Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan 200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película EFG

 

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxilo (como maleato).

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido contiene 93,6 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimido verde claro, recubierto con película, con forma de cápsula, biconvexo, de dimensiones  19,80 x 9,00 mm, marcado en una de las caras con una “M” y con “ETD” en la otra cara

 

 

 

Tratamiento de la infección por VIH-1:

Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan está indicado en la terapia antirretroviral combinada para el  tratamiento de adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 (ver sección 5.1).

 

Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, también, está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) o toxicidades que impidan el uso de fármacos de primera línea (ver secciones 4.2, 4.4 y5.1).

 

Profilaxis preexposición (PrEP):

Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan está indicado en combinación con prácticas sexuales más  seguras para la profilaxis preexposición para reducir el riesgo de infección por VIH-1 adquirida sexualmente en adultos y adolescentes con alto riesgo (ver las secciones 4.2,4.4 y 5.1).

 

 

 

El tratamiento con Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan se debe iniciar por un médico con  experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

 

Posología

 

Tratamiento de VIH en adultos y adolescentes de 12 años o mayores, con un peso de al menos 35 kg: Un  comprimido, administrado una vez al día.

 

Están disponibles preparaciones separadas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo para el tratamiento de  la infección por VIH-1 si fuera necesario suspender o modificar la dosis de uno de los componentes de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. Consultar la Ficha Técnica de estos medicamentos.

 

Si se omite una dosis de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en el plazo de 12 horas desde la hora  habitual de administración, se debe tomar emtricitabina/tenofovir disoproxilo lo antes posible y se debe continuar con la pauta habitual de administración. Si se omite una dosis de emtricitabina/tenofovir disoproxilo más de 12 horas y es casi la hora de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis omitida y se debe continuar con la pauta habitual de administración.

 

Si se vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, se debe  tomar otro comprimido. Si se vomita más de 1 hora después de tomar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, no se debe tomar una segunda dosis.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada: No se requiere ningún ajuste en la dosis (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal: Emtricitabina y tenofovir se eliminan mediante excreción renal y la exposición a  emtricitabina y tenofovir aumenta en individuos con disfunción renal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Adultos con insuficiencia renal

Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan solo debe utilizarse en los individuos con un aclaramiento de  creatinina (CrCl) <80 ml/min si se considera que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales. Ver Tabla 1.

 

Tabla 1: Recomendaciones de administración en adultos con insuficiencia renal

 

	Tratamiento de la infección por VIH-1	Profilaxis de preexposición
Insuficiencia renal leve (CrCl 50-80 ml/min)	Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración una vez al día (ver sección 4.4).	Datos limitados de estudios clínicos apoyan la administración una vez al día en individuos no infectados por VIH-1 con CrCl 60– 80 ml/min. No se recomienda el uso en pacientes no infectados por VIH-1 con CrCl <60 ml/min, ya que no se ha estudiado en esta población (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia renal moderada (CrCl 30-49 ml/min)	Se recomienda la administración cada 48 horas, según la modelización de datos farmacocinéticos para emtricitabina y tenofovir disoproxilo obtenidos tras la administración de una dosis única en sujetos no infectados por VIH con diferentes grados de insuficiencia renal (ver sección 4.4).	No se recomienda en esta población.
Insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min) y pacientes en hemodiálisis	No se recomienda, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación.	No se recomienda en esta población.

 

Pacientes pediátricos con insuficiencia renal:

No se recomienda el uso en personas menores de 18 años con insuficiencia renal (ver sección 4.4).

 

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de  12 años (ver sección 5.2).

 

Forma de administración

 

Administración oral. Es preferible que Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan se tome con alimentos. El comprimido recubierto con película puede deshacerse en aproximadamente 100 ml de agua, zumo de naranja o de uva y tomarse inmediatamente.

 

 

 

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Uso para la profilaxis de preexposición en individuos con estado del VIH-1 desconocido o positivo.

 

 

 

Pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de mutaciones

 

Se debe evitar la administración de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes, previamente tratados  con tratamiento antirretroviral, infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R (ver sección 5.1).

