Tabla 1: Dosis para pacientes pediátricos (desde 6 hasta 18 años de edad y al menos 15 kg de peso) para Atazanavir Mylan cápsulas con ritonavir

Peso Corporal (kg)

dosis de Atazanavir Mylan una vez al día

dosis de ritonavir una vez al día a

15 hasta menos de 35

200 mg

100 mg

al menos 35

300 mg

100 mg

Medicamentos por área terapéutica

Interacción

Recomendaciones en relación a la administración de forma conjunta

ANTIVIRALES PARA EL VHC

Grazoprevir 200 mg una vez al día

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día)

Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%)

Atazanavir Cmáx ↑12% (↑1% ↑24%)

Atazanavir Cmín ↑23% (↑13% ↑134%) 

Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%)

Grazoprevir Cmáx: ↑524% (↑342% ↑781%)

Grazoprevir Cmín: ↑1064% (↑696% ↑1602%)

Las concentraciones de grazoprevir aumentaron considerablemente cuando se administró conjuntamente con atazanavir/ritonavir.

La administración conjunta de atazanavir y elbasvir/grazoprevir está contraindicada debido a un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y un posible aumento asociado en el riesgo de elevaciones de ALT (ver sección 4.3).

Elbasvir 50 mg una vez al día

(atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg una vez al día)

Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%)

Atazanavir Cmáx ↑2% (↓4% ↑8%)

Atazanavir Cmín ↑15% (↑2% ↑29%)

Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%)

Elbasvir Cmáx: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmín: ↑545% (↑451% ↑654%)

Las concentraciones de elbasvir aumentaron considerablemente cuando se administró conjuntamente con atazanavir/ritonavir.

ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de la proteasa: No se ha estudiado la administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir y otros inhibidores de la proteasa pero sería de esperar un aumento de la exposición a otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, no se recomienda esta administración de forma conjunta.

Ritonavir 100 mg una vez al día

(atazanavir 300 mg una vez al día) Estudios realizados en pacientes infectados por VIH.

Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%)*

Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%)*

Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%)*

* En un análisis combinado, se comparó atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg (n=33) con atazanavir 400 mg sin ritonavir (n=28).

El mecanismo de interacción entre atazanavir y ritonavir es la inhibición del CYP3A4.

Se utiliza 100 mg de ritonavir una vez al día como potenciador de la farmacocinética de atazanavir.

Indinavir

Indinavir está asociado con hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada, debido a la inhibición de la UGT.

No se recomienda la administración de forma conjunta de atazanavir e indinavir (ver sección 4.4).

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (INTIs)

Lamivudina 150 mg dos veces al día + zidovudina 300 mg dos veces al día

(atazanavir 400 mg una vez al día)

No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de lamivudina y zidovudina.

De acuerdo a estos datos y como no se espera que ritonavir tenga un impacto significativo en la farmacocinética de losITIANs, no se espera que la administración de forma conjunta de estos medicamentos y atazanavir altere significativamente la exposición de los medicamentos administrados de forma conjunta.

Abacavir

No se espera que la administración de forma conjunta de abacavir y atazanavir altere significativamente la exposición de abacavir.

Didanosina (comprimidos tamponados)

200 mg/estavudina 40 mg, ambos en dosis única (atazanavir 400 mg dosis única)

Atazanavir, administración simultánea con ddI+d4T (en ayunas)

Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%)

Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%)

Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%)

Atazanavir, dosificado 1 hora después de ddI+d4T (en ayunas)

Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%)

Las concentraciones de atazanavir disminuyeron en gran medida cuando se administró de forma conjunta con didanosina (comprimidos tamponados) y estavudina. El mecanismo de interacción es la reducción de la solubilidad de atazanavir con un aumentode pH relacionado con la presencia de un agente anti-ácido en los comprimidos tamponados de didanosina.

No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de didanosina y estavudina.

La didanosina se debe administrar en ayunas 2 horas después de que atazanavir se administre conalimentos. No se espera que la administración de forma conjunta de estavudina con atazanavir altere significativamente la exposición de estavudina.

Didanosina (cápsulas gastrorresistentes) 400 mg dosis única

(atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día)

Didanosina (con comida)

Didanosine AUC ↓34% (↓41% ↓27%)

Didanosine Cmax ↓38% (↓48% ↓26%)

Didanosine Cmin ↑25% (↓8% ↑69%)

No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir cuando se administró con didanosina gastrorresistente, pero la administración con alimentos disminuyó las concentraciones de didanosina.

