Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Truberzi 75 mg comprimidos recubiertos con película.

Truberzi 100 mg comprimidos recubiertos con película.

Truberzi 75 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de eluxadolina.

Truberzi 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de eluxadolina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Truberzi 75 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película en forma de cápsula modificada, de color amarillo pálido a castaño claro, de aproximadamente 7 mm x 17 mm, con la leyenda “FX75” grabada en una de las caras.

Truberzi 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película en forma de cápsula modificada, de color rosa-anaranjado a melocotón, de aproximadamente 8 mm x 19 mm, con la leyenda “FX100” grabada en una de las caras.

Truberzi está indicado en adultos para el tratamiento del síndrome de intestino irritable con diarrea (SII-D).

Posología

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de trastornos gastrointestinales.

La dosis recomendada es 200 mg al día (un comprimido de 100 mg, dos veces al día).

En pacientes que no toleran la dosis de 200 mg diarios (un comprimido de 100 mg, dos veces al día), se puede reducir la dosis a 150 mg al día (un comprimido de 75 mg dos veces al día).

Pacientes de edad avanzada

En principio, las recomendaciones generales sobre dosis se aplican también a los pacientes a partir de los  65 años de edad.

Sin embargo, dada la posibilidad de un aumento de la susceptibilidad a sufrir efectos adversos, se puede considerar iniciar el tratamiento con eluxadolina en una dosis de 150 mg diarios (un comprimido de 75 mg dos veces al día). Si esta dosis se tolera bien pero no resulta suficientemente efectiva, se puede aumentar la dosis a 200 mg diarios (un comprimido de 100 mg dos veces al día). Ver sección 4.4.

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha establecido todavía la seguridad y la farmacocinética de la eluxadolina en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la vía renal es una vía menor de eliminación para eluxadolina, puede que no sea necesario ajustar la dosis sobre la base de la función renal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la eluxadolina en niños de 0 a 18 años.

No se dispone de datos.

Se deben evaluar los beneficios y riesgos del tratamiento de forma periódica en el contexto de la intensidad de los síntomas del paciente.

Forma de administración

Vía oral.

Los comprimidos se deben tomar con alimentos por la mañana y por la noche (ver sección 5.2).

Se debe indicar a los pacientes que si olvidan una dosis (retraso de 4 horas), deben tomar la dosis siguiente a la hora habitual, y no tomar dos dosis a la vez para compensar la dosis omitida.

• Hipersensibilidad a la eluxadolina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Alcoholismo, abuso de alcohol, adicción al alcohol o consumo excesivo de alcohol crónico o agudo. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de pancreatitis aguda (ver sección 4.4).

• Obstrucción del árbol biliar y/o del conducto  pancreático (por ejemplo, cálculos biliares, tumor, divertículo duodenal periampular), o enfermedad o disfunción del esfínter de Oddi, conocidas o ante la sospecha de su existencia. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de espasmo del esfínter de Oddi (ver sección 4.4).

• Pacientes sin vesícula biliar (por ejemplo, por colecistectomía o agenesia). Estos pacientes también presentan un mayor riesgo de espasmo del esfínter de Oddi (ver sección 4.4).

• Pacientes en tratamiento con inhibidores potentes de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina).

• Antecedentes de pancreatitis, o enfermedades estructurales  del páncreas, conocidas o ante la sospecha de su existencia, incluida obstrucción del conducto pancreático. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de pancreatitis aguda (ver sección 4.4).

• Insuficiencia hepática (Clase A-C en la escala Child-Pugh). Estos pacientes corren el riesgo de presentar concentraciones significativamente elevadas de eluxadolina plasmática (ver las secciones 4.4 y 5.2).

• Antecedentes de estreñimiento crónico o severo, o secuelas de estreñimiento, u obstrucción gastrointestinal mecánica conocida o ante la sospecha de su existencia. Estos pacientes pueden estar en riesgo de complicaciones graves de obstrucción intestinal.

