Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Ácido quenodesoxicólico Leadiant 250 mg cápsulas duras 

Cada cápsula dura contiene 250 mg de ácido quenodesoxicólico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura

Cápsula de tamaño 0: 21,7 mm de largo, con un cuerpo amarillo y una tapa naranja, que contiene un polvo blanco comprimido.

El ácido quenodesoxicólico está indicado para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios producidos por la deficiencia de la 27-esterol-hidroxilasa (que se manifiesta como xantomatosis cerebrotendinosa (XCT)) en lactantes, niños y adolescentes de edades comprendidas desde 1 mes hasta 18 años, y adultos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de XCT o de errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares primarios.

Durante el inicio del tratamiento y el ajuste de dosis, se deben comprobar las concentraciones de colestanol en suero y/o de los alcoholes biliares en orina cada 3 meses hasta que se consiga el control metabólico, y anualmente a partir de ese momento. Se debe establecer la dosis mínima de ácido quenodesoxicólico que reduzca eficazmente el colestanol sérico y/o las concentraciones de alcoholes biliares en orina para que los valores se sitúen dentro de los intervalos normales. También debe vigilarse la actividad hepática. La elevación simultánea de las enzimas hepáticas por encima de los niveles normales puede ser una señal de sobredosis. Después del periodo de inicio, se debe analizar el colestanol, los alcoholes biliares en orina y la actividad hepática como mínimo anualmente y se debe ajustar la dosis adecuadamente. Puede ser necesario realizar análisis adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante los periodos de rápido crecimiento, enfermedades simultáneas y embarazo (ver sección 4.6).

Si la falta de respuesta al tratamiento con ácido quenodesoxicólico en monoterapia persiste, se deben considerar otras opciones de tratamiento.

Posología

Adultos

La dosis inicial en adultos es de 750 mg/día, dividida en tres tomas, siempre que sea suficiente para normalizar el colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina. A partir de ahí, la dosis diaria puede aumentarse en incrementos de 250 mg hasta un máximo de 1000 mg/día si el colestanol en suero y los alcoholes biliares en orina siguen siendo elevados.

Población pediátrica (1 mes a 18 años)

La dosis inicial en niños es de 5 mg/kg/día dividida en tres tomas. Si la dosis calculada no es un múltiplo de 250 mg, se seleccionará la dosis más próxima por debajo del máximo de 15 mg/kg/día, siempre que sea suficiente para normalizar la concentración de colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina.

Neonatos de menos de un mes

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de este medicamento en neonatos de menos de un mes de edad. Los datos sobre seguridad actualmente disponibles son limitados (ver sección 4.8).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario el ajuste de dosis.

Insuficiencia renal

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia renal. No obstante, estos pacientes deben someterse a estrecha vigilancia y la dosis se debe ajustar de forma individual.

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, estos pacientes deben someterse a estrecha vigilancia y la dosis se debe ajustar de forma individual.

Forma de administración

Las cápsulas de ácido quenodesoxicólico se pueden tomar con o sin alimentos. Las cápsulas duras deben tomarse enteras y con suficiente cantidad de agua, aproximadamente a la misma hora todos los días. Para los lactantes y niños que no puedan tragarse las cápsulas, estas pueden abrirse con cuidado y añadir su contenido a una solución de bicarbonato de sodio al 8,4 %; ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Vigilancia

Después del periodo de inicio, se debe analizar el colestanol, los alcoholes biliares en orina y la actividad hepática como mínimo una vez al año y se debe ajustar la dosis de forma adecuada. Puede ser necesario realizar análisis adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante los periodos de rápido crecimiento, enfermedades simultáneas y embarazo (ver sección 4.6).

Efectos del ácido quenodesoxicólico con otros medicamentos

No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con ciclosporina, sirolimus o fenobarbital; ver sección 4.5 .

El colestipol o los medicamentos antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y/o esmectita deben tomarse 2 horas antes o 2 horas después del ácido quenodesoxicólico(Ver sección 4.5) . El ácido quenodesoxicólico se debe tomar una hora antes de la colestiramina o entre 4 y 6 horas después ver sección 4.5).. No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con anticonceptivos orales; ver sección 4.5 para obtener más información. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz, ver sección 4.6.

No se han realizado estudios de interacción con ácido quenodesoxicólico y otros medicamentos administrados de forma simultánea en pacientes con XCT.

