TAGRISSO 40 mg comprimidos recubiertos con película

TAGRISSO 80 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

TAGRISSO 40 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 40 mg de osimertinib (como mesilato).

 

TAGRISSO 80 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 80 mg de osimertinib (como mesilato).

 

Excipiente con efecto conocido

 

TAGRISSO 40 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 0,3 mg de sodio.

 

TAGRISSO 80 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 0,6 mg de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

TAGRISSO 40 mg comprimidos

 

Comprimido de color beige, de 9 mm, redondo, biconvexo, con “AZ” y “40” grabado en una cara y liso en el reverso.

 

TAGRISSO 80 mg comprimidos

 

Comprimido de color beige, de 7,25 x 14,5 mm, ovalado, biconvexo, con “AZ” y ”80” grabado en una cara y liso en el reverso.

 

 

TAGRISSO está indicado en monoterapia para:

 

• el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) estadios IB-IIIA tras la resección completa del tumor que presenta mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (deleción del exón 19 o sustitución del exón 21 (L858R)) (ver sección 5.1).

 

• el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

 

• el tratamiento de pacientes adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del EGFR T790M.

 

El tratamiento con TAGRISSO se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.

 

Al valorar el uso de TAGRISSO, se debe determinar el estado de la mutación del EGFR (en muestras de tejido tumoral para el tratamiento adyuvante y en muestras de tejido tumoral o plasma para el entorno localmente avanzado o metastásico) usando un método de ensayo validado (ver sección 4.4).

 

Posología

 

La dosis recomendada es de 80 mg de osimertinib una vez al día.

 

Los pacientes en el entorno adyuvante deben recibir tratamiento hasta la recidiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. No se estudió la duración del tratamiento durante más de 3 años.

 

Los pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico deben recibir tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

 

Si se olvida una dosis de TAGRISSO, la dosis se debe compensar, a menos que la siguiente dosis esté prevista dentro de un plazo de 12 horas.

 

TAGRISSO se puede tomar con o sin alimentos, a la misma hora cada día.

 

Ajustes de la dosis

 

Puede ser necesaria la interrupción y/o reducción de la dosis de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Si es necesaria reducción de la dosis, ésta se debe reducir a 40 mg tomados una vez al día.

 

En la Tabla 1 se facilitan directrices de reducción de la dosis para toxicidades de reacciones adversas.

 

Tabla 1. Modificaciones de las dosis recomendadas para TAGRISSO

 

Órgano diana	Reacción adversaa	Modificación de la dosis
Pulmonarb	EPI/neumonitis	Suspender TAGRISSO (ver sección 4.4)
Cardíacob	Intervalo QTc superior a 500 mseg en al menos 2 ECG independientes	Suspender TAGRISSO hasta que el intervalo QTc sea inferior a 481 mseg, o recuperación a la situación basal si el QTc basal es igual o superior a 481 mseg, luego reanudar a una dosis reducida (40 mg)
	Prolongación del intervalo QTc con signos/síntomas de arritmia grave	Suspender definitivamente TAGRISSO
Cutáneob	Síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis epidérmica tóxica	Suspender definitivamente TAGRISSO
Sangre y sistema linfáticob	Anemia aplásica	Suspender definitivamente TAGRISSO
Otros	Reacción adversa de grado 3 o superior	Suspender TAGRISSO durante hasta 3 semanas
	Si la reacción adversa de grado 3 o superior mejora a grado 0-2 después de la suspensión de TAGRISSO durante hasta 3 semanas	TAGRISSO puede reanudarse a la misma dosis (80 mg) o a una dosis inferior (40 mg)
	Reacción adversa de grado 3 o superior que no mejora a grado 0-2 después de la suspensión durante hasta 3 semanas	Suspender definitivamente TAGRISSO

a              Nota: La intensidad de los acontecimientos adversos clínicos se clasificó por grados mediante los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del “National Cancer Institute” (NCI), versión 4.0.

b              Consultar la sección 4.4.

ECGs: Electrocardiogramas QTc: Intervalo QT corregido para frecuencia cardiaca

 

Poblaciones especiales

 

No es necesario el ajuste de la dosis debido a la edad, peso corporal, sexo, raza y estado de tabaquismo del paciente (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Según los ensayos clínicos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B). De manera similar, según el análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤límite superior de la normalidad (ULN, por sus siglas en inglés) y aspartato aminotransferasa (AST) >ULN o bilirrubina total >1,0 a 1,5 x ULN y cualquier AST) o con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces ULN y cualquier AST). No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave. Hasta que se disponga de más datos, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal

 

Según los ensayos clínicos y el análisis de PK poblacional, no es necesario ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en pacientes con enfermedad renal terminal [aclaramiento de creatinina (AclCr) menor de 15 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault] o que estén sometidos a diálisis. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con insuficiencia renal grave y terminal (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de TAGRISSO en niños o adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Este medicamento se administra por vía oral. El comprimido se debe tragar entero con agua y no se debe machacar, dividir ni masticar.

 

Si el paciente no es capaz de tragar el comprimido, éste se puede dispersar primero en 50 ml de agua sin gas. Se debe poner el comprimido en el agua, sin machacar, se debe agitar hasta que esté dispersado y tragar inmediatamente. Se debe añadir otro medio vaso de agua para asegurar que no quedan residuos y luego, tragar inmediatamente. No se deben añadir otros líquidos.

 

Si es necesaria la administración mediante sonda nasogástrica, se debe seguir el mismo proceso indicado anteriormente, pero utilizando volúmenes de 15 ml para la dispersión inicial y 15 ml para los enjuagues de residuos. Los 30 ml de líquido resultantes se deben administrar según las instrucciones del fabricante de la sonda nasogástrica, con irrigaciones de agua adecuadas. Tanto la dispersión como los residuos se deben administrar en un plazo de 30 minutos después de añadir los comprimidos al agua.

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

La hierba de San Juan no se debe emplear junto con TAGRISSO (ver sección 4.5).

 

Evaluación del estado de la mutación del EGFR

 

Al valorar el uso de TAGRISSO como tratamiento adyuvante tras la resección tumoral completa en pacientes con CPNM, es importante que el estado positivo de la mutación del EGFR (deleción del exón 19 (Ex19del) o sustitución (L858R) del exón 21 L858R) indique la elegibilidad del tratamiento. Se debe realizar una prueba validada en un laboratorio clínico utilizando ADN de tejido tumoral procedente de una biopsia o una muestra quirúrgica.

 

Al valorar el uso de TAGRISSO como un tratamiento para el CPNM localmente avanzado o metastásico, es importante que se determine el estado positivo de la mutación del EGFR. Se debe realizar un ensayo validado usando, ya sea ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido, o ADN tumoral circulante (ADNtc) obtenido a partir de una muestra de plasma.

 

La determinación positiva del estado de la mutación del EGFR (mutaciones activadoras del EGFR para el tratamiento de primera línea o mutaciones T790M tras la progresión al tratamiento TKI o después del tratamiento TKI del EGFR) empleando, o bien un test basado en tejido, o bien un test basado en plasma, indica la elegibilidad para el tratamiento con TAGRISSO. No obstante, si se utiliza un test del ADNtc basado en plasma y el resultado es negativo, es aconsejable el seguimiento con un test tisular, siempre que sea posible, debido a la posibilidad de que se produzcan resultados falsos negativos al usar un test basado en plasma.

 

Sólo se deben usar pruebas robustas, seguras y sensibles con utilidad demostrada para la determinación del estado de la mutación del EGFR.

 

Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)

 

En los ensayos clínicos se han observado EPI o reacciones adversas de tipo EPI (p. ej., neumonitis) graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con TAGRISSO. La mayoría de los casos mejoraron o se resolvieron interrumpiendo el tratamiento. Los pacientes con antecedentes de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que precisarán tratamiento con esteroides o cualquier indicio de EPI clínicamente activa, fueron excluidos de los estudios clínicos (ver sección 4.8).

 

Se notificaron EPI o reacciones adversas de tipo EPI en el 3,8% de los 1 479 pacientes que recibieron TAGRISSO en los estudios ADAURA, FLAURA y AURA. Se notificaron cinco casos mortales en el entorno localmente avanzado o metastásico. No se notificaron casos mortales en el entorno adyuvante. La incidencia de EPI fue del 11,3% en pacientes de raza japonesa, del 1,6% en los pacientes de origen asiático y del 2,5% en los pacientes no asiáticos (ver sección 4.8).

 

Con el fin de excluir EPI, se debe realizar una evaluación cuidadosa de todos los pacientes con un empeoramiento inicial agudo y/o inexplicable de los síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre). El tratamiento con este medicamento se debe interrumpir, pendiente de la investigación de estos síntomas. En el caso de que se diagnostique EPI, TAGRISSO debe ser suspendido y se iniciará un tratamiento apropiado, según se precise. La reintroducción de TAGRISSO solo se debe considerar tras una valoración cuidadosa del beneficio y riesgo individual de los pacientes.

 

Reacciones Adversas Cutáneas Graves (SCARs, por sus siglas en inglés)

Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con categorías de frecuencia raras y frecuencia no conocida, respectivamente, asociados con el tratamiento con TAGRISSO. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser informados de los signos y síntomas de SJS y NET. Si aparecen signos y síntomas que sugieran SJS o NET, TAGRISSO debe interrumpirse. TAGRISSO debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica SJS o TEN.

 

Prolongación del intervalo QTc

 

La prolongación del intervalo QTc se produce en pacientes tratados con TAGRISSO. La prolongación del intervalo QTc puede producir un aumento del riesgo de taquiarritmias ventriculares (p. ej., torsade de pointes) o muerte súbita. No se notificaron episodios de arritmia ni en los estudios ADAURA, FLAURA ni AURA (ver sección 4.8). Los pacientes con anomalías clínicamente importantes en el ritmo y la conducción, medidos por un electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc mayor de 470 mseg), fueron excluidos de estos estudios (ver sección 4.8).

 

Siempre que sea posible, se debe evitar el uso de osimertinib en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Se debe considerar realizar monitorización periódica con electrocardiogramas (ECGs) y electrolitos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, anomalías electrolíticas o en aquellos que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc. El tratamiento se debe suspender en pacientes que desarrollen un intervalo QTc superior a 500 mseg en al menos 2 ECGs independientes, hasta que el intervalo QTc sea inferior a 481 mseg o se recupere el valor basal si el intervalo QTc es mayor o igual a 481 mseg, luego reiniciar tratamiento con TAGRISSO a una dosis reducida, como se describe en la Tabla 1. Osimertinib debe ser definitivamente suspendido en pacientes que desarrollen una prolongación del intervalo QTc en combinación con cualquiera de lo siguiente: Torsade de pointes, taquicardia ventricular polimórfica, signos/síntomas de arritmia grave.

