1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Saxenda 6 mg/ml solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 6 mg de liraglutida*. Una pluma precargada contiene 18 mg de liraglutida en 3 ml.

 

*análogo humano del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) producido por tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

 

Solución transparente, incolora o casi incolora e isotónica; pH=8,15.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Adultos

 

Saxenda está indicado, en combinación con una dieta baja en calorías y un aumento de la actividad física, para controlar el peso en pacientes adultos con un Índice de Masa Corporal (IMC) inicial de

              30 kg/m² (obesidad) o

              27 kg/m² a <30 kg/m² (sobrepeso) que presentan al menos una comorbilidad relacionada con el peso, como alteraciones de la glucemia (prediabetes o diabetes mellitus tipo 2), hipertensión, dislipidemia o apnea obstructiva del sueño.

 

El tratamiento con una dosis diaria de 3,0 mg de Saxenda se debe interrumpir si después de 12 semanas los pacientes no han perdido al menos el 5% de su peso corporal inicial.

 

Adolescentes (≥12 años)

 

Saxenda se puede utilizar en combinación a una nutrición saludable y un aumento de la actividad física, para controlar el peso en pacientes adolescentes desde 12 años en adelante con:

 

              obesidad (IMC correspondiente a ≥30 kg/m2 para adultos por puntos de corte internacionales)* y

              peso corporal superior a 60 kg.

 

El tratamiento con una dosis de 3,0 mg/día o una dosis máxima tolerada con Saxenda se debe interrumpir y reevaluar si después de 12 semanas los pacientes no han perdido al menos el 4% de su IMC o de la puntuación del IMC z.

 

*IMC del IOTF (por sus siglas en inglés) de puntos de corte para la obesidad por sexo entre 12-18 años (ver tabla 1):

 

Tabla 1 IMC del IOTF de puntos de corte para obesidad por sexo entre 12-18 años

Edad

(años)

IMC correspondiente a 30 kg/m2 para adultos por puntos de corte internacionales.

Hombres

Mujeres

12

26,02

26,67

12,5

26,43

27,24

13

26,84

27,76

13,5

27,25

28,20

14

27,63

28,57

14,5

27,98

28,87

15

28,30

29,11

15,5

28,60

29,29

16

28,88

29,43

16,5

29,14

29,56

17

29,41

29,69

17,5

29,70

29,84

18

30,00

30,00

 

4.2. Posología y forma de administración

Posología

 

Adultos

 

La dosis inicial es de 0,6 mg una vez al día. La dosis se debe aumentar hasta 3,0 mg una vez al día en incrementos de 0,6 mg en intervalos de al menos una semana para que mejore la tolerancia gastrointestinal (ver tabla 2). Si el paciente no tolera un aumento de la dosis durante dos semanas consecutivas, se debe considerar interrumpir el tratamiento. No se recomiendan dosis diarias superiores a 3,0 mg.

 

Tabla 2 Programa de aumento de la dosis

 

Dosis

Semanas

Aumento de la dosis

4 semanas

0,6 mg

1

1,2 mg

1

1,8 mg

1

2,4 mg

1

Dosis de mantenimiento

3,0 mg

 

Adolescentes (≥12 años)

 

Para adolescentes desde 12 años hasta menos de 18 años se debe seguir un aumento gradual de la dosis como en adultos (ver tabla 2). La dosis se debe aumentar hasta 3,0 mg (dosis de mantenimiento) o hasta que se alcance la dosis máxima tolerada. No se recomiendan dosis diarias mayores de 3,0 mg.

 

Dosis olvidadas

 

Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 12 horas de la hora de administración habitual, el paciente se debe inyectar la dosis lo antes posible. Si quedan menos de 12 horas para la próxima dosis, el paciente no se debe inyectar la dosis olvidada y reanudar el régimen de una vez al día con la siguiente dosis programada. No se debe inyectar una dosis adicional o aumentarla para compensar la dosis olvidada.

 

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2

 

Saxenda no se debe utilizar en combinación con otro agonista del receptor de GLP-1.

 

Cuando se inicia el tratamiento con Saxenda, se debe considerar reducir la dosis de insulina o de secretagogos de la insulina (como sulfonilureas) que se administran de forma concomitante para reducir el riesgo de hipoglucemia. Es necesario realizar autocontroles de la glucemia para ajustar la dosis de insulina o secretagogos de insulina (ver sección 4.4).

 

Poblaciones especiales

 

Edad avanzada (≥65 años)

No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años en adelante es limitada, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30 ml/min). No se recomienda utilizar Saxenda en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), incluidos los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda utilizar Saxenda en pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se requiere ajuste de dosis en adolescentes de 12 años en adelante .

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Saxenda en niños menores de 12 años (ver sección 5.1).

 

Forma de administración

 

Saxenda solo se debe administrar por vía subcutánea. No se debe administrar por vía intravenosa o intramuscular.

 

Saxenda se administra una vez al día en cualquier momento del día, con independencia de las comidas. Se debe inyectar en el abdomen, en el muslo o en la parte superior del brazo. Tanto el lugar de inyección como el momento de la administración se pueden modificar sin necesidad de ajustar la dosis. Sin embargo, es preferible que Saxenda se inyecte sobre la misma hora del día, una vez se haya elegido el momento más conveniente del día para ello.

 

Para consultar más instrucciones sobre la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a liraglutida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Pacientes con insuficiencia cardiaca

 

No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la New York Heart Association (NYHA) y, por lo tanto, el uso de liraglutida no se recomienda en estos pacientes.

 

Poblaciones especiales

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de liraglutida para controlar el peso en pacientes:

              de 75 años de edad en adelante,

              tratados con otros productos para controlar el peso,

              con obesidad debida a trastornos endocrinos o alimenticios o al tratamiento con medicamentos que pueden provocar aumento de peso,

              con insuficiencia renal grave,

              con insuficiencia hepática grave.

No se recomienda el uso en estos pacientes (ver sección 4.2).

Como liraglutida no se ha estudiado para controlar el peso en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, se debe utilizar con precaución en estos pacientes (ver las secciones 4.2 y 5.2)

 

La experiencia en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesia diabética es limitada. No se recomienda el uso de liraglutida en estos pacientes ya que se asocia a reacciones adversas gastrointestinales transitorias, como náuseas, vómitos y diarrea.

 

Pancreatitis

 

Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con liraglutida, y este no se debe reanudar si se confirma la pancreatitis aguda.