Colestipol y medicamentos antiácidos

El ácido quenodesoxicólico no debe administrase con colestipol ni con medicamentos antiácidos que contengan hidróxido de aluminio y/esmectita (óxido de aluminio), ya que estos preparados se unen al principio activo, el ácido quenodesoxicólico, en el intestino e impiden su reabsorción y eficacia. Si fuera necesario tomar un medicamento que contenga uno de estos principios activos, se debe administrar 2 horas antes o 2 horas después del ácido quenodesoxicólico.

Colestiramina

El ácido quenodesoxicólico no debe administrarse con colestiramina, ya que esta se une al ácido quenodesoxicólico en el intestino impidiendo su reabsorción y eficacia. Si fuera necesaria la administración de colestiramina, el ácido quenodesoxicólico se debe tomar una hora antes de la colestiramina o entre 4 y 6 horas después.

Ciclosporina y sirolimus

Se ha demostrado que la ciclosporina reduce la síntesis del ácido quenodesoxicólico al inhibir la CYP27A1 y al aumentar la actividad de la HMG-CoA-reductasa. Con el sirolimus se ha observado un efecto similar sobre la CYP27A1, aunque con dosis más altas. Se debe evitar la administración simultánea de ácido quenodesoxicólico con ciclosporina o sirolimus. Si la administración de ciclosporina o sirolimus se considera necesaria, se debe vigilar estrechamente la concentración de los alcoholes biliares en suero y en orina, y se debe ajustar la dosis de ácido quenodesoxicólico de forma adecuada.

Fenobarbital

La administración simultánea de ácido quenodesoxicólico con fenobarbital aumenta la HMG-CoAreductasa y contrarresta uno de los efectos farmacodinámicos de este medicamento en la XCT. Si la administración de fenobarbital se considera necesaria, se debe vigilar estrechamente la concentración de los alcoholes biliares en suero y en orina, y se debe ajustar la dosis de ácido quenodesoxicólico de forma adecuada.

Anticonceptivos orales

La administración de anticonceptivos orales reduce las reservas de ácido quenodesoxicólico. Los anticonceptivos orales pueden, por lo tanto, empeorar la deficiencia subyacente y contrarrestar la eficacia del ácido quenodesoxicólico en la XCT. No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con anticonceptivos orales.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. No se recomienda el uso de anticonceptivos orales en las pacientes que estén en tratamiento con ácido quenodesoxicólico; (ver sección 4.5).

Embarazo

Se ha observado que las pacientes con XCT y niveles altos de colestanol tienen embarazos con desenlaces adversos. En publicaciones médicas se ha informado de dos muertes intrauterinas en una madre con XCT. En la bibliografía médica también se han descrito dos embarazos en madres con XCT que dieron a luz a niños prematuros con indicios de retraso del crecimiento intrauterino. No hay datos, o estos son limitados, relativos al uso de ácido quenodesoxicólico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda utilizar ácido quenodesoxicólico durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si el ácido quenodesoxicólico o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo para recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir, o no iniciar, el tratamiento con ácido quenodesoxicólico, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

El ácido quenodesoxicólico es un ácido biliar endógeno utilizado como terapia sustitutiva y no se prevé que tenga efectos en la fertilidad en dosis terapéuticas.

La influencia de ácido quenodesoxicólico sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas en pacientes (adultos y pediátricos) en tratamiento con ácido quenodesoxicólico son generalmente leves o moderadas; las reacciones principales observadas se indican en la tabla siguiente. Los acontecimientos fueron transitorios y no interfirieron en el tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación de órganos, utilizando la terminología siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En dos estudios observacionales del ácido quenodesoxicólico se notificó un total de tres reacciones adversas en tres de 63 pacientes (población de seguridad). Ninguna de las tres reacciones adversas fue grave. Se produjo un caso de estreñimiento leve intermitente en un adulto y otro en un niño. Se dio un caso de reacciones adversas hepáticas en un lactante de dos semanas diagnosticado con XCT, cuyo caso se trata en la sección siguiente.

Población pediátrica

En dos estudios observacionales del ácido quenodesoxicólico se trató con este medicamento a un total de 14 pacientes pediátricos con XCT: 1 lactante (0 a <2 años), 6 niños (2 a <12 años) y 7 adolescentes (12 a <18 años). Todos los pacientes pediátricos recibieron una dosis inicial de 15 mg/kg/día.