 

Cambios en la contractilidad cardiaca

 

En los ensayos clínicos, se produjeron disminuciones en la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) mayores o iguales a 10 puntos porcentuales y una caída por debajo del 50% en el 3,2% (40/1 233) de los pacientes tratados con TAGRISSO con evaluación basal de la FEVI y al menos un seguimiento. En pacientes con factores de riesgo cardíaco y en aquellos con condiciones que pueden afectar la FEVI, se debe considerar la monitorización cardiaca, incluida una evaluación basal de la FEVI y durante el tratamiento. En los pacientes que desarrollan signos/síntomas cardiacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar la monitorización cardiaca, incluida la evaluación de la FEVI. En un ensayo adyuvante controlado con placebo (ADAURA), el 1,6% (5/312) de los pacientes tratados con TAGRISSO y el 1,5% (5/331) de los pacientes tratados con placebo experimentaron disminuciones de la FEVI mayores o iguales a 10 puntos porcentuales y una caída por debajo del 50%.

 

Queratitis

 

Se notificó queratitis en el 0,7% (n =10) de los 1 479 pacientes tratados con TAGRISSO en los estudios ADAURA, FLAURA y AURA. Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran queratitis, ya sea aguda o empeoramiento: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o ojos rojos, deben ser derivados de inmediato a un especialista en oftalmología (ver sección 4.2 Tabla 1).

 

Anemia aplásica

 

Se han notificado casos raros de anemia aplásica, que incluyen casos de muerte, relacionados con el tratamiento con osimertinib. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de la anemia aplásica, incluidos, entre otros, fiebre persistente, hematomas, sangrado, palidez, infección y fatiga. Si se desarrollan signos y síntomas sugerentes de anemia aplásica, se debe considerar la monitorización estrecha del paciente y la interrupción o la suspensión de osimertinib. Se debe suspender el tratamiento con osimertinib en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver sección 4.2).

 

Edad y peso corporal

 

Los pacientes de edad avanzada (>65 años) o los pacientes con peso corporal bajo (<50 kg) pueden tener mayor riesgo de desarrollar acontecimientos de grado 3 o mayor. Se recomienda una monitorización estrecha en estos pacientes (ver sección 4.8).

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Los inductores potentes del CYP3A4 pueden disminuir la exposición a osimertinib y éste puede aumentar la exposición a los sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y de la glicoproteína P (P-gp).

 

Principios activos que podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de osimertinib

 

Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de Fase I de osimertinib se produce fundamentalmente mediante CYP3A4 y CYP3A5. En un estudio de farmacocinética clínica llevado a cabo en pacientes, la co-administración con 200 mg de itraconazol dos veces al día (un inhibidor potente del CYP3A4) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición de osimertinib (el área bajo la curva (AUC) aumentó en un 24% y la Cmax se redujo en un 20%). Por tanto, no es probable que los inhibidores del CYP3A4 afecten a la exposición de osimertinib. No se han identificado más enzimas catalizadores.

 

Principios activos que podrían reducir las concentraciones plasmáticas de osimertinib

 

En un estudio de farmacocinética clínica llevado a cabo en pacientes, el AUC en el estado estacionario de osimertinib se redujo en un 78% al administrarse de forma conjunta con rifampicina (600 mg al día durante 21 días). De forma similar, la exposición al metabolito AZ5104 disminuyó en un 82% para el AUC y en un 78% para la Cmax. Se recomienda evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A (p. ej., fenitoína, rifampicina y carbamazepina) con TAGRISSO. Los inductores moderados del CYP3A4 (p. ej., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo) también pueden disminuir la exposición de osimertinib y se deben usar con precaución o evitarse cuando sea posible. No hay datos clínicos disponibles para recomendar un ajuste de dosis de TAGRISSO. Está contraindicado el uso concomitante de la hierba de San Juan (ver sección 4.3).

 

Efecto de los principios activos reductores del ácido gástrico sobre osimertinib

 

En un estudio de farmacocinética clínica, la co-administración de omeprazol no condujo a cambios clínicamente relevantes en las exposiciones a osimertinib. Los agentes modificadores del pH gástrico se pueden utilizar simultáneamente con TAGRISSO sin ninguna restricción.

 

Principios activos cuyas concentraciones plasmáticas podrían verse alteradas por TAGRISSO

 

De acuerdo con estudios in vitro, osimertinib es un inhibidor competitivo de los transportadores de la BCRP.

 

En un estudio de FC clínica, la co-administración de TAGRISSO con rosuvastatina (sustrato sensible de la BCRP) elevó el AUC y la Cmax de rosuvastatina en un 35% y en un 72%, respectivamente. Los pacientes que toman medicamentos concomitantes con eliminación dependiente de la BCRP y con un índice terapéutico estrecho deben ser monitorizados estrechamente, en cuanto a signos de modificación de la tolerabilidad de la medicación concomitante, como una consecuencia del aumento de la exposición mientras reciben TAGRISSO (ver sección 5.2).

 

En un estudio de FC clínica, la co-administración de TAGRISSO con simvastatina (sustrato sensible del CYP3A4) disminuyó el AUC y la Cmax de simvastatina en un 9% y en un 23% respectivamente. Estos cambios son pequeños y es improbable que sean clínicamente relevantes. Es improbable que se produzcan interacciones FC clínicas con los sustratos del CYP3A4. No puede excluirse el riesgo de que la exposición a los anticonceptivos hormonales disminuya.

 

En un estudio clínico de interacción con el Receptor X de Pregnano (PXR), la administración concomitante de TAGRISSO con fexofenadina (sustrato de P-gp) incrementó el AUC y la Cmáx de fexofenadina un 56% (IC 90% 35, 79) y un 76% (IC 90% 49, 108) después de una dosis única y un 27% (IC 90% 11, 46) y un 25% (IC 90% 6, 48) en el estado estacionario, respectivamente. Se debe controlar estrechamente a los pacientes que toman medicación concomitante con disposición dependiente de la P-gp y con un índice terapéutico estrecho (p. ej. Digoxina, dabigatrán, aliskireno) para detectar signos de tolerabilidad alterada como resultado de una mayor exposición a la medicación concomitante mientras reciben tratamiento con TAGRISSO (ver sección 5.2 ).

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

 

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras reciben TAGRISO. Se debe recomendar a los pacientes que utilicen métodos anticonceptios eficaces durante los siguientes periodos después de la finalización del tratamiento con este medicamento: al menos 2 meses para las mujeres y 4 meses para los varones. No puede excluirse el riesgo de que la exposición a los anticonceptivos hormonales disminuya.

 

Embarazo

 

No hay datos, o estos son escasos, acerca del uso de osimertinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (embrioletalidad, crecimiento fetal reducido y fallecimiento neonatal, ver sección 5.3). De acuerdo con su mecanismo de acción y los datos preclínicos, osimertinib podría causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Durante el embarazo no se debe usar TAGRISSO, a menos que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con osimertinib.

 

Lactancia

 

Se desconoce si osimertinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se dispone de información suficiente sobre la excreción de osimertinib o sus metabolitos en la leche de los animales. No obstante, osimertinib y sus metabolitos fueron detectados en las crías lactantes y hubo un crecimiento deficiente de las crías y una reducción de la supervivencia de las crías (ver sección 5.3). No se pude descartar el riesgo para los lactantes. Se debe interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento con TAGRISSO.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de TAGRISSO sobre la fertilidad humana. Los resultados de estudios en animales han indicado que osimertinib tiene efectos sobre los órganos reproductores masculinos y femeninos y podría perjudicar a la fertilidad (ver sección 5.3).

 

La influencia de TAGRISSO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Estudios en pacientes con CPNM con mutación del EGFR positiva

 

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a TAGRISSO en 1 479 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación del EGFR positiva. Estos pacientes recibieron TAGRISSO a una dosis de 80 mg diarios en tres estudios aleatorizados de Fase 3 (ADAURA, adyuvante; FLAURA, primera línea y AURA3, segunda línea solamente), dos estudios de un único grupo (AURAex y AURA2, segunda línea o posteriores) y un estudio de fase 1 (AURA1, primera línea o posteriores) (ver sección 5.1). La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2 en cuanto a su gravedad. Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (47%), erupción (45%), paroniquia (33%), piel seca (32%) y estomatitis (24%). La incidencia de las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 en los estudios fue del 10% y del 0,1%, respectivamente. En pacientes tratados con 80 mg de TAGRISSO una vez al día, las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas se produjeron en el 3,4% de los pacientes. La suspensión debido a reacciones adversas fue del 4,8%.

 

Los pacientes con antecedentes médicos de EPI, EPI inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirieron tratamiento con esteroides o con cualquier evidencia de EPI clínicamente activa fueron excluidos de los estudios clínicos. Los pacientes con anormalidades clínicamente relevantes en el ritmo y la conducción medida por electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc superior a 470 mseg) fueron excluidos de estos estudios. Los pacientes fueron evaluados para la FEVI en el screening y después cada 12 semanas.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas han sido asignadas a las categorías de frecuencia de la Tabla 2 basadas, cuando es posible, en la incidencia de notificaciones de acontecimientos adversos comparables en un conjunto de datos agrupados de los 1 479 pacientes con CPNM con mutación del EGFR positiva, que recibieron TAGRISSO a una dosis de 80 mg diarios en los estudios ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 y AURA1.