 

Colelitiasis y colecistitis

 

En ensayos clínicos sobre control del peso, se ha observado una mayor tasa de colelitiasis y colecistitis en los pacientes tratados con liraglutida que en los pacientes tratados con placebo. El hecho de que la pérdida importante de peso puede aumentar el riesgo de colelitiasis y, por consiguiente de colecistitis, solo explicó parcialmente la mayor tasa con liraglutida. La colelitiasis y la colecistitis pueden requerir hospitalización y colecistectomía. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la colelitiasis y la colecistitis.

 

Enfermedad tiroidea

 

En ensayos clínicos llevados a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 se han notificado acontecimientos adversos tiroideos tales como bocio, especialmente en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente. Por tanto, liraglutida se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad tiroidea.

 

Frecuencia cardiaca

 

En ensayos clínicos se ha observado que liraglutida produce un aumento de la frecuencia cardiaca (ver sección 5.1). La frecuencia cardiaca se debe controlar de forma periódica de acuerdo con la práctica clínica habitual. Se debe informar a los pacientes de los síntomas del aumento de la frecuencia cardiaca (palpitaciones o sensación de aceleración del pulso en reposo). El tratamiento con liraglutida se debe interrumpir en pacientes que experimenten un incremento sostenido clínicamente significativo de la frecuencia cardiaca en reposo.

 

Deshidratación

 

Se han notificado signos y síntomas de deshidratación que incluyen insuficiencia renal y fallo renal agudo en pacientes en tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1. Se debe advertir a los pacientes en tratamiento con liraglutida de que existe un riesgo potencial de deshidratación relacionado con los efectos adversos gastrointestinales y de que tomen precauciones para evitar la pérdida de líquidos.

 

Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

 

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 a los que se les administra liraglutida en combinación con insulina y/o sulfonilurea podrían presentar un riesgo mayor de hipoglucemia. Es posible disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de insulina y/o sulfonilurea.

 

Población pediátrica

Se han notificado episodios clínicamente significativos de hipoglucemia en adolescentes (≥12 años) tratados con liraglutida. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas característicos de la hipoglucemia y las acciones pertinentes.

 

Hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus en tratamiento con insulina

 

No se debe utilizar Saxenda como un sustituto de insulina en pacientes con diabetes mellitus. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes después de una interrupción rápida o reducción de la dosis de insulina (ver sección 4.2).

 

Excipientes

 

Saxenda contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

In vitro, liraglutida ha demostrado un potencial muy bajo de estar implicada en interacciones farmacocinéticas con otras sustancias activas relacionadas con el citocromo P450 (CYP) y la unión a proteínas plasmáticas.

 

El leve retraso en el vaciamiento gástrico asociado a liraglutida puede influir en la absorción de medicamentos orales administrados de forma concomitante. Los estudios de interacción no han demostrado ningún retraso clínicamente significativo en la absorción y, por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.

 

Se han realizado estudios de interacciones con 1,8 mg de liraglutida. El efecto sobre la tasa de vaciamiento gástrico fue equivalente para 1,8 mg y 3,0 mg de liraglutida, (AUC0-300 min de paracetamol). Pocos pacientes tratados con liraglutida notificaron al menos un episodio de diarrea grave. La diarrea puede influir en la absorción de medicamentos de administración oral concomitante.

 

Warfarina y otros derivados de la cumarina

 

No se han realizado estudios de interacciones. No se puede excluir una interacción clínicamente significativa con principios activos con escasa solubilidad o índice terapéutico estrecho, tales como la warfarina. Al inicio del tratamiento con liraglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina se recomienda un control de la Razón Internacional Normalizada (INR) más frecuente.

 

Paracetamol (Acetaminofeno)

 

Liraglutida no modificó la exposición total del paracetamol tras la administración de una dosis única de 1.000 mg. Se produjo una disminución del 31% en la Cmax de paracetamol y un retraso en el tmax medio de hasta 15 min. No es necesario un ajuste de dosis en el uso concomitante de paracetamol.

 

Atorvastatina

 

Liraglutida no modificó la exposición total de atorvastatina tras la administración de una dosis única de 40 mg de atorvastatina. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis de atorvastatina cuando se administra con liraglutida. Se produjo una disminución del 38% en la Cmax de atorvastatina y el tmax medio se retrasó de 1 a 3 horas con liraglutida.

 

Griseofulvina

 

Liraglutida no modificó la exposición total de griseofulvina tras la administración de una dosis única de 500 mg de griseofulvina. Se produjo un aumento del 37% en la Cmax de griseofulvina y el tmax medio permaneció inalterado. No es necesario un ajuste de dosis de griseofulvina ni de otros componentes de baja solubilidad y alta permeabilidad.

 

Digoxina

 

La administración de una única dosis de 1 mg de digoxina con liraglutida produjo una reducción en el AUC de digoxina de un 16%; la Cmax disminuyó un 31%. Se produjo un retraso en el tmax medio de la digoxina de 1 a 1,5 horas. No es necesario un ajuste de dosis de digoxina en base a estos resultados.

 

Lisinopril

 

La administración de una única dosis de 20 mg de lisinopril con liraglutida mostró una reducción en el AUC de lisinopril de un 15%; la Cmax disminuyó un 27%. Se produjo un retraso en el tmax medio del lisinopril que pasó de 6 a 8 horas con liraglutida. No es necesario un ajuste de dosis de lisinopril en base a estos resultados.

 

Anticonceptivos orales

 

Tras la administración de una única dosis de un medicamento anticonceptivo oral, liraglutida disminuyó la Cmax de etinilestradiol y levonorgestrel un 12% y un 13% respectivamente. Se produjo un retraso en el tmax de alrededor de 1,5 horas con liraglutida para ambos compuestos. No se observó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición total ni al etinilestradiol ni al levonorgestrel. Se prevé, por lo tanto, que el efecto anticonceptivo permanezca inalterado cuando se administran de forma conjunta con liraglutida.

 

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

 

Los datos que existen sobre la utilización de liraglutida en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

 

No se debe administrar liraglutida durante el embarazo. Se debe interrumpir el tratamiento con liraglutida en caso de que una paciente desee quedarse embarazada o si se produce un embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si liraglutida se excreta en la leche materna. Estudios realizados en animales han mostrado que la transferencia a la leche de liraglutida y metabolitos de estrecha relación estructural es baja. Estudios no clínicos han mostrado una reducción en el crecimiento neonatal relacionada con el tratamiento en crías de rata en periodo de lactancia (ver sección 5.3). Dada la falta de experiencia, no se debe usar Saxenda durante el periodo de lactancia.

