Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Zurampic 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de lesinurad.

 

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 52,92 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Comprimido de color azul, ovalado, de 5,7 x 12,9 mm.

 

Los comprimidos están grabados con “LES200” en una cara.

 

Zurampic, en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, está indicado en adultos para el tratamiento adyuvante de la hiperuricemia en pacientes con gota (con o sin tofos) que no han alcanzado las concentraciones séricas de ácido úrico deseadas con una dosis adecuada de un inhibidor de la xantina oxidasa en monoterapia.

 

Posología

 

La dosis recomendada de Zurampic es de 200 mg una vez al día por la mañana. Ésta es también la dosis máxima (ver sección 4.4).

 

Los comprimidos de Zurampic se deben administrar de forma conjunta y al mismo tiempo que la dosis matutina de un inhibidor de la xantina oxidasa, es decir, alopurinol o febuxostat. La dosis mínima recomendada de alopurinol es de 300 mg, o 200 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [CrCL] de 30‑59 ml/min). En caso de que se interrumpa el tratamiento con el inhibidor de la xantina oxidasa, se debe también interrumpir el tratamiento con Zurampic.

 

Se debe informar a los pacientes de que el incumplimiento de estas instrucciones podría aumentar el riesgo de acontecimientos renales (ver sección 4.4).

 

Se debe indicar a los pacientes que permanezcan bien hidratados (p.ej., 2 litros de líquido al día).

 

El nivel sérico de ácido úrico deseado es de menos de 6 mg/dl (360 µmol/l). En pacientes con tofos o síntomas persistentes, el objetivo es de menos de 5 mg/dl (300 µmol/l). Puede volver a analizarse el ácido úrico en suero a las 4 semanas de haber iniciado el tratamiento con Zurampic.

 

Al principio del tratamiento se recomienda la profilaxis de las crisis gotosas con colchicina o con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) durante 5 meses como mínimo (ver sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No es necesario ajustar la dosis en función de la edad (ver sección 5.2); no obstante, los pacientes de edad más avanzada son más propensos a una disminución de la función renal (ver las recomendaciones posológicas en caso de insuficiencia renal).

La experiencia en pacientes de edad muy avanzada (>75 años) es limitada (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia renal

No se debe iniciar tratamiento con Zurampic en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL inferior a 30 ml/min), enfermedad renal terminal o en pacientes en diálisis (ver las secciones 4.3 y 4.4). Dado su mecanismo de acción, lesinurad podría no ser eficaz en estos pacientes (ver sección 5.1). No se debe iniciar tratamiento con Zurampic en receptores de trasplante de riñón.

 

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (CrCl de 30‑89 ml/min) (ver las secciones 4.8, 5.1 y 5.2). Se debe usar Zurampic con precaución en pacientes con un CrCl de 30 a menos de 45 ml/min (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). Zurampic no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se puede hacer una recomendación posológica.

 

Población pediátrica

No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Zurampic en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Zurampic se debe tomar por la mañana con alimentos y agua.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Pacientes con síndrome de lisis tumoral o síndrome de Lesch-Nyhan.

 

Insuficiencia renal grave (CrCl por debajo de 30 ml/min), insuficiencia renal terminal, receptores de trasplante de riñón o pacientes en diálisis (ver sección 4.2).

 

Acontecimientos renales

El tratamiento con lesinurad 200 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa se asoció a una incidencia mayor de elevaciones de la creatinina sérica, que se relacionan con un aumento de la excreción renal de ácido úrico. Tras el inicio del tratamiento con Zurampic pueden aparecer reacciones adversas relacionadas con la función renal (ver sección 4.8). Se observó una incidencia mayor de elevaciones de la creatinina sérica y reacciones adversas relacionadas con la función renal, entre ellas reacciones graves, cuando se administró tratamiento con Zurampic 400 mg en monoterapia o en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, observándose la mayor incidencia cuando Zurampic se administró en monoterapia. Zurampic no se debe utilizar en monoterapia ni se deben superar las dosis recomendadas.

 

La experiencia con Zurampic en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado (eCrCl) inferior a 45 ml/min es limitada; por lo tanto, Zurampic se debe usar con precaución en pacientes con un CrCl entre 30 ml/min y menos de 45 ml/min.

 

Antes de iniciar el tratamiento con Zurampic se debe evaluar la función renal y posteriormente monitorizarla periódicamente, p. ej., 4 veces al año, basándose en consideraciones clínicas, como la función renal basal, depleción de volumen, enfermedad concurrente o medicamentos concomitantes. Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con elevaciones de la creatinina sérica hasta más de 1,5 veces el valor anterior al tratamiento.

 

En caso de elevación de la creatinina hasta más del doble de su valor anterior al tratamiento o de un valor absoluto de creatinina sérica por encima de 4,0 mg/dl, se debe interrumpir el tratamiento con Zurampic. Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que refieran síntomas que pudieran indicar nefropatía aguda por ácido úrico, como dolor de costado, náuseas o vómitos, y determinar rápidamente la creatinina sérica. No se debe reinstaurar Zurampic si no se encuentra otra explicación para estas anomalías de la creatinina sérica.