 

Las reacciones adversas al medicamento se enumeran de acuerdo con la Clasificación por Órganos y Sistemas (COS) de MedDRA. Dentro de la clasificación por Órganos y Sistemas las reacciones adversas al medicamento se ordenan por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Dentro de cada agrupación de frecuencia, estas reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la convención CIOMS III y se define como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a<1/1.000); muy raros (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 2. Reacciones adversas comunicadas en los estudios ADAURA, FLAURA y AURAa

 

Clasificación por Órganos y Sistemas de MedDRA	Término MedDRA	Descriptor CIOMS / Frecuencia global (CTCAE todos los grados)b	Frecuencia de CTCAE grado 3 o mayorb
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia aplásica	Raras (0,07%)	0,07%
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Apetito disminuido	Muy frecuentes (19%)	1,1%
Trastornos oculares	Queratitisc	Poco frecuentes (0,7%)	0,1%
Trastornos cardíacos	Insuficiencia cardíaca	Poco frecuentes (0,3%)	0,1%
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Epistaxis	Frecuentes (5%)	0
	Enfermedad pulmonar intersticiald	Frecuentes (3,8%)e	1,1%
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes (47%)	1,4%
	Estomatitisf	Muy frecuentes (24%)	0,5%
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupcióng	Muy frecuentes (45%)	0,7%
	Paroniquah	Muy frecuentes (33%)	0,4%
	Piel secai	Muy frecuentes (32%)	0,1%
	Pruritoj	Muy frecuentes (17%)	0,1%
	Alopecia	Frecuentes (4,6%)	0
	Urticaria	Frecuentes (1,9%)	0,1%
	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Frecuentes (1,7%)	0
	Hiperpigmentación de la pielk	Poco frecuentes (0,8%)	0
	Eritema Multiformel	Poco frecuentes (0,3%)	0
	Vasculitis cutáneam	Poco frecuentes (0,3%)	0
	Necrólisis epidérmica tóxican	Frecuencia no conocida
	Síndrome de Stevens-Johnsono	Raras (0,02%)
Exploraciones complementarias	Prolongación del intervalo QTcp	Poco frecuentes (0,8%)
	Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre	Frecuentes (1,6%)	0,3%
	Fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuidaq,r	Frecuentes (3,2%)
(Hallazgos basados en los resultados de los tests presentados como cambios en el grado de los CTCAE)	Disminución de los leucocitosq	Muy frecuentes (65%)	1,2%
	Disminución de los linfocitosq	Muy frecuentes (62%)	6%
	Disminución del recuento de plaquetasq	Muy frecuentes (53%)	1,2%
	Disminución de los neutrófilosq	Muy frecuentes (33%)	3,2%
	Aumento de la creatinina en sangreq	Frecuentes (9%)	0
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Miositis	Raras (0,07%)

a              Los datos son combinados a partir de los estudios ADAURA, FLAURA y AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 y AURA1); sólo se resumen los acontecimientos en pacientes que recibieron al menos una dosis de TAGRISSO como tratamiento aleatorizado.

b              Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute, versión 4.0.

c              Incluye: defecto del epitelio corneal, erosión corneal, queratitis, queratitis puntiforme.

d              Incluye: enfermedad pulmonar intersticial (1,8%), neumonitis (1,9%), neumonía organizativa (0,07%).

e              Se notificaron 5 acontecimientos de grado 5 de los CTCAE (mortales).

f              Incluye: ulceración de la boca, estomatitis.

g              Incluye: acné, dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción medicamentosa, eritema, foliculitis, pústula, erupción, erupción eritematosa, eritema folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción pustular, eritema prurítico, eritema vesicular, erosión de la piel.

h              Incluye: trastorno del lecho ungueal, infección del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, decoloración de las uñas, alteración de las uñas, distrofia de las uñas, infección de las uñas, pigmentación de las uñas, estrías en las uñas, toxicidad ungueal, onicalgia, onicoclasis, onicolisis, onicomadesis, onicomalacia, paroniquia.

i              Incluye: piel seca, eczema, fisuras cutáneas, xeroderma, serosis.

j              Incluye: prurito parpebral, prurito, prurito generalizado.

k              Se han notificado casos de eritema discrómico perstans en el entorno poscomercialización.

l              Se ha notificado eritema multiforme en cinco de los 1 479 pacientes en los estudios ADAURA, AURA y FLAURA. También se han recibido notificaciones poscomercialización de eritema multiforme, incluidos 7 notificaciones de un estudio de vigilancia poscomercialización (N = 3 578).

m              Frecuencia estimada. El límite superior del IC del 95% para la estimación puntual es de 3/1 142 (0,3%).

n              Notificada durante el uso tras la comercialización.

o              Se ha notificado un acontecimiento en un estudio poscomercialización, y la frecuencia deriva de los estudios ADAURA, FLAURA y AURA y del estudio poscomercialización (N = 5 057).

p              Representa la incidencia de pacientes que tuvieron una prolongación QTcF> 500 mseg.

q              Representa la incidencia de los hallazgos de laboratorio, no de los acontecimientos adversos notificados.

r              Representa una disminución mayor o igual a 10 puntos porcentuales y una caída por debajo del 50%.

 

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

 

En los estudios ADAURA, FLAURA y AURA, la incidencia de EPI fue del 11% en los pacientes japoneses, del 1,6% en los pacientes de raza asiática no japoneses y del 2,5% en los pacientes no asiáticos. La mediana de tiempo hasta la aparición de EPI o reacciones adversas de tipo EPI fue de 84 días (ver sección 4.4).

 

Prolongación del intervalo QT

 

De los 1 479 pacientes de los estudios ADAURA, FLAURA y AURA tratados con TAGRISSO 80 mg, se encontró que el 0,8% de los pacientes (n=12), presentaban un QTc superior a 500 mseg, y el 3,1% de los pacientes (n=46) tenían un aumento del QTc basal superior a 60 mseg. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico con TAGRISSO predijo un aumento de la prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración. No se notificaron arritmias relacionadas con el QTc en los estudios ADAURA, FLAURA o AURA (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

Efectos gastrointestinales

 

En los estudios ADAURA, FLAURA y AURA, se notificó diarrea en el 47% de los pacientes, de los cuales, el 38% fueron de Grado 1, el 7,9% de Grado 2 y el 1,4% de Grado 3; no se notificaron acontecimientos de Grado 4 o 5. Se requirió reducción de dosis en el 0,3% de los pacientes e interrupción de la dosis en el 2%. Cuatro acontecimientos (0,3%) condujeron a la suspensión. En el estudio ADAURA, FLAURA y AURA3 la mediana del tiempo hasta la aparición de acontecimientos de Grado 2 fue de 22 días, 19 días, y 22 días, respectivamente, y la mediana de la duración fue de 11 días, 19 días y 6 días, respectivamente.

 

Acontecimientos hematológicos

 

Se han observado reducciones tempranas en la mediana de los recuentos de laboratorio de leucocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas en pacientes en tratamiento con TAGRISSO, que se estabilizaron con el tiempo y después permanecieron por encima del límite inferior de normalidad. Se notificado acontecimientos adversos de leucopenia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve a moderada y no condujeron a interrupciones de la dosis. Se han notificado casos raros de anemia aplásica, que incluyen casos de muerte, relacionados con el tratamiento con osimertinib. Se debe suspender el tratamiento con osimertinib en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Pacientes de edad avanzada

 

En ADAURA, FLAURA y AURA3 (N=1 479), el 43% de los pacientes tenía 65 años de edad o más, y el 12% tenía 75 años o más. En comparación con los sujetos más jóvenes (< 65), más sujetos ≥65 años de edad presentaron reacciones adversas que condujeron a modificaciones de la dosis (interrupciones o reducciones) (16% frente al 9%). Los tipos de acontecimientos adversos notificados fueron similares con independencia de la edad. En los pacientes de edad avanzada se notificaron más reacciones adversas Grado 3 o mayor que en los pacientes más jóvenes (13% frente al 8%). No se observaron diferencias globales en cuanto a la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes. En el análisis de los estudios AURA Fase 2 se observó un patrón consistente en los resultados de seguridad y eficacia.

 

Peso corporal bajo

 

En los pacientes con peso corporal bajo (<50 kg) que recibían tratamiento con TAGRISSO 80 mg se notificaron frecuencias mayores de acontecimientos adversos de grado ≥3 (46% frente al 31%) y de prolongación QTc (12% frente al 5%) que en los pacientes con mayor peso corporal (≥50 kg).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

En los ensayos clínicos de TAGRISSO, un número limitado de pacientes recibió tratamiento con dosis diarias de de hasta 240 mg sin que se detectaran toxicidades limitantes de la dosis. En estos estudios, los pacientes tratados con dosis diarias de TAGRISSO de 160 mg y 240 mg experimentaron un aumento de la frecuencia y gravedad de un número de AA típicos inducidos por el TKI del EGFR (fundamentalmente diarrea y erupción cutánea) en comparación con la dosis de 80 mg. Se cuenta con escasa experiencia en relación con las sobredosis accidentales en seres humanos. Todos los casos fueron incidentes aislados de pacientes que tomaron una dosis diaria adicional de TAGRISSO por error, sin consecuencias clínicas derivadas.

 

No hay tratamiento específico en caso de sobredosis de TAGRISSO. En el caso de una posible sobredosis, se debe interrumpir la administración de TAGRISSO, e iniciar un tratamiento sintomático.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteín quinasa; código ATC: L01EB04.

 

Mecanismo de acción

 

Osimertinib es un Inhibidor de la Tirosin Quinasa (TKI). Es un inhibidor irreversible de EGFRs que albergan mutaciones sensibilizantes (EGFRm) y mutación T790M de resistencia a los TKI.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Los estudios in vitro han demostrado que osimertinib tiene una alta potencia y alta actividad inhibidora frente al EGFR en líneas celulares de CPNM con mutaciones del EGFR clínicamente relevantes y con la mutación T790M (ICs 50 aparentes de 6 nM a 54 nM frente a fosfo-EGFR). Esto conduce a inhibición del crecimiento celular, mientras que muestra una actividad significativamente menor frente al EGFR en líneas celulares sin mutación (ICs 50 aparentes de 480 nM a 1,8 μM frente a fosfo-EGFR). La administración oral in vivo de osimertinib condujo a reducción del tamaño del tumor en xenoinjertos de CPNM con EGFRm y con T790M, y en modelos transgénicos murinos de cáncer de pulmón.

 

Electrofisiología cardiaca

 

El potencial de TAGRISSO de prolongar el intervalo QTc se evaluó en 210 pacientes que recibieron 80 mg al día de osimertinib en el estudio AURA2. Se obtuvieron ECGs en serie después de la administración de una dosis única y en el estado estacionario para evaluar el efecto de osimertinib sobre los intervalos QTc. Un análisis farmacocinético/farmacodinámico predijo una prolongación del intervalo QTc relacionada con el fármaco a la dosis de 80 mg de 14 mseg, con un límite superior de 16 mseg (IC del 90%).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Tratamiento adyuvante del CPNM con mutación EGFR positiva, con o sin quimioterapia adyuvante previa – ADAURA

 

La eficacia y seguridad de TAGRISSO para el tratamiento adyuvante de pacientes con CPNM con mutación EGFR positiva (Ex19del o L858R) a los que se les ha practicado una resección tumoral completa con o sin quimioterapia adyuvante previa se demostró en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ADAURA).