 

Fertilidad

 

Los estudios en animales no han revelado efectos nocivos relacionados con la fertilidad, aparte de una ligera disminución en el número de implantes vivos (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Saxenda sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se pueden experimentar mareos principalmente durante los 3 primeros meses de tratamiento con Saxenda. Si se sufren mareos se debe conducir o utilizar máquinas con precaución.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad:

 

Se evaluó la seguridad de Saxenda en 5 ensayos doble ciegos controlados con placebo en los que participaron 5.813 pacientes adultos con obesidad o sobrepeso con al menos una comorbilidad relacionada con el peso. En general, las reacciones gastrointestinales fueron las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento (67,9%) (ver sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 3 se presentan las reacciones adversas notificadas en adultos. Las reacciones adversas figuran en la lista según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 3 Reacciones adversas notificadas en adultos

Clasificación de órganos del sistema MedDRA

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Trastornos del sistema inmunológico

 

 

 

Reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

 

Hipoglucemia*

Deshidratación

 

Trastornos psiquiátricos

 

Insomnio**

 

 

Trastornos del sistema nervioso

 

Mareo

Disgeusia

 

 

Trastornos cardiacos

 

 

Taquicardia

 

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Vómitos

Diarrea

Estreñimiento

Sequedad de boca

Dispepsia

Gastritis

Enfermedad de reflujo gastroesofágico

Dolor abdominal superior

Flatulencia

Eructos

Distensión abdominal

Pancreatitis***

Retraso del vaciamiento gástrico****

 

Trastornos hepatobiliares

 

Colelitiasis***

Colecistitis***

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

 

 

Urticaria

 

Trastornos renales y urinarios

 

 

 

Fallo renal agudo

Insuficiencia renal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

 

Reacciones en el lugar de inyección

Astenia

Fatiga

Malestar

 

Exploraciones complementarias

 

Lipasa elevada

Amilasa elevada

 

 

*Se notificaron casos de hipoglucemia (según los síntomas indicados por los pacientes y no confirmados mediante mediciones de glucosa en sangre) en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con Saxenda en combinación con dieta y ejercicio. Para obtener más información, ver la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”.

**El insomnio se produjo principalmente durante los 3 primeros meses de tratamiento.

***Ver sección 4.4.

****A partir de ensayos clínicos controlados de fase 2, 3a y 3b.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

 

Hipoglucemia en pacientes sin diabetes mellitus tipo 2

 

En ensayos clínicos realizados en pacientes con obesidad o sobrepeso sin diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con Saxenda en combinación con dieta y ejercicio, no se notificaron episodios hipoglucémicos graves (que requiriesen la asistencia de terceras personas). El 1,6% de los pacientes tratados con Saxenda y el 1,1% de los pacientes tratados con placebo notificaron que presentaron síntomas de episodios hipoglucémicos; sin embargo, estos episodios no se confirmaron mediante mediciones de glucosa en sangre. La mayoría de los episodios fueron leves.

 

Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

 

En un ensayo clínico realizado en pacientes con obesidad o sobrepeso con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con Saxenda en combinación con dieta y ejercicio, se notificó hipoglucemia grave (que requirió la asistencia de terceras personas) en el 0,7% de los pacientes tratados con Saxenda y solo en pacientes tratados de forma concomitante con sulfonilurea. Además, se documentaron casos de hipoglucemia sintomática en el 43,6% de los pacientes tratados con Saxenda y en el 27,3% de los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes que no se trataron con sulfonilurea de forma concomitante, se documentaron episodios de hipoglucemia sintomática (definidos como glucosa en plasma ≤3,9 mmol/l acompañados de síntomas) en el 15,7% de los pacientes tratados con Saxenda y el 7,6% de los pacientes tratados con placebo.

 

Hipoglucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina

 

En un ensayo clínico realizado en pacientes con obesidad o sobrepeso con diabetes mellitus tipo 2 en tratamiento con insulina y liraglutida 3,0 mg/día en combinación con dieta y ejercicio y hasta 2 ADOs (Antidiabéticos Orales), se notificó hipoglucemia grave (que requirió la asistencia de terceras personas) en el 1,5% de los pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg/día. En este ensayo, se documentaron episodios de hipoglucemia sintomática (definidos como glucosa en plasma ≤3,9 mmol/l acompañados de síntomas) en el 47,2% de los pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg/día y en el 51,8% de los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes en tratamiento concomitante con sulfonilureas, se documentaron episodios de hipoglucemia sintomática en el 60,9% de los pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg/día y en el 60,0% de los pacientes tratados con placebo.

 

Reacciones adversas gastrointestinales

 

La mayoría de los episodios gastrointestinales fueron de leves a moderados, transitorios y no conllevaron la interrupción del tratamiento. Las reacciones generalmente sucedieron durante las primeras semanas y disminuyeron una vez transcurridos algunos días o semanas de tratamiento continuado.

 

Los pacientes de 65 años de edad en adelante pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con Saxenda.

 

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con Saxenda.

 

Fallo renal agudo

 

En pacientes tratados con agonistas del receptor de GLP-1 se han notificado casos de fallo renal agudo. La mayoría de los casos notificados se produjeron en pacientes que habían experimentado náuseas, vómitos o diarrea con la consiguiente disminución del volumen (ver sección 4.4).

 

Reacciones alérgicas

 

Durante la comercialización de liraglutida, se han notificado pocos casos de reacciones anafilácticas con síntomas tales como hipotensión, palpitaciones, disnea y edema. Las reacciones anafilácticas pueden ser potencialmente mortales. Ante la sospecha de una reacción anafiláctica, se debe interrumpir el tratamiento con liraglutida y este no se debe reanudar (ver sección 4.3).

 

Reacciones en el lugar de inyección

 

En pacientes tratados con Saxenda se han notificado reacciones en el lugar de inyección. Estas reacciones fueron por lo general leves y transitorias y la mayoría desaparecieron durante el tratamiento continuado.

 

Taquicardia

 

En ensayos clínicos se notificó taquicardia en el 0,6% de los pacientes tratados con Saxenda y en el 0,1% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los episodios fueron leves o moderados. Se trató de episodios aislados que en su mayoría se resolvieron durante el tratamiento continuado con Saxenda.

 

Población pediátrica

 

Se ha realizado un ensayo clínico en adolescentes de 12 años hasta menos de 18 años con obesidad, en el que 125 pacientes han sido tratados con Saxenda durante 56 semanas.

En general, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en adolescentes con obesidad fueron comparables a las observadas en la población adulta. Se produjeron vómitos con el doble de frecuencia en comparación con adultos.