 

Enfermedad cardiovascular preexistente

Zurampic no está recomendado en pacientes con angina inestable, insuficiencia cardiaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión no controlada o con un episodio reciente de infarto de miocardio, ictus o trombosis venosa profunda en los últimos 12 meses, debido a que los datos de los que se dispone son insuficientes. En pacientes cardiovasculares con una condición estable, se debe evaluar regularmente la relación beneficio/riesgo de cada paciente, teniendo en cuenta los beneficios de reducir la concentración de urato frente al posible aumento del riesgo cardiaco (ver sección 4.8).

 

Crisis agudas de gota (exacerbaciones de la gota)

Tras el inicio del tratamiento con Zurampic, se podrían producir exacerbaciones de la gota. Esto es debido a la reducción de los niveles séricos de ácido úrico, lo que provoca la movilización de urato de sus depósitos tisulares. Al iniciar el tratamiento con Zurampic se recomienda la profilaxis de las crisis de gota con colchicina o un AINE durante 5 meses como mínimo (ver sección 4.2).

 

No es necesario interrumpir el tratamiento con Zurampic ante una crisis de gota. Ésta se debe tratar simultáneamente del modo más adecuado para cada paciente. El tratamiento continuado con Zurampic reduce la frecuencia de las crisis de gota.

 

Efecto del genotipo CYP2C9

Se tratará con precaución a los pacientes que se sabe que son metabolizadores pobres del CYP2C9, ya que puede aumentar el posible riesgo de efectos adversos renales (ver las secciones 4.8 y 5.2).

 

Interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos

 

Sustratos del CYP3A

Lesinurad es un inductor leve a moderado del CYP3A (ver sección 4.5). Cabe esperar un efecto de inducción de lesinurad después de 2 ó 3 semanas de administración conjunta continua de Zurampic. Se recomienda un control adicional de los lípidos y la presión arterial en pacientes que usan hipolipemiantes que son sustratos sensibles del CYP3A (como lovastatina o simvastatina) o medicamentos antihipertensivos (como amlodipino, felodipino o nisoldipino), ya que su eficacia se puede ver reducida (ver sección 4.5).

 

Anticonceptivos hormonales

Los anticonceptivos hormonales, ya sean orales, inyectables, transdérmicos o implantables, pueden no ser fiables cuando se administran de forma conjunta con Zurampic. Las pacientes mujeres en edad fértil deben utilizar otros métodos anticonceptivos y no se deben fiar de los anticonceptivos hormonales solos cuando toman Zurampic (ver las secciones 4.5 y 4.6).

 

Pacientes de edad muy avanzada (?75 años)

La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años en adelante es escasa. Hay que tener precaución cuando se trata a estos pacientes con Zurampic.

 

Hiperuricemia secundaria

No se han realizado estudios en pacientes con hiperuricemia secundaria (incluidos los receptores de trasplantes de órganos).

 

Intolerancia a la lactosa

Zurampic contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Interacciones farmacodinámicas

 

Salicilatos

Los salicilatos en dosis superiores a 325 mg al día pueden disminuir la actividad hipouricemiante sérica de lesinurad, no debiendo administrarse de forma conjunta con Zurampic. Se observó una disminución sistemática del ácido úrico en pacientes que estaban recibiendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico en estudios controlados con placebo en combinación con alopurinol o febuxostat. No hay restricciones en el caso de dosis de salicilatos de 325 mg o menos al día (p.ej., en protección cardiovascular).

 

Diuréticos tiazídicos

Se observó una reducción sistemática del ácido úrico sérico en pacientes que estaban recibiendo diuréticos tiazídicos en estudios clínicos controlados con placebo en combinación con alopurinol o febuxostat.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Efecto de lesinurad sobre otros medicamentos

 

Sustratos del CYP3A

La inducción de débil a moderada del CYP3A por lesinurad podría reducir las exposiciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta que son sustratos sensibles al CYP3A. En estudios de interacción realizados en sujetos sanos con Zurampic y sustratos del CYP3A, lesinurad redujo las concentraciones plasmáticas de sildenafilo y amlodipino. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son sustratos sensibles al CYP3A pueden interactuar con lesinurad. En los ensayos clínicos pivotales, el porcentaje de pacientes que estaban en tratamiento con medicamentos hipolipemiantes o antihipertensivos que eran sustratos del CYP3A y que precisaron un cambio en los medicamentos concomitantes, fue mayor cuando recibieron tratamiento con Zurampic 200 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, que con placebo en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa (35% frente al 28%, respectivamente). Se debe valorar la posibilidad de una disminución de la eficacia de los medicamentos concomitantes que son sustratos del CYP3A y en consecuencia se debe vigilar su eficacia (p.ej., midiendo la presión arterial y los niveles de colesterol) (ver sección 4.4).