Espasmo del esfínter de Oddi

Dado el agonismo del receptor opioide μ de  eluxadolina, existe la posibilidad de un mayor riesgo de espasmo del esfínter de Oddi, que podría provocar pancreatitis o elevación de las enzimas hepáticas asociada con dolor abdominal agudo (por ejemplo, dolor de tipo biliar) en pacientes que toman eluxadolina, especialmente en pacientes sin vesícula biliar (ver las secciones 4.3 y 4.8). Los pacientes con enfermedad o disfunción del esfínter de Oddi conocida o ante la sospecha de su existencia y/o enfermedad pancreática o del tracto biliar, incluidos antecedentes de pancreatitis, y quienes han sido sometidos a una colecistectomía o carecen de vesícula biliar por otras razones no deben recibir este medicamento (ver sección 4.3).

Se debe indicar a los pacientes que suspendan el tratamiento y busquen atención médica si presentan síntomas que sugieran espasmo del esfínter de Oddi, tales como un agravamiento agudo del dolor abdominal (por ejemplo, dolor epigástrico o biliar agudo [es decir, en el cuadrante superior derecho]) que puede irradiarse hacia la espalda o el hombro, con o sin náuseas y vómitos. No se debe reiniciar la administración de eluxadolina en los pacientes que hayan presentado obstrucción de conducto biliar o espasmo del esfínter de Oddi durante la administración de eluxadolina (ver sección 4.3).

Pancreatitis

Existe un aumento del riesgo de pancreatitis con o sin espasmo del esfínter de Oddi (ver sección 4.3) en pacientes tratados con eluxadolina. Se han notificado casos graves que resultaron en hospitalización y muerte, mayoritariamente en pacientes sin vesícula biliar. Truberzi está contraindicado en pacientes sin vesícula biliar y otros trastornos que aumenten el riesgo de desarrollar pancreatitis (ver sección 4.3). La mayoría de casos notificados de pancreatitis grave cursaron en la primera semana  del inicio del tratamiento con eluxadolina, y algunos pacientes desarrollaron síntomas incluso tras la ingesta de una o dos dosis, aunque también se han notificado casos de pancreatitis tras un tratamiento de mayor duración.

Se debe informar a los pacientes y se les debe monitorizar en relación a los signos y síntomas indicativos de pancreatitis, como por ejemplo dolor abdominal, que puede irradiar a la espalda o al hombro, náuseas y vómitos. Se debe indicar a los pacientes que suspendan el tratamiento con el fármaco y busquen atención médica inmediata si advierten la aparición de estos síntomas durante el tratamiento con eluxadolina (ver sección 4.8).

Se debe indicar a todos los pacientes que no consuman alcohol durante el tratamiento con eluxadolina.

Estreñimiento

Existe la posibilidad de un aumento del riesgo de estreñimiento al tomar eluxadolina (ver sección 4.8). Si los pacientes presentan estreñimiento grave durante más de 4 días, se les debe indicar que suspendan el tratamiento y busquen atención médica.

Se desconoce el riesgo de estreñimiento con  eluxadolina en los pacientes con otros subtipos de SII, pero podría verse incrementado. Se debe tener cuidado al administrar eluxadolina en pacientes con SII cuyos hábitos intestinales varían con el tiempo.

Somnolencia y sedación

Existe la posibilidad de un aumento del riesgo de somnolencia y sedación al tomar eluxadolina (ver sección 4.8) en pacientes que pueden experimentar un aumento de los niveles plasmáticos, como por ejemplo los pacientes con una predisposición genética para un funcionamiento deficiente del transportador OATP1B1. Como es posible que se desconozca la predisposición genética del paciente, se recomienda monitorizar a los pacientes para detectar si existe un deterioro de las capacidades mentales o físicas necesarias para llevar a cabo actividades potencialmente peligrosas tales como conducir vehículos o utilizar máquinas (ver las secciones 4.7 y 4.8).

Dependencia del fármaco y potencial de uso abusivo

En función de las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas (muy baja biodisponibilidad oral), se espera que la posibilidad de dependencia o uso abusivo de eluxadolina sea mínima.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En general, se observó una mayor frecuencia en la notificación de reacciones adversas en pacientes de 65 años de edad o mayores en los estudios clínicos. Sin embargo, los pacientes de 65 años de edad y mayores tratados con la dosis de 75 mg dos veces al día presentaron una tasa reducida de reacciones adversas graves y reacciones adversas que provocaran la suspensión del medicamento, en comparación con los pacientes tratados con 100 mg dos veces al día (ver sección 4.8). En consecuencia, se puede considerar la dosis de 75 mg dos veces al día para esta población, pero se debe evaluar de forma periódica la relación beneficio-riesgo en el contexto de la intensidad de los síntomas (ver sección 4.2).