El porcentaje de pacientes que notificaron al menos un episodio de hipoglucemia clínicamente relevante fue mayor con liraglutida (1,6%) en comparación con placebo (0,8%). No se produjeron episodios de hipoglucemia grave en el ensayo clínico.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

Durante los ensayos clínicos y el uso de liraglutida tras su comercialización, se han notificado casos de sobredosis de hasta 72 mg (24 veces la dosis recomendada para controlar el peso). Los casos notificados incluyeron náuseas, vómitos intensos, e hipoglucemia grave.

 

En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente. Se debe observar al paciente para detectar signos clínicos de deshidratación y se deben controlar sus niveles de glucosa en sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, análogos del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Código ATC: A10BJ02

 

Mecanismo de acción

 

Liraglutida es un análogo acilado humano del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) con un 97% de homología de secuencia de aminoácidos con el GLP-1 humano endógeno. Liraglutida se une al receptor de GLP-1 (GLP-1R) y lo activa.

 

El GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y de la ingesta de alimentos, pero el mecanismo de acción exacto no está completamente claro. En estudios llevados a cabo con animales, la administración periférica de liraglutida supuso la absorción en regiones específicas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, donde liraglutida, a través de la activación específica de GLP-1R, aumentó la saciedad y redujo las señales de hambre principales que permitieron perder peso.

 

Los receptores del GLP-1 también se expresan en localizaciones específicas del corazón, sistema vascular, sistema inmunitario y riñones. En modelos de ratón con aterosclerosis, liraglutida previno la progresión de la placa aórtica y redujo la inflamación en la placa. Además, liraglutida tuvo un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos. Liraglutida no redujo el tamaño de placa de las placas ya establecidas.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Liraglutida contribuye a reducir el peso corporal en humanos principalmente a través de la pérdida de materia grasa con reducciones relativas de grasa visceral que son mayores que la pérdida de grasa subcutánea. Liraglutida regula el apetito porque aumenta la sensación de plenitud y saciedad, a la vez que reduce la sensación de hambre y el posible consumo de alimentos, lo que conduce a una reducción en la ingesta de alimentos. En comparación con el placebo, liraglutida no incrementa el gasto de energía.

 

Liraglutida estimula la secreción de insulina y disminuye la secreción de glucagón de forma glucosa-dependiente, lo que reduce la glucosa en ayunas y posprandial. El efecto hipoglucemiante es mayor en pacientes con prediabetes y diabetes que en los pacientes con normoglucemia. Los ensayos clínicos sugieren que liraglutida mejora y mantiene la función de las células beta según HOMA-B y la relación proinsulina/insulina.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia y seguridad de liraglutida para controlar el peso en combinación con una menor ingesta de calorías y un aumento de la actividad física se evaluó en cuatro ensayos aleatorizados de fase 3, doble ciegos y controlados por placebo en los que participaron un total de 5.358 pacientes adultos.

 

              Ensayo 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839): se estratificaron un total de 3.731 pacientes con obesidad (IMC ≥30 kg/m²) o con sobrepeso (IMC ≥27 kg/m²) con dislipidemia y/o hipertensión según el estado de la pre-diabetes en el examen previo y el IMC inicial (≥30 kg/m² o < 30 kg/m²). Se aleatorizaron todos los 3.731 pacientes a 56 semanas de tratamiento y los 2.254 pacientes con pre-diabetes en el examen previo se aleatorizaron a 160 semanas de tratamiento. Ambos periodos de tratamiento estuvieron seguidos de un periodo de seguimiento, observacional, de 12 semanas sin medicamento/placebo. El tratamiento de base para todos los pacientes consistió en la intervención del estilo de vida, en forma de dieta hipocalórica y ejercicio orientado.

En la parte del ensayo 1 de 56 semanas, se evaluó la pérdida de peso corporal en todos los 3.731 pacientes aleatorizados (de los cuales 2.590 completaron el estudio).

En la parte del ensayo 1 de 160 semanas, se evaluó el tiempo hasta el inicio de la diabetes tipo 2 en los 2.254 pacientes aleatorizados con pre-diabetes (de los cuales 1.128 completaron el estudio).

              Ensayo 2 (SCALE Diabetes - 1922): ensayo de 56 semanas de duración en el que se evaluó la pérdida de peso corporal en 846 pacientes aleatorizados (de los cuales 628 completaron el ensayo) con obesidad y sobrepeso, además de diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlada (rango de HbA1c 710%). El tratamiento al comienzo del ensayo consistía en dieta y ejercicio solamente o en metformina, una sulfonilurea o una glitazona en monoterapia, o una combinación de estos.

              Ensayo 3 (SCALE Sleep Apnoea - 3970): ensayo de 32 semanas de duración en el que se evaluó la gravedad de la apnea del sueño y la pérdida de peso corporal en 359 pacientes aleatorizados (de los cuales 276 completaron el ensayo) con obesidad y apnea del sueño obstructiva moderada o grave.

              Ensayo 4 (SCALE Maintenance - 1923): ensayo de 56 semanas de duración en el que se evaluó el mantenimiento y la pérdida de peso corporal en 422 pacientes aleatorizados (de los cuales 305 completaron el ensayo) con obesidad y sobrepeso, además de hipertensión o dislipidemia tras experimentar una pérdida de peso anterior del ≥5% a causa de una dieta baja en calorías.

 

Peso corporal

 

Se alcanzó una mayor pérdida de peso con liraglutida que con placebo en pacientes con obesidad o sobrepeso en todos los grupos estudiados. En todas las poblaciones del ensayo, fue mayor el porcentaje de pacientes que experimentaron una pérdida de peso ≥5% y >10% con liraglutida en comparación con placebo (tablas 46). En la parte del ensayo 1 de 160 semanas, la pérdida de peso se produjo, de forma principal, en el primer año y se mantuvo durante las 160 semanas. En el ensayo 4, fue mayor el número de pacientes que mantuvieron la pérdida de peso alcanzada con anterioridad al inicio del tratamiento con liraglutida que con placebo (81,4% y 48,9%, respectivamente). Los datos específicos sobre la pérdida de peso, los pacientes que respondieron al tratamiento, la evolución temporal y la distribución acumulada del cambio de peso (en %) correspondientes a los ensayos 14 aparecen en las tablas 48 y en las figuras 1, 2 y 3.

