dosis diaria de OCS hasta 0 mg/día	10 (14%)	5 (8%)
Odds ratio (IC 95%)	1,67 (0,49; 5,75)
Valor p	0,414
Reducción en la dosis diaria de OCS hasta ≤5mg/día	37 (54%)	21 (32%)
Odds ratio (IC 95%)	2,45 (1,12; 5,37)
Valor p	0,025
Mediana % de reducción en la dosis diaria de OCS desde el inicio (IC 95%)	50,0 (20,0; 75,0)	0,0 (-20,0; 33,3)
Diferencia de la mediana (IC 95%)	-30,0 (-66,7; 0,0)
Valor p	0,007

 

Estudios de extensión abiertos en asma eosinofílica refractaria grave MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) y 201312 (COSMEX)

 

El perfil de eficacia a largo plazo de mepolizumab en pacientes con asma eosinofílica refractaria grave (n = 998) tratados durante una mediana de 2,8 años (rango de 4 semanas a 4,5 años) en los estudios de extensión abiertos MEA115666, MEA115661 y 201312 fue en general consistente con el de los 3 estudios controlados con placebo.

 

Rinosinusitis crónica con pólipos nasales (RSCcPN)

 

El estudio 205687 (SYNAPSE) fue un estudio de 52 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evaluó 407 pacientes a partir de los 18 años con RSCcPN.

Los pacientes incluidos en el estudio debían tener una puntuación de síntomas de obstrucción nasal en una escala visual analógica (EVA) >5, de un máximo de 10 puntos, una puntuación de síntomas global en una EVA >7, de un máximo de 10 puntos, y una puntuación endoscópica bilateral de pólipos nasales (PN) ?5, de un máximo de 8 puntos (con una puntuación mínima de 2 en cada cavidad nasal). Además, los pacientes debían tener un historial clínico de al menos una cirugía previa de pólipos nasales en los últimos 10 años.

 

Las características basales clave incluyeron una puntuación total endoscópica de PN media de 5,5 (DE: 1,29), puntuación de obstrucción nasal (EVA) media de 9,0 (DE: 0,83), puntuación de síntomas global (EVA) media de 9,1 (DE: 0,74), puntuación de pérdida de olfato (EVA) media de

9,7 (DE: 0,72) y puntuación total del cuestionario de resultados nasosinusales (SNOT-22) media de 64,1 (DE: 18,32). La media geométrica del recuento de eosinófilos fue de 390 cél/µl (IC 95%: 360; 420). Adicionalmente, el 27% de los pacientes tenía una enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (EREA) y el 48% de los pacientes había recibido al menos un ciclo de OCS para la RSCcPN en los últimos 12 meses.

 

Los pacientes recibieron una dosis de 100 mg de mepolizumab o placebo, administrados por vía subcutánea una vez cada 4 semanas además del tratamiento de mantenimiento con corticosteroides intranasales.

 

Las variables coprimarias fueron el cambio desde la situación basal hasta la semana 52 de la puntuación total endoscópica de PN y el cambio desde la situación basal en la puntuación media de obstrucción nasal (EVA) durante las semanas 49-52. La variable secundaria principal fue el tiempo hasta la primera cirugía de PN hasta la semana 52 (la cirugía se definió como cualquier procedimiento que resultara en la incisión o extirpación de tejido a través de instrumentos [p. ej. polipectomía] en la cavidad nasal). Los pacientes que recibieron mepolizumab tuvieron mejoras (disminuciones) significativamente superiores en la puntuación total endoscópica de PN en la semana 52 y en la puntuación de obstrucción nasal (EVA) durante las semanas 49-52 en comparación con placebo, y todas las variables secundarias fueron estadísticamente significativas a favor de mepolizumab (ver Tabla 5 y Figura 1).