 

Estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1

 

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no siempre es eficaz en la prevención del contagio de VIH-1. Se  desconoce el tiempo hasta la aparición de la protección después de comenzar el tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Solo se debe utilizar emtricitabina/tenofovir disoproxilo para la profilaxis preexposición como parte de una estrategia general para la prevención de la infección por VIH-1 que incluya el uso de otras medidas de prevención del VIH-1 (por ejemplo, uso correcto y constante del preservativo, conocimiento del estado del VIH-1, realización de pruebas regulares para otras infecciones de transmisión sexual).

 

Riesgo de resistencia con infección por VIH-1 no detectada

Solo se debe utilizar emtricitabina/tenofovir disoproxilo para reducir el riesgo de contraer VIH-1 en individuos no infectados por VIH confirmados (ver sección 4.3). Se debe volver a confirmar que los individuos no están infectados por VIH con frecuencia (por ejemplo, al menos cada 3 meses) con una prueba combinada de antígeno/anticuerpo mientras tomen emtricitabina/tenofovir disoproxilo para la profilaxis preexposición.

 

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo, por sí solo, no constituye una pauta completa para el tratamiento del  VIH-1 y han aparecido mutaciones de resistencia del VIH-1 en individuos con infección por VIH-1 no detectada que solo están tomando emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Si aparecen síntomas clínicos consistentes con una infección viral aguda y se sospecha de exposiciones recientes ( < 1 mes) al VIH-1, se debe retrasar el uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo durante al menos un mes y volver a confirmar el estado del VIH-1 antes de iniciar el tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo para la profilaxis de preexposición.

 

Importancia de la adherencia al tratamiento

La eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para reducir el riesgo de contraer VIH-1 está estrechamente relacionada con la adherencia al tratamiento, como muestran las concentraciones medibles del medicamento en la sangre (ver sección 5.1). Se debe aconsejar a intervalos frecuentes a los individuos no infectados por VIH 1 que cumplan estrictamente la pauta de administración diaria recomendada de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo Mylan.

 

Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B o C

 

Los pacientes infectados por VIH-1 con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen  un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un manejo de la infección del VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

 

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para la profilaxis  preexposición en pacientes con VHB o VHC.

 

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos. Ver también Uso con ledipasvir y sofosbuvir o sofosbuvir y velpatasvir a continuación.

 

Tenofovir (disoproxilo) está indicado para el tratamiento del VHB y emtricitabina ha mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos, pero no se han establecido específicamente la seguridad y la eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes con infección crónica por VHB.

 

La interrupción del tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes infectados por VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes infectados por VHB que interrumpan el tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento. En caso de considerarse adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar una descompensación hepática.

 

Enfermedad hepática

 

No se han establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. La farmacocinética de tenofovir se ha estudiado en pacientes con alteración hepática y no se requiere ajuste de dosis. La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Tomando como base el metabolismo hepático mínimo y la vía de eliminación renal de emtricitabina, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que presentan insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Los pacientes infectados por VIH-1 con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARc) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o  suspensión del tratamiento.

 

Efectos renales y óseos en adultos

 

Efectos renales

Emtricitabina y tenofovir se eliminan principalmente por el riñón mediante una combinación de filtración  glomerular y secreción tubular activa. Con el uso de tenofovir disoproxilo se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal, incluyendo síndrome de Fanconi. (Ver sección 4.8).

 

Monitorización renal

Antes de iniciar Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para su uso en la profilaxis preexposición, se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en  todos los individuos.

En los individuos sin factores de riesgo para enfermedad renal, se recomienda que se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de uso, tras tres  meses de uso y cada tres a seis meses a partir de entonces.

 

En los individuos que presentan riesgo de enfermedad renal, es necesaria una monitorización más  frecuente de la función renal.

 

Ver también Administración concomitante de otros medicamentos a continuación.