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día)

300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo.

Estudios realizados en pacientes infectados por VIH

Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) * Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) * *

En un análisis combinado de varios ensayos clínicos, se comparó atazanavir/ritonavir 300/100 mg administrados de forma conjunta con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33).

La eficacia de atazanavir/ritonavir en combinación con tenofovir disoproxil fumarato en pacientes pretratados se ha demostrado en el ensayo clínico 045 y en el tratamiento de pacientes naive en el ensayo clínico 138 (ver las secciones 4.8 y 5.1). Se desconoce el mecanismo de interacción entre atazanavir y tenofovir disoproxil fumarato.

Cuando se administra de forma conjunta con tenofovir disoproxil fumarato, se recomienda que atazanavir 300 mg se administre con ritonavir 100 mg y con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (todo como una dosis única con la comida).

Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día)

300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato es equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo.

Tenofovir disoproxil fumarato AUC ↑37% (↑30% ↑45%)

Tenofovir disoproxil fumarato Cmax ↑34% (↑20% ↑51%)

Tenofovir disoproxil fumarato Cmin ↑29% (↑21% ↑36%)

Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxil fumarato, incluyendo alteraciones renales.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINNs)

Efavirenz 600 mg una vez al

día

(atazanavir 400 mg una vez al

día con ritonavir 100 mg una

vez al día)

Atazanavir (pm): todo administrado

con comida

Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*

Atazanavir Cmax ↑17%(↑8% ↑27%)*

Atazanavir Cmin ↓42%(↓51% ↓31%)*

No se recomienda la administración de forma conjunta de efavirenz yatazanavir (ver sección 4.4)

Efavirenz 600 mg una vez al día

(atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 200 mg una vez al día)

Atazanavir (pm): todo administrado con comida

Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%) */**

Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) */**

Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) */**

* Cuando se comparó con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día durante la tarde sin efavirenz. Esta disminución de la Cmin de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. El mecanismo de la interacción efavirenz/atazanavir es la inducción del CYP3A4.

** Basado en una comparación histórica.

Nevirapina 200 mg dos veces al día

(atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día)

Estudio realizado en pacientes infectados por VIH

Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%)

Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) * Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) *

* Cuando se comparó con atazanavir 300 mg y ritonavir 100 mg sin nevirapina. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. El mecanismo de la interacción nevirapina/atazanavir es la inducción del CYP3A4.

No se recomienda la administración de forma conjunta de nevirapina y atazanavir (ver sección 4.4)

Inhibidores de la Integrasa

Raltegravir 400 mg dos veces al día

(atazanavir/ritonavir)

Raltegravir AUC ↑41%

Raltegravir Cmax ↑24%

Raltegravir C12h ↑77%

El mecanismo es la inhibición de la UGT1A1.

No es necesario ajustar la dosis de raltegravir.

Inhibidores de la Proteasa del VHC

Boceprevir 800 mg tres veces al día

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día)

boceprevir AUC ↔5%

boceprevir Cmax ↔7%

boceprevir Cmin ↔18%

atazanavir AUC ↓ 35%

atazanavir Cmax ↓ 25%

atazanavir Cmin ↓ 49%

ritonavir AUC ↓ 36%

ritonavir Cmax ↓ 27%

ritonavir Cmin ↓ 45%

La administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir con boceprevir dio como resultado una exposición menor a atazanavir, que puede estar asociada con una menor eficacia y una pérdida del control del VIH. Esta administración de forma conjunta se podría valorar caso a caso cuando se considere necesario, en pacientes con cargas virales del VIH suprimidas y con cepas virales del VIH sin sospecha de resistencia al tratamiento frente al VIH. Se garantizará un aumento de la monitorización clínica y de laboratorio de la supresión del VIH.

ANTIBIÓTICOS

Claritromicina 500 mg dos

veces al día

(atazanavir 400 mg una vez al

día)

Claritromicina AUC ↑94%  (↑75%

↑116%)

Claritromicina Cmax ↑50% (↑32%

↑71%)

Claritromicina Cmin ↑160% (↑135%

↑188%)

14-OH claritromicina

14-OH claritromicina AUC ↓70%

(↓74% ↓66%)

14-OH claritromicina Cmax ↓72%

(↓76% ↓67%)

14-OH claritromicina Cmin ↓62%

(↓66% ↓58%)

Atazanavir AUC↑28%(↑16%↑43%)

Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%)

Atazanavir Cmin↑91% (↑66%↑121%)

La reducción de dosis de claritromicina puede originar concentraciones subterapéuticas de 14- OH claritromicina. El mecanismo de la

interacción claritromicina /atazanavir es la inhibición del CYP3A4.