 

Tabla 5: Resumen de los resultados de las variables primaria y secundarias (en población por intención de tratar)

	Placebo   (N=201)	Mepolizumab 100 mg SC (N=206)
Variables coprimarias
Puntuación total endoscópica en la semana 52 a
Mediana de la puntuación basal (mín., máx.)	6,0 (0, 8)	5,0 (2, 8)
Variación de la mediana comparado con la situación basal	0,0	-1,0
Valor p b		<0,001
Diferencia de las medianas (IC 95%) c		-0,73 (-1,11; -0,34)
≥1-punto de mejora, n (%)	57 (28)	104 (50)
≥2-puntos de mejora, n (%)	26 (13)	74 (36)
Puntuación de obstrucción nasal (EVA) (semanas 49 a 52) a
Mediana de la puntuación basal (mín., máx.)	9,14 (5,31, 10,00)	9,01 (6,54, 10.00)
Variación de la mediana comparado con la situación basal	-0,82	-4,41
Valor p b		<0,001
Diferencia de las medianas (IC 95%) c		-3,14 (-4,09; -2,18)
>1-punto de mejora, n (%)	100 (50)	146 (71)
≥3-puntos de mejora, n (%)	73 (36)	124 (60)
Variable secundaria principal
Tiempo hasta la primera cirugía de pólipos nasales
Participantes con cirugía	46 (23)	18 (9)
Hazard ratio (Mepolizumab/Placebo) (IC 95%) e		0,43 (0,25; 0,76)
Valor p e		0,003
Otras variables secundarias
Puntuación de síntomas global (EVA) (Semanas 49-52) a
Mediana de la puntuación basal (mín., máx.)	9,20 (7,21; 10,00)	9,12 (7,17; 10,00)
Variación de la mediana comparado con la situación basal	-0,90	-4,48
Valor p b		<0,001
Diferencia de las medianas (IC 95%) c		-3,18 (-4.10, -2,26)
≥2,5-puntos de mejora (%) f	40	64
Puntuación total SNOT-22 en la semana 52 a, g
n	198	205
Mediana de la puntuación basal (mín., máx.)	64,0 (19, 110)	64.0 (17, 105)
Variación de la mediana comparado con la situación basal	-14,0	-30,0
Valor p b		<0,001
Diferencia de las medianas (IC 95%) c		-16,49 (-23,57; -9,42)
≥28-puntos de mejora (%)f	32	54
Pacientes que necesitaron corticosteroides sistémicos para los pólipos nasales hasta la semana 52
Número de pacientes con ≥1 ciclo	74 (37)	52 (25)
Odds Ratio con respecto al placebo (IC 95%) h		0,58 (0,36; 0,92)
Valor p h		0,020
Puntuación compuesta de síntomas (EVA) – síntomas nasales (Semanas 49-52) a, i
Mediana de la puntuación basal (mín., máx.)	9,18 (6,03; 10,00)	9,11 (4,91, 10,00)
Variación de la mediana comparado con la situación basal	-0,89	-3,96
Valor p b		<0,001
Diferencia de las medianas (IC 95%) c		-2,68 (-3,44; -1,91)
≥2-puntos de mejora (%) f	40	66
Puntuación de pérdida de olfato (EVA) (Semanas 49-52) a
Mediana de la puntuación basal (mín., máx.)	9,97 (6,69, 10,00)	9,97 (0,94, 10,00)
Variación de la mediana comparado con la situación basal	0,00	-0,53
Valor p b		<0,001
Diferencia de las medianas (IC 95%) c		-0,37 (-0,65; -0,08)
≥3-puntos de mejora (%) f	19	36

a Los pacientes con cirugía nasal/sinuplastia previa a la visita fueron asignados la peor puntuación observada previa a la cirugía nasal/sinuplastia. Aquellos que se retiraron del estudio sin una cirugía nasal/sinuplastia fueron asignados la peor puntuación observada previa a retirarse del estudio.

b Basado en la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

c Regresión cuantílica con covariables de grupo de tratamiento, región geográfica, puntuación basal y log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre.

d Se ha identificado una mejora de 3 puntos en la puntuación de obstrucción nasal (EVA) como un cambio clínicamente relevante en un paciente para esta evaluación. 

e Estimado a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox con covariables de grupo de tratamiento, región geográfica, puntuación total endoscópica basal (lectura centralizada), obstrucción nasal basal (EVA), log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre y número de cirugías previas (1, 2, >2 como ordinal).