 

Control renal en pacientes infectados por VIH-1

Si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba emtricitabina/tenofovir disoproxilo, la evaluación de la función renal ha de repetirse en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Se debe considerar la  interrupción del tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina <50 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

 

La seguridad renal con emtricitabina/tenofovir disoproxilo sólo se ha estudiado en un número muy limitado de pacientes infectados por VIH-1 con función renal alterada (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Se recomienda ajustar el intervalo de dosis en pacientes infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina entre 30 y 49 ml/min (ver sección 4.2). Datos limitados de estudios clínicos sugieren que ampliar el intervalo entre dosis no es óptimo y podría dar como resultado un incremento de  la toxicidad y, posiblemente, una respuesta inadecuada. Además, en un estudio clínico de pequeño tamaño, un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina entre 50 y 60 ml/min que recibieron tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina cada 24 horas, tuvieron una exposición a tenofovir de 2 a 4 veces mayor y un empeoramiento de la función renal (ver sección 5.2). Por tanto, cuando se utiliza emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min se necesita una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo y la función renal debe ser cuidadosamente monitorizada. Además, la respuesta clínica al tratamiento debe ser cuidadosamente monitorizada en pacientes que reciban emtricitabina/tenofovir disoproxilo a un intervalo de dosis prolongado. El uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieren  hemodiálisis, ya que no pueden conseguirse unas adecuadas reducciones de dosis con el comprimido de combinación (ver las secciones 4.2 y 5.2).

 

Control renal en la PrEP

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no ha sido estudiado en individuos no infectados por VIH-1 con aclaramiento de creatinina <60 ml/min y, por lo tanto, no se recomienda su uso para esta población. Si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye < 60 ml/min en cualquier individuo que reciba emtricitabina/tenofovir disoproxilo para la profilaxis preexposición, la evaluación de la función renal se ha de repetir en la siguiente semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Se debe considerar la interrupción del tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que presentan una disminución del aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o disminución del fosfato sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). También se debe considerar la interrupción del  tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

 

Efectos óseos:

Las anormalidades óseas, como la osteomalacia, la cual se puede manifestar como dolor de huesos persistente o que empeora, que rara vez pueden contribuir a fracturas, pueden asociarse con tubulopatía  renal proximal provocada por tenofovir disoproxilo (ver sección 4.8).

 

Tenofovir disoproxilo también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO).

 

Si hay sospechas de anormalidades óseas o estas se detectan, se debe realizar la consulta adecuada.

 

Tratamiento de la infección por VIH-1:

En un estudio clínico controlado de 144 semanas (GS-99-903) que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos naive, se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo, la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fueron significativamente mayores a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas en este estudio.

 

En otros estudios (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de una pauta que contenía un  inhibidor de la proteasa potenciado. En general, en vista de las anormalidades óseas relacionadas con tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre los efectos de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar pautas de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

 

Profilaxis preexposición

En estudios clínicos de individuos no infectados por VIH-1, se observó una pequeña disminución de la DMO. En un estudio de 498 hombres, los cambios medios de la DMO desde el valor basal hasta la semana 24 oscilaron entre - 0,4% y - 1,0% en la cadera, la columna vertebral, el cuello femoral y el trocánter en los hombres que recibieron profilaxis diaria con emtricitabina/tenofovir disoproxilo (n = 247) frente a placebo (n = 251).

 

Efectos renales y óseos en la población pediátrica

 

Existen dudas asociadas con los efectos renales y óseos a largo plazo de tenofovir disoproxilo durante el  tratamiento de la infección por VIH-1 en la población pediátrica y sobre los efectos renales y óseos a largo plazo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo cuando se utiliza para la profilaxis preexposición en adolescentes infectados (ver sección 5.1). Además, no se puede determinar la reversibilidad de la toxicidad renal por completo después del cese de la administración de tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección por VIH-1 o después del cese de la administración de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para profilaxis preexposición.

 

Se recomienda un enfoque multidisciplinar para sopesar la relación beneficio/riesgo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección por VIH-1 o la profilaxis preexposición, decidir la supervisión adecuada durante el tratamiento (incluida la decisión de retirar el tratamiento) y considerar la necesidad de complementarlo caso por caso.

 

El momento de uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para las personas con profilaxis preexposición debe reevaluarse en cada visita para determinar si sigue habiendo un riesgo de infección por VIH-1 elevado. El riesgo de infección por VIH-1 debe valorarse en función de la posibilidad de efectos renales y óseos con el uso a largo plazo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Efectos renales

Se han notificado reacciones adversas renales compatibles con tubulopatía renal proximal en pacientes  pediátricos infectados por VIH-1 de 2 a < 12 años en el estudio clínico GS-US-104-0352 (ver secciones 4.8 y 5.1).