No se pueden hacer recomendaciones en relación a la reducción de dosis; por lo tanto, se debe actuar con precaución cuando se administre de forma conjunta atazanavir con claritromicina.

ANTIFÚNGICOS

Ketoconazol 200 mg una vez al día (atazanavir 400 mg una vez al día)

No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir.

Se deben utilizar con precaución ketoconazol e itraconazol con atazanavir/ritonavir. No se recomiendan dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol

(>200 mg/día).

Itraconazol

Itraconazol, como ketoconazol, es un potente inhibidor así como un sustrato del CYP3A4. En base a los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa potenciados y ketoconazol, donde el AUC de ketoconazol mostró un aumento de 3 veces, es de esperar que atazanavir/ ritonavir aumente las concentraciones de ketoconazol o itraconazol.

Voriconazol 200 mg dos veces

al día (atazanavir

300 mg/ritonavir 100 mg una

vez al día)

Sujetos con al menos un alelo

CYP2C19 funcional

Voriconazol AUC ↓33% (↓42% ↓22%)

Voriconazol Cmax ↓10% (↓22% ↓4%)

Voriconazol Cmin ↓39% (↓49% ↓28%)

Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%)

Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%)

Atazanavir Cmin ↓20% (↓28% ↓10%)

Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%)

Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%)

Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%)

En la mayoría de los pacientes con al

menos un alelo CYP2C19 funcional,

se espera una reducción en las

exposiciones a voriconazol y

atazanavir.

No se recomienda la administración de forma conjunta de voriconazol y atazanavir con ritonavir a menos que una evaluación del beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol

(ver sección 4.4).

Cuando se requiera tratamiento con voriconazol, se debe determinar, si es posible, el genotipo CYP2C19 de los pacientes.

Por lo tanto, si la combinación es inevitable, las recomendaciones según el status del CYP2C19 son las siguientes:

en pacientes con al menos un

alelo CYP2C19 funcional, se

recomienda realizar una estrecha monitorización clínica por la.pérdida de eficacia tanto de voriconazol (signos clínicos)

como de atazanavir (respuesta

virológica).

- en pacientes sin un alelo

CYP2C19 funcional, se recomienda realizar una estrecha monitorización clínica y de laboratorio por las reacciones adversas asociadas a voriconazol.

Si no es posible realizar la

determinación del genotipo, se debe realizar una completa

monitorización de la seguridad y eficacia.

Voriconazol 50 mg dos veces

al día

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día)

Sujetos sin un alelo CYP2C19

funcional.

Voriconazol AUC ↑561% (↑451% ↑699%)

Voriconazol Cmax ↑438% (↑355%

↑539%)

Voriconazol Cmin ↑765% (↑571%

↑1.020%)

Atazanavir AUC ↓20% (↓35%↓3%)

Atazanavir Cmax ↓19% (↓34%↔0,2%)

Atazanavir Cmin ↓31% (↓46%↓13%)

Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%)

Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%)

Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%)

En un pequeño número de pacientes

sin un alelo CYP2C19 funcional, se

esperan exposiciones a voriconazol

significativamente aumentadas

Fluconazol 200 mg una vez al

día

(atazanavir 300 mg y ritonavir

100 mg una vez al día)

Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no se modificaron significativamente cuando atazanavir /ritonavir se administró de forma conjunta con fluconazol.

No se necesitan ajustes de dosis para fluzonazol y atazanavir

ANTIMICOBACTERIANOS

Rifabutina 150 mg dos veces a

la semana

(atazanavir 300 mg y ritonavir

100 mg una vez al día)

Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%)

**

Rifabutina Cmax ↑149% (↑103%

↑206%) **

Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% ↑87%) **

25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990%

(↑714% ↑1361%) **

25-O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677%

(↑513% ↑883%) **

25-O-desacetil-rifabutina Cmin ↑1045%

(↑715% ↑1510%) **

** Cuando se comparó con rifabutina

150 mg una vez al día sola. Rifabutina

total y 25-O-desacetil-rifabutina AUC

↑119% (↑78% ↑169%).