f Se ha identificado el umbral de mejora como un cambio clínicamente relevante en un paciente para esta evaluación.

g Se ha observado una mejora en cada uno de los 6 dominios de síntomas e impacto asociados con RSCcPN.

h Análisis usando un modelo de regresión logística con covariables del grupo de tratamiento, región geográfica, número de ciclos de OCS para PN en los últimos 12 meses (0, 1, >1 como ordinal), puntuación total endoscópica basal de pólipos nasales (lectura centralizada), puntuación basal de obstrucción nasal (EVA) y log(e) del recuento basal de eosinófilos en sangre.

i Puntuación compuesta de síntomas (EVA) de obstrucción nasal, rinorrea anterior y posterior y pérdida de olfato.

 

Tiempo hasta la primera cirugía de PN

 

Durante el periodo de 52 semanas de tratamiento, los pacientes en el grupo de mepolizumab tuvieron una probabilidad menor de someterse a una cirugía de PN comparado con los pacientes del grupo placebo. El riesgo de cirugía durante el periodo de tratamiento fue significativamente menor en un 57% para los pacientes tratados con mepolizumab en comparación con el placebo (Hazard Ratio: 0,43; IC 95%: 0,25; 0,76; p=0,003).

 

Figura 1: Curva de Kaplan Meier de tiempo hasta la primera cirugía de PN

 

 

 

Un análisis post hoc de la proporción de pacientes con cirugía mostró una reducción del 61% en las probabilidades de cirugía frente al placebo (OR: 0,39, IC 95%: 0,21; 0,72; p= 0,003).

 

Pacientes con RSCcPN y asma comórbida

 

En 289 (71%) de los pacientes con asma comórbida, los análisis preespecificados mostraron mejoras en las variables coprimarias consistentes con los observados en la población general de pacientes que recibieron 100 mg de mepolizumab en comparación con el placebo. Adicionalmente, en estos pacientes que recibieron mepolizumab 100 mg se observó una mejoría superior desde la situación basal a la semana 52 en el control del asma de acuerdo con el Cuestionario de control del asma (ACQ-5) en comparación con el placebo (cambio medio [Q1, Q3] de -0,80 [-2,20; 0,00] y 0,00 [-1,10; 0,20], respectivamente).

 

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)

 

El estudio MEA115921 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas que evalúo a 136 pacientes adultos con GEPA con antecedentes de recaídas o de enfermedad refractaria y que estaban en tratamiento estable con corticosteroides orales (OCS; ≥7,5 a ?50 mg/día de prednisolona/prednisona), con o sin terapia inmunosupresora estable (excluyendo ciclofosfamida). Durante el estudio se permitió otro estándar de tratamiento de mantenimiento. El 53% (n=72) también recibió tratamiento inmunosupresor concomitante de forma estable. Los pacientes con GEPA con compromiso orgánico o potencialmente mortal fueron excluidos del estudio MEA115921.

Los pacientes recibieron una dosis de 300 mg de mepolizumab o bien de placebo administrada por vía subcutánea una vez cada 4 semanas, además de su prednisolona/prednisona de base con o sin tratamiento inmunosupresor. La dosis de OCS se redujo a discreción del investigador.

 

Remisión

 

Las variables coprimarias fueron la duración total acumulada de remisión, definida como una puntuación de actividad de vasculitis de Birmingham (BVAS, por sus siglas en inglés) igual a 0 más una dosis de prednisolona/prednisona ≤4 mg/día, y la proporción de pacientes en remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48 de tratamiento. Una BVAS=0 representa que no hay vasculitis activa.

 

En comparación con el placebo, los pacientes que recibieron mepolizumab 300 mg lograron un tiempo acumulado en remisión significativamente mayor. Adicionalmente, en comparación con el placebo, una proporción significativamente mayor de los pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab alcanzaron la remisión tanto en la semana 36 como en la semana 48 (Tabla 6).

 

Para ambas variables coprimarias, en comparación con el placebo, el efecto beneficioso observado con el tratamiento de mepolizumab 300 mg estuvo presente independientemente de si los pacientes estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor además de los corticosteroides de base.