El único lactante incluido en el estudio presentó resultados elevados en las pruebas hepáticas seis semanas después de iniciar el tratamiento. La actividad hepática del lactante se normalizó tras suspender temporalmente el tratamiento con ácido quenodesoxicólico. Se reanudó el tratamiento con ácido quenodesoxicólico y se mantuvo con una dosis inferior, de 5 mg/kg/día, sin que hubiera más complicaciones.

Este caso de reacciones adversas hepáticas en un lactante se presentó con varios factores de confusión, como una infección simultánea de parechovirus, administración simultánea de medicamentos que afectan a la actividad hepática (aciclovir y fenobarbital) y presencia de hiperbilirrubinemia al nacer.

La información de seguridad presentada relacionada con las reacciones adversas hepáticas se deriva de los pacientes pediátricos. Debido a la baja frecuencia de la XCT, los datos publicados de los que se dispone no son suficientes para detectar una diferencia en la seguridad del ácido quenodesoxicólico en los distintos grupos de edades pediátricas o entre pacientes pediátricos y adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en Apéndice V.

La posibilidad de daños producidos por sobredosis se considera extremadamente baja ya que, dado el eficaz mecanismo endógeno de eliminación y excreción, es muy poco probable que se produzca una acumulación de ácido quenodesoxicólico.

Grupo farmacoterapéutico: Aparato digestivo y metabolismo - terapia biliar - preparados de ácidos biliares, código ATC: A05AA01

Mecanismo de acción

El ácido quenodesoxicólico exógeno se utiliza como terapia de sustitución para restablecer la inhibición por retroalimentación que se pierde por la deficiencia o ausencia del compuesto endógeno.

En la XCT, un defecto en el gen CYP27A1 hace que haya una deficiencia en la enzima mitocondrial esterol 27-hidroxilasa. Esta deficiencia bloquea la síntesis de los ácidos biliares primarios por la vía clásica (vía neutra) y por la vía alternativa (ácida). No obstante, el ácido cólico se sigue formando mediante una vía microsómica alternativa. El resultado neto es un conjunto de ácidos biliares muy deficiente en ácido quenodesoxicólico, pero con bastante concentración de ácido cólico.

En la XCT la deficiencia de ácido quenodesoxicólico produce una falta de retroalimentación de la colesterol-7-alfa-hidroxilasa (CYP7A1) y de la HMG-CoA-reductasa lo que provoca un aumento de la producción de ácidos biliares, alcoholes biliares y colestanol atípicos que producen las consecuencias patológicas de la enfermedad. El reemplazo exógeno con ácido quenodesoxicólico inhibe la CYP7A1 (a través del receptor nuclear “receptor farnesoid X”, FXR) y la HMG-CoA-reductasa, restableciendo de este modo la inhibición por retroalimentación.

Los efectos farmacodinámicos principales del ácido quenodesoxicólico son:

1. Reducción en la producción de colesterol: reduce el colestanol sérico (acción sobre la HMG-CoA-reductasa).
2. Reducción en la producción de colestanol: reduce el colestanol sérico (acción sobre la HMG-CoA-reductasa).
3. Reducción en la producción de alcoholes y ácidos biliares atípicos: mediante el restablecimiento de la inhibición por retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares primarios (acción sobre la CYP7A1).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad se estudiaron en dos ensayos retrospectivos realizados en dos centros europeos. La media de edad de la población de pacientes incluidos en el estudio de referencia fue inferior (25,8 años) a la de la población del estudio de respaldo (35 años), un factor que también se reflejó en el nivel de discapacidad presente en las dos cohortes antes del inicio del tratamiento, siendo la del estudio de respaldo la que presentaba una puntuación inicial más alta en la escala de discapacidad.