Población pediátrica

No se debe utilizar eluxadolina en niños ni adolescentes, ya que no ha sido estudiada en estas poblaciones (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

No se dispone de datos sobre la farmacocinética de la eluxadolina en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Dada la mínima absorción y el papel insignificante de la eliminación renal, no se espera que la insuficiencia renal influya en los niveles plasmáticos de eluxadolina.

Insuficiencia hepática

No se debe utilizar eluxadolina en pacientes con insuficiencia hepática (Clase A-C según escala Child-Pugh) conocida o ante la sospecha de su existencia, o con antecedentes de insuficiencia hepática (ver sección 4.3).

Efecto de la variabilidad de la función del transportador OATP1B1 sobre los niveles plasmáticos

Los niveles plasmáticos aumentan en los pacientes con una predisposición genética para un funcionamiento deficiente del transportador OATP1B1, y en estos pacientes podría esperarse una mayor tasa de reacciones adversas, en especial con respecto a reacciones gastrointestinales, y reacciones en el SNC (ver sección 5.2).

Malabsorción de ácidos biliares

Un porcentaje relevante de pacientes con un diagnóstico de SII-D pueden verse afectados por la malabsorción de ácidos biliares como motivo potencial de los síntomas de SII-D. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de  eluxadolina en este subgrupo de pacientes con SII-D.

Medicamentos que provocan estreñimiento

Si bien no se han demostrado interacciones farmacológicas directas, se debe evitar el uso crónico de loperamida con eluxadolina, ya que puede incrementarse el riesgo de estreñimiento. También se debe evitar el uso de eluxadolina con otros medicamentos que pueden provocar estreñimiento (por ejemplo, anticolinérgicos, opioides, etc.).

Inhibidores de OATP1B1

La administración conjunta de inhibidores de OATP1B1 (ciclosporina, gemfibrozilo, antirretrovirales [atazanavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir], rifampicina) con eluxadolina puede aumentar la exposición a la eluxadolina (ver sección 5.2). No se debe administrar eluxadolina de forma concomitante con esos medicamentos (ver sección 4.3).

Sustratos de OATP1B1

Eluxadolina aumenta la exposición del sustrato de OATP1B1 rosuvastatina administrado de forma conjunta (ver sección 5.2) hasta en un 40% de la exposición total, lo que por lo general no se considera clínicamente relevante. No obstante, el efecto sobre otras estatinas que son sustratos de OATP1B1 más sensibles (por ejemplo, simvastatina y atorvastatina) puede ser más pronunciado. En consecuencia, se debe tener precaución en los pacientes que reciben dichos medicamentos, especialmente en dosis elevadas. Otros sustratos potencialmente afectados incluyen, por ejemplo, los "sartán" (valasartán, olmesartán).

Sustratos de CYP3A

Eluxadolina puede aumentar la exposición de medicamentos administrados de forma conjunta metabolizados por el citocromo CYP3A4. Se debe tener precaución al administrar dichos medicamentos (por ejemplo, midazolam, erirtromicina, nifedipino), especialmente para aquellos con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus). Se debe monitorizar la concentración de estos medicamentos con índice terapéutico estrecho administrados de forma conjunta o sus otros marcadores farmacodinámicos al iniciar o suspender el uso concomitante con eluxadolina.

Embarazo

Los datos relativos al uso de eluxadolina en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Truberzi durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la eluxadolina se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que la eluxadolina se excreta en la leche (para mayor información ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de la eluxadolina sobre la fertilidad. En ratas, no se observó ningún efecto sobre el apareamiento, la fertilidad ni los índices de fecundidad (ver sección 5.3).

La influencia de  eluxadolina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Debido a los episodios de somnolencia y sedación observados en estudios clínicos, se deben tomar precauciones (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (incidencia de >5%) fueron estreñimiento (7% y 8% de los pacientes que recibían 75 mg y 100 mg respectivamente), náuseas (8% y 7% de los pacientes que recibían 75 mg y 100 mg respectivamente), y dolor abdominal (6% y 7% de los pacientes que recibían 75 mg y 100 mg respectivamente). También pueden producirse reacciones adversas graves de pancreatitis (0,2% y 0,3% de los pacientes que recibían 75 mg y 100 mg respectivamente) y espasmo del esfínter de Oddi (0,2% de los pacientes que recibían 75 mg y 0,8% de los que recibían 100 mg).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan conforme a la Clasificación de Órganos del sistema MedDRA y la convención sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1El término “somnolencia" incluye: somnolencia y sedación.