 

Monitorización renal

Se debe evaluar la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) antes de iniciar la administración de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para el tratamiento del VIH-1 o la profilaxis preexposición, y se debe monitorizar durante el uso como en los adultos (ver más arriba).

 

Control renal

Si se confirma que el valor de fosfato sérico es < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) en cualquier paciente pediátrico que reciba emtricitabina/tenofovir disoproxilo, la evaluación de la función renal ha de repetirse dentro de una semana, incluyendo mediciones de la concentración de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal). Si se sospechan o detectan anormalidades renales, se debe consultar a un nefrólogo para considerar la interrupción del tratamiento con Emtricitabina/tenofovir disoproxilo Mylan. Se debe considerar también la interrupción del uso de Emtricitabina/tenofovir disoproxilo Mylan en caso de disminución progresiva de la función renal cuando no se haya identificado otra causa.

 

Administración concomitante y riesgo de toxicidad renal

Se aplican las mismas recomendaciones que en los adultos (ver a continuación, Administración  concomitante de otros medicamentos).

 

Insuficiencia renal

El uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en menores de 18 años con insuficiencia  renal (ver sección 4.2). No se debe iniciar tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes pediátricos con insuficiencia renal y se debe interrumpir en los pacientes pediátricos que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Efectos óseos

El uso de tenofovir disoproxilo puede causar una reducción de la DMO. Actualmente, se desconocen los efectos de los cambios en la DMO asociados a tenofovir disoproxilo sobre la salud ósea a largo plazo y el  riesgo de futuras fracturas son inciertos (ver sección 5.1).

 

Si se detectan o se sospechan anormalidades óseas durante el uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo  en algún paciente pediátrico se debe consultar a un endocrino y/o un nefrólogo.

 

Peso y parámetros metabólicos

 

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento de peso y de los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

 

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más  marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo-expuestos in utero y/o posparto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

 

Síndrome de Reconstitución Inmune

 

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmunitaria) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

 

Infecciones oportunistas

 

Los pacientes infectados por VIH-1 que reciban emtricitabina/tenofovir disoproxilo o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la estrecha observación  clínica de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

 

Osteonecrosis

 

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o  exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

 

Administración concomitante de otros medicamentos

 

Se debe evitar el uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos (ver sección 4.5). Si el uso concomitante con fármacos nefrotóxicos es inevitable, se ha de controlar semanalmente la función renal.

 

Se han notificado casos de fracaso renal agudo tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)  en dosis altas o en administración múltiple, en pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo y con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra emtricitabina/tenofovir disoproxilo de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

 

Se ha notificado un riesgo más alto de insuficiencia renal en los pacientes infectados por VIH-1 tratados con tenofovir disoproxilo en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. En estos pacientes se requiere una monitorización estrecha de la función renal (ver sección 4.5). En los pacientes infectados por VIH-1 con factores de riesgo renal, se debe evaluar cuidadosamente  la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con un inhibidor de la proteasa potenciado.

 

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma concomitante con otros medicamentos que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina como lamivudina (ver sección 4.5). Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil.

 

Uso con ledipasvir y sofosbuvir, sofosbuvir y velpatasvir o sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir

 

Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta las concentraciones plasmáticas de tenofovir, especialmente cuando se utiliza en combinación con una pauta para el VIH que contiene tenofovir disoproxilo y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat).

 

No se ha establecido la seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se administra de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Se deben considerar los riesgos y beneficios potenciales asociados a la administración concomitante, particularmente en los pacientes con mayor riesgo de disfunción renal. Se debe controlar a los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir de forma concomitante con tenofovir disoproxilo y un inhibidor de la proteasa del VIH potenciado para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo.

 

Administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección 4.5).

 

Triple terapia con análogos de nucleósidos

 

Se ha notificado una alta tasa de fallos virológicos y de aparición de resistencias en una fase temprana en pacientes infectados por VIH-1 cuando tenofovir disoproxilo se combinó con lamivudina y abacavir y también con lamivudina y didanosina en regímenes de administración de una vez al día. Hay una estrecha  similitud estructural entre lamivudina y emtricitabina y hay similitudes en la farmacocinética y farmacodinamia de estos dos agentes. Por tanto, pueden observarse los mismos problemas si emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administra con un tercer análogo de nucleósido.