 

Los pacientes elegibles con tumores resecados en estadio IB - IIIA (según la 7ª edición de la American Joint Commission on Cancer [AJCC]) debían tener mutaciones en el EGFR (Ex19del o L858R), identificadas mediante la prueba cobas para la mutación EGFR realizada prospectivamente mediante biopsia o muestra quirúrgica en un laboratorio central.

 

Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir TAGRISSO (n=339, 80 mg por vía oral una vez al día) o placebo (n=343) tras la recuperación de la cirugía y la quimioterapia adyuvante estándar cuando se administró. Los pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante fueron aleatorizados en un plazo de 10 semanas y los que recibieron quimioterapia adyuvante en las 26 semanas siguientes a la cirugía. La aleatorización se estratificó según el tipo de mutación del EGFR (Ex19del o L858R), raza (asiática o no asiática) y la estadificación basada en la biopsia percutánea con aguja transtorácica (pTNM) (IB o II o IIIA) según la 7ª edición de la AJCC. El tratamiento se administró hasta la recidiva de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o durante 3 años.

 

La principal medida de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) según la evaluación del investigador en la población de los estadios II-IIIA. La SLE según la evaluación del investigador en la población en estadio IB-IIIA (población general) fue una medida de resultado de eficacia adicional. Otras medidas adicionales de resultados de eficacia fueron la tasa de SLE, la supervivencia global (SG), la tasa de SG y el tiempo hasta el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) SF-36.

 

Las características demográficas y de la enfermedad de la población general fueron: mediana de edad de 63 años (rango de 30 a 86 años), ≥75 años (11%), mujer (70%), asiática (64%), sujetos que no han fumado nunca (72%), estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 (64%) o 1 (36%), estadio IB (31%), estadio II (34%) y IIIA (35%). Con respecto al estado de la mutación del EGFR el 55% eran deleciones del exón 19 y el 45% eran mutaciones de sustitución del exón 21 L858R; 9 pacientes (1%) también tenían una mutación concurrente T790M de novo. La mayoría (60%) de los pacientes recibió quimioterapia adyuvante antes de la aleatorización (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). En el momento del análisis de la SLE, 205 (61%) pacientes seguían en tratamiento activo; de los 73 (11%) pacientes que tuvieron la oportunidad de completar el periodo de tratamiento de 3 años, 40 (12%) estaban en el grupo de osimertinib y 33 (10%) en el grupo de placebo.

 

Hubo 37 pacientes que presentaron recidiva de la enfermedad con TAGRISSO. Las localizaciones de recidiva notificadas con más frecuencia fueron: pulmón (19 pacientes); ganglios linfáticos (10 pacientes) y sistema nervioso central (SNC) (5 pacientes). Hubo 157 pacientes que tuvieron recidiva de la enfermedad con placebo. Las localizaciones notificadas con más frecuencia fueron: pulmón (61 pacientes); ganglios linfáticos (48 pacientes) y SNC (34 pacientes).

 

ADAURA demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recidiva de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con TAGRISSO en comparación con los tratados con placebo en la población en estadio II-IIIA. Se observaron resultados similares en la población en estadio IB-IIIA.

 

Los resultados de eficacia de ADAURA según la evaluación del investigador se resumen en la Tabla 3.

 

Tabla 3. Resultados de eficacia de ADAURA según la evaluación del investigador

 

	Población en estadio II-IIIA		Población en estadio IB-IIIA
Parámetro de eficacia	TAGRISSO (N=233)	Placebo (N=237)	TAGRISSO (N=339)	Placebo (N=343)
Supervivencia libre de enfermedad
Número de acontecimientos (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Enfermedad recurrente (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Muertes (%)	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
Mediana de SLE, meses (IC 95%)	NC (38,8, NC)	19,6 (16,6, 24,5)	NC (NC, NC)	27,5 (22,0, 35,0)
HR (IC 99,06%); valor‑P	0,17 (0,11, 0,26); <0,0001a		0,20 (0,14, 0,30); <0,0001b
Tasa de SLE a los 12 meses (%) (IC 95%)	97 (94, 99)	61 (54, 67)	97 (95, 99)	69 (63, 73)
Tasa de SLE a los 24 meses (%) (IC 95%)	90 (84, 93)	44 (37, 51)	89 (85, 92)	52 (46, 58)
Tasa de SLE a los 36 meses (%) (IC 95%)c,d	78 (65, 87)	28 (19, 38)	79 (69, 86)	40 (32, 48)

HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de confianza; NC=No Calculable

Resultados de la SLE basados en la evaluación del investigador.

Un HR< 1 favorece a TAGRISSO.

La mediana del tiempo de seguimiento de la SLE fue de 22,1 meses para los pacientes que recibieron TAGRISSO, 14,9 meses para los pacientes que recibieron placebo (población en estadio II-IIIA) y 16,6 meses para los pacientes que recibieron placebo (población en estadio IB-IIIA).

Los resultados de la SLE provienen del análisis primario (17 de enero de 2020).

a Ajustado para un análisis intermedio (33% de madurez) se requería un valor-P <0,0094 para alcanzar la significación estadística.

b Ajustado para un análisis intermedio (29% de madurez) se requería un valor-P <0,0088 para alcanzar la significación estadística.

c El número de pacientes en riesgo a los 36 meses fue de 18 pacientes en el grupo de TAGRISSO y de 9 pacientes en el grupo de placebo (población en estadio II-IIIA).

d El número de pacientes en riesgo a los 36 meses fue de 27 pacientes en el grupo de TAGRISSO y de 20 pacientes en el grupo de placebo (población en estadio IB-IIIA).

 

El análisis final de la SG (corte de datos: 27 de enero de 2023) demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes tratados con TAGRISSO en comparación con placebo tanto en la población en estadio II‑IIIA (100 acontecimientos de SG [21% de madurez]; HR=0,49; IC del 95,03%: 0,33, 0,73; valor‑P=0,0004) como en la población general (IB‑IIIA; 124 acontecimientos de SG [18% de madurez]; HR=0,49; IC del 95,03%: 0,34, 0,70; valor‑P < 0,0001). Para ambas poblaciones, no se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos de tratamiento y los ICs del 95% no fueron calculables. La mediana del tiempo de seguimiento de la SG en todos los pacientes fue de 59,9 meses (población en estadio II‑IIIA) y 60,4 meses (población en estadio IB‑IIIA) en el grupo de TAGRISSO y de 56,2 meses (población en estadio II‑IIIA) y 59,4 meses (población en estadio IB‑IIIA) en el grupo de placebo.

 

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes en estadio II-IIIA según la evaluación del investigador

 

 

 

 

 

 

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes en estadio IB-IIIA (población global) según la evaluación del investigador

 

El beneficio de la SLE de TAGRISSO en comparación con el placebo fue consistente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluidas la raza, la edad, el sexo y el tipo de mutación EGFR (Ex19Del o L858R).

 

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en pacientes en estadio II‑IIIA

 

 

 

 

Figura 4. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en pacientes en estadio IB‑IIIA (población general)

 

 

 

 

Un análisis exploratorio de la SLE del SNC (tiempo hasta la recidiva en el SNC o la muerte) para los pacientes con TAGRISSO en comparación con los pacientes con placebo mostró un HR de 0,18 (IC del 95%: 0,10, 0,33; p <0,0001) para la población general (estadio IB-IIIA).

 

Resultados comunicados por el paciente

 

La calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) en ADAURA se evaluó mediante el cuestionario Short Form (36) Health Survey versión 2 (SF-36v2). El SF-36v2 se administró a las 12 semanas, a las 24 semanas y luego cada 24 semanas en relación con la aleatorización hasta la finalización o interrupción del tratamiento. En general, la HRQoL se mantuvo en ambos grupos hasta los 30 meses, y al menos el 70% de los pacientes de la población en estadio II-IIIA no experimentaron un deterioro clínicamente significativo en el componente físico del SF-36 o la muerte (70% frente a 76% para TAGRISSO frente a placebo), o en el componente mental del SF-36 o la muerte (70% frente a 71% para TAGRISSO frente a placebo).

 

Pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación del EGFR positiva no tratados previamente – FLAURA

 

La eficacia y seguridad de TAGRISSO para el tratamiento de los pacientes con CPNM localmente avanzado, no susceptible de cirugía o radioterapia curativa, o metastásico, con mutación positiva del EGFR, que no habían recibido el tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada, se demostró en un estudio con control activo, doble ciego, aleatorizado (FLAURA). Las muestras de tejido tumoral de los pacientes tenían que tener una de las dos mutaciones comunes del EGFR que se conoce que están asociadas con la sensibilidad TKI EGFR (Ex 19del o L858), identificadas mediante pruebas locales o centrales.

 

Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir TAGRISSO (n=279, 80 mg por vía oral una vez al día) o EGFR TKI comparador (n=277, gefitinib 250 mg por vía oral una vez al día o erlotinib 150 mg por vía oral una vez al día). La aleatorización fue estratificada por el tipo de mutación EGFR (Ex19del o L858R) y raza (asiática o no asiática). Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio hasta intolerancia al tratamiento, o hasta que el paciente dejaba de experimentar beneficio clínico a juicio del investigador. Para los pacientes que recibieron el EGFR TKI comparador, se permitía el paso al grupo de TAGRISSO, de forma abierta, tras la progresión, siempre que las pruebas de las muestras tumorales para la mutación T790M fueran positivas. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador.

 

Las características demográficas basales y las características de la enfermedad del conjunto de la población en estudio fueron: mediana de edad 64 años (rango 26‑93 años), ≥75 años de edad (14%), mujeres (63%), blancos (36%), asiáticos (62%), sujetos que no han fumado nunca (64%), estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1 (100%), enfermedad ósea metastásica (36%), metástasis viscerales extra‑torácicas (35%), metástasis en el SNC (21%, identificados por el sitio de la lesión de SNC al inicio del ensayo, la historia médica, y/o cirugía previa, y/o radioterapia previa para las metástasis del SNC).