2El término “dolor abdominal" incluye: dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen y dolor en la zona superior del abdomen.

3 El término "espasmo del esfínter de Oddi” incluye: manifestación como pancreatitis (los términos incluyen pancreatitis alcohólica, pancreatitis y pancreatitis aguda) y elevaciones de las enzimas hepáticas con dolor abdominal (los términos incluyen dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, dispepsia y disfunción del esfínter de Oddi).4 El término "enfermedad por reflujo gastroesofágico" incluye enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia y gastritis.

5 El término "erupción" incluye: dermatitis, dermatitis alérgica, erupción, erupción generalizada, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica y urticaria idiopática.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Estreñimiento

Aproximadamente el 50% de los acontecimientos de estreñimiento se produjeron dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento.

Los índices de estreñimiento grave fueron inferiores al 1% en los pacientes que recibían 75 mg y 100 mg de eluxadolina, y no hubo ninguna complicación grave del estreñimiento relacionada con el uso de eluxadolina en los estudios pivotales. El 1 % de los pacientes que recibían 75 mg y el 2% de los que recibían 100 mg interrumpieron el tratamiento o suspendieron temporalmente la administración por el estreñimiento, respectivamente, frente a <1% de los pacientes tratados con placebo. Se debe indicar a los pacientes que suspendan el medicamento y busquen atención médica si presentan estreñimiento grave durante más de 4 días (ver sección 4.4).

Espasmo del esfínter de Oddi

En los estudios clínicos, los episodios de espasmo del esfínter de Oddi se manifestaron en forma de elevación de las enzimas hepáticas asociada con dolor abdominal en 8 pacientes, pancreatitis en 1 paciente y dolor abdominal con elevación de lipasa inferior a 3 veces el límite superior de la normalidad en 1 paciente. El 80% (8/10) de los episodios de espasmo del esfínter de Oddi se presentaron dentro de la primera semana del tratamiento. Todos los casos se resolvieron con la interrupción de Truberzi, y la mejoría de los síntomas típicamente ocurrió al día siguiente. Todos los acontecimientos de espasmo del esfínter de Oddi se produjeron en pacientes sin vesícula biliar. En consecuencia, la eluxadolina está contraindicada en esta población y también en aquellos pacientes con problemas previos del tracto biliar (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4). No puede excluirse la ocurrencia de episodios de este tipo en pacientes con un tracto biliar intacto.

Pancreatitis

En los estudios clínicos se notificaron otros casos adicionales de pancreatitis no asociados con espasmo del esfínter de Oddi. De los 5 casos notificados, 3 estaban asociados con una ingesta excesiva de alcohol, 1 con barro biliar, y en un caso, el paciente había suspendido la toma de eluxadolina dos semanas antes de la aparición de los síntomas.

Todos los episodios pancreáticos, estuvieran o no asociados con espasmo del esfínter de Oddi, fueron evaluados de forma retrospectiva como leves, lo que indica una ausencia de fallo orgánico y complicaciones locales o sistémicas. Todos los episodios pancreáticos se resolvieron con la normalización de la lipasa tras la interrupción de  eluxadolina, y un 80% (4/5) se resolvió dentro de la semana posterior a la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada

De los 1795 pacientes con SII-D incorporados a los estudios clínicos de eluxadolina y asignados para recibir 75 mg o 100 mg dos veces al día, 139 (7,7%) tenían como mínimo 65 años de edad, mientras 15 (0,8%) tenían como mínimo 75 años.

Hubo un aumento global en la frecuencia de reacciones adversas en la población de edad avanzada frente a los pacientes de <65 años de edad, que fue comparable en todos los grupos de tratamiento, incluyendo al de placebo.