 

Pacientes de edad avanzada

 

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en individuos mayores de 65 años de edad. Es más  probable que los individuos mayores de 65 años tengan la función renal disminuida, por tanto, debe tenerse precaución al administrar emtricitabina/tenofovir disoproxilo a las personas mayores.

 

Excipientes

 

Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, pacientes con  problemas hereditarios poco comunes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa total, o mala absorción de glucosa-galactosa, no deberían tomar este fármaco.

 

 

 

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

 

Como los comprimidos de emtricitabina/tenofovir disoproxilo de combinación de dosis fija contienen emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos  individualmente puede ocurrir con la combinación de dosis fija. Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

 

La farmacocinética en estado estacionario de emtricitabina y de tenofovir no se vieron afectadas cuando  se administraron juntos emtricitabina y tenofovir disoproxilo versus cada fármaco administrado solo.

 

Los estudios in vitro y los estudios clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial  de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

 

Uso concomitante no recomendado

 

Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos  que contengan emtricitabina, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida u otros análogos de citidina, como lamivudina (ver sección 4.4). Emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe ser administrado concomitantemente con adefovir dipivoxil.

 

Didanosina: No se recomienda la administración concomitante de emtricitabina/tenofovir disoproxilo y  didanosina (ver sección 4.4 y Tabla 2).

 

Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la coadministración de emtricitabina/tenofovir disoproxilo con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de emtricitabina, tenofovir y/o de otros  medicamentos administrados de forma conjunta.

 

Debe evitarse el uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo si en la actualidad o recientemente se está  administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

 

Otras interacciones

 

Las interacciones entre emtricitabina/tenofovir disoproxilo o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 2 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración cada 12 horas, como “c/12 h”; y la administración una vez al día, como “c/24 h”). Si se dispone de los intervalos de confianza  del 90%, se muestran entre paréntesis.

 

Tabla 2: Interacciones entre emtricitabina/tenofovir disoproxilo o su(s) componente(s) individual(es) y otros medicamentos

 