 

TAGRISSO demostró una mejora clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la SLP frente al EGFR TKI comparador (mediana de 18,9 meses y 10,2 meses, respectivamente, HR=0,46, IC 95%: 0,37-0,57; P<0,0001). Los resultados de eficacia de FLAURA de acuerdo a la revisión del investigador se resume en la Tabla 4, y la curva de Kaplan-Meier para la SLP se muestra en la Figura 5. El análisis final de supervivencia global (SG, 58% de madurez), demostró una mejora estadísticamente significativa con una HR de 0,799 (IC 95,05%: 0,641, 0,997) y una mayor mediana del tiempo de supervivencia clínicamente relevante en los pacientes aleatorizados a TAGRISSO frente al EGFR TKI comparador (Tabla 4 y Figura 6). Una mayor proporción de pacientes tratados con TAGRISSO seguían vivos a los 12, 18, 24 y 36 meses (89%, 81%, 74% y 54%, respectivamente) comparado con los pacientes tratados con el EGFR TKI comparador (83%, 71%, 59% y 44%, respectivamente). El análisis de las variables post progresión demostraron que el beneficio en términos de SLP se conservaba durante las líneas posteriores de tratamiento.

 

Tabla 4. Resultados de eficacia de FLAURA de acuerdo a la revisión del investigador

Parámetro de eficacia	TAGRISSO (N=279)	EGFR TKI comparador (gefitinib or erlotinib) (N=277)
Supervivencia libre de progresión
Número de acontecimientos (62% madurez)	136 (49)	206 (74)
Mediana de SLP, meses (IC del 95%)	18,9 (15,2, 21,4)	10,2 (9,6, 11,1)
HR (IC del 95%); valor-P	0,46 (0,37, 0,57); P<0,0001
Supervivencia global
Número de fallecimientos (58% madurez)	155 (56)	166 (60)
Mediana de SG, meses (IC del 95%)	38,6 (34,5, 41,8)	31,8 (26,6, 36,0)
HR (IC del 95,05%); valor-P	0,799 (0,641, 0,997); P=0,0462†
Tasa de respuesta objetiva*1
Número de respuestas (n), tasa de respuesta (IC del 95%)	223 80% (75, 85)	210 76% (70, 81)
Odds ratio (IC del 95%); valor-P	1,3 (0,9, 1,9); P=0,2421
Duración de respuesta (DdR)*
Mediana de DdR, meses (IC del 95%)	17,2 (13,8, 22,0)	8,5 (7,3, 9,8)
Segunda SLP después de empezar la primera terapia posterior (SLP2)
Número de los pacientes con progresión secundaria (%)	73 (26)	106 (38)
Mediana SLP2, meses (IC del 95%)	NC (23,7, NC)	20,0 (18,0, NC)
HR (IC del 95%); valor-P	0,58 (0,44, 0,78); P=0,0004
Tiempo desde la aleatorización al primer tratamiento posterior o muerte (TFST)
Número de pacientes que han tenido un primer tratamiento posterior o muerte (%)	115 (41)	175 (63)
Mediana TFST, meses (IC 95%)	23,5 (22,0, NC)	13,8 (12,3, 15,7)
HR (IC del 95%); valor-P	0,51 (0,40, 0,64); P<0,0001
Tiempo desde la aleatorización al segundo tratamiento posterior o muerte (TSST)
Número de pacientes que han tenido un segundo tratamiento posterior o muerte (%)	75 (27)	110 (40)
Mediana TSST, meses (IC 95%)	NC (NC, NC)	25,9 (20,0, NC)
HR (IC del 95%); valor-P	0,60 (0,45, 0,80); P=0,0005

HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza, NC=No Calculable

Resultados de SLP, TRO, DdR y SLP2 basados en la revisión del investigador según RECIST.

*Se basa en respuesta no confirmada.

La mediana de tiempo de seguimiento fue 15,0 meses para los pacientes que recibieron TAGRISSO y 9,7 meses para los pacientes que recibieron el EGFR TKI comparador.

La mediana del tiempo de seguimiento de la supervivencia fue 35,8 meses para pacientes que recibían TAGRISSO y 27,0 meses para pacientes que recibían el EGFR TKI comparador.

Los resultados de SLP, TRO, DdR, SLP2, TFST y TSST corresponden al corte de datos del 12 de junio de 2017. Los resultados de SG corresponden al corte de datos de 25 de junio de 2019.

HR <1 favorece a TAGRISSO, Odds ratio >1 favorece a TAGRISSO.

†Ajustado para un análisis intermedio (25% de madurez), se requirió un valor-P <0,0495 para alcanzar significación estadística.

1 Los resultados de TRO por la Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE) fueron consistentes con los reportados en la evaluación del investigador; La TRO obtenida por evaluación de RCIE fue 78% (95% IC:73, 83) en TAGRISSO y 70% (95% IC:65, 76) en el EGFR TKI comparador.

 

Figura 5. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión de acuerdo a la revisión del investigador en FLAURA

 

 

 

Figura 6. Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global en FLAURA

 

 

 

El beneficio de TAGRISSO en SLP frente al EGFR TKI comparador fue consistente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluyendo raza, edad, género, historia de tabaquismo, estado de la metástasis en SNC a la entrada en el estudio y tipo de mutación EGFR (deleción del Exón 19 o L858R).

 

Datos de eficacia en metástasis en el SNC en el estudio FLAURA

 

Los pacientes con metástasis en SNC que no precisaban esteroides y con un estado neurológico estable durante al menos dos semanas después de la finalización de la terapia definitiva y los esteroides, eran elegibles para ser aleatorizados en el estudio FLAURA. De 556 pacientes, 200 pacientes tenían disponibles escáneres cerebrales iniciales. En base a una revisión de estos escáneres por parte del RCIE se identificó un subgrupo de 128/556 (23%) pacientes con metástasis en SNC. Estos datos se resumen en la Tabla 5. La eficacia en SNC según RECIST v1.1 en FLAURA demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP en SNC (HR=0,48, IC 95% 0,26, 0,86; P=0,014).

 

Tabla 5. Eficacia en SNC de acuerdo a la revisión RCIE en pacientes con metástasis en SNC en el escáner cerebral basal en FLAURA

Parámetro de eficacia	TAGRISSO N=61	EGFR TKI comparador (gefitinib o erlotinib) N=67
Supervivencia libre de progresión en SNC1
Número de acontecimientos (%)	18 (30)	30 (45)
Mediana de SLP en SNC, meses (IC de 95%)	NC (16,5, NC)	13,9 (8,3, NC)
HR (IC de 95% IC); valor‑P	0,48 (0,26, 0,86); P=0,014
Libre de progresión en SNC y vivos a los 6 meses (%) (IC del 95%)	87 (74, 94)	71 (57, 81)
Libre de progresión en SNC y vivos a los 12 meses (%) (IC del 95%)	77 (62, 86)	56 (42, 68)

HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza, NC=No Calculable

HR<1 favorece a TAGRISSO, un Odds Ratio>1 favorece a TAGRISSO

1              SLP SNC determinada por RECIST v1.1 por el RCIE SNC (lesiones SNC medibles y no medibles al inicio, según RCIE) n=61 para TAGRISSO y n=67 para el EGFR TKI comparador; respuestas no confirmadas.

 

En FLAURA se realizó un análisis predefinido de SLP estratificado en base al estado de la metástasis en SNC a la entrada en el estudio (identificada por el sitio de lesión del SNC al inicio, antecedentes médicos, y/o cirugía previa, y/o radioterapia previa para la metástasis en SNC) y se muestra en la Figura 7. Independientemente del estado de la lesión del SNC al entrar al estudio, los pacientes en el grupo de TAGRISSO demostraron un beneficio en la eficacia sobre los pacientes del grupo del EGFR TKI comparador y hubo menos pacientes con nuevas lesiones en SNC en el grupo de TAGRISSO que en el grupo EGFR TKI comparador (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] frente al EGFR TKI comparador, 34/277 [12,3%]). En el subgrupo de pacientes sin lesiones en el SNC al inicio, hubo un número menor de lesiones nuevas en el SNC en el grupo de TAGRISSO que en el grupo EGFR TKI comparador (7/226 [3,1%] frente a 15/214 [7,0%], respectivamente).

 

Figura 7. SLP global de acuerdo a la revisión del investigador, por el estado de metástasis en SNC a la entrada en el estudio, registro Kaplan-Meier (análisis del conjunto completo) en FLAURA

 

 

 

 

Resultados comunicados por el paciente

 

Los síntomas y la calidad de vida relacionada con la salud comunicados por el paciente (HRQL) fueron recogidos electrónicamente utilizando el EORTC QLQ-C30 y su módulo de cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). El LC13 se administró inicialmente una vez a la semana durante las primeras 6 semanas, luego cada 3 semanas antes y después de la progresión. El C30 fue evaluado cada 6 semanas antes y después de la progresión. Al inicio del estudio, no se observaron diferencias en los síntomas, la función o la HRQL notificados por el paciente entre los grupos de TAGRISSO y el EGFR TKI comparador (gefitinib o erlotinib). El cumplimiento durante los primeros 9 meses fue generalmente alto (≥70%) y similar en ambos grupos.

 

Análisis de los síntomas clave del cáncer de pulmón

 

Los datos recogidos desde el inicio hasta el mes 9 mostraron mejorías similares en los grupos de TAGRISSO y el EGFR TKI comparador para los cinco síntomas principales predefinidos de la PRO (tos, disnea, dolor de pecho, fatiga y pérdida del apetito) con mejoría en la tos, alcanzando el corte clínicamente relevante establecido. Hasta los 9 meses no hubo diferencias clínicamente relevantes en los síntomas notificados por el paciente entre los grupos de TAGRISSO y del EGFR TKI comparador (evaluado como una diferencia de ≥10 puntos).

 

HRQL y análisis de la mejoría funcional física

 

Ambos grupos notificaron mejorías similares en la mayoría de los dominios funcionales y en el estado de salud general/HRQL, lo que indica que el estado de salud general de los pacientes mejoró. Hasta el mes 9, no hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos de TAGRISSO y del EGFR TKI comparador en la funcionalidad o el HRQL.