 

Pérdida de peso después de 12 semanas de tratamiento con liraglutida (3,0 mg)

 

Los pacientes con respuesta inicial rápida se definieron como los pacientes en los que se produjo una pérdida de peso ≥5% tras 12 semanas con la dosis de tratamiento de liraglutida (4 semanas de aumento de dosis y 12 semanas con la dosis de tratamiento). En la parte del ensayo 1 de 56 semanas, el 67,5% de los pacientes lograron una pérdida de peso ≥5% después de 12 semanas. En el ensayo 2, el 50,4% de los pacientes lograron una pérdida de peso ≥5% después de 12 semanas. Si se continúa el tratamiento con liraglutida, se prevé que el 86,2% de los pacientes con respuesta inicial rápida alcancen una pérdida de peso ≥5% y que el 51% alcance una pérdida de peso ≥10% después de 1 año de tratamiento. Se prevé que los pacientes con respuesta inicial rápida que completen 1 año de tratamiento pierdan una media del 11,2% de su peso corporal inicial (9,7% en hombres y 11,6% en mujeres). Para los pacientes que presentan una pérdida de peso <5% tras 12 semanas con la dosis de tratamiento de liraglutida, la proporción de pacientes que no consiguen experimentar una pérdida de peso ≥10% tras 1 año es del 93,4%.

 

Control glucémico

 

El tratamiento con liraglutida mejora de forma significativa los parámetros glucémicos en subpoblaciones con normoglucemia, prediabetes y diabetes mellitus tipo 2. En la parte del ensayo 1 de 56 semanas, desarrollaron menos diabetes mellitus tipo 2 los pacientes tratados con liraglutida que los tratados con placebo (0,2% frente a 1,1%). En comparación con los pacientes tratados con placebo, la prediabetes inicial desapareció en más pacientes (69,2% frente a 32,7%). En la parte del ensayo 1 de 160 semanas, la variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes con aparición de diabetes mellitus tipo 2 evaluada como tiempo hasta el inicio. En la semana 160, durante el tratamiento, el 3% de los pacientes tratados con Saxenda y el 11% de los pacientes tratados con placebo, fueron diagnosticados con diabetes mellitus tipo 2. El tiempo estimado hasta la aparición de diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg fue 2,7 veces mayor (con un intervalo de confianza del 95 % de [1,9, 3,9]), y el índice de riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2 fue de 0,2 para liraglutida frente a placebo.

 

Factores de riesgo cardiometabólicos

 

El tratamiento con liraglutida mejoró de forma significativa la presión arterial sistólica y la circunferencia de la cintura en comparación con placebo (tablas 4, 5 y 6).

 

Índice de Apnea-Hipopnea (IAH)

 

El tratamiento con liraglutida reduce de manera significativa la gravedad de la apnea obstructiva del sueño como indica el cambio con respecto al nivel basal del IAH frente a placebo (tabla 7).

 

Tabla 4 Ensayo 1: Cambios en peso corporal, glucemia y parámetros cardiometabólicos en la semana 56 respecto a los valores iniciales

 

Saxenda (N=2437)

Placebo (N=1225)

Saxenda vs. placebo

Peso corporal

 

 

 

Valor inicial, kg (DS)

106,3 (21,2)

106,3 (21,7)

-

Cambio medio en la semana 56, % (IC 95%)

-8,0

-2,6

-5,4** (-5,8; -5,0)

Cambio medio en la semana 56, kg (IC 95%)

-8,4

-2,8

-5,6** (-6,0; -5,1)

Proporción de pacientes que pierden ≥5% de peso corporal en la semana 56, % (IC 95%)

63,5

26,6

4,8** (4,1; 5,6)

Proporción de pacientes que pierden >10% de peso corporal en la semana 56, % (IC 95%)

32,8

10,1

4,3** (3,5; 5,3)

Glucemia y factores cardiometabólicos

Valor inicial

Cambio

Valor inicial

Cambio

 

HbA1c, %

5,6

-0,3

5,6

-0,1

-0,23** (-0,25; -0,21)

GPA, mmol/l

5,3

-0,4

5,3

-0,01

-0,38** (-0,42; -0,35)

Presión arterial sistólica, mmHg

123,0

-4,3

123,3

-1,5

-2,8** (-3,6; -2,1)

Presión arterial diastólica, mmHg

78,7

-2,7

78,9

-1,8

-0,9* (-1,4; -0,4)

Circunferencia de la cintura, cm

115,0

-8,2

114,5

-4,0

-4,2** (-4,7; -3,7)

Grupo completo de análisis. En lo que se refiere al peso corporal, HbA1c, GPA, presión arterial y circunferencia de la cintura, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a estos valores iniciales en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 56 son diferencias estimadas de tratamiento. Se presentan índices de probabilidad estimados para la proporción de pacientes que pierden ≥5/>10% de peso corporal. La falta de valores posiniciales se imputaron utilizando la última observación obtenida. * p<0,05. ** p<0,0001. IC=intervalo de confianza. GPA=glucosa plasmática en ayunas. DS=desviación estándar.

 

Tabla 5 Ensayo 1: Cambios en el peso corporal, glucemia y parámetros cardiometabólicos en la semana 160 respecto a los valores iniciales

 

 

Saxenda (N=1472)

Placebo (N=738)

Saxenda vs. placebo

Peso corporal

 

 

 

Valor inicial, kg (DS)

 

107,6 (21,6)

108,0 (21,8)

 

Cambio medio en la semana 160, % (IC 95%)

-6,2

-1,8

-4,3** (-4,9; -3,7)

 

Cambio medio en la semana 160, kg (IC 95%)

-6,5

-2,0

-4,6** (-5,3; -3,9)

 

Proporción de pacientes que pierden ≥5% de peso corporal en la semana 160, % (IC 95%)

 

49,6

23,4

3,2** (2,6; 3,9)

Proporción de pacientes que pierden >10% de peso corporal en la semana 160, % (IC 95%)

24,4

9,5

 

3,1** (2,3; 4,1)

 

Glucemia y factores cardiometabólicos

Valor inicial

Cambio

Valor inicial

Cambio

 

HbA1c, %

5,8

-0,4

5,7

-0,1

-0,21** (-0,24; -0,18)

 

GPA, mmol/l

5,5

-0,4

5,5

0,04

-0,4** (-0,5; -0,4)

 

Presión arterial sistólica, mmHg

124,8

-3,2

125,0

-0,4

-2,8** (-3,8; -1,8)

 

Presión arterial diastólica, mmHg

79,4

-2,4

79,8

-1,7

-0,6 (-1,3; 0,1)

 

Circunferencia de la cintura, cm

116,6

-6,9

116,7

-3,4

-3,5** (-4,2; -2,8)

 

Grupo completo de análisis. En lo que se refiere al peso corporal, HbA1c, GPA, presión arterial y circunferencia de la cintura, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a estos valores iniciales en la semana 160 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 160 son diferencias estimadas de tratamiento. Se presentan índices de probabilidad estimados para la proporción de pacientes que pierden ≥5/>10% de peso corporal. La falta de valores posiniciales se imputaron utilizando la última observación obtenida. ** p<0,0001. IC=intervalo de confianza. GPA=glucosa plasmática en ayunas. DS=desviación estándar.