 

Warfarina

En un estudio de interacción realizado en sujetos sanos con varias dosis de Zurampic 400 mg y con una dosis única de warfarina (25 mg), lesinurad produjo una disminución de la exposición de R‑warfarina (el enantiómero menos activo) y no tuvo ningún efecto sobre la exposición de S‑warfarina (el enantiómero más activo). Además, lesinurad provocó una disminución del Cociente Internacional Normalizado (INR) y el Tiempo de Protrombina (TP) del 6-8%. Se debe aplicar un calendario estándar de monitorización de INR y no se requieren acciones adicionales.

 

Anticonceptivos hormonales

Lesinurad es un inductor de débil a moderado del CYP3A y, por tanto, puede reducir las concentraciones plasmáticas de algunos anticonceptivos hormonales disminuyendo, por consiguiente, su eficacia anticonceptiva (ver las secciones 4.4 y 4.6).

 

Sustratos del CYP2B6

Según los datos in vitro, lesinurad puede ser un inductor débil del CYP2B6, pero esta interacción no se ha estudiado clínicamente. Por lo tanto, se recomienda monitorizar a los pacientes sobre una reducción de la eficacia de los sustratos del CYP2B6 (p.ej., bupropion, efavirenz) cuando se administra conjuntamente con Zurampic.

 

Según los estudios de interacción realizados en sujetos sanos o en pacientes con gota, Zurampic no tiene interacciones clínicamente significativas con los AINE (naproxeno e indometacina), colchicina, repaglinida, tolbutamida, febuxostat o alopurinol. Zurampic disminuyó ligeramente la exposición del oxipurinol (un sustrato del URAT1), el principal metabolito del alopurinol; sin embargo, el efecto hipouricemiante de la combinación con alopurinol fue significativamente mayor que el de cualquier otro medicamento en monoterapia.

 

Efecto de otros medicamentos sobre lesinurad

 

Inhibidores e inductores del CYP2C9

La exposición a lesinurad aumenta cuando se administra al mismo tiempo con inhibidores del CYP2C9. Fluconazol, un inhibidor moderado del CYP2C9, aumentó el AUC (56%) y la Cmáx (38%) de lesinurad así como la cantidad de lesinurad excretado sin modificar en la orina. Es previsible que otros inhibidores moderados del CYP2C9, como la amiodarona, afecten también en la misma medida a la farmacocinética de lesinurad. Por lo tanto, se recomienda usar Zurampic con precaución en pacientes que estén tomando inhibidores moderados del CYP2C9. Se espera que la exposición a lesinurad disminuya cuando se administra conjuntamente con inductores del CYP2C9 (p.ej., carbamazepina, un inductor moderado del CYP2C9). Cuando Zurampic se administra conjuntamente con un inductor del CYP2C9, monitorizar para detectar si la eficacia disminuye.

 

Rifampicina

La rifampicina, un inhibidor de los OATPs y un inductor moderado del CYP2C9, disminuyó la exposición a lesinurad y redujo ligeramente la cantidad de lesinurad excretado en la orina sin modificar, sin efectos clínicamente relevantes. La ausencia de una interacción observable puede deberse a la combinación de la inducción del CYP2C9 y de la inhibición del OATP1B1 y 1B3.

 

Inhibidores de la epóxido hidrolasa

Los inhibidores de la epóxido hidrolasa microsomal (EHm) (p.ej., ácido valproico, valpromida) pueden interferir en el metabolismo de lesinurad. Zurampic no se debe administrar con inhibidores de la EHm.

 

Embarazo

No hay datos relativos al uso de lesinurad en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Zurampic durante el embarazo. Las pacientes femeninas en edad fértil no deben confiar en la contracepción hormonal en monoterapia mientras estén tomando Zurampic (ver las secciones 4.4 y 4.5).

 

Lactancia

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en ratas muestran que lesinurad se excreta en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Zurampic no debe utilizarse durante la lactancia.

 

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de lesinurad sobre la fertilidad en seres humanos. Lesinurad no tuvo efecto sobre el apareamiento o la fertilidad en ratas (ver sección 5.3).

 

La influencia de Zurampic sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

 

La seguridad de Zurampic 200 mg se ha evaluado en ensayos clínicos de fase 3 de tratamiento combinado (incluidos los estudios de extensión). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con Zurampic 200 mg son: gripe, enfermedad por reflujo gastroesofágico, cefalea y creatinina elevada en sangre. Las reacciones adversas graves, insuficiencia renal, insuficiencia renal y nefrolitiasis han sido poco frecuentes (menos de 1 caso por cada 100 pacientes) (ver Tabla 1). En los ensayos clínicos la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y se resolvieron sin dejar el tratamiento con Zurampic. La reacción adversa más frecuente que condujo a la suspensión de Zurampic fue la elevación de la creatinina en sangre (0,8%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia y sistema de clasificación de órganos. Las categorías de frecuencia se definen atendiendo a las convenciones siguientes: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000).