En estudios previos, la farmacocinética

de atazanavir no fue alterada por

rifabutina.

Cuando se administra con  atazanavir, la dosis  recomendada de rifabutina es de 150 mg 3 veces por semana en días establecidos (por ejemplo Lunes-Miércoles-Viernes). Se deberá asegurar un aumento de la monitorización de las reacciones adversas asociadas a rifabutina, incluyendo neutropenia y uveitis debido a un aumento esperado en la exposición a rifabutina. Se recomienda una posterior reducción de dosis de rifabutina a 150 mg dos veces a la semana en los días establecidos para los pacientes que no toleren dosis de 150 mg 3 veces por semana. Se debe tener en cuenta que la dosis dos veces a la semana de 150 mg podría no aportar una

exposición óptima a rifabutina y por tanto conducir a un riesgo de resistencia a rifamicina y al

fracaso del tratamiento. No se

necesita ajuste de dosis para

atazanavir.

Rifampicina

La rifampicina es un inductor potente

del CYP3A4 y se ha demostrado que

causa una disminución del 72% en el

AUC de atazanavir, lo que puede

producir fracaso virológico y desarrollo de resistencias. Durante los intentos para superar la disminución de la exposición mediante un aumento de

la dosis de atazanavir u otros inhibidores de la proteasa con

ritonavir, se ha observado una alta

frecuencia de reacciones hepáticas.

La combinación de rifampicina

y atazanavir está contraindicada

(ver sección 4.3).

ANTIPSICÓTICOS

Quetiapina

Se espera un aumento de las

concentraciones de quetiapina, debido

a la inhibición del CYP3A4 por

atazanavir.

La administración de forma

conjunta de quetiapina con

atazanavir está contraindicada

ya que atazanavir puede

aumentar la toxicidad asociada a quetiapina. El aumento de las

concentraciones plasmáticas de

quetiapina puede llevar a coma

(ver sección 4.3).

Lurasidona

Atazanavir puede aumentar los niveles

plasmáticos de lurasidona debido a la

inhibición del CYP3A4.

La administración conjunta de

lurasidona con atazanavir está

contraindicada, ya que puede

aumentar la toxicidad

relacionada con lurasidona (ver sección 4.3).

AGENTES ÁCIDO REDUCTORES

Antagonistas del receptor H2

Sin tenofovir

En pacientes infectados por VIH con atazanavir/ritonavir a la dosis

recomendada de 300/100 mg una vez al día

Para pacientes que no estén

tomando tenofovir, si se

administra de forma conjunta

atazanavir 300 mg/ritonavir

100 mg y antagonistas de

receptores-H2, no se debe

superar una dosis equivalente a

20 mg de famotidina dos veces

al día. Si fuese necesaria una

dosis mayor de un antagonista

de receptor-H2 (p. ej. 40 mg de

famotidina dos veces al día o

equivalente) se puede considerar un aumento de la dosis de atazanavir/ritonavir desde 300/100 mg hasta 400/100 mg.

Famotidina 20 mg dos veces al

día

Atazanavir AUC ↓18% (↓25%↑1%)

Atazanavir Cmax↓20% (↓32%↓7%)

Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%)

Famotidina 40 mg dos veces al

día

Atazanavir AUC↓23%(↓32%↓14%)

Atazanavir Cmax↓23%(↓33%↓12%)

Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%)

En voluntarios sanos con atazanavir/ritonavir a una dosis aumentada de

400/100 mg una vez al día

Famotidina 40 mg dos veces al

día

Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%)

Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%)

Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%)

Con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo)

En pacientes infectados por VIH con atazanavir/ritonavir a la dosis

recomendada de 300/100 mg una vez al día

Para pacientes que estén

tomando tenofovir disoproxil

fumarato

Si se administra de forma

conjunta atazanavir/ritonavir

Famotidina 20 mg dos veces al día

Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) *

Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) *

Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) *

Famotidina 40 mg dos veces al

día

Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%)*

Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) *

Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) *

Para pacientes que estén

tomando tenofovir disoproxil fumarato

Si se administra de forma conjunta atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil

fumarato y un antagonista de

receptor-H2, se recomienda un

aumento de la dosis de atazanavir hasta 400 mg con 100 mg de ritonavir. No se debe superar una dosis equivalente a 40 mg de famotidina dos veces al día