 

Figura 1 Cambio en el peso corporal inicial (%) con el tiempo en el ensayo 1 (0-56 semanas)

 

Figura 2 Distribución acumulada del cambio de peso (%) tras 56 semanas de tratamiento en el ensayo 1

 

Tabla 6 Ensayo 2: Cambios en peso corporal, glucemia y parámetros cardiometabólicos en la semana 56 respecto a los valores iniciales

 

Saxenda (N=412)

Placebo (N=211)

Saxenda vs. placebo

Peso corporal

 

 

 

Valor inicial, kg (DS)

105,6 (21,9)

106,7 (21,2)

-

Cambio medio en la semana 56, % (IC 95%)

-5,9

-2,0

-4,0** (-4,8; -3,1)

Cambio medio en la semana 56, kg (IC 95%)

-6,2

-2,2

-4,1** (-5,0; -3,1)

Proporción de pacientes que pierden ≥5% de peso corporal en la semana 56, % (IC 95%)

49,8

13,5

6,4** (4,1; 10,0)

Proporción de pacientes que pierden >10% de peso corporal en la semana 56, % (IC 95%)

22,9

4,2

6,8** (3,4; 13,8)

Glucemia y factores cardiometabólicos

Valor inicial

Cambio

Valor inicial

Cambio

 

HbA1c, %

7,9

-1,3

7,9

-0,4

-0,9** (-1,1; -0,8)

GPA, mmol/l

8,8

-1,9

8,6

-0,1

-1,8** (-2,1; -1,4)

Presión arterial sistólica, mmHg

128,9

-3,0

129,2

-0,4

-2,6* (-4,6; -0,6)

Presión arterial diastólica, mmHg

79,0

-1,0

79,3

-0,6

-0,4 (-1,7; 1,0)

Circunferencia de la cintura, cm

118,1

-6,0

117,3

-2,8

-3,2** (-4,2; -2,2)

Grupo completo de análisis. En lo que se refiere al peso corporal, HbA1c, GPA, presión arterial y circunferencia de la cintura, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a estos valores iniciales en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 56 son diferencias estimadas de tratamiento. Se presentan índices de probabilidad estimados para la proporción de pacientes que pierden ≥5/>10% de peso corporal. La falta de valores posiniciales se imputaron utilizando la última observación obtenida. * p<0,05. ** p<0,0001. IC=intervalo de confianza. GPA=glucosa plasmática en ayunas. DS=desviación estándar.

 

Tabla 7 Ensayo 3: Cambios en peso corporal y en el Índice de Apnea-Hipopnea en la semana 32 respecto a los valores iniciales

 

Saxenda (N=180)

Placebo (N=179)

Saxenda vs. placebo

Peso corporal

 

 

 

Valor inicial, kg (DS)

116,5 (23,0)

118,7 (25,4)

-

Cambio medio en la semana 32, % (IC 95%)

-5,7

-1,6

-4,2** (-5,2; -3,1)

Cambio medio en la semana 32, kg (IC 95%)

-6,8

-1,8

-4,9** (-6,2; -3,7)

Proporción de pacientes que pierden ≥5% de peso corporal en la semana 32, % (IC 95%)

46,4

18,1

3,9** (2,4; 6,4)

Proporción de pacientes que pierden >10% de peso corporal en la semana 32, % (IC 95%)

22,4

1,5

19,0** (5,7; 63,1)

 

Valor inicial

Cambio

Valor inicial

Cambio

 

Índice de Apnea-Hipopnea, episodios/hora

49,0

-12,2

49,3

-6,1

-6,1* (-11,0; -1,2)

Grupo completo de análisis. Los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a estos valores iniciales en la semana 32 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 32 son diferencias estimadas de tratamiento (IC 95%). Se presentan índices de probabilidad estimados para la proporción de pacientes que pierden ≥5/>10% de peso corporal. La falta de valores posiniciales se imputaron utilizando la última observación obtenida. * p<0,05. ** p<0,0001. IC=intervalo de confianza. DS=desviación estándar.

 

Tabla 8 Ensayo 4: Cambios en peso corporal en la semana 56 respecto al valor inicial

 

Saxenda (N=207)

Placebo (N=206)

Saxenda vs. placebo

Valor inicial, kg (DS)

100,7 (20,8)

98,9 (21,2)

-

Cambio medio en la semana 56, % (IC 95%)

-6,3

-0,2

-6,1** (-7,5; -4,6)

Cambio medio en la semana 56, kg (IC 95%)

-6,0

-0,2

-5,9** (-7,3; -4,4)

Proporción de pacientes que pierden ≥5% de peso corporal en la semana 56, % (IC 95%)

50,7

21,3

3,8** (2,4; 6,0)

Proporción de pacientes que pierden >10% de peso corporal en la semana 56, % (IC 95%)

27,4

6,8

5,1** (2,7; 9,7)

Grupo completo de análisis. Los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a estos valores iniciales en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 56 son diferencias estimadas de tratamiento. Se presentan índices de probabilidad estimados para la proporción de pacientes que pierden ≥5/>10% de peso corporal. La falta de valores posiniciales se imputaron utilizando la última observación obtenida. ** p<0,0001. IC=intervalo de confianza. DS=desviación estándar.

 

Figura 3 Cambio en el peso corporal (%) con el tiempo desde la aleatorización (semana 0) para el ensayo 4

 

Antes de la semana 0, el tratamiento de los pacientes consistía exclusivamente en una dieta baja en calorías y ejercicio. En la semana 0 los pacientes fueron aleatorizados para recibir Saxenda o placebo.

 

Inmunogenicidad

 

De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los fármacos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos antiliraglutida tras el tratamiento con liraglutida. En los ensayos clínicos, el 2,5% de los pacientes tratados con liraglutida desarrolló anticuerpos antiliraglutida. La formación de anticuerpos no se ha asociado con una reducción en la eficacia de liraglutida.