 

Utilizando la definición de remisión de la variable secundaria de BVAS=0 más prednisolona/prednisona ≤7,5 mg/día, los pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab también alcanzaron un tiempo acumulado de remisión significativamente mayor (p<0,001) y una mayor proporción de pacientes se encontraban en remisión en las semanas 36 y 48 (p<0,001), en comparación con el placebo.

 

		Tabla 6: Análisis de las variables coprimarias
				Número (%) de pacientes
				Placebo N=68		Mepolizumab 300 mg N=68
Duración acumulada de remisión durante 52 semanas
0			55 (81)		32 (47)
>0 a <12 semanas			8 (12)		8 (12)
12 a <24 semanas			3 (4)		9 (13)
24 a <36 semanas			0		10 (15)
?36 semanas			2 (3)		9 (13)
Odds ratio (mepolizumab/placebo)					5,91
IC 95%			---		2,68; 13,03
Valor p			---		<0,001
	Pacientes en remisión en las semanas 36 y 48			2 (3)		22 (32)
	Odds ratio (mepolizumab/placebo)					16,74
	IC 95%			---		3,61; 77,56
	Valor p			---		<0,001
	Un odds ratio >1 favorece a mepolizumab. Remisión: BVAS=0 y dosis OCS ≤ 4 mg/día.

 

Recaída

 

En comparación con el placebo, el tiempo hasta la primera recaída fue significativamente mayor en pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab (p<0,001). Adicionalmente, los pacientes que recibieron mepolizumab tuvieron una reducción del 50% de la tasa anualizada de recaídas en comparación con el placebo: 1,14 vs 2,27, respectivamente.

 

Reducción de corticosteroides orales

 

Los pacientes tratados con mepolizumab tuvieron una dosis diaria media de OCS significativamente menor durante las semanas 48-52 en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Durante las semanas 48 a 52, el 59% y el 44% de los pacientes tratados con mepolizumab alcanzaron una media diaria de OCS ??7,5 mg y ??4 mg respectivamente, en comparación con el 33% y 7% del grupo placebo. El 18% de los pacientes en el grupo de mepolizumab fueron capaces de eliminar los OCS por completo, en comparación con el 3% del grupo placebo.

 

Cuestionario de control del asma – 6 (ACQ-6)

 

Los pacientes tratados con mepolizumab tuvieron una mejora en la media de la puntuación ACQ-6 durante las semanas 49-52 en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

 

Síndrome hipereosinofílico (SHE)

 

El estudio 200622 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 32 semanas que evaluó a 108 pacientes ≥ 12 años con SHE. Los pacientes recibieron 300 mg de mepolizumab o placebo administrados por vía subcutánea una vez cada 4 semanas, mientras continuaban su tratamiento para el SHE. En el estudio 200622, el tratamiento para SHE incluía, pero no se limitaba a OCS, terapia inmunosupresora, citotóxica u otros tratamientos sintomáticos asociados con el SHE, como el omeprazol.

Los pacientes que ingresaron al estudio habían experimentado al menos 2 brotes de SHE en los últimos 12 meses y tenían un recuento de eosinófilos en sangre ≥ 1000 cél/?l durante el cribado. Los pacientes que eran positivos para la quinasa FIP1L1-PDGFRα fueron excluidos del estudio.

La variable primaria del estudio 200622 fue la proporción de pacientes que experimentaron un brote de SHE durante el periodo de tratamiento de 32 semanas. Un brote de SHE se definió como el empeoramiento de los signos y síntomas clínicos del SHE que requiere incrementar los OCS o incrementar/añadir la terapia citotóxica o inmunosupresora para el SHE o recibir OCS activos enmascarados debido a un incremento de eosinófilos en sangre (en ≥ 2 ocasiones).