 

La Tabla 1 lista las reacciones adversas identificadas en los estudios clínicos en pacientes que reciben Zurampic 200 mg una vez al día en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, alopurinol o febuxostat.

 

Tabla 1              Reacciones adversas por sistema de clasificación de órganos y frecuencia

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuente	Poco frecuente	Rara
Infecciones e infestaciones	Gripe
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad*
Trastornos del metabolismo y la nutrición		Deshidratación
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea
Trastornos gastrointestinales	Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Trastornos renales y urinarios		Insuficiencia renal** Disfunción renal
		Nefrolitiasis
Exploraciones complementarias	Creatinina en sangre elevada

*Fotodermatosis, reacción de fotosensibilidad, dermatitis alérgica, prurito y urticaria

**Incluye los términos preferentes: insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Acontecimientos renales

Zurampic causa un aumento de la excreción renal de ácido úrico, lo que puede producir aumentos transitorios de la creatinina sérica, reacciones adversas renales y cálculos renales. Aunque se han estudiado otras dosis, la dosis recomendada de Zurampic es 200 mg una vez al día en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.

 

En tres ensayos controlados con placebo, de 12 meses de duración, de Zurampic en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa frente a un inhibidor de la xantina oxidasa solo (placebo), se produjeron elevaciones de la creatinina sérica entre 1,5 veces y el doble del valor basal en el 3,9% de los pacientes tratados con Zurampic 200 mg, el 10,0% de los tratados con Zurampic 400 mg y el 2,3% de los tratados con placebo; se produjeron elevaciones de la creatinina sérica del doble o más del valor basal en el 1,8% de los pacientes tratados con Zurampic 200 mg, el 6,7% de los pacientes tratados con Zurampic 400 mg y el 0% de los tratados con placebo. Generalmente, estas elevaciones de la creatinina sérica se resolvieron mayoritariamente, sin interrumpir el tratamiento. Se notificaron reacciones adversas relacionadas con la función renal en pacientes tratados con Zurampic 200 mg (5,7%) y Zurampic 400 mg (11,8%) en comparación con placebo (4,5%), que provocaron la suspensión del tratamiento en el 1,2%, 3,3% y 1%, respectivamente (ver sección 4.4). La reacción adversa renal más frecuente fue la elevación de la creatinina en sangre (4,3% con Zurampic 200 mg, 7,8% con Zurampic 400 mg, y 2,3% con placebo) En pacientes con insuficiencia renal moderada, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con la función renal fue similar en todos los grupos de tratamiento: Zurampic 200 mg (12,7%), Zurampic 400 mg (16,3%) y placebo (13,3%). Se notificaron reacciones adversas renales graves, p. ej., fallo renal agudo e insuficiencia renal, en pacientes tratados con lesinurad 400 mg (1%) y placebo (0,4%), pero no en pacientes tratados con lesinurad 200 mg. Incluidos los estudios de extensión a largo plazo de combinación, las incidencias de reacciones adversas renales graves (incluyendo fallo renal agudo) por 100 pacientes-años de exposición fueron de 0,4 para Zurampic 200 mg y 1,4 para Zurampic 400 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa (ver las secciones 4.2 y 4.4). Los datos de los estudios de extensión a largo plazo revelaron un perfil de seguridad renal acorde con el que se observó en los estudios controlados con placebo.

 

En un estudio de 6 meses de duración, doble ciego y controlado con placebo, de Zurampic en monoterapia, se notificaron reacciones adversas relacionadas con la función renal y reacciones adversas renales graves (incluyendo fallo renal agudo) en el 17,8% y el 4,7%, respectivamente, de los pacientes que recibieron tratamiento con Zurampic 400 mg en monoterapia y en ninguno de los tratados con placebo (ver las secciones 4.2 y 4.4). Entre las reacciones adversas renales graves se notificaron: fallo renal, fallo renal agudo e insuficiencia renal en el 1,9%, 1,9% y 0,9% respectivamente de los pacientes tratados con lesinurad 400 mg en monoterapia y en ninguno de los tratados con placebo. Dado que la incidencia de los acontecimientos adversos graves relacionados con el riñón aumentó en monoterapia en comparación con el tratamiento en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, Zurampic no se debe usar en monoterapia (ver las secciones 4.2 y 5.1).

 

En los estudios de 12 meses de Zurampic en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa se permitió la inclusión de pacientes con antecedentes de cálculos renales. En estos estudios se notificaron reacciones adversas de cálculos renales (siendo la nefrolitiasis la más frecuente) en pacientes tratados con Zurampic 200 mg (0,6%), Zurampic 400 mg (2,5%) y placebo (1,7%).