 

Pacientes CPNM T790M positivos pretratados-AURA3

 

La eficacia y la seguridad de TAGRISSO para el tratamiento de pacientes con CPNM T790M localmente avanzado o metastásico cuya enfermedad ha progresado con o después de terapia TKI EGFR, fue demostrada en un estudio Fase 3, con control activo, abierto, aleatorizado (AURA3). Todos los pacientes debían tener CPNM con mutación T790M del EGFR positiva identificada mediante el test de mutación del EGFR cobas en un laboratorio central previo a la aleatorización. El estado de la mutación T790M también se analizó utilizando ADNtc extraído de una muestra de plasma tomada durante el screening. El resultado primario de eficacia fue supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo con la revisión del investigador. Medidas adicionales del resultado de eficacia incluyeron TRO, DdR y supervivencia global (SG) de acuerdo con la revisión del investigador.

 

Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 2:1 (TAGRISSO: quimioterapia basada en doblete de platino) para recibir TAGRISSO (n=279) o quimioterapia basada en doblete de platino (n=140). La aleatorización fue estratificada por raza (asiática y no asiática). Los pacientes en el grupo de TAGRISSO recibieron 80 mg de TAGRISSO por vía oral una vez al día hasta desarrollar intolerancia a la terapia, o hasta que el investigador determinaba que el paciente no experimentaba más beneficio clínico. La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m2 con carboplatino AUC5 o pemetrexed 500 mg/m2 con cisplatino 75 mg/m2 el Día 1 de cada ciclo de 21 días, hasta un máximo de 6 ciclos. Los pacientes cuya enfermedad no ha progresado tras 4 ciclos de quimioterapia basada en platino podían recibir terapia de mantenimiento con pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m2 el Día 1 de cada ciclo de 21 días). A los sujetos en el grupo de quimioterapia que tenían progresión radiológica objetiva (de acuerdo al investigador y confirmada por revisión de imagen central independiente) se les dio la oportunidad de empezar tratamiento con TAGRISSO.

 

Las características demográficas basales y las características de la enfermedad del conjunto de la población en estudio fueron: mediana de edad 62, ≥75 años (15%), mujeres (64%), blancos (32%), asiáticos (65%), pacientes que no habían fumado nunca (68%), estado funcional de la OMS de 0 o 1 (100%). El cincuenta y cuatro por ciento (54%) de los pacientes presentaba metástasis visceral extra-torácica, que incluyeron 34% con metástasis en SNC (identificada por el sitio de la lesión basal en SNC, historia médica y/o cirugía previa y/o radioterapia previa a la metástasis en SNC) y el 23% con metástasis hepática. El cuarenta y dos por ciento (42%) de los pacientes presentaban enfermedad ósea metastásica.

 

AURA3 demostró una mejora estadísticamente significativa en SLP en pacientes tratados con TAGRISSO comparado con quimioterapia. Los resultados de eficacia del AURA3 de acuerdo a la revisión del investigador se resume en la Tabla 6, y la curva Kaplan-Meier para SLP se muestra en la Figura 8. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el análisis final de SG.

 

 

Tabla 6. Resultados de eficacia del AURA3 de acuerdo a la revisión del investigador

 

Parámetro de eficacia	TAGRISSO (N=279)	Quimioterapia (Pemetrexed/Cisplatino o Pemetrexed/Carboplatino) (N=140)
Supervivencia libre de progresión
Número de acontecimientos (% madurez)	140 (50)	110 (79)
Mediana de SLP, meses (IC del 95%)	10,1 (8,3, 12,3)	4,4 (4,2, 5,6)
HR (IC del 95%); valor-P	0,30 (0,23, 0,41); P <0,001
Supervivencia global (SG)1
Número de muertes (% madurez)	188 (67,4)	93 (66,4)
Mediana de SG, meses (IC del 95%)	26,8 (23,5, 31,5)	22,5 (20,2, 28,8)
HR (IC del 95,56%); valor-P	0,87 (0,67, 1,13); P =0,277
Tasa de respuesta objetiva2
Número de respuestas, tasa de respuesta (IC del 95%)	197 71% (65, 76)	44 31% (24, 40)
Odds ratio (IC del 95%); valor-P	5,4 (3,5, 8,5); P<0,001
Duración de respuesta (DdR)2
Mediana de DdR, meses (IC del 95%)	9,7 (8,3, 11,6)	4,1 (3,0, 5,6)

HR=Hazard Ratio; IC=Intervalo de Confianza; NC=No Calculable; SG=Supervivencia Global

Todos los resultados de eficacia basados en la revisión del investigador según RECIST.

1El análisis final de SG fue realizado al 67% de madurez. El IC para el HR se ha ajustado para análisis intermedios previos. El análisis de SG no fue ajustado por los efectos de confusión potenciales debido al cruzamiento (99 [71%] de pacientes en el grupo de quimioterapia que recibieron tratamiento subsiguiente con osimertinib).

2 Los resultados de TRO y DdR de acuerdo a la revisión del investigador fueron consistentes con aquellos comunicados por la Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE); La TRO de acuerdo a la revisión RCIE fue 64,9% [IC del 95%: 59,0, 70,5] para osimertinib y 34,3% [IC del 95%: 25,6, 42,8] para quimioterapia; La DdR de acuerdo a la revisión RCIE fue 11,2 meses (IC del 95%: 8,3, NC) para osimertinib y 3,1 meses (IC del 95%: 2,9, 4,3) para quimioterapia.

 

Figura 8. Curvas Kaplan-Meier de enfermedad libre de progresión de acuerdo a la revisión del investigador en AURA3

 

La Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE) realizó un análisis de sensibilidad de SLP y mostró una mediana de PFS de 11,0 meses con TAGRISSO comparado con 4,2 meses con quimioterapia. Este análisis demostró un efecto del tratamiento consistente (HR 0,28; IC del 95%: 0,20, 0,38) con el observado por la revisión del investigador.

 

Se observaron mejoras clínicamente relevantes en SLP con HRs de menos de 0,50 a favor de los pacientes recibiendo TAGRISSO comparado con aquellos recibiendo quimioterapia, consistentemente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluyendo raza, edad, género, historia de tabaquismo y mutación EGFR (deleción del Exón 19 y L858R).

 

Datos de eficacia en metástasis en SNC en el estudio AURA3

 

Los pacientes con metástasis cerebrales estables asintomáticas que no precisaban esteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento en estudio, eran elegibles para ser aleatorizados en el estudio. En la Tabla 7 se resume una revisión RCIE de la eficacia en SNC por RECIST v1.1 en el subgrupo de 116/419 (28%) pacientes en los que se identificó presencia de metástasis en SNC en el escáner cerebral basal.

 

Tabla 7. Eficacia en SNC de acuerdo a la revisión RCIE en pacientes con metástasis en SNC en el escáner cerebral basal en AURA3

 

Parámetro de eficacia	TAGRISSO	Quimioterapia (Pemetrexed/Cisplatino o Pemetrexed/Carboplatino)
Tasa objetiva de respuesta en SNC1
Tasa de respuesta en SNC % (n/N) (IC del 95%)	70% (21/30) (51, 85)	31% (5/16) (11%, 59%)
Odds ratio (IC del 95%); valor-P	5,1 (1,4, 21); P=0,015
Duración de respuesta en SNC2
Mediana de DdR en SNC, meses (IC del 95%)	8,9 (4,3, NC)	5,7 (NC, NC)
Tasa de control de la enfermedad SNC
Tasa de control de la enfermedad SNC	87% (65/75) (77, 93)	68% (28/41) (52, 82)
Odds ratio (IC del 95%); valor-P	3 (1,2, 7,9); P=0,021
Supervivencia libre de progresión en SNC3	N=75	N=41
Número de acontecimientos (% madurez)	19 (25)	16 (39)
Mediana de SLP en SNC, meses (IC del 95%)	11,7 (10, NC)	5,6 (4,2, 9,7)
HR (IC del 95%); valor-P	0,32 (0,15, 0,69); P=0,004

1              Tasa de Respuesta Objetiva y Duración de Respuesta en SNC determinada por RECIST v1.1 por SNC RCIE en la población evaluable para respuesta (lesiones SNC medibles en la basal por RCIE) n=30 para TAGRISSO y n=16 para Quimioterapia.

2              Basado solamente en pacientes con respuesta; DdR definida como tiempo desde la primera respuesta documentada (respuesta completa o respuesta parcial) hasta progresión o acontecimiento de fallecimiento; TCE definida como proporción de pacientes con respuesta (respuesta completa o respuesta parcial), o enfermedad estable ≥6 semanas.

3              Supervivencia Libre de Progresión SNC determinada por RECIST v1.1 por el SNC RCIE en el análisis del conjunto completo de población (lesiones SNC medibles y no medibles en la basal por RCIE) n=75 para TAGRISSO y n=41 para Quimioterapia.

              Un HR <1 a favor de TAGRISSO.

 

En AURA3 se realizó un análisis predefinido de SLP estratificado en base al estado de la metástasis SNC a la entrada en el estudio y se muestra en la Figura 9.

 

Figura 9. SLP global de acuerdo a la revisión del investigador por el estado de metástasis en SNC a la entrada en el estudio, registro Kaplan-Meier (análisis del conjunto completo) en AURA3

 

AURA3 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP para los pacientes que recibieron TAGRISSO comparado con los que recibieron quimioterapia, independientemente, del estado de metástasis del SNC en el momento de entrar en el estudio.

 

Resultados comunicados por el paciente

 

Los síntomas y la HRQL fueron recogidos electrónicamente utilizando el EORTC QLQ-C30 y su módulo de cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). El LC13 se administró inicialmente una vez a la semana durante las primeras 6 semanas, luego cada 3 semanas antes y después de la progresión. El C30 fue evaluado cada 6 semanas antes y después de la progresión.

 

Análisis de los síntomas clave del cáncer de pulmón

 

TAGRISSO mejoró los síntomas de cáncer de pulmón comunicados por el paciente comparado con la quimioterapia, demostrando una diferencia estadísticamente significativa en la media del cambio con respecto a la basal, comparado con la quimioterapia durante todo el periodo de tiempo desde la aleatorización hasta 6 meses para 5 síntomas principales PRO pre-especificados (pérdida de apetito, tos, dolor de pecho, disnea y fatiga) tal y como se muestra en la Tabla 8.