Medicamento por áreas terapéuticas		Efectos sobre las concentraciones de medicamento Cambio porcentual medio en AUC, Cmáx, Cmín con intervalos de confianza del 90% si están disponibles (mecanismo)	Recomendación relativa a la administración concomitante con emtricitabina/tenofovir/disoproxilo (emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxilo 245 mg)
ANTINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir/ritonavir/tenofovir disoproxilo (300 mg cada 24 h/ 100 mg c/24 h/245 mg c/24 h)		Atazanavir: AUC: ↓ 25% (de ↓ 42 a ↓ 3) Cmáx: ↓ 28% (de ↓ 50 a ↑ 5) Cmín: ↓ 26% (de ↓ 46 a ↑ 10)   Tenofovir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina		Interacción no estudiada
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxilo (300 mg c/24 h/100 mg c/ 24 h/245 mg c/24 h)		Darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina		Interacción no estudiada
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxilo (400 mg c/12 h/100 mg c/12 h/245 mg c/24 h)		Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 a ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 a ↑ 66)	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
ITIANs
Didanosina/Tenofovir disoproxilo		La administración concomitante de tenofovir disoproxilo y didanosina genera un aumento de un 40-60% en la exposición sistémica a didanosina.	No se recomienda la administración concomitante de emtricitabina/tenofovir disoproxilo con didanosina (ver sección 4.4). El aumento en la exposición sistémica a didanosina puede aumentar el riesgo de aparición de reacciones adversas relacionadas con didanosina. Se han notificado raramente pancreatitis y acidosis láctica, en algunos casos mortales. La coadministración de tenofovir disoproxilo y didanosina en una dosis de 400 mg al día se ha asociado con una disminución significativa en el recuento de las células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que incrementa el nivel de didanosina fosforilada (activa). La administración de una dosis menor de didanosina, 250 mg, junto con tenofovir disoproxilo se ha asociado con un elevado número de casos de fallo virológico tras la evaluación de varias combinaciones empleadas en el tratamiento de la infección por VIH-1.
Didanosina/Emtricitabina		Interacción no estudiada.
Lamivudina/Tenofovir disoproxilo		Lamivudina: AUC: ↓ 3% (↓ 8% a ↑ 15) Cmax: ↓ 24% (↓ 44 a ↓ 12) Cmin: NC   Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 a ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 a ↑ 108) Cmin: NC	No se deben administrar de forma concomitante emtricitabina/tenofovir disoproxilo y lamivudina (ver sección 4.4).
Efavirenz/Tenofovir disoproxilo		Efavirenz: AUC: ↓ 4% (↓ 7 a ↓ 1) Cmax: ↓ 4% (↓ 9 a ↑ 2) Cmin: NC   Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 a ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 a ↑ 22) Cmin: NC	No se requiere ajuste de dosis de efavirenz.
ANTIINFECCIOSOS
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis B (VHB)
Adefovir dipivoxil/Tenofovir disoproxilo		Adefovir dipivoxil: AUC: ↓ 11% (↓ 14 a ↓ 7) Cmax: ↓ 7% (↓ 13 a ↓ 0) Cmin: NC   Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 a ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 a ↑ 6) Cmin: NC	No se deben administrar de forma concomitante emtricitabina/tenofovir disoproxilo y adefovir dipivoxil (ver sección 4.4).
Fármacos antivirales contra el virus de la hepatitis C (VHC)
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg c/ 24 h) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)1		Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 a ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 a ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 a ↑ 150)   Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 a ↑ 49)   Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 a ↑ 84)   Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 a ↑ 64)   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 a ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 a ↑ 57)	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la coadministración de tenofovir disoproxilo, ledipasvir/sofosbuvir y atazanavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido.   La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Darunavir/Ritonavir (800 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)1		Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 a ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 a ↓ 25)   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 a ↑ 63)   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 a ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 a ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 a ↑ 70)	El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la coadministración de tenofovir disoproxilo, ledipasvir/sofosbuvir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con ledipasvir/sofosbuvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido.   La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente, si no se dispone de otras alternativas (ver sección 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h)		Ledipasvir: AUC: ↓ 34% (↓ 41 a ↓ 25) Cmax: ↓ 34% (↓ 41 a ↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43 a ↑ 24)   Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 a ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 a ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 a ↑ 197)	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Emtricitabina/Rilpivirina/ Tenofovir disoproxilo (200 mg/25 mg/245 mg c/24 h)		Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 a ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 a ↑ 110)	No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluyendo alteraciones renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg c/24 h) + Dolutegravir (50 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 a ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 a ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 a ↑ 126)		No se requiere ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 a ↑ 49)   Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 a ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 a ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 a ↑ 350)   Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 a ↑ 61)   Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 a ↑ 44)   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 a ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 a ↑ 48)		El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir y atazanavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido.   La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Darunavir/Ritonavir (800 mg c/24 h/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 a ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 a ↓ 29)   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 a ↓ 11) Cmin: ↔   Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 a ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 a ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 a ↑ 59)		El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido.   La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 a ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 a ↓ 29)   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 a ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 a ↑ 85)   Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 a ↑ 57) Cmin: ↔		El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir y lopinavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido.   La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Raltegravir (400 mg c/12 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 a ↑ 48)   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 a ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 a ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 a ↑ 79)		No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 a ↑ 67)   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 a ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 a ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 a ↓ 48)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 a ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 a ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 a ↑ 143)		Se prevé que la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir y efavirenz disminuya las concentraciones plasmáticas de velpatasvir. No se recomienda la administración concomitante de sofosbuvir/velpatasvir con pautas de tratamiento que contengan efavirenz
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg c/24 h)3 + Darunavir (800 mg c/24 h) + Ritonavir (100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/P   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/P   Velpatasvir: GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300%   Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34%   Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%		El aumento de las concentraciones plasmáticas de tenofovir resultante de la administración concomitante de tenofovir disoproxilo, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y darunavir/ritonavir puede aumentar las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La seguridad de tenofovir disoproxilo cuando se utiliza con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistat) no se ha establecido.   La combinación debe utilizarse con precaución con monitorización renal frecuente (ver sección 4.4)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg c/24 h) + Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir disoproxilo (200 mg/25 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 a ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 a ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 a ↑ 92)		No se recomienda ajuste de dosis. El aumento de la exposición a tenofovir podría potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir disoproxilo, incluidos los trastornos renales. La función renal debe ser cuidadosamente monitorizada (ver sección 4.4).
Sofosbuvir (400 mg c/24 h) + Efavirenz/Emtricitabina/ Tenofovir disoproxilo (600 mg/200 mg/245 mg c/24 h)	Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 a ↑ 10)   GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 a ↑ 16)   Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔   Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 a ↑ 45) Cmin: ↔		No se requiere ajuste de dosis.
Ribavirina/Tenofovir disoproxilo	Ribavirina: AUC: ↑ 26% (↑ 20 a ↑ 32) Cmax: ↓ 5% (↓ 11 a ↑ 1) Cmin: NC		No se requiere ajuste de dosis de ribavirina.
Fármacos antivirales contra el virus del herpes
Famciclovir/Emtricitabina		Famciclovir: AUC: ↓ 9% (↓ 16 a ↓ 1) Cmax: ↓ 7% (↓ 22 a ↑ 11) Cmin: NC   Emtricitabina: AUC: ↓ 7% (↓ 13 a ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 a ↑ 1) Cmin: NC	No se requiere ajuste de dosis de famciclovir.
Antimicobacterianos
Rifampicina/tenofovir disoproxilo		Tenofovir: AUC: ↓ 12% (↓ 16 to ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 to ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 to ↓ 9)	No se requiere ajuste de dosis.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Norgestimato/Etinilestradiol/ Tenofovir disoproxilo		Norgestimato: AUC: ↓ 4% (↓ 32 a ↑ 34) Cmax: ↓ 5% (↓ 27 a ↑ 24) Cmin: NC   Etinilestradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 a ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 a ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 a ↑ 6)	No se requiere ajuste de dosis de norgestimato/etinilestradiol
INMUNODEPRESORES
Tacrolimus/Tenofovir disoproxilo /Emtricitabina		Tacrolimus: AUC: ↑ 4% (↓ 3 to ↑ 11) Cmax: ↑ 3% (↓ 3 to ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabina: AUC: ↓ 5% (↓ 9 to ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 to ↓ 5) Cmin: NC   Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 to ↑ 13) Cmax: ↑ 13% (↑ 1 to ↑ 27) Cmin: NC	No se requiere ajuste de dosis de tacrolimus.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona/Tenofovir disoproxilo		Metadona: AUC: ↑ 5% (↓ 2 a ↑ 13) Cmax: ↑ 5% (↓ 3 a ↑ 14) Cmin: NC	No se requiere ajuste de dosis de metadona.