La frecuencia de reacciones adversas graves, reacciones gastrointestinales y reacciones que provocaran la suspensión del fármaco tendió a ser menor para la dosis de 75 mg, en comparación con la dosis de 100 mg. En consecuencia, se puede utilizar la dosis de 75 mg dos veces al día en esta población (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

Síntomas

Las dosis orales supraterapéuticas únicas de eluxadolina de hasta 1000 mg y las dosis intranasales únicas de hasta 200 mg se asociaron a una mayor incidencia reacciones adversas que una dosis única de 100 mg, especialmente reacciones gastrointestinales y del sistema nervioso central. Una sobredosis de eluxadolina puede dar lugar a síntomas derivados de una intensificación de los efectos farmacodinámicos conocidos del fármaco.

Manejo

En caso de sobredosis aguda, se debe observar cuidadosamente al paciente, y se le administrará el tratamiento estándar de soporte en la medida necesaria. Se debe considerar el lavado gástrico o la administración de carbón. Dada la acción de la eluxadolina en los receptores opioides, se debe considerar la administración de un antagonista narcótico de los receptores opioides μ, como por ejemplo naloxona. Considerando la breve semivida de la naloxona, puede ser necesario repetir la administración. En caso de administración de naloxona, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar la reaparición de síntomas de sobredosis, lo que puede indicar la necesidad de repetir la inyección de naloxona.

Grupo farmacoterapéutico: {no se ha asignado aún}, código ATC: {no se ha asignado aún}

Mecanismo de acción

La eluxadolina es un agonista mixto de los receptores opioides mu (ROμ) y antagonista de los receptores opioides delta (ROδ) de acción local. La eluxadolina es además un agonista de los receptores opioides kappa (ROκ). Las afinidades de unión (Ki) de la eluxadolina por los ROμ y ROδ humanos son 1,8 nM y 430 nM, respectivamente. No se ha determinado la afinidad de unión (Ki) de la eluxadolina por los ROκ humanos; sin embargo, la Ki por los ROκ de cerebelo de cobaya es 55 nM. En animales, la eluxadolina interactúa con los receptores opioides en el intestino. La eluxadolina ha demostrado eficacia para normalizar el tránsito gastrointestinal y la defecación en varios modelos de función gastrointestinal alterada inducida por estrés o post inflamación gastrointestinal en animales. La eluxadolina tiene una muy baja biodisponibilidad oral, y no ejerce ningún efecto mediado por el sistema nervioso central (SNC) detectable al ser administrada a animales por vía oral en dosis efectivas. La eluxadolina además revierte las respuestas hiperalgésicas en un modelo animal de dolor visceral agudo inducido por colitis.

Efectos farmacodinámicos

Como la biodisponibilidad es limitada, la actividad farmacodinámica de la eluxadolina se basa de forma predominante en la acción local dentro del tracto gastrointestinal. La falta de efectos farmacodinámicos sistémicos se ve respaldada por los resultados de un estudio sobre riesgo de abuso oral en consumidores de tipo recreativo de opioides, que indicó que dosis orales de hasta 1000 mg no producían una contracción significativa de las pupilas ni efectos placenteros significativos con el fármaco. Un estudio sobre riesgo de abuso con dosis intranasales de 100 mg y 200 mg de eluxadolina dio lugar a mayores concentraciones sistémicas de eluxadolina, que produjeron modificaciones en el diámetro de la pupila pero se asociaron a desagrado por el fármaco. En pacientes con SII-D, no se identificó ninguna señal de reacciones adversas mediadas por el sistema nervioso central. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que si se usa el medicamento según las instrucciones en dosis terapéuticas, los pacientes no presentarán efectos significativos del sistema nervioso central ni reacciones adversas consistentes con una droga de abuso.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad de  eluxadolina en pacientes con SII-D fueron establecidas en dos estudios multicéntricos multinacionales aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (Estudios 1 y 2). Se reclutó un total de 1282 pacientes en el Estudio 1 (IBS-3001) y 1146 pacientes en el Estudio 2 (IBS-3002), que recibieron tratamiento con Truberzi 75 mg, Truberzi 100 mg o placebo dos veces al día. En general, los pacientes tenían una media de edad de 45 años (rango 18-80 años, con un 10% de al menos 65 años o más de edad), 66% mujeres, 86% blancos, 12% negros y 27% hispanos.