En el estudio de referencia CDCA-STUK-15-001 el tratamiento de pacientes con XCT con una dosis de ácido quenodesoxicólico, de 750-1000 mg/día en adultos o de 5-15 mg/kg/día en lactantes y niños se asoció con descensos estadísticamente significativos en las concentraciones medias de colestanol en suero desde el inicio del estudio hasta las visitas posteriores en la población total y en los dos subgrupos de pacientes, de <21 años o ≥21 años, en el primer tratamiento. Las concentraciones en orina de los alcoholes biliares descendieron. Las puntuaciones en las escalas de discapacidad neurológica (Rankin y EDSS) se estabilizaron o mejoraron en la última visita clínica en un 84,6 % y un 76,9 % de los pacientes, respectivamente. Las puntuaciones Rankin y EDSS medias mostraron un aumento muy pequeño (empeoramiento) desde el inicio hasta la última visita clínica de 0,08 ± 0,74 y 0,27 ± 1,24 en la población total, y este aumento no fue estadísticamente significativo. Se obtuvo una mejoría (un descenso) estadísticamente significativa (p = 0,04) de -0,31 ± 0,48 en la puntuación media de la escala Rankin en el subgrupo de edad <21 años.

Los signos y síntomas de la enfermedad se resolvieron, mejoraron o se estabilizaron en la mayoría de los pacientes durante el transcurso del estudio. La diarrea desapareció en el 100 % (23/23 pacientes) de los pacientes que presentaban este síntoma al inicio del estudio. Se logró la resolución, mejora o estabilización en el 88,9 % (16/18) de los pacientes con trastornos cognitivos. La epilepsia se resolvió en el 100 % (3/3 pacientes) y la polineuropatía se estabilizó o mejoró también en el 100 % (11/11). La disfunción piramidal mejoró o se estabilizó en el 60 % (10/15) y la disfunción cerebelar en el 88,7% (12/14). Los trastornos psiquiátricos se resolvieron, mejoraron o estabilizaron en el 85,7 % (6/7) de los pacientes. Sin embargo, los síntomas parkinsonianos, una manifestación/asociación de enfermedad rara que se produjo en solo 2 pacientes durante el curso del estudio, no respondieron.

En el estudio de respaldo CDCA-STRCH-CR-14-001 el tratamiento de pacientes con XCT con una dosis de ácido quenodesoxicólico de 750 mg/día, administrada durante una mediana de tiempo de 5,75 años, se asoció a descensos estadísticamente significativos de las concentraciones medias de colestanol en suero desde el inicio del estudio, en comparación con los valores de cualquier visita posterior. Las concentraciones medias de 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona descendieron significativamente en las visitas 1 y 2 con respecto a los valores iniciales. Las concentraciones de vitamina D y de hormona paratiroidea (PTH) descendieron en las dos visitas postratamiento con respecto a los valores iniciales, y las concentraciones medias de piruvato descendieron en la primera visita postratamiento con respecto a los valores iniciales. Las puntuaciones en las escalas Rankin y EDSS se mantuvieron estables en el 61,5 % y en el 50 % de los pacientes, respectivamente, pero se produjo un empeoramiento general de la puntuación media con respecto al valor inicial. Se observaron aumentos en la densidad mineral ósea (puntuación Z) en la zona lumbar en las dos visitas postratamiento y en toda la cadera en la segunda visita postratamiento. Los signos y los síntomas de la enfermedad se mantuvieron estables en la mayoría de los pacientes. La diarrea mejoró o desapareció en el 64,3 % de los pacientes que presentaban este síntoma al inicio del estudio.

Ningún paciente presentó acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y el ácido quenodesoxicólico presentó un perfil de seguridad satisfactorio en relación con los parámetros de seguridad rutinarios de laboratorio (hematología y bioquímica).

Solo existen datos de la población adulta.

En humanos, el ácido quenodesoxicólico es un ácido biliar endógeno estrechamente regulado por su secreción en la bilis a través de bombas exportadoras y su bioinactivación por sulfatación. Además de la sulfatación, los ácidos biliares también pueden bioinactivarse mediante glucuronidación.

El ácido quenodesoxicólico administrado por vía oral se absorbe en el intestino delgado. La reabsorción no es completa. Una pequeña cantidad de ácido quenodesoxicólico se elimina a través de las heces.

Los ácidos biliares, después de ser reabsorbidos en el intestino, aparecen conjugados con los aminoácidos glicina y taurina prácticamente por completo, y a continuación se vuelven a excretar a la bilis.