En pacientes infectados por VIH con atazanavir/ritonavir a una dosis

aumentada de 400/100 mg una vez al día

Famotidina 20 mg dos veces al

día

Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)*

Atazanavir Cmax ↑18% (↑6,7%↑31%)*

Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%)*

Famotidina 40 mg dos veces al

día

Atazanavir AUC ↔2,3% (↓13% ↑10%)*

Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8,4%)*

Atazanavir Cmin ↔1,3% (↓10% ↑15)*

* Cuando se comparó con atazanavir

300 mg una vez al día con ritonavir

100 mg una vez al día y tenofovir

disoproxil fumarato 300 mg todos

como dosis única con comida. Si se

comparase con atazanavir 300 mg con

ritonavir 100 mg sin tenofovir

disoproxil fumarato, se esperaría que

las concentraciones de atazanavir

disminuyesen adicionalmente

alrededor de un 20%.

El mecanismo de interacción es un

descenso de la solubilidad de

atazanavir en la misma medida que el

pH intragástrico aumenta con los

bloqueantes H2

Inhibidores de la bomba de protones

Omeprazol 40 mg una vez al

día

(atazanavir 400 mg una vez al

día con ritonavir 100 mg una

vez al día)

Atazanavir (am): 2 h después de

omeprazol

Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)

Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%)

Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%)

No se recomienda la administración de forma conjunta de atazanavir con

ritonavir e inhibidores de la

bomba de protones. Si la combinación se considera

Omeprazol 20 mg una vez al día

(atazanavir 400 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día)

Atazanavir (am): 1 h después de omeprazol

Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) *

* Cuando se comparó con atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día.

El descenso en AUC, Cmax, y Cmin no se mitigó cuando una dosis aumentada de atazanavir/ritonavir (400/100 mg una vez al día) se separó temporalmente del omeprazol 12 horas. Aunque no se ha estudiado, se esperan resultados similares con otros inhibidores de la bomba de protones. Este descenso en la exposición a atazanavir podría causar un impacto negativo en la eficacia de atazanavir. El mecanismo de interacción es un descenso de la solubilidad de atazanavir en la misma medida que el pH intragástrico aumenta con los inhibidores de la bomba de protones.

inevitable, se recomienda una estrecha monitorización clínica en combinación con un aumento de la dosis de atazanavir hasta 400 mg con 100 mg de ritonavir; no se deben superar las dosis de inhibidor de la bomba de protones comparables a 20 mg de omeprazol (ver sección 4.4).

Antiácidos

Antiácidos y medicamentos que contienen tampones

Las concentraciones plasmáticas reducidas de atazanavir pueden ser la consecuencia del aumento del pH gástrico si se administran antiácidos, incluidos medicamentos tamponados, con atazanavir.

Atazanavir

se debe administrar 2 horas antes o 1 hora después de los antiácidos o medicamentos tamponados.

ANTAGONISTAS DEL ADRENORECEPTOR-ALFA 1

Alfuzosina

Posible aumento de las concentraciones de alfuzosina que puede producir hipotensión. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir.

La administración de forma conjunta de alfuzosina con atazanavir está contraindicada (ver sección 4.3)

ANTICOAGULANTES

Warfarina

La administración de forma conjunta con atazanavir tiene el potencial de aumentar o disminuir las concentraciones de warfarina.

Se recomienda monitorizar estrechamente el INR (siglas en inglés de International Normalised Ratio o Índice Internacional Normalizado) durante el tratamiento con atazanavir, especialmente al inicio del tratamiento.

ANTIEPILÉPTICOS

Carbamazepina

Atazanavir puede aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina debido a la inhibición del CYP3A4. Debido al efector inductor de carbamazepina, no se puede descartar una reducción en la exposición a atazanavir.

Carbamazepina se debe utilizar con precaución en combinación con atazanavir. Si es necesario, monitorizar las concentraciones séricas de carbamazepina y ajustar la dosis en consecuencia. Se debe realizar una estrecha monitorización de la respuesta virológica del paciente.

Fenitoína, fenobarbital

Ritonavir puede disminuir los niveles plasmáticos de fenitoína y/o fenobarbital debido a la inducción del CYP2C9 y CYP2C19. Debido al efecto inductor de fenitoína/fenobarbital, no se puede descartar una reducción en la exposición a atazanavir.