Todos los pacientes satisfacían los criterios de Roma III para SII, y debían cumplir los siguientes criterios:

•               un promedio de puntuaciones para peor dolor abdominal (PDA) en las últimas 24 horas de >3,0 en una escala de 0 a 10 durante la semana previa a la aleatorización.

•               una puntuación diaria promedio de consistencia de las heces (según la Escala de Heces de Bristol, BSS) ≥5,5 y un mínimo de 5 días con una puntuación BSS ≥5 en una escala de 1 a 7 durante la semana anterior a la aleatorización.

•               un promedio de la puntuación de síntomas globales >2,0 en una escala de 0-4 (0 corresponde a sin síntomas, 1 corresponde a síntomas leves, 2 corresponde a síntomas moderados, 3 corresponde a síntomas intensos y 4 corresponde a síntomas muy intensos) en la semana previa a la aleatorización.

Los diseños de los estudios eran idénticos a lo largo de las primeras 26 semanas. El Estudio 1 (IBS-3001) continuó como doble ciego durante otras 26 semanas más para evaluar la seguridad a largo plazo (un total de 52 semanas de tratamiento), seguido por un periodo de seguimiento de 2 semanas. El Estudio 2 (IBS-3002) incluyó un periodo de 4 semanas como simple ciego, periodo de retirada de placebo tras la finalización del periodo de tratamiento de 26 semanas.

La eficacia de  eluxadolina se evaluó utilizando un análisis general de respondedores, definido por la mejoría simultánea en la puntuación diaria de PDA de ≥30% comparado con el promedio semanal al inicio, Y una reducción en la puntuación BSS a <5 como mínimo en el 50% de los días dentro de un intervalo temporal. Las mejorías en los síntomas globales del SII se evaluaron en función de una variable de eficacia de respuesta de alivio adecuado, definido como alcanzar un alivio adecuado de los síntomas de SII en el 50% de las semanas como mínimo, y de una variable de la respuesta en síntomas globales definido por una calificación diaria de los síntomas globales de "ninguno" a "leve" en un 50% de los días como mínimo. Los resultados para las variables de eficacia se basaron en entradas cotidianas consignadas en un diario electrónico por los pacientes.

Los resultados de eficacia para ≥50% de los días con respuesta (variable principal de eficacia combinada) a lo largo de 6 meses se muestran en la Tabla 2. En ambos estudios clínicos, la proporción de pacientes respondedores en la variable combinada con Truberzi 100 mg dos veces al día fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico que con el placebo. La proporción de pacientes respondedores en la variable alivio adecuado fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico para Truberzi 100 mg dos veces al día que para el placebo para el intervalo de 6 meses en ambos estudios. La proporción de pacientes respondedores en síntomas globales fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico para Truberzi 100 mg dos veces al día que para el placebo para el intervalo de 6 meses en el Estudio 2, y numéricamente mayor que con el placebo en el Estudio 1. No se observaron diferencias de eficacia en función del sexo.

Tabla 2: Resultados de eficacia en estudios clínicos aleatorizados

Para la respuesta compuesta diaria, la eluxadolina comenzó a diferenciarse del placebo poco después de iniciar el tratamiento, con un efecto máximo observado a las 4-6 semanas, que se mantuvo a lo largo de todo el curso del tratamiento. Además, la proporción de pacientes respondedores en la variable compuesta para eluxadolina en cada uno de los intervalos de 4 semanas para los meses 1 a 6 fue mayor que con el placebo para ambas dosis en los dos estudios de fase 3, lo que demuestra que la eficacia se mantiene con el tratamiento continuo con eluxadolina.

El tratamiento con eluxadolina también dio lugar a mejoras significativas en los pacientes cuyos síntomas de SII-D no estaban adecuadamente controlados con el uso de loperamida antes de su incorporación al estudio.

Al aumentar el umbral para la respuesta de dolor abdominal a una mejoría ≥40% o ≥50% con respecto al inicio en peor dolor abdominal diario, la proporción de pacientes respondedores en dolor abdominal fue un 6%-7% mayor para eluxadolina 100 mg dos veces al día en comparación con el placebo, lo que resultó estadísticamente significativo (P ≤ 0,009) para los datos combinados (Estudio 1 y Estudio 2). Los pacientes que recibieron eluxadolina también notificaron reducciones significativas en la frecuencia de movimientos intestinales y distensión abdominal en comparación con el placebo, según lo demostrado por los cambios con respecto al inicio en los movimientos intestinales diarios y la puntuación para distensión abdominal en las semanas 12 y 26. Los pacientes que recibieron eluxadolina comunicaron aumentos significativos en los días sin urgencia, tanto para ≥50% de días sin urgencias como para ≥75% de días sin urgencia. Además, la eluxadolina mejora significativamente la calidad de vida de los pacientes, según lo indicado por el cambio con respecto a la puntuación inicial en el cuestionario de calidad de vida en el síndrome de intestino irritable (IBS-QOL) en las semanas 12 y 26.