 

Seguridad cardiovascular

En los estudios clínicos de tratamiento combinado aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, la incidencia de pacientes con acontecimientos adversos cardiovasculares mayores confirmados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal) por 100 pacientes-año de exposición fueron: 0,71 (IC al 95% 0,23, 2,21) con placebo, 0,96 (IC al 95% 0,36, 2,57) con Zurampic 200 mg y 1,94 (IC al 95% 0,97, 3,87) con Zurampic 400 mg, cuando se usaron en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa. No se ha establecido una relación causal con Zurampic. Todos los pacientes con un acontecimiento adverso cardiovascular mayor tratados con Zurampic 200 mg tenían antecedentes de insuficiencia cardiaca, ictus o infarto de miocardio. Un análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con riesgo cardiovascular elevado en estado basal (definido por un ataque isquémico transitorio, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedad vascular periférica y/o ictus) mostró que la incidencia de Acontecimientos Adversos Cardiovasculares Mayores fue de 1/52 para placebo y 4/53 para Zurampic 200 mg, cuando se usa en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.

 

Hipersensibilidad

Durante el programa clínico de lesinurad se han notificado casos raros de hipersensibilidad (fotodermatosis, reacción de fotosensibilidad, dermatitis alérgica, prurito y urticaria). Ninguno de los casos fue grave ni precisó hospitalización.

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes con insuficiencia renal

No se observaron diferencias globales en la seguridad de Zurampic entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (eCrCL de 30-89 ml/min) y los pacientes con función renal normal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis y no se han establecido los síntomas de sobredosis. En caso de sobredosis se debe administrar a los pacientes tratamiento sintomático y de soporte, incluida una hidratación adecuada.

 

Grupo farmacoterapéutico: Preparaciones contra la gota que aumentan la excreción de ácido úrico

Código ATC: M04AB05.

 

Mecanismo de acción

Lesinurad es un inhibidor selectivo de la reabsorción de ácido úrico que inhibe al transportador de ácido úrico URAT1, responsable de la mayor parte de la reabsorción del ácido úrico filtrado desde la luz del túbulo renal. Al inhibir el URAT1, lesinurad aumenta la excreción de ácido úrico y, por lo tanto, disminuye el ácido úrico sérico (AUs). Lesinurad inhibe también al OAT4, un transportador de ácido úrico implicado en la hiperuricemia inducida por los diuréticos.

 

Lesinurad, cuando se combina con un inhibidor de la xantina oxidasa, aumenta la excreción de ácido úrico a la vez que disminuye su producción, lo que da lugar a una reducción del AUs aún mayor. Lesinurad solo se debe utilizar en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, ya que el uso combinado reduce la cantidad de ácido úrico disponible para la excreción y disminuye el riesgo de acontecimientos renales.

 

Efectos farmacodinámicos

Efectos sobre el ácido úrico sérico y sobre la excreción urinaria de ácido úrico

En sujetos sanos, lesinurad 200 mg redujo los niveles de AUs y aumentó el aclaramiento renal y la excreción fraccionada de ácido úrico. Las reducciones medias del AUs después de 6 y 24 horas de la administración de Zurampic 200 mg en monoterapia fueron aproximadamente del 46% y el 26%, respectivamente. Cuando se añadió Zurampic 200 mg a un inhibidor de la xantina oxidasa (p. ej., febuxostat), se observaron reducciones adicionales del AUs del 25% y el 19% después de 6 y 24 horas de la dosis, respectivamente.

 

Efecto sobre la repolarización cardiaca

Lesinurad, en dosis de 1.600 mg, no tuvo ningún efecto sobre los parámetros electrocardiográficos (incluido el intervalo QTc) en sujetos sanos.

 

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Zurampic 200 mg y 400 mg una vez al día se estudió en tres estudios clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo en 1.537 pacientes adultos (el 13% de ellos eran ancianos, ≥65 años de edad) con hiperuricemia y gota, en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, alopurinol (CLEAR1 y CLEAR2) o febuxostat (CRYSTAL). Todos los estudios tuvieron una duración de 12 meses y los pacientes recibieron tratamiento profiláctico para las crisis de gota con colchicina y AINE durante los cinco primeros meses de tratamiento con lesinurad.

 

De acuerdo con estos estudios, Zurampic solo se recomienda a dosis de 200 mg una vez al día en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa (ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

 

Zurampic como tratamiento añadido al alopurinol en pacientes con respuesta insuficiente

En los estudios CLEAR1 y CLEAR2 se incluyó a pacientes con gota que estaban en tratamiento con una dosis estable de alopurinol de 300 mg como mínimo (o 200 mg en caso de insuficiencia renal moderada), tenían niveles de ácido úrico sérico por encima de 6,5 mg/dl y refirieron haber padecido al menos 2 crisis de gota en los 12 meses previos. En ambos estudios, el 61% de los pacientes tenían insuficiencia renal leve o moderada y el 19% presentaba tofos en el momento basal. Los pacientes continuaron con su dosis de alopurinol y fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir Zurampic 200 mg, Zurampic 400 mg o placebo una vez al día.