 

Evaluación cardiovascular

 

Un grupo de expertos independiente y externo se encargó de valorar los acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE) y los definió como infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte cardiovascular. En todos los ensayos clínicos a largo plazo realizados con Saxenda, se produjeron 6 MACE en pacientes tratados con liraglutida y 10 MACE en pacientes que recibieron placebo. El índice de riesgo y el IC 95% es 0,33 [0,12; 0,90] para liraglutida en comparación con placebo. En los ensayos clínicos de fase 3 se ha observado que liraglutida produce un aumento medio de la frecuencia cardiaca desde el valor inicial de 2,5 latidos por minuto (el valor varía entre los ensayos de 1,6 a 3,6 latidos por minuto). La frecuencia cardiaca alcanzó su valor máximo después de 6 semanas aproximadamente. No se ha determinado el impacto clínico a largo plazo de este aumento medio de la frecuencia cardiaca. Este cambio en la frecuencia cardiaca fue reversible tras la interrupción del tratamiento con liraglutida (ver sección 4.4).

 

El ensayo “Efecto y acción de la liraglutida en la diabetes: evaluación de los resultados de criterios de valoración cardiovasculares” (LEADER) incluyó a 9.340 pacientes con diabetes tipo 2 que no estaba controlada de forma adecuada. La gran mayoría de estos pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a liraglutida en una dosis diaria de hasta 1,8 mg (4.668) o placebo (4.672), ambos con un tratamiento estándar de base.

 

La duración de la exposición fue de entre 3,5 años y 5 años. La edad media fue de 64 años y el IMC medio fue de 32,5 kg/m². La HbA1c basal media fue de 8,7 con una mejora después de 3 años del 1,2% en pacientes asignados a liraglutida y del 0,8% en pacientes asignados a placebo. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento adverso cardiovascular grave (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal.

 

Liraglutida redujo significativamente la tasa de acontecimientos adversos cardiovasculares graves (acontecimientos de la variable principal, MACE) frente a placebo (3,41 frente a 3,90 por 100 paciente-años de observación en los grupos de liraglutida y placebo respectivamente) con una disminución del riesgo del 13%, HR 0,87, [0,78, 0,97] [95% IC]) (p=0,005) (ver figura 4).

 

 

Figura 4: Serie de tiempo Kaplan Meier hasta el primer MACE – Población GCA

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Saxenda en uno o más grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la obesidad y del síndrome de Prader-Willi (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

En un ensayo doble ciego comparando la eficacia y seguridad de Saxenda frente a placebo en la pérdida de peso en adolescentes con obesidad de 12 años en adelante, Saxenda fue superior a placebo en la reducción de peso (evaluado como Puntuación de la Desviación Estándar del IMC) después de 56 semanas de tratamiento (tabla 9).

Una mayor proporción de pacientes alcanzó reducciones del ≥5% y ≥10% en el IMC con liraglutida que con placebo, además de mayores reducciones en la media del IMC y peso corporal (tabla 9). Se observó una ganancia de peso, después 26 semanas del periodo de seguimiento del producto una vez finalizado el ensayo con liraglutida vs placebo (tabla 9).

 

Tabla 9              Ensayo 4180: Cambios en peso corporal e IMC en la semana 56 respecto al valor inicial y cambios en el IMC SDS (por sus siglas en inglés) desde la semana 56 a la 82

 

Saxenda (N=125)

Placebo (N=126)

Saxenda vs. placebo

IMC SDS

 

 

 

Valor inicial, IMC SDS (DS)

3,14 (0,65)

3,20 (0,77)

 

Cambio medio en la semana 56 (95% IC)

-0,23

-0,00

-0,22* (-0,37; -0,08)

Semana 56, IMC SDS (DS)

2,88 (0,94)

3,14 (0,98)

 

Cambio medio desde la semana 56 a la 82, IMC SDS (95% IC)

0,22

0,07

0,15** (0,07; 0,23)

Peso corporal

 

 

 

Valor inicial, kg (DS)

99,3 (19,7)

102,2 (21,6)

-

Cambio medio en la semana 56, % (95% IC)

-2,65

2,37

-5,01** (-7,63; -2,39)

Cambio medio en la semana 56, kg (95% IC)

-2,26

2,25

-4,50** (-7,17; -1,84)

IMC

 

 

 

Valor inicial, kg/m2 (DS)

35,3 (5,1)

35,8 (5,7)

-

Cambio medio en la semana 56, kg/m2 (95% IC)

-1,39

0,19

-1,58** (-2,47; -0,69)

Proporción de pacientes que pierden ≥5% de IMC en la semana 56, % (95% IC)

43,25

18,73

3,31** (1,78; 6,16)

Proporción de pacientes que pierden ≥10% de IMC en la semana 56, % (95% IC)

26,08

8,11

4,00** (1,81; 8,83)

Grupo completo de análisis. Para IMC SDS, peso e IMC, los valores iniciales son medias, los cambios con respecto a estos valores iniciales en la semana 56 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrastes de tratamiento en la semana 56 son diferencias estimadas de tratamiento. Para el IMC SDS, el valor en la semana 56 son medias, para los cambios desde la semana 56 a la 82 son medias estimadas (mínimos cuadrados) y los contrates de tratamiento en la semana 82 son diferencias estimadas de tratamiento. Se presentan índices de probabilidad estimados para la proporción de pacientes que pierden ≥5/≥10% de IMC basal. La falta de valores se imputaron al grupo de placebo a una referencia múltiple (x100) del enfoque de imputación. *p<0,01, **p<0,001. IC=intervalo de confianza. DS=desviación estándar.

 

Basado en la tolerabilidad, 103 pacientes de (82,4%) escalaron y se mantuvieron la dosis de 3,0 mg, 11 pacientes (8,8%) escalaron y se mantuvieron en las dosis de 2,4 mg, 4 pacientes (3,2%) escalaron y se mantuvieron en las dosis de 1,8 mg, 4 pacientes (3,2%) escalaron y se mantuvieron en las dosis de 1,2 mg y 3 pacientes (2,4%) escalaron y se mantuvieron en las dosis de 0,6 mg.

No se encontraron efectos en el crecimiento o en el desarrollo puberal tras 56 semanas de tratamiento.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

 

La absorción de liraglutida tras la administración por vía subcutánea fue lenta, alcanzando su concentración máxima aproximadamente a las 11 horas tras su administración. La media de la concentración en estado estacionario de liraglutida (AUCτ/24) alcanzó aproximadamente los 31 nmol/l en pacientes con obesidad (IMC 3040 kg/m2) tras la administración de 3 mg de liraglutida. La exposición a liraglutida aumentó proporcionalmente con la dosis. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida tras su administración por vía subcutánea es de aproximadamente un 55%.

 

Distribución

 

El volumen de distribución aparente medio tras la administración subcutánea es de 2025 l (para una persona que pesa unos 100 kg). Liraglutida se une en gran medida a proteínas plasmáticas (>98%).