Durante el periodo de 4 semanas simple ciego de retirada en el Estudio 2 (IBS-3002), no se demostró ninguna evidencia de efecto rebote en la diarrea o el dolor abdominal.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Truberzi en uno o más grupos de la población pediátrica en SII-D (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La exposición sistémica de la eluxadolina tras la administración oral es baja, y es consistente con su acción local en el tracto gastrointestinal. El principio activo tiene una farmacocinética lineal, sin acumulación ante la dosificación diaria repetida dos veces al día. La semivida de eliminación plasmática media es de 5 horas, con una elevada variabilidad entre sujetos. La eluxadolina se elimina inalterada principalmente a través del sistema biliar, con un mínimo papel de los riñones en la eliminación. La eluxadolina no es inductor/inhibidor de las enzimas CYP principales; no obstante, la eluxadolina tiene un cierto potencial para la inactivación metabólica del CYP3A4. Es sustrato e inhibidor del transportador de captación hepática OATP1B1, y sustrato para el transportador de reflujo hepático MRP2. La insuficiencia hepática o la administración conjunta con ciclosporina provocan aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de eluxadolina.

Absorción

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la eluxadolina, pero se estima que es baja debido a la absorción limitada y los efectos de primer paso. La absorción de eluxadolina fue rápida en condiciones de ayuno, con una mediana del valor Tmáx de 2 horas. La administración de eluxadolina con una comida elevada en grasas disminuyó significativamente ambos valores de Cmáx (50%) y AUC (60%), sin ningún efecto sobre Tmáx. Tras la administración de múltiples dosis orales dos veces al día, no se observó acumulación del principio activo.

Distribución

En un análisis farmacocinético por población, el volumen aparente de distribución estimado de la eluxadolina fue 27.100 l. En sujetos sanos, la eluxadolina se unió moderadamente (81%) a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación

La eluxadolina se excreta principalmente en las heces,  ya sea como principio activo no absorbido o a través del sistema biliar, con un mínimo papel de los riñones en la eliminación.

Estudios in vitro demostraron que la eluxadolina era estable en hepatocitos y en microsomas hepáticos e intestinales humanos, y que el único metabolito menor e inactivo detectado de la eluxadolina era el metabolito acilglucurónido (M11) formado a través de la glucuronidación de la fracción de ácido metoxibenzoico. Tras la administración de una dosis de 1000 mg por vía oral en voluntarios varones sanos, se detectó M11 en la orina pero no en la circulación sistémica.

La eluxadolina existe predominantemente en forma de diastereómero (S,S) (>99%), y experimenta una conversión quiral escasa o nula in vivo.

La eluxadolina tiene un potencial bajo de interacciones farmacológicas en función de la limitada inhibición/inducción de CYP in vitro, y dado que la eluxadolina no es sustrato para las CYP en concentraciones clínicamente significativas.

Inhibidores de OATP1B1

La eluxadolina es un sustrato para el transportador de captación hepática OATP1B1. La administración conjunta de eluxadolina y ciclosporina (un inhibidor de OATP1B1) aumentó en aproximadamente 5 veces la exposición a la eluxadolina (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Inhibidores de MRP2

La eluxadolina es un sustrato para el transportador de reflujo hepático MRP2. La administración conjunta de eluxadolina y probenecid (inhibidor de MRP2) provocó un aumento de aproximadamente 1,4 vez en la exposición a la eluxadolina. No es necesario un ajuste de la dosis.