 

La variable principal de eficacia de los estudios CLEAR1 y CLEAR2 era la proporción de pacientes que alcanzara el objetivo de concentración de ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dl en el mes 6. En ambos estudios, el número de pacientes que alcanzó el objetivo de un nivel de ácido úrico sérico inferior a 6 mg/dl en el mes 6 y en el mes 12 fue mayor en los pacientes tratados con Zurampic 200 mg en combinación con alopurinol que en los tratados con placebo en combinación con alopurinol (ver Tabla 2).

 

La estabilidad de la respuesta sostenida se demostró por una mayor proporción de pacientes tratados con Zurampic 200 mg en combinación con alopurinol, ya que alcanzaron el objetivo del nivel de ácido úrico en cada visita durante 3 meses consecutivos (meses 4, 5 y 6), en comparación con los pacientes tratados con placebo en combinación con alopurinol (ver Tabla 2).

 

Tabla 2              Proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo del nivel de ácido úrico sérico (<6 mg/dl) con Zurampic en combinación con alopurinol – Datos de los estudios CLEAR1 y CLEAR2 agrupados

	Proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de ácido úrico sérico (<6,0 mg/dl) N (%)		Diferencia entre porcentajes (IC 95%)
Momento de evaluación	Placebo + alopurinol   N=407	Zurampic 200 mg + alopurinol N=405	Zurampic 200 mg frente a placebo
Meses 4, 5, 6	48 (12%)	155 (38%)	0,26 (0,21 - 0,32)
Mes 6	104 (26%)	222 (55%)	0,29 (0,23, 0,36)
Mes 12	105 (26%)	203 (50%)	0,24 (0,18 - 0,31)

 

Cuando se añadió Zurampic al alopurinol, causó una reducción inmediata de los niveles medios de ácido úrico sérico en comparación con placebo, que se mantuvo a largo plazo en los pacientes que continuaron el tratamiento (ver Figura 1).

 

Figura 1              Niveles medios de ácido úrico sérico en los estudios clínicos agrupados de Zurampic en combinación con alopurinol en pacientes con respuesta insuficiente (AUs ≥6 mg/dl) al tratamiento con alopurinol en monoterapia

 

 

 

 

 

 

En cada uno de los estudios, la proporción de pacientes que alcanzó un nivel de ácido úrico sérico menor de 5 mg/dl en el mes 6 fue mayor entre los pacientes tratados con Zurampic 200 mg en combinación con alopurinol que entre los tratados con placebo en combinación con alopurinol (CLEAR1: 29% frente al 10%; CLEAR2: 35% frente al 5%).

 

Zurampic en combinación con febuxostat en la gota tofácea

En el estudio CRYSTAL se incluyeron pacientes con gota con tofos medibles. Los pacientes recibieron tratamiento con febuxostat 80 mg una vez al día durante 3 semanas y posteriormente fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 para recibir dosis una vez al día de Zurampic 200 mg, Zurampic 400 mg o placebo en combinación con febuxostat. El sesenta y seis por ciento de los pacientes tenía insuficiencia renal leve o moderada. El cincuenta por ciento de los pacientes tenía concentraciones de AUs basales de ≥5,0 mg/dl después de 3 semanas de tratamiento con febuxostat en monoterapia.

 

Cuando se añadió Zurampic a febuxostat, causó una reducción inmediata de los niveles medios de ácido úrico sérico en comparación con placebo, que se mantuvo a largo plazo en los pacientes que continuaron el tratamiento.

 

En el subgrupo de pacientes con una concentración basal de AUs ≥5,0 mg/dl, después de 3 semanas de tratamiento con febuxostat, se alcanzó una diferencia significativa en todas las visitas del estudio con Zurampic 200 mg en combinación con febuxostat en comparación con placebo en combinación con febuxostat (ver Tabla 3).

 

 

Tabla 3              Proporción de pacientes con AUs basal ≥5,0 mg/dl que alcanzan el objetivo del nivel de ácido úrico sérico (<5 mg/dl) con Zurampic en combinación con febuxostat

	Proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo de ácido úrico sérico (<5,0 mg/dl) N(%)		Diferencia entre porcentajes (IC 95%)
Momento de evaluación	Placebo + febuxostat 80 mg N=51	Zurampic 200 mg + febuxostat 80 mg N=59	Zurampic 200 mg frente a placebo
Meses 4, 5, 6	6 (12%)	23 (39%)	0,27 (0,12 - 0,42)
Mes 6	12 (24%)	26 (44%)	0,21 (0,03 - 0,38)
Mes 12	12 (24%)	27 (46%)	0,22 (0,05 - 0,39)

 

Variable principal en pacientes con insuficiencia renal

En consonancia con la población general, la proporción de pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (eCrCl 30-89 ml/min) que alcanzaron el objetivo de niveles séricos de ácido úrico en el mes 6 fue del 56% con Zurampic 200 mg frente al 29% con placebo cuando se añadió a alopurinol y del 40% con Zurampic 200 mg frente al 26% con placebo cuando se añadió a febuxostat en pacientes con AUs basal ≥5,0 mg/dl.