El análisis primario comparó pacientes que experimentaron un brote de SHE o se retiraron del estudio en los grupos de tratamiento de mepolizumab y placebo. Durante el periodo de tratamiento de 32 semanas, un 50% menos de los pacientes tratados con 300 mg de mepolizumab experimentaron un brote de SHE o se retiraron del estudio en comparación con el grupo placebo; 28% frente al 56%, respectivamente (OR 0,28, IC 95%: 0,12; 0,64) (ver Tabla 7).

Las variables secundarias fueron el tiempo hasta el primer brote de SHE, la proporción de pacientes que experimentaron un brote de SHE desde la semana 20 hasta la semana 32, la tasa de brotes de SHE y el cambio desde el inicio en la gravedad de la fatiga. Todas las variables secundarias fueron estadísticamente significativas y respaldaron la variable primaria (ver Figura 2 y Tabla 8).

 

Tabla 7: Resultados de la variable primaria/análisis en la población por intención de tratar (Estudio 200622)

	Mepolizumab 300 mg N= 54	Placebo N= 54
Proporción de pacientes que experimentaron un brote de SHE
Pacientes con ≥1 brote de SHE o que se retiraron del estudio (%)	15 (28)	30 (56)
Pacientes con ≥1 brote de SHE (%)	14 (26)	28 (52)
Pacientes sin brotes de SHE que se retiraron del estudio (%)	1 (2)	2 (4)
Odds ratio (IC 95%)	0,28 (0,12; 0,64)
Valor p de CMH	0,002

CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

 

Tiempo hasta el primer brote

Los pacientes que recibieron 300 mg de mepolizumab vieron un incremento significativo en el tiempo hasta el primer brote de SHE en comparación con el placebo. El riesgo hasta el primer brote de SHE durante el periodo de tratamiento fue un 66% menor en pacientes tratados con mepolizumab en comparación con el placebo (Hazard Ratio: 0,34; IC 95 %: 0,18; 0,67; p=0,002).

 

Figura 2: Curva de Kaplan Meier para el tiempo hasta el primer brote de SHE

 

Tabla 8: Resultados de otras variables secundarias del estudio en la población por intención de tratar (Estudio 200622)

	Mepolizumab 300 mg N= 54	Placebo N= 54
Brotes de SHE durante la semana 20 y hasta la semana 32 inclusive
Pacientes con ≥1 brote de SHE o que se retiraron del estudio (%)	9 (17)	19 (35)
Odds ratio (IC 95%)	0,33 (0,13; 0,85)
Valor p de CMH	0,02
Tasa de brotes de SHE
Tasa media estimada/año	0,50	1,46
Razón de tasas (IC 95%) a	0,34 (0,19; 0,63)
Valor p de la prueba de suma de rangos Wilcoxon	0,002
Cambio desde el inicio en la gravedad de fatiga en base al punto 3 del Inventario Breve de Fatiga (IBF) (por nivel de fatiga durante las últimas 24 horas) en la semana 32 b
Cambio medio en el punto 3 del IBF	-0,66	0,32
Comparación del valor-p (mepolizumab vs. placebo) de la prueba de suma de rangos Wilcoxon	0,036

a razón de tasas <1 favorece a mepolizumab.

b pacientes con datos incompletos incluidos con el peor valor observado.  Escala del punto 3 del IBF: 0= sin fatiga a 10 = la peor imaginable.

CMH =Cochran-Mantel-Haenszel

 

Estudio de extensión abierto (OLE, por sus siglas en inglés)

 

El estudio 205203 fue una extensión abierta de 20 semanas del estudio 200622. Se permitió que el tratamiento del SHE se ajustara según el estándar de atención local mientras se mantenía el tratamiento con 300 mg de mepolizumab iniciado en la semana 4. En este estudio el efecto del tratamiento con mepolizumab en la reducción de brotes de SHE notificados durante el estudio 200622 se mantuvo en los pacientes que continuaron su tratamiento con mepolizumab en el estudio 205203, en el que el 94% (47/50) de los pacientes no experimentó ningún brote.

De los 72 pacientes que necesitaron OCS durante las semanas 0 a la 4 en el OLE, el 28% de los pacientes alcanzó una reducción de la dosis media diaria de OCS de ?50% durante las semanas 16 a 20.