 

Tabla 8. Modelo Mixto Medidas Repetidas – Síntomas clave de cáncer de pulmón – cambio medio con respecto a la basal en los pacientes con TAGRISSO comparado con quimioterapia

 

	Pérdida de Apetito		Tos		Dolor de Pecho		Disnea		Fatiga
Grupos	TAGRISSO (279)	Quimio-terapia (140)	TAGRISSO (279)	Quimio-terapia (140)	TAGRISSO (279)	Quimio-terapia (140)	TAGRISSO (279)	Quimio-terapia (140)	TAGRISSO (279)	Quimio-terapia (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Media Ajust.	-5,51	2,73	-12,22	-6,69	-5,15	0,22	-5,61	1,48	-5,68	4,71
Diferencia Estimada (IC del 95%)	-8,24 (-12,88, 3,60)		-5,53 (-8,89, -2,17)		-5,36 (-8,20, -2,53)		-7,09 (-9,86, -4,33)		-10,39 (-14,55, -6,23)
Valor-P	p <0,001		p=0,001		p<0,001		p<0,001		p<0,001

La media ajustada y las diferencias estimadas obtenidas con el análisis del Modelo Mixto Medidas Repetidas (MMRM). El modelo incluyó pacientes, tratamiento, visita tratamiento por interacción de visita, puntuación de síntomas basales, y puntuación de síntomas basales por interacción de visita y utilizó una matriz de covarianza no estructurada.

 

HRQL y análisis de la mejoría funcional física

 

Los pacientes con TAGRISSO tuvieron oportunidades significativamente mayores de conseguir una mejoría clínicamente significativa mayor o igual a 10 puntos en el estado de salud general y en la funcionalidad física del cuestionario EORTC‑C30 comparado con quimioterapia durante el periodo del estudio en la Odds Ratio (OR) del estado general de salud: 2,11, (IC del 95% 1,24, 3,67, p=0,007); OR de la funcionalidad física 2,79 (IC del 95% 1,50, 5,46, p=0,002).

 

Pacientes CPNM T790M positivos pretratados - AURAex y AURA2

 

Se realizaron dos estudios clínicos abiertos y no randomizados, AURAex (cohorte de extensión fase 2, (n=201)) y AURA2 (n=210) en pacientes con cáncer de pulmón con mutación positiva del EGFR T790M que habían progresado con uno o más tratamientos sistémicos previos, incluyendo un TKI del EGFR. Todos los pacientes debían presentar CPNM con mutación positiva del EGFR T790M, identificada mediante el test cobas de mutación del EGFR, llevado a cabo en un laboratorio central antes del tratamiento. El estado de la mutación T790M fue también determinado retrospectivamente utilizando ADNtc extraído de una muestra de plasma tomada durante el screening. Todos los pacientes recibieron TAGRISSO a una dosis de 80 mg una vez al día. La principal medida del resultado de eficacia de estos dos ensayos fue la TRO de acuerdo con los RECIST v1.1, evaluada por una Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE). Las medidas secundarias de eficacia incluyeron la duración de la respuesta (DdR) y la supervivencia libre de progresión (SLP).

 

Las características basales de la población global del estudio (AURAex y AURA2) fueron las siguientes: mediana de edad, 63 años, el 13% de los pacientes tenían ≥75 años, mujeres (68%), blancos (36%), asiáticos (60%). Todos los pacientes recibieron al menos una línea de tratamiento previa. El treinta y uno por ciento (31%) (N=129) había recibido una línea de tratamiento previa (exclusivamente tratamiento con EGFR- TKI), el 69% (N=282) había recibido 2 o más líneas previas. El setenta y dos por ciento (72%) de los pacientes no había fumado nunca, el 100% de los pacientes tenía un estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1. El cincuenta y nueve por ciento (59%) de los pacientes presentaba metástasis visceral extra-torácica, incluyendo 39% con metástasis en SNC (identificada por el sitio de la lesión basal del SNC, historia médica y/o cirugía previa y/o radioterapia previa a la metástasis en SNC) y el 29% con metástasis hepática. El cuarenta y siete por ciento (47%) de los pacientes presentaban enfermedad ósea metastásica. La mediana de la duración del seguimiento para SLP fue de 12,6 meses.

 

En los 411 pacientes con mutación T790M del EGFR positiva pretratados, la TRG de acuerdo a la Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE) fue 66% (IC del 95%: 61, 71). En pacientes con respuesta confirmada por RCIE, la mediana de la DdR fue 12,5 meses (IC del 95%: 11,1, NC). La TRO de acuerdo a RCIE en AURAex fue 62% (IC del 95%: 55, 68) y 70% (IC del 95%: 63, 77) en AURA2. La mediana de SLP fue 11,0 meses IC del 95% (9,6, 12,4).

 

En todos los subgrupos predefinidos analizados se observaron tasas de respuesta objetiva de acuerdo a RCIE por encima del 50%, incluyendo la línea de tratamiento, el grupo étnico, la edad y la región.

 

En la población evaluable para respuesta, el 85% (223/262) presentó documentación de la respuesta en el momento del primer estudio de imagen (6 semanas); el 94% (247/262) presentó respuesta documentada en el momento del segundo estudio de imagen (12 semanas).

 

Datos de eficacia en metástasis en SNC en los estudios Fase 2 (AURAex y AURA2)

 

Se realizó una revisión RCIE de eficacia en SNC por RECIST v 1.1 en un subgrupo de 50 (de 411) pacientes identificados por presentar metástasis medible en SNC en un escáner cerebral basal. Se observó una TRO SNC del 54% (27/50 pacientes; IC del 95%: 39,3, 68,2), siendo respuestas completas el 12% de estas respuestas.

 

Los estudios clínicos no han sido realizados en pacientes con CPNM con mutación positiva del EGFR T790M de novo.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con TAGRISSO en los diferentes grupos de la población pediátrica en CPNM (ver sección 4.2 para consultar la información sobre uso en la población pediátrica).

 

Se han caracterizado los parámetros farmacocinéticos de osimertinib en sujetos sanos y en pacientes con CPNM. De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento plasmático aparente de osimertinib es 14,3 l/h, el volumen de distribución aparente es 918 l y la semivida terminal es de aproximadamente 44 horas. El AUC y la Cmáx aumentaron proporcionalmente respecto a la dosis a lo largo del intervalo de dosis de 20 a 240 mg. La administración de osimertinib una vez al día conduce a una acumulación de aproximadamente 3 veces, notificándose exposiciones en estado estacionario a los 15 días de administración. En el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente dentro de un rango de 1,6 veces a lo largo del intervalo posológico de 24 horas.

 

Absorción

 

Después de la administración oral de TAGRISSO, se alcanzaron concentraciones plasmáticas máximas de osimertinib con una mediana (mín-máx) de tmáx de 6 (3-24) horas, observándose varios picos a lo largo de las primeras 24 horas en algunos pacientes. La biodisponibilidad absoluta de TAGRISSO es del 70% (IC del 90% 67, 73). De acuerdo con un estudio de farmacocinética clínica realizado en pacientes a la dosis de 80 mg, los alimentos no alteran la biodisponibilidad de osimertinib en un grado clínicamente significativo. (Aumento del AUC en un 6% (IC del 90% -5, 19) y disminución de la Cmax en un 7% (IC del 90% -19, 6)). En voluntarios sanos que recibieron un comprimido de 80 mg en los que se elevó el pH gástrico mediante la administración de omeprazol durante 5 días, la exposición a osimertinib no se vio afectada (aumento del AUC y la Cmax en un 7% y en un 2%, respectivamente) con el IC del 90% para el cociente de la exposición dentro del límite del 80-125%.

 

Distribución

 

El volumen de distribución medio estimado en la población en estado estacionario (Vee/F) de osimertinib es 918 l, lo que indica una amplia distribución en el tejido. In vitro, la unión de osimertinib a proteínas plasmáticas es del 94,7% (5,3% libre). También se ha demostrado que osimertinib se une covalentemente a proteínas plasmáticas de rata y seres humanos, a la albúmina sérica humana y a los hepatocitos de rata y seres humanos.

 

Biotransformación

 

Los estudios in vitro indican que osimertinib se metaboliza fundamentalmente mediante el CYP3A4 y el CYP3A5. Sin embargo, con los datos actuales disponibles, no se pueden descartar por completo vías metabólicas alternativas. De acuerdo con los estudios in vitro, se han identificado posteriormente 2 metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104) en el plasma de especies preclínicas y en seres humanos después de la administración oral de osimertinib; AZ7550 mostró un perfil farmacológico similar al de TAGRISSO, mientras que AZ5104 mostró una potencia superior tanto en el EGFR mutado como en el no mutado. Ambos metabolitos aparecen lentamente en el plasma tras la administración de TAGRISSO a los pacientes, con una mediana (mín-máx) de tmax de 24 (4-72) y 24 (6-72) horas, respectivamente. En el plasma humano, osimertinib original representó el 0,8%, y los 2 metabolitos representaron el 0,08% y el 0,07% de la radiactividad total, estando la mayor parte de la radiactividad unida covalentemente a proteínas plasmáticas. La media geométrica de la exposición tanto de AZ5104 como de AZ7550, de acuerdo con el AUC, fue de aproximadamente el 10% en cada caso de la exposición de osimertinib en el estado estacionario.

 

La principal vía metabólica de osimertinib fue la oxidación y la desalquilación. En seres humanos, se han observado al menos 12 componentes en las muestras de orina y heces agrupadas, suponiendo 5 de ellos >1% de la dosis, de los cuales osimertinib inalterado, AZ5104 y AZ7550 representaron aproximadamente el 1,9%, el 6,6% y el 2,7% de la dosis, al tiempo que un aducto cisteinilo (M12) y un metabolito desconocido (M25) representaron el 1,5% y el 1,9% de la dosis, respectivamente.

 

De acuerdo con los estudios in vitro, osimertinib es un inhibidor competitivo del CYP 3A4/5 pero no de los CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1 a concentraciones clínicamente relevantes. De acuerdo con los estudios in vitro, osimertinib no es un inhibidor de UGT1A1 y UGT2B7 a concentraciones clínicamente relevantes hepáticamente. Es posible la inhibición intestinal de UGT1A1, pero el impacto clínico es desconocido.

 

Eliminación

 

Después de una dosis oral única de 20 mg, se recuperó un 67,8% de la dosis en las heces (1,2% como compuesto original) mientras que se encontró un 14,2% de la dosis administrada (0,8% como compuesto original) en la orina a los 84 días de la recogida de muestras. Osimertinib inalterado representó aproximadamente el 2% de la eliminación, localizándose el 0,8% en la orina y el 1,2% en las heces.