 

Resultados clínicos - crisis de gota que precisan tratamiento

En los seis últimos meses de los ensayos aleatorizados (una vez suspendida la profilaxis de las crisis gotosas), las tasas de crisis de gota que precisaron tratamiento fueron bajas y comparables a las del placebo, con puntuaciones medianas de cero. En los ensayos no controlados de extensión a largo plazo, las tasas de crisis gotosas que precisaron tratamiento disminuyeron aún más en el 60% de los sujetos que se incorporaron a la estudios de extensión y continuaron el tratamiento con Zurampic 200 mg en combinación con alopurinol o febuxostat durante un máximo de un año adicional de tratamiento.

 

Resultados clínicos - resolución y reducción de los tofos

En el estudio CRYSTAL, la proporción de sujetos que experimentaron una resolución completa (definida como una resolución del 100% de al menos un tofo diana y ningún tofo que presente progresión) de ≥1 tofo diana fue mayor en el grupo tratado con Zurampic 200 mg en combinación con febuxostat que en el grupo de placebo en combinación con febuxostat, aunque la diferencia no fue estadísticamente diferente (26% comparado con el 21%). Después de continuar el tratamiento con Zurampic 200 mg en combinación con febuxostat durante un máximo de 24 meses, la proporción de sujetos que experimentaron una resolución completa de al menos 1 tofo diana aumentó al 53% de los sujetos.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Zurampic en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento y la prevención de la hiperuricemia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de lesinurad es aproximadamente del 100%. Tras la administración oral, lesinurad se absorbe rápidamente. Después de la administración de una dosis oral única de lesinurad, ya fuera en ayunas o con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se alcanzaron en el plazo de 1 a 4 horas. Las exposiciones de Cmáx y AUC de lesinurad aumentaron proporcionalmente con dosis únicas de lesinurad de 5 a 1.200 mg. Con alimentos, tras una dosis única de lesinurad 200 mg, las medias geométricas de la Cmáx y el AUC de lesinurad fueron de 6 μg/ml y 29 μg/h/ml, respectivamente. Aparentemente, el contenido de grasa de la comida no afectó a la farmacocinética de lesinurad. En los ensayos clínicos, Zurampic se administró con alimentos, ya que la reducción del ácido úrico sérico mejoraba en esas condiciones.

 

Zurampic se administra como una mezcla 50:50 de atropisómeros de lesinurad. La proporción de AUC(0-24) del atropisómero 1 al atropisómero 2 fue de 44:56 porque el atropisómero 1 está sometido a un metabolismo más extenso que el atropisómero 2, produciendo que el atropisómero 1 tenga una exposición plasmática menor que el atropisómero 2.

 

Distribución

Lesinurad se une en gran medida (más del 98%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas no se altera significativamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El volumen de distribución medio de lesinurad en el estado estacionario fue de unos 20 l tras la administración intravenosa. Los cocientes medios plasma/sangre del AUC y la Cmáx de lesinurad fueron aproximadamente de 1,8, lo que indica que la radiactividad quedó confinada en gran medida en el espacio plasmático y no hubo penetración o partición amplia en los eritrocitos.

 

Biotransformación

Lesinurad está sometido a metabolismo oxidativo principalmente por la vía del citocromo P450 (CYP) 2C9 hasta el metabolito intermedio M3c (que no se detecta in vivo) y posteriormente es metabolizado por mEH al metabolito M4; la contribución de CYP1A1, CYP2C19 y CYP3A al metabolismo de lesinurad es mínima. El atropisómero 1 se metaboliza extensamente por el CYP2C9, mientras que el atropisómero 2 se metaboliza mínimamente por el CYP2C9 y CYP3A4. No está claro si las exposiciones plasmáticas a los metabolitos son mínimas. No se sabe que los metabolitos contribuyan a los efectos hipouricemiantes de lesinurad.

 

Eliminación

El aclaramiento renal es de 25,6 ml/min (CV=56%). Lesinurad se une mucho a proteínas y el aclaramiento renal es alto (en comparación con la tasa de filtración glomerular típica en seres humanos), lo que indica que la secreción activa desempeña un papel importante en la excreción renal de lesinurad. En los siete días siguientes a una única administración de lesinurad radiomarcado, el 63% de la dosis radioactiva administrada se recuperó en la orina y el 32% en las heces. La mayor parte de la radioactividad recuperada en la orina (>60% de la dosis) tuvo lugar en las primeras 24 horas. El lesinurad no modificado en la orina supuso aproximadamente el 30% de la dosis. La vida media (t½) de lesinurad fue de unas 5 horas tras una dosis única. Lesinurad no se acumula tras dosis múltiples.

 

Linealidad/No linealidad

Tras la administración múltiple de Zurampic una vez al día, no hubo indicios de cambios dependientes del tiempo en las propiedades farmacocinéticas, conservándose la proporcionalidad de la dosis.