 

Población pediátrica

 

Asma eosinofílica refractaria grave

 

En el estudio MEA115588 y en el estudio 200862 doble ciego controlado con placebo, participaron 34 adolescentes (de 12 a 17 años). De estos 34 sujetos: 12 recibieron placebo, 9 recibieron 75 mg de mepolizumab por vía intravenosa, y 13 recibieron 100 mg de mepolizumab por vía subcutánea. En un análisis combinado de estos estudios, se observó una reducción del 40% de las exacerbaciones clínicamente significativas en los adolescentes que recibieron tratamiento con mepolizumab comparado con placebo (razón de tasas 0,60; IC 95%: 0,17, 2,10).

 

Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (GEPA)

 

No hay datos clínicos disponibles en niños y adolescentes de 6 a 17 años.

 

SHE

 

Se reclutaron cuatro adolescentes (de 12 a 17 años) en el estudio 200622; un adolescente recibió mepolizumab 300 mg, y 3 adolescentes recibieron placebo durante 32 semanas. El único adolescente tratado con mepolizumab en el estudio 200622 de 32 semanas no tuvo ningún brote de SHE. Los 4 adolescentes que completaron el estudio 200622 continuaron en el estudio de extensión abierto (205203) de 20 semanas en el que 1 de los 4 adolescentes experimentó un brote de SHE.

 

Tras la administración subcutánea a pacientes con asma y RSCcPN, mepolizumab mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis, en el rango de dosis entre 12,5 mg y 250 mg. La administración subcutánea de mepolizumab 300 mg tuvo aproximadamente tres veces la exposición sistémica de mepolizumab 100 mg

 

Absorción

 

Tras la administración subcutánea a sujetos sanos o a pacientes con asma, mepolizumab se absorbió lentamente, con una mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) en un rango de entre 4 y 8 días.

 

Tras una única administración subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo de sujetos sanos, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab fue del 64%, 71% y 75%, respectivamente. En pacientes con asma, la biodisponibilidad absoluta de mepolizumab administrado por vía subcutánea en el brazo varió desde el 74 hasta el 80%. Tras la administración subcutánea repetida cada 4 semanas, la acumulación es aproximadamente el doble que en el estado estacionario.

 

Distribución

 

Tras la administración intravenosa de una sola dosis a pacientes con asma, el volumen medio de distribución de mepolizumab fue entre 55 y 85 ml/kg.

 

Biotransformación

 

Mepolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 que se degrada por enzimas proteolíticas que se distribuyen ampliamente por el cuerpo y no se restringen sólo al tejido hepático.

 

Eliminación

 

Tras la administración intravenosa de una sola dosis a pacientes con asma, el rango de la media del aclaramiento sistémico (CL) fue de 1,9 a 3,3 ml/día/kg, con una semivida terminal media (t1/2) de aproximadamente 20 días. Tras la administración subcutánea de mepolizumab, el rango medio de semivida terminal (t1/2) fue de entre 16 y 22 días. En el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento sistémico de mepolizumab estimado fue de 3,1 ml/día/kg.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

 

Los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) a lo largo de los estudios clínicos son limitados (N=90). Sin embargo, en el análisis farmacocinético poblacional, no hubo indicios de un efecto debido a la edad en la farmacocinética de mepolizumab en el rango de edad de 12-82 años.

 

Insuficiencia renal

 

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de mepolizumab. De acuerdo al análisis farmacocinético poblacional, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con valores de aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min. Los datos disponibles de pacientes con valores de aclaramiento de creatinina <50 ml/min son limitados.

 

Insuficiencia hepática

 

No se han realizado estudios formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de mepolizumab. Puesto que mepolizumab se degrada mediante enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas, y no restringidas al tejido hepático, es poco probable que los cambios en la función hepática tengan algún efecto en la eliminación de mepolizumab.