 

Biotransformación

 

Durante 24 horas tras la administración de una única dosis de [3H]-liraglutida a sujetos sanos, el componente mayoritario en plasma fue liraglutida intacta. Se detectaron dos metabolitos minoritarios en el plasma (≤9% y ≤5% de la exposición a radioactividad plasmática total).

 

Eliminación

 

Liraglutida se metaboliza endógenamente de un modo similar al de las proteínas grandes sin un órgano específico como ruta principal de eliminación. Tras una dosis de [3H]-liraglutida, no se detectó liraglutida intacta en orina o heces. Únicamente una proporción menor de la radioactividad administrada se excretó en forma de metabolitos relacionados con liraglutida a través de orina o heces (6% y 5% respectivamente). La radiactividad en orina y heces se excretó principalmente durante los primeros 68 días y correspondió a tres metabolitos minoritarios respectivamente.

 

El aclaramiento medio tras la administración por vía subcutánea de liraglutida es de aproximadamente 0,91,4 l/h con una vida media de eliminación de aproximadamente 13 horas.

 

Poblaciones especiales

 

Edad avanzada

 

La edad no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida según los resultados de un análisis de datos farmacocinéticos de la población de pacientes con obesidad y sobrepeso (entre 18 y 82 años). No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad.

 

Sexo

 

Según los resultados de los análisis farmacocinéticos de la población, las mujeres tienen un aclaramiento de liraglutida ajustado al peso que es inferior en un 24% al de los hombres. Según los datos de respuesta a la exposición, no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo del paciente.

 

Origen étnico

 

El origen étnico no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de liraglutida según los resultados del análisis farmacocinético de la población en el que se incluyeron pacientes con obesidad y sobrepeso de grupos de población blanca, negra, asiática, hispanoamericana y no hispanoamericana.

 

Peso corporal

 

La exposición a liraglutida disminuye con un aumento del peso corporal inicial. La dosis diaria de 3,0 mg de liraglutida proporcionó exposiciones sistémicas adecuadas sobre el rango de pesos de 60 a 234 kg cuya respuesta a la exposición se evaluó en los ensayos clínicos. No se estudió la exposición a liraglutida en pacientes con un peso corporal superior a los 234 kg.

 

Insuficiencia hepática

 

Se evaluó la farmacocinética de liraglutida en pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática en un ensayo de dosis única (0,75 mg). La exposición a liraglutida disminuyó un 1323% en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada en comparación con los sujetos sanos. La exposición fue significativamente menor (44%) en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child Pugh >9).

 

Insuficiencia renal

 

La exposición a liraglutida disminuyó en pacientes con insuficiencia renal en comparación con los individuos con una función renal normal en un ensayo de dosis única (0,75 mg). La exposición a liraglutida disminuyó el 33%, 14%, 27% y 26%, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina, CrCl 5080 ml/min), moderada (CrCl 3050 ml/min) y grave (CrCl <30 ml/min) y con enfermedad renal en etapa terminal con necesidad de diálisis.

 

Población pediátrica

 

Las propiedades farmacocinéticas de liraglutida 3,0 mg en pacientes adolescentes con obesidad con edades entre los 12 hasta menos de 18 años (134 pacientes, peso corporal entre 62–178 kg), se evaluaron en estudios clínicos. La exposición a liraglutida en adolescentes (edad entre 12 hasta menos de 18 años) fue similar a la de los adultos con obesidad.

 

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron también en un estudio de farmacología clínica en población pediátrica con obesidad con edades de 7-11 años (13 pacientes, peso corporal entre 54–87 kg) respectivamente. Se observó que la exposición asociada con 3,0 mg de liraglutida era comparable entre los niños de 7 a 11 años de edad, adolescentes y adultos con obesidad tras la corrección por peso corporal.

 

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

 

Se observaron tumores no letales en células C de tiroides en estudios de carcinogenicidad de dos años de duración en ratas y ratones. En ratas no se ha observado el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL). Estos tumores no se observaron en monos tratados durante 20 meses. Estos hallazgos en roedores están provocados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor GLP-1 al que los roedores son especialmente sensibles. La relevancia en humanos es probablemente baja pero no se puede excluir completamente. No se ha detectado ningún otro tumor relacionado con el tratamiento.

 

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos en términos de fertilidad, pero sí un leve aumento de las muertes embrionarias tempranas a la dosis más alta. La administración de liraglutida durante el periodo intermedio de gestación provocó una reducción en el peso de la madre y en el crecimiento del feto con efectos no claros sobre las costillas en ratas y en la variación esquelética en el conejo. El crecimiento neonatal se redujo en el caso de las ratas durante su exposición a liraglutida y continuó durante el periodo de destete en el grupo de dosis elevada. Se desconoce si la disminución en el crecimiento de las crías se debe a una reducción en la ingesta de leche debido a un efecto directo del GLP-1 o a una reducción de la producción de leche materna a causa de una disminución de la ingesta calórica.

 

Liraglutida ocasionó un retraso en la maduración sexual en ratas jóvenes tanto en machos como hembras en exposiciones clínicas relevantes. Estos retrasos no tuvieron impacto en la fertilidad y la capacidad reproductiva en ambos sexos, o en la capacidad de las hembras de mantener el embarazo.

 

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Fosfato disódico dihidrato

Propilenglicol

Fenol

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Las sustancias añadidas a Saxenda pueden provocar la degradación de liraglutida. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

30 meses

 

Después del primer uso: 1 mes

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar lejos del congelador.

 

Después del primer uso: conservar por debajo de 30°C o en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar la pluma con el capuchón puesto para protegerla de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y una hoja de caucho laminado (bromobutilo/poliisopreno) dentro de una pluma precargada desechable multidosis hecha de polipropileno, poliacetal, policarbonato y acrilonitrilo butadieno estireno.

 

Cada pluma contiene 3 ml de solución pudiendo suministrar dosis de 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg y 3,0 mg.

 

Envases con 1, 3 o 5 plumas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución no se debe utilizar si no tiene un aspecto transparente e incoloro o casi incoloro.

 

Saxenda no se debe utilizar si se ha congelado.

 

La pluma está diseñada para ser utilizada con agujas desechables NovoFine o NovoTwist de hasta 8 mm de longitud y de calibre 32 G.

 

Las agujas no están incluidas.

 

Se debe indicar al paciente que deseche la aguja después de cada inyección y que conserve la pluma sin la aguja puesta. De esta forma se evita la contaminación, las infecciones y la pérdida de producto. Así también se garantiza que la dosificación es precisa.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/992/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/marzo/2015

Fecha de la última renovación: 09/diciembre/2019

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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