 

Interacciones con proteínas transportadoras

 

Los estudios in vitro han demostrado que osimertinib no es sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. A concentraciones clínicamente relevantes, osimertinib in vitro no inhibe OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 y MATE2K.

 

De acuedo con los estudios in vitro osimertinib es un sustrato de la P-gp y de la BCRP aunque a dosis clínicas, las interacciones clinicamente relevantes son poco probables. En base a los datos in vitro, osimertinib es un inhibidor de la BCRP y de la P-gp (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

En un análisis farmacocinético basado en la población (n=1.367), no se identificaron relaciones clínicamente significativas entre la exposición pronosticada en el estado estacionario (AUCss) y la edad (intervalo: 25 a 91 años), el sexo (65% mujeres), la raza (incluyendo pacientes blancos, asiáticos, japoneses, chinos y ni asiáticos ni blancos), línea de tratamiento y el estado de tabaquismo de los pacientes (n=34 fumadores actuales, n=419 exfumadores). El análisis de FC de población indicó que el peso corporal era una covariable significativa, con una variación de menos del 20% en el AUCss de osimertinib previsto en un intervalo de pesos corporales de entre 88 kg y 43 kg respectivamente (cuantiles del 95% al 5%) al compararse con el AUCss de la mediana de peso corporal de 61 kg. Teniendo en consideración los pesos corporales extremos, desde <43 kg a >88 kg, las proporciones para el metabolito AZ5104, oscilaron del 11,8% al 9,6%, mientras que para AZ7550 este rango fue del 12,8% al 8,1%, respectivamente. En base al análisis farmacocinético de población, se identificó la albúmina sérica como una covariable significativa con un <30% de cambio en el AUCss de osimertinib esperado a lo largo del intervalo de albúmina de 29 a 46 g/L de forma respectiva (cuantiles 95% a 5%) cuando se compara con el AUCss para la mediana de albúmina basal de 39 g/L. Estos cambios en la exposición debido a las diferencias de peso corporal o en la albúmina basal no se consideran clínicamente relevantes.

 

Insuficiencia hepática

 

Osimertinib se elimina fundamentalmente a través del hígado. En un ensayo clínico, los pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados y con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A, valor medio =5,3, n=7) o insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B, valor medio =8,2, n=5) no se incrementó la exposición en comparación con pacientes con función hepática normal (n=10), tras una dosis única de 80 mg de TAGRISSO. La media geométrica de la proporción (IC 90%) del AUC y Cmax de osimertinib fue del 63,3% (47,3, 84,5) y 51,4% (36,6, 72,3) en pacientes con insuficiencia hepática leve y del 68,4% (49,6, 94,2) y 60,7% (41,6, 88,6) en pacientes con insuficiencia hepática moderada; para el metabolito AZ5104, el AUC y Cmax fueron del 66,5% (43,4, 101,9) y 66,3% (45,3, 96,9) en pacientes con insuficiencia hepática leve y del 50,9% (31,7, 81,6) y 44,0% (28,9, 67,1) en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con la exposición en pacientes con función hepática normal. De acuerdo con el análisis de FC de población, no hubo relación entre los marcadores de la función hepática (ALT, AST, bilirrubina) y la exposición a osimertinib. La albúmina sérica, que es un marcador de insuficiencia hepática, mostró un efecto sobre la FC de osimertinib. Los estudios clínicos que se realizaron excluyeron a los pacientes con AST o ALT >2,5 x límite superior de la normalidad (ULN) o si, debido a la neoplasia maligna subyacente, >5,0 x ULN o con bilirrubina total >1,5 x ULN. En base a los análisis de farmacocinética de 134 pacientes con insuficiencia hepática leve, 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada y 1.216 pacientes con función hepática normal, las exposiciones de osimertinib fueron similares. No se dispone de datos sobre los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

 

En un ensayo clínico, pacientes con insuficiencia renal grave (AclCr de 15 a menos de 30 ml/min; n=7) mostraron, tras la administración de una dosis única de 80 mg de TAGRISSO, un incremento del AUC del orden de 1,85 veces (90% CI; 0,94, 3,64) y un incremento de la Cmax del orden de 1,19 veces (90% CI; 0,69, 2,07), en comparación con los pacientes con función renal normal (AclCr mayor que o igual a 90 ml/min; n=8). Además, de acuerdo con un análisis de farmacocinética de población de 593 pacientes con insuficiencia renal leve (AclCr de 60 a menos de 90 ml/min), 254 pacientes con insuficiencia renal moderada (AclCr de 30 a menos de 60 ml/min), 5 pacientes con insuficiencia renal grave (AclCr de 15 a menos de 30 ml/min) y 502 pacientes con función renal normal (mayor o igual a 90 ml/min), las exposiciones a osimertinib fueron similares. Los pacientes con un AclCr menor de o igual a10 ml/min no fueron incluidos en los ensayos clínicos.

 

Pacientes con metástasis cerebral

 

Las imágenes del PET después de la administración de microdosis de [11C]osimertinib en pacientes con CPNM con mutación positiva del EGFR y metástasis cerebrales (n=4) y en voluntarios sanos (n=7) demostraron que la relación cerebro/plasma (Kp) era similar y que [11C]osimertinib cruzó la barrera hematoencefálica rápidamente y se distribuyó homogéneamente en todas las regiones del cerebro tanto en pacientes como en voluntarios sanos.

 

Los resultados principales observados en los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y perros incluían cambios atróficos, inflamatorios y/o degenerativos que afectan al epitelio de la córnea (acompañados, en los exámenes oftalmológicos, por translucideces y opacidades corneales en perros), el tracto GI (incluida la boca), la piel y los aparatos reproductores masculino y femenino, con cambios secundarios en el bazo. Estos hallazgos se produjeron a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en pacientes a la dosis terapéutica de 80 mg. Los hallazgos que aparecieron después de 1 mes de administración fueron en gran medida reversibles dentro del mes posterior a la interrupción de la administración con la excepción de la recuperación parcial de algunos de los cambios corneales.

 

Se encontró degeneración de la fibra del cristalino en el estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas con exposiciones 0,2 veces el AUC humano, a la dosis clínica recomendada de 80 mg una vez al día. Las opacidades del cristalino se observaron por primera vez en este estudio a partir de la semana 52 y mostraron un aumento gradual en la incidencia y la gravedad con una mayor duración de la dosificación. No se puede descartar la relevancia clínica de este hallazgo.

 

Osimertinib atraviesa la barrera hematoencefálica intacta del mono cynomolgus (administración intravenosa), de la rata y del ratón (administración oral).

 

Los datos no-clínicos indican que osimertinib y su metabolito (AZ5104) inhiben el canal de h-ERG y el efecto de prolongación del QTc no puede excluirse.

 

Osimertinib no causó daños genéticos en ensayos in vitro e in vivo. Osimertinib no mostró potencial carcinogénico cuando se administró por vía oral a ratones transgénicos Tg rasH2 durante 26 semanas.

Se observó un aumento de la incidencia de lesiones vasculares proliferativas (hiperplasia angiomatosa y hemangioma) en el ganglio linfático mesentérico en el estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas con exposiciones 0,2 veces el AUC a la dosis clínica recomendada de 80 mg una vez al día, y es poco probable que sea relevante para los humanos.

Toxicidad reproductiva

 

Hubo cambios degenerativos presentes en los testículos en ratas y perros expuestos a osimertinib durante ≥1 mes y hubo una reducción de la fertilidad masculina en las ratas después de la exposición a osimertinib durante 3 meses. Estos hallazgos se observaron a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Los hallazgos patológicos en los testículos observados después de 1 mes de tratamiento fueron reversibles en ratas; no obstante, no se puede realizar una afirmación definitiva sobre la reversibilidad de estas lesiones en perros.

 

De acuerdo a los estudios en animales, el tratamiento con osimertinib puede alterar la fertilidad femenina. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó una mayor incidencia de anestro, degeneración de los cuerpos lúteos en los ovarios y adelgazamiento epitelial en el útero y la vagina en ratas expuestas a osimertinib durante ≥1 mes a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Los hallazgos en los ovarios observados después de 1 mes de tratamiento fueron reversibles. En un estudio de fertilidad femenina en ratas, la administración de 20 mg/kg/día de osimertinib (aproximadamente equivalente a la dosis clínica diaria recomendada de 80 mg) no tuvo efectos en el ciclo estral o en el número de hembras preñadas, pero causó muertes embrionarias tempranas. Estos hallazgos mostraron evidencia de reversibilidad después de 1 mes sin tratamiento.

 

En un estudio de desarrollo embriofetal modificado en la rata, osimertinib causó embrioletalidad cuando se administró a ratas gestantes antes de la implantación embriónica. Estos efectos se observaron a una dosis tolerada por la madre de 20 mg/kg en la que la exposición fue equivalente a la exposición humana a la dosis recomendada de 80 mg al día (basada en el AUC total). La exposición a dosis de 20 mg/kg y superiores durante la organogénesis causó reducción de los pesos fetales, pero ningún efecto adverso sobre la morfología fetal externa o visceral. Cuando se administró osimertinib a ratas gestantes a lo largo de la gestación y luego durante el principio de la lactancia, hubo una exposición a osimertinib y sus metabolitos demostrable en cachorros lactantes más una reducción de la supervivencia de las crías y mal crecimiento de las mismas (a dosis de 20 mg/kg y superiores).

 

 

Núcleo del comprimido

 

Manitol

Celulosa microcristalina

Hidroxipropil celulosa con baja sustitución

Estearil fumarato sódico

 

Cubierta del comprimido

 

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol 3350

Talco

Óxido de hierro amarillo (E 172)

Óxido de hierro rojo (E 172)

Óxido de hierro negro (E 172)

 

No procede.

 

3 años.

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Blísteres de Al/Al, monodosis perforados. Envases de 30 x 1 comprimidos (3 blísteres).

 

Blísteres de Al/Al, monodosis perforados. Envases de 28 x 1 comprimidos (4 blísteres).

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suecia

 

 

EU/1/16/1086/001 30 comprimidos recubiertos con película de 40 mg

EU/1/16/1086/002 30 comprimidos recubiertos con película de 80 mg

EU/1/16/1086/003 28 comprimidos recubiertos con película de 40 mg

EU/1/16/1086/004 28 comprimidos recubiertos con película de 80 mg

 

 

Fecha de la primera autorización: 02/febrero/2016

Fecha de la última renovación: 24/marzo/2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.