 

Población pediátrica

 

Asma eosinofílica grave y SHE

 

Los datos farmacocinéticos disponibles en población pediátrica son limitados (59 pacientes con esofagitis eosinofílica, 55 pacientes con asma eosinofílica refractaria grave y 1 paciente con SHE). La farmacocinética de mepolizumab intravenoso se evaluó mediante el análisis farmacocinético poblacional en un estudio pediátrico llevado a cabo con pacientes de edades comprendidas entre los 2-17 años de edad con esofagitis eosinofílica. La farmacocinética en población pediátrica fue ampliamente predecible de acuerdo a los datos en adultos, tras considerar el peso corporal. La farmacocinética de mepolizumab en pacientes adolescentes con asma eosinofílica refractaria grave o SHE se estudió en los estudios de fase 3, siendo consistente con la de los adultos (ver sección 4.2).

 

Se investigó la farmacocinética pediátrica en un estudio abierto, no controlado de 12 semanas de duración, después de la administración por vía subcutánea en pacientes de 6 a 11 años con asma eosinofílica refractaria grave. Considerando el peso corporal y la biodisponibilidad, la farmacocinética pediátrica fue ampliamente consistente con la de adultos y adolescentes. La biodisponibilidad subcutánea absoluta parece completa en comparación con la observada en adultos y adolescentes del 76%. La exposición después de la administración subcutánea de 40 mg (peso <40 kg) o 100 mg (peso ≥ 40 kg) fue 1,32 y 1,97 veces la observada en adultos tratados con 100 mg.

La investigación del régimen de dosificación subcutánea de 40 mg cada 4 semanas en niños de 6 a 11 años en un rango de peso amplio de 15-70 kg mediante un modelo farmacocinético y de simulación predijo que la exposición a este régimen de dosificación se mantendría en una media dentro del 38% de los adultos tratados con 100 mg. Este régimen de dosificación se considera aceptable debido al amplio índice terapéutico de mepolizumab.

 

GEPA

 

La farmacocinética en niños (6 a 17 años) con GEPA se predijo utilizando modelos y simulación basados en la farmacocinética de otras enfermedades eosinofílicas, y se espera que sea consistente con la observada en niños con asma eosinofílica grave. La posología recomendada en niños de 6 a 11 años con un rango de peso de 15-70 kg predice que la exposición se mantendrá en promedio dentro del 26% de los adultos con 300 mg.

Puesto que mepolizumab es un anticuerpo monoclonal, no se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad o carcinogenicidad.

 

Toxicología y/o farmacología en animales

 

Los datos preclínicos de los estudios convencionales de seguridad farmacológica o de toxicidad a dosis repetidas en monos, no revelaron riesgos especiales para los seres humanos. La administración intravenosa y subcutánea en monos, se asoció a reducciones en el recuento de eosinófilos periféricos y pulmonares, sin hallazgos toxicológicos.

 

Se piensa que los eosinófilos están asociados a respuestas del sistema inmune por infecciones parasitarias. Los estudios llevados a cabo en ratones tratados con anticuerpos anti-IL-5 o deficientes geneticamente en IL-5 o eosinófilos, no han mostrado disminución en la capacidad para eliminar infecciones parasitarias. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

 

Fertilidad

 

En un estudio de fertilidad y toxicidad general en la reproducción en ratones, realizado con un anticuerpo análogo inhibidor de IL-5 en ratones, no se observó alteración en la fertilidad. Este estudio no incluyó partos o evaluación funcional de las camadas.

 

Embarazo

 

Mepolizumab no tuvo efecto sobre el embarazo en monos o sobre el desarrollo embrionario/fetal y postnatal (incluida la función inmune) de sus crías. No se realizaron exámenes para determinar malformaciones internas o del esqueleto. Los datos obtenidos de monos cynomolgus demuestran que mepolizumab atraviesa la placenta.

Durante varios meses después del parto, las concentraciones de mepolizumab fueron entre 1,2-2,4 veces mayores en niños que en las madres, y no afectaron el sistema inmune de los niños.

 

Sacarosa

Fosfato de sodio dibásico heptahidratado

Polisorbato 80

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

4 años.

 

Tras la reconstitución

 

Se ha demostrado que la estabilidad química y física del medicamento reconstituido es de 8 horas cuando se almacena por debajo de 30°C.