Fenobarbital y fenitoína se deben utilizar con precaución en combinación con atazanavir/ritonavir.

Cuando atazanavir/ritonavir se administra de forma conjunta con fenitoína o fenobarbital, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis de fenitoína o fenobarbital.

Se debe realizar una estrecha monitorización de la respuesta virológica del paciente.

Lamotrigina

La administración de forma conjunta de lamotrigina y atazanavir/ritonavir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lamotrigina debido a la inducción de la UGT1A4.

Lamotrigina se debe utilizar con precaución en combinación con atazanavir/ritonavir.

Si es necesario, monitorizar las concentraciones de lamotrigina y ajustar la dosis en consecuencia.

ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOSUPRESORES

Antineoplásicos

Irinotecan

Atazanavir inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del irinotecan, produciendo un aumento de las toxicidades de irinotecan.

Si atazanavir se administra de forma conjunta con irinotecan, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente por si aparecen reacciones adversas relacionadas con irinotecan.

Inmunosupresores

Ciclosporina

Tacrolimus

Sirolimus

Las concentraciones de estos inmunosupresores pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con atazanavir debido a la inhibición del CYP3A4.

Se recomienda una monitorización más frecuente de las concentraciones terapéuticas de estos medicamentos hasta que los niveles plasmáticos se hayan estabilizado.

AGENTES CARDIOVASCULARES

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Lidocaína sistémica,

Quinidina

Las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden aumentar cuando se administran de forma conjunta con atazanavir. El mecanismo de interacción de la amiodarona o de la lidocaína sistémica/atazanavir es la inhibición del CYP3A. La quinidina tiene un margen terapéutico estrecho y está contraindicada debido a la inhibición potencial del CYP3A por atazanavir.

Se deben tomar precauciones y se recomienda monitorizar la concentración terapéutica. El uso concomitante de quinidina está contraindicado (ver sección 4.3).

Bloqueantes de los canales de calcio 

Bepridilo

No se debe utilizar Atazanavir en combinación con medicamentos que son sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho.

La administración de forma conjunta con bepridilo está contraindicada (ver sección 4.3)

Diltiazem 180 mg una vez al día

(atazanavir 400 mg una vez al día)

Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%)

Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%)

Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%)

Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)

Desacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)

Desacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)

No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de atazanavir. Hubo un aumento del intervalo máximo PR comparado con atazanavir solo. No se ha estudiado la administración de forma conjunta de diltiazem y atazanavir/ritonavir. El mecanismo de la interacción diltiazem/atazanavir es la inhibición del CYP3A4.

Se recomienda una reducción de la dosis inicial de diltiazem hasta un 50%, con los ajustes adicionales posteriores si fuesen necesarios y la monitorizacióndel electrocardiograma.

Verapamilo

Las concentraciones séricas de verapamilo pueden estar aumentadas por atazanavir debido a la inhibición del CYP3A4.

Se debe tener precaución cuando se administra de forma conjunta verapamilo con atazanavir.

CORTICOSTEROIDES

Fluticasona propionato intranasal 50 μg 4 veces al día durante 7 días

(ritonavir 100 mg cápsulas dos veces al día)

Los niveles plasmáticos de fluticasona propionato aumentaron significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82- 89%). Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticosteroides incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal en pacientes a los que se administró conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal; esto podría ocurrir también con otros corticosteroides metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A como budesonida. Todavía se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir. El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4.

No se recomienda la administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir y estos glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticosteroides (ver sección 4.4). Se debe considerar una reducción de la dosis de los glucocorticoides con una monitorización estrecha de los efectos locales y sistémicos o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato del CYP3A4 (p.ej. beclometasona). Además en caso de retirada del glucocorticoide, se puede requerir una reducción progresiva de la dosis durante un mayor periodo de tiempo.

DISFUNCIÓN ERÉCTIL

Inhibidores PDE5

Sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo

Sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo se metabolizan mediante el CYP3A4. La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento en las concentraciones del inhibidor de la PDE5 y un aumento de los acontecimientos adversos asociados a la PDE5, incluidos hipotensión, cambios en la visión y priapismo. El mecanismo de esta interacción es la inhibición del CYP3A4.

Se debe advertir a los pacientes sobre estos posibles efectos adversos cuando se utilizan inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil con atazanavir (ver sección 4.4).