Sustratos de OATP1B1

La eluxadolina es un inhibidor del transportador de captación hepática OATP1B1. La administración conjunta de eluxadolina y rosuvastatina (un sustrato de OATP1B1) dio lugar a un aumento de hasta 1,4 veces en la exposición de la rosuvastatina y el metabolito activo principal, n-desmetilrosuvastatina, en comparación con la administración de rosuvastatina sola. No es necesario un ajuste de la dosis para los sustratos de OATP1B1 administrados en forma conjunta. Sin embargo, se debe tener precaución en los pacientes que reciben dosis altas de sustratos de OATP1B1 (ver sección 4.5).

Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas

Los estudio in vitro indican que la eluxadolina no es inductor de las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, ni inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 y CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes. Se observó una leve inhibición de CYP2E1 (concentración inhibitoria 50% [CI50] de aproximadamente 20 µM [11 µg/ml]), aunque no se espera que esto dé lugar a ninguna interacción clínicamente significativa. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos mostraron que la eluxadolina nos es inhibidor de CYP3A4 en concentraciones clínicamente relevantes, pero en microsomas intestinales, la eluxadolina inhibió a la CYP3A4 con una Ki de 450 µM (256 µg/ml). Las concentraciones potencialmente elevadas (hasta 700 µM) de eluxadolina en el intestino pueden afectar la farmacocinética de los sustratos de CYP3A4 administrados de forma concomitante (ver sección 4.5).

Los estudios in vitro indicaron que la eluxadolina es sustrato e inhibidor del transportador de captación hepática OATP1B1, y sustrato del transportador de reflujo hepático MRP2, y que no es ni sustrato ni inhibidor de los transportadores P-gp y BCRP.

Eliminación

Tras una única dosis oral de 300 mg [14C] de eluxadolina en sujetos varones sanos, el 82,2% de la eluxadolina total [14C] se recuperó en las heces en 336 horas, y menos del 1% se recuperó en la orina en 192 horas.

Poblaciones específicas

Edad y sexo

Dada la acción local de la eluxadolina en el tracto gastrointestinal, la baja Foral y ausencia de metabolismo, se consideró innecesario hacer estudios clínicos prospectivos sobre diferencias en edad, índice de masa corporal (IMC), raza y sexo. Los datos farmacocinéticos para voluntarios sanos combinados de los estudios de fase 1 (utilizando la dosis única oral de 100 mg), analizados para detectar posibles diferencias en función del sexo, edad, raza e IMC, no mostraron ninguna diferencia significativa.

Insuficiencia renal

La eluxadolina no ha sido estudiada específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Dada la baja biodisponibilidad oral estimada (Foral 1,34%) de la eluxadolina y la limitada eliminación renal, no se espera que la insuficiencia renal afecte el aclaramiento de la eluxadolina.

Insuficiencia hepática

La eliminación aparente de la eluxadolina se reduce marcadamente y aumenta la semivida en los pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4). Tras una única dosis oral de 100 mg en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática y sujetos sanos, los niveles plasmáticos de eluxadolina fueron en promedio 6 veces, 4 veces y 16 veces más elevados en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave (clase A, B y C en la escala Child-Pugh), respectivamente, mientras que la semivida aumentó 3-5 veces (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Haplotipos con una función deficiente de OATP1B1

Los niveles plasmáticos aumentan en los pacientes con una predisposición genética para un funcionamiento deficiente del transportador OATP1B1, y en estos pacientes podría esperarse una mayor tasa de reacciones adversas, en especial con respecto a reacciones gastrointestinales y reacciones en el SNC (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. En ratas, la eluxadolina se excretó en la leche en forma aproximadamente proporcional a la dosis, con concentraciones máximas inferiores a las concentraciones plasmáticas.

Celulosa microcristalina silicificada (E460);

Sílice coloidal anhidra (E551);

Crospovidona, tipo B (E1202);

Manitol (E421);

Estearato de magnesio (E572);

Alcohol polivinílico (E1203);

Dióxido de titanio (E171);

Macrogol 3350 (E1521);

Talco (E553b);

Óxido de hierro amarillo (E172);

Óxido de hierro rojo (E172).

No procede.

2 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de PCTFE/PVC/Al con 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaño de envases de 28,  56 y envases múltiples que contienen 168 (3 envases de 56) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Allergan Pharmaceuticals International Limited

Clonshaugh Industrial Estate

Coolock

Dublin 17

Irlanda

EU/1/16/1126/001-006

Fecha de la primera autorización: 19 de septiembre de 2016

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.