Desde un punto de vista microbiológico, y a menos que el método de reconstitución excluya el riesgo de contaminación microbiana, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido serán responsabilidad del usuario.

Conservar por debajo de 25 ºC.

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio tipo I transparente, incoloro, de 10 ml, con tapón de goma de bromobutilo, una lámina de sellado de aluminio gris y una tapa de plástico que contiene 100 mg de polvo para solución inyectable.

 

Tamaños de envases:

1 vial

Envase múltiple conteniendo 3 viales (3 envases de 1 vial)

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La reconstitución se debe llevar a cabo bajo condiciones asépticas.

 

Instrucciones para la reconstitución de cada vial

 

1. Reconstituir el contenido del vial con 1,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables utilizando, preferiblemente, una jeringa de 2 a 3 ml de capacidad y una aguja de calibre 21. La dirección del flujo del agua estéril debe ser vertical, para que caiga en el centro del liofilizado. Dejar que el vial repose a temperatura ambiente durante la reconstitución, girándolo suavemente mediante movimientos circulares durante 10 segundos, a intervalos de 15 segundos, hasta que el polvo se haya disuelto.

 

Nota: Durante el proceso, no se debe agitar la solución reconstituida, ya que esto podría ocasionar la formación de espuma o la precipitación. Normalmente, la reconstitución se completa dentro de los 5 minutos posteriores a la adición del agua estéril, pero podría requerirse más tiempo.

 

2. Si para la reconstitución de Nucala se utiliza un dispositivo de reconstitución mecánico (agitador orbital), la reconstitución puede llevarse a cabo mediante agitación orbital a 450 rpm durante no más de 10 minutos. Como alternativa, es aceptable que la agitación orbital se realice a 1 000 rpm durante no más de 5 minutos.

 

3. Tras la reconstitución, y antes de utilizar Nucala, se debe realizar una inspección visual para determinar la presencia de partículas y la transparencia. La solución debe ser de transparente a opalescente, y de incolora a amarillo o marrón pálido, libre de partículas visibles. Es de esperar y es aceptable que aparezcan pequeñas burbujas de aire. Si en la solución sigue habiendo partículas o si la solución es turbia o lechosa, no se debe usar.

 

4. Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente se debe:
   • Proteger de la luz solar.
   • Conservar por debajo de 30 ºC, no congelar.
   • Desechar si no se ha utilizado en las 8 horas siguientes a la reconstitución.

 

Instrucciones de administración de una dosis de 100 mg

 

1. Para la administración por vía subcutánea se utilizará preferiblemente una jeringa de polipropileno de 1 ml equipada con una aguja desechable de calibre 21 a calibre 27 x 0,5 pulgadas (13 mm).
2. Antes de la administración, extraer 1 ml de la solución reconstituida de Nucala. No agitar la solución reconstituida durante este proceso, ya que esto podría ocasionar la formación de espuma o la precipitación. 
3. Administrar la inyección de 1 ml (equivalente a 100 mg de mepolizumab) por vía subcutánea en la parte superior del brazo, en el muslo o en el abdomen.

 

Si fuera necesario más de un vial para la administración de la dosis prescrita, repita los pasos del 1 al 3. Se recomienda que los lugares individuales de inyección se encuentren separados por al menos 5 cm.

 

Instrucciones de administración de una dosis de 40 mg

 

1.                Para la administración por vía subcutánea se utilizará preferiblemente una jeringa de polipropileno de 1 ml equipada con una aguja desechable de calibre 21 a calibre 27 x 0,5 pulgadas (13 mm).
2.                Antes de la administración, extraer 0,4 ml de la solución reconstituida de Nucala. No agitar la solución reconstituida durante este proceso, ya que esto podría ocasionar la formación de espuma o la precipitación. Deseche la solución restante. 
3.                Administrar la inyección de 0,4 ml (equivalente a 40 mg de mepolizumab) por vía subcutánea en la parte superior del brazo, en el muslo o en el abdomen.

 

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

EU/1/15/1043/001

EU/1/15/1043/002

 

Fecha de la primera autorización: 02 diciembre 2015

Fecha de la última renovación: 10 agosto 2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.