Ver también HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR en esta tabla para mayor información sobre la administración de forma conjunta de atazanavir con sildenafilo.

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALES

Hierba de San Juan

(Hypericum perforatum)

Se puede esperar que la utilización

concomitante de la hierba de San Juan con atazanavir produzca una reducción significativa de los niveles plasmáticos de atazanavir. Este efecto se puede deber a una inducción del CYP3A4.

Hay riesgo de pérdida de efecto

terapéutico y de desarrollo de

resistencia (ver sección 4.3).

La administración de forma

conjunta de atazanavir con

productos que contengan hierba

de San Juan está contraindicada.

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

Etinilestradiol 25 μg + norgestimato

(atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día)

Etinilestradiol AUC ↓19% (↓25% ↓13%)

Etinilestradiol Cmax ↓16% (↓26% ↓5%)

Etinilestradiol Cmin ↓37% (↓45% ↓29%)

Norgestimato AUC ↑85% (↑67% ↑105%)

Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% ↑88%)

Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% ↑131%)

Aunque la concentración de etinilestradiol aumentó con atazanavir administrado sólo, debido a la inhibición tanto de UGT como de CYP3A4 por atazanavir, el efecto neto de atazanavir/ritonavir es un descenso en los niveles de etinilestradiol debido al efecto inductor de ritonavir.

El aumento en la exposición a un

progestágeno, puede producir efectos

secundarios relacionados (p.ej.

resistencia a la insulina, dislipidemia,

acné y pequeños sangrados vaginales) afectando posiblemente al cumplimiento del tratamiento.

Si se administra un anticonceptivo oral con atazanavir/ritonavir, se recomienda que el anticonceptivo oral contenga como mínimo 30 μg de etinilestradiol y que al paciente se le recuerde el cumplimiento estricto de la pauta posológica del anticonceptivo. La administración de forma conjunta de atazanavir/ritonavir con otros anticonceptivos hormonales o anticonceptivos orales que contengan progestágenos distintos de norgestimato no se ha estudiado y por lo tanto se debe evitar. Se recomienda un método alternativo fiable de anticoncepción.

Etinilestradiol 35 μg + noretindrona

(atazanavir 400 mg una vez al día)

Etinilestradiol AUC ↑48% (↑31% ↑68%)

Etinilestradiol Cmax ↑15% (↓1% ↑32%)

Etinilestradiol Cmin ↑91% (↑57% ↑133%)

Noretindrona AUC ↑110% (↑68% ↑162%)

Noretindrona Cmax ↑67% (↑42% ↑196%)

Noretindrona Cmin ↑262% (↑157% ↑409%)

El aumento en la exposición a un

progestágeno, puede producir efectos

adversos relacionados (p.ej. resistencia

a la insulina, dislipidemia, acné y

pequeños sangrados vaginales)

afectando posiblemente al

cumplimiento del tratamiento.

AGENTES QUE DISMINUYEN EL CONTENIDO LIPÍDICO

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Simvastatina Lovastatina

Simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo y la administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento de sus concentraciones.

La administración de forma conjunta de simvastatina o lovastatina con atazanavir está contraindicada debido al riesgo aumentado de miopatía incluyendo rabdomiólisis (ver  4.3)

Atorvastatina

El riesgo de miopatía incluyendo

rabdomiólisis puede aumentar también con atorvastatina, que también se metaboliza mediante el CYP3A4.

No se recomienda la administración de forma conjunta de atorvastatina con atazanavir. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se debe administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización de la seguridad (ver sección 4.4).

Pravastatina

Fluvastatina

Aunque no se ha estudiado, existe la

posibilidad de un aumento en la exposición a pravastatina o fluvastatina cuando se administran de

forma conjunta con inhibidores de la proteasa. Pravastatina no se metaboliza por el CYP3A4. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por el CYP2C9.

Se debe realizar con precaución.

AGONISTAS BETA INHALADOS

Salmeterol

La administración de forma conjunta

con atazanavir puede producir un aumento en las concentraciones de salmeterol y un aumento de los

acontecimientos adversos asociados a

salmeterol.

El mecanismo de interacción es la

inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir.

No se recomienda la

administración de forma

conjunta de salmeterol con

atazanavir (ver sección 4.4).