 

Evaluación de interacciones in vitro

Lesinurad se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y el mEH, y en menor medida por el CYP1A1, CYP2C19 y el CYP3A. In vitro, lesinurad es un inhibidor del CYP2C8, pero no del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ni del mEH. Además, lesinurad es un inductor in vitro del CYP2B6 y del CYP3A por la vía del CAR/PXR. In vivo, lesinurad no es un inhibidor ni un inductor del CYP2C9 ni del 2C8, pero es un inductor de débil a moderado del CYP3A. El CYP2B6 no se ha estudiado in vivo.

 

Lesinurad es un sustrato del OATP1B1, OAT1, OAT3 y del OCT1. In vitro, lesinurad es un inhibidor del OATP1B1, OAT1, OAT3, OAT4 y del OCT1 en concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Sin embargo, la actividad in vivo del OATP1B1, OAT1, OAT3 y del OCT1 no se afectó por lesinurad. Lesinurad no es un inhibidor in vitro de la glicoproteína-P, BCRP, OATP1B3, MRP2, MRP4, OCT2, MATE1 ni del MATE2-K.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

El análisis farmacocinético poblacional de los datos clínicos, en pacientes con gota tratados hasta 12 meses, evidenció aumentos de la exposición de lesinurad de aproximadamente 12%, 31% y 65% en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los pacientes con función renal normal.

 

Tras la administración de una dosis única de lesinurad a individuos con insuficiencia renal en comparación con los individuos con función renal normal, la Cmáx y el AUC de lesinurad fueron, respectivamente, el 36% y 30% más altos (200 mg) en pacientes con insuficiencia renal leve (eCrCl de 60 a 89 ml/min), el 20% y 73% más altos (200 mg) y el 3% y 50% más altos (400 mg) en pacientes con insuficiencia renal moderada (eCrCl de 30 a 59 ml/min), y el 13% más altos y 113% más altos (400 mg) en pacientes con insuficiencia renal grave (eCrCl <30 ml/min).

 

Insuficiencia hepática

Tras la administración de una dosis única de 400 mg de lesinurad en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), la Cmáx de lesinurad fue comparable a la de los individuos con función hepática normal, mientras que el AUC de lesinurad fue un 7% y un 33% más alta, respectivamente, que en los individuos con función hepática normal. No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

 

Metabolizadores pobres por el CYP2C9

Aproximadamente la mitad de una dosis oral de lesinurad se elimina por la vía metabólica del CYP2C9. Se estudió el efecto del genotipo CYP2C9 sobre la farmacocinética de lesinurad en 8 sujetos sanos y 59 pacientes con gota tras la administración diaria de dosis de lesinurad de entre 200 mg y 600 mg, en ausencia o presencia de un inhibidor de la xantina oxidasa. A la dosis de 400 mg, en comparación con los metabolizadores extensivos para el CYP2C9 (CYP2C9 *1/*1 [N=41]), se observaron mayores exposiciones de lesinurad en metabolizadores intermedios (CYP2C9 *1/*3 [N=4], aproximadamente un aumento del AUC del 22%) y metabolizadores pobres por el CYP2C9 (CYP2C9 *3/*3 [N=1], un aumento del AUC de aproximadamente el 111%), junto con una mayor excreción renal de lesinurad. No obstante, los valores individuales se encontraban dentro del rango observado en los sujetos que eran metabolizadores extensivos.

 

Los pacientes que, en función de los antecedentes o la experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, se sabe o se sospecha que son metabolizadores pobres por el CYP2C9, deben usar Zurampic con precaución (ver sección 4.4).

 

Otras poblaciones especiales

Según el análisis de la farmacocinética poblacional, la edad, el sexo, la raza y el origen étnico no tienen un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de lesinurad. Según simulaciones en modelos, es predecible que los pacientes con insuficiencia renal moderada y una actividad del CYP2C9 reducida (administración conjunta de un inhibidor del CYP2C9 o un metabolizador pobre del CYP2C9) tengan un aumento en el AUC de aproximadamente un 200% en comparación con una función renal normal y una actividad del CYP2C9 no alterada.

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Núcleo del comprimido

hipromelosa

celulosa microcristalina

lactosa monohidrato

crospovidona tipo A

estearato de magnesio

 

Recubrimiento del comprimido

hipromelosa

dióxido de titanio

triacetina

carmín de índigo

azul brillante FCF

 

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster transparente (PVC/PVDC/Aluminio) de 10 ó 14 (blíster calendario) comprimidos.

Envases de 10, 28, 30 y 98 en blísters no precortados.

Envase de 100 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísters precortados unidosis.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

 

Ninguna especial para su eliminación. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aachen

Alemania

Tel.: +49-241-569-0

 

EU/1/15/1080/001 10 comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1080/002 28 comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1080/003 30 comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1080/004 98 comprimidos recubiertos con película

EU/1/15/1080/005 100x1 comprimidos recubiertos con película (dosis unitarias)

 

Fecha de la primera autorización: 18 Febrero 2016

DD/MM/AAAA

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).