En el intestino, las bacterias se encargan de descomponer el ácido quenodesoxicólico y su conjugado de glicina o taurina. La desconjugación produce ácidos biliares libres, la oxidación del ácido 7-cetolitocólico y del ácido litocólico (ácido 3α-hidroxicolánico) se forma por eliminación del grupo 7-hidroxi. Si bien el ácido 7-cetolitocólico puede transformarse parcialmente en el colon, y también en el hígado, en ácido quenodesoxicólico y en ácido ursodesoxicólico (ácido 3α--7ß-di-hidroxicolánico), el ácido litocólico se absorbe poco y se elimina de forma mayoritaria a través de las heces.

La semivida biológica del ácido quenodesoxicólico es de aproximadamente 4 días.

La reabsorción del ácido quenodesoxicólico es variable (29 %- 84 %). Tras el tratamiento con ácido quenodesoxicólico se inhibe la síntesis endógena de los ácidos biliares primarios, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico.

No se han realizado estudios de seguridad preclínicos oficiales. No obstante, los datos de estudios publicados no revelan riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis únicas, toxicidad a dosis repetidas, de genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Los estudios de toxicidad en roedores y primates, que no tienen un mecanismo eficaz para llevar a cabo las reacciones sulfatantes de conjugación del ácido litocólico, han mostrado hepatotoxicidad. Por el contrario, la conjugación mediante sulfatación del ácido litocólico en humanos evita la hepatotoxicidad manifiesta, como la que se ha observado en estudios de toxicidad en especies animales tras la administración repetida.

Toxicidad para la reproducción

En los estudios de la toxicidad en el desarrollo fetal realizados en ratas, hámsters y primates no se observaron efectos teratogénicos. En los estudios realizados en monos Rhesus y babuinos se demostró que la administración de una dosis de ácido quenodesoxicólico en hembras preñadas (de 5-120 mg/kg/día en Rhesus y de 18-38 mg/kg/día en babuinos) producía una patología hepática en el feto en desarrollo. También se observaron efectos patológicos en las glándulas suprarrenales y en los riñones en los fetos de monos Rhesus. Los efectos sobre la madre en monos Rhesus, aunque no en babuinos, fueron: diarrea, vómitos, pérdida de peso y descenso del consumo de alimentos.

Contenido de la cápsula

Almidón de maíz

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Agua

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Dióxido de titanio

Amarillo de quinoleína

Eritrosina

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Las cápsulas se presentan en blísters de policloruro de vinilo (PVC) sellados con una lámina de aluminio y empaquetados en cajas de cartón.

Tamaño del envase: 100 cápsulas

Pacientes que no pueden tragar las cápsulas

Para niños, adolescentes y adultos que no pueden tragar las cápsulas, o que necesitan tomar dosis inferiores a 250 mg, se puede abrir una cápsula para añadir su contenido a 25 ml de bicarbonato de sodio (solución al 8,4 %, 1 mmol/ml) y mezclar para producir una suspensión que contiene 10 mg/ml de ácido quenodesoxicólico.

Para lactantes: las cápsulas se pueden abrir para añadir su contenido a 50 ml de bicarbonato de sodio (solución al 8,4 %, 1 mmol/ml) para producir una suspensión que contiene 5 mg/ml de ácido quenodesoxicólico.

El principio activo se disuelve en la solución de bicarbonato de sodio y se convierte en suspensión dado que no todos los componentes de la cápsula son solubles. La suspensión se forma fácilmente y está lista cuando no quedan gránulos de polvo visibles sin disolver.

Se recomienda que esta suspensión se prepare en la farmacia y que se proporcione las instrucciones a los padres sobre la forma de administrarla.

La suspensión debe conservarse en un envase de cristal. No refrigerar ni congelar. La suspensión permanece estable durante un máximo de 7 días.

En la farmacia le podrán suministran jeringas para la dosificación oral del volumen y graduación adecuados para administrar la suspensión. Es preferible que las jeringas para administración oral lleven marcados los volúmenes correctos.

El médico debe proporcionar información sobre la dosis que se debe administrar al niño basándose en su peso. El intervalo de dosis en niños es de 5-15 mg/kg al día.

En el apartado destinado únicamente a profesionales sanitarios del prospecto del medicamento se ofrece información adicional.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa nacional.

Leadiant GmbH

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80538 Munich

Alemania

Teléfono: +49 (0)89 5506675 – 0

Fax: +49 (0) 89 55 066 75 25

Correo electrónico: info@leadiantbiosciences.com

EU/1/16/1110/001

Fecha de la primera autorización: 10/04/2017

La información detallada sobre este medicamento se encuentra en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.