OPIOIDES

Buprenorfina, una vez al día,dosis de mantenimiento estable

(atazanavir 300 mg una vez al

día con ritonavir 100 mg una

vez al día)

Buprenorfina AUC ↑67%

Buprenorfina Cmax ↑37%

Buprenorfina Cmin ↑69%

Norbuprenorfina AUC ↑105%

Norbuprenorfina Cmax ↑61%

Norbuprenorfina Cmin ↑101%

El mecanismo de interacción es la

inhibición del CYP3A4 y UGT1A1.

Las concentraciones de atazanavir

(cuando se administra con ritonavir)

no se vieron significativamente

afectadas.

La administración de forma conjunta con atazanavir con ritonavir requiere monitorización clínica de la sedación y los efectos cognitivos. Se debe considerar una reducción de la dosis de buprenorfina

Metadona, dosis de mantenimiento estable

(atazanavir 400 mg una vez al día)

No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de metadona. Dado que dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) no han mostrado tener ningún efecto significativo sobre las concentraciones de metadona, no se espera interacción si la metadona se administra de forma conjunta con atazanavir, en base a estos datos.

No es necesario un ajuste de dosis si la metadona se administra de forma conjunta con atazanavir.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR

Inhibidores PDE5

Sildenafilo

La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento en las concentraciones del inhibidor de la PDE5 y un aumento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5.

El mecanismo de interacción es la inhibición del CYP3A4 por atazanavir y/o ritonavir

No se ha establecido una dosis segura y eficaz en combinación con atazanavir, cuando sildenafilo se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Sildenafilo está contraindicado cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

SEDANTES

Benzodiazepinas

Midazolam

Triazolam

Midazolam y triazolam se metabolizan extensamente mediante el CYP3A4.

La administración de forma conjunta con atazanavir puede producir un aumento elevado en la concentración de estas benzodiazepinas.

No se ha estudiado la interacción para la administración de forma conjunta de atazanavir con benzodiazepinas. En base a los datos observados con otros inhibidores del CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra por vía oral. Los datos sobre la utilización concomitante de midazolam por vía parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible aumento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam.

La administración de forma conjunta de atazanavir con triazolam o con midazolam por vía oral está contraindicada (ver sección 4.3), mientras que se debe tener precaución con la administración de forma conjunta de atazanavir y midazolam por vía parenteral. Si atazanavir se administra de forma conjunta con midazolam por vía parenteral, se debe realizar en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) o en un entorno similar que asegure una estrecha monitorización clínica y un manejo médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar un ajuste de la dosis de

midazolam, especialmente si se

administra más de una dosis única de midazolam.

Trastornos del sistema

inmunológico:

poco frecuentes: hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

poco frecuentes: disminución de peso, aumento de peso, anorexia, aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos:

poco frecuentes: depresión, desorientación, ansiedad, insomnio, trastornos del sueño, sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes: dolor de cabeza; poco frecuentes: neuropatía periférica, síncope, amnesia, mareos, somnolencia, disgeusia

Trastornos oculares:

frecuentes: ictericia ocular

Trastornos cardiacos:

poco frecuentes: torsades de pointesa; raras: prolongación del QTca, edema, palpitaciones

Trastornos vasculares:

poco frecuentes: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

poco frecuentes: disnea

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes: vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, dispepsia;

poco frecuentes: pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, estomatitis aftosa, flatulencia, sequedad de boca

Trastornos hepatobiliares:

frecuentes: ictericia;

poco frecuentes: hepatitis, colelitiasisa, colestasisa;

raras: hepatoesplenomegalia, colecistitisa

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo:

frecuentes: rash;

poco frecuentes: eritema multiformea,b, erupciones

cutáneas tóxicasa,b, síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)a,b, angioedemaa, urticaria, alopecia, prurito;

raras: síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)a,b, rash

vesiculobulloso, eccema, vasodilatación

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

poco frecuentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;

raras: miopatía

Trastornos renales y urinarios:

poco frecuentes: nefrolitiasisa, hematuria, proteinuria,

polaquiuria, nefritis intersticial; enfermedad renal

crónicaa;

raras: dolor renal

Trastornos del aparato reproductor

y de la mama:

poco frecuentes: ginecomastia

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de

administración:

frecuentes: fatiga;

poco frecuentes: dolor torácico, malestar, fiebre, astenia;

raras: marcha anormal