 

NC = No calculado.

1     Datos generados a partir de la administración simultánea de ledipasvir/sofosbuvir. La administración escalonada (12 horas de diferencia) proporcionó resultados similares.

2    El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

3    Estudio realizado con 100 g adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en pacientes infectados por VHC.

 

 

 

Embarazo

 

Existe un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos de más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por tanto, en casos necesarios, se puede  considerar el uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo durante el embarazo.

 

 

Lactancia

 

Se ha observado que emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes  sobre los efectos de emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por tanto, emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe utilizar durante la lactancia.

 

Para evitar la transmisión del VIH al lactante, se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no  den el pecho a sus hijos.

 

Fertilidad

 

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de la emtricitabina o el tenofovir disoproxilo en términos de la fertilidad.

 

 

 

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los individuos deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento tanto con  emtricitabina como con tenofovir disoproxilo.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Infección por VIH-1: Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con emtricitabina y/o tenofovir disoproxilo, fueron náuseas (12%) y diarrea (7%) en un estudio abierto aleatorizado en adultos (GS-01-934, ver sección 5.1). El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en este estudio fue coherente con la experiencia previa con estos agentes, cuando cada uno fue administrado con otros agentes antirretrovirales.

 

Profilaxis preexposición: No se identificaron nuevas reacciones adversas a emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de dos estudios aleatorizados controlados con placebo (iPrEx, Partners-PrEP), en los que 2.830 adultos no infectados por VIH-1 recibieron emtricitabina/tenofovir disoproxilo una vez al día para la profilaxis pre-exposición. Se efectuó un seguimiento de los individuos durante una mediana de 71 semanas y 87 semanas, respectivamente. La reacción adversa más frecuente notificada en el grupo de Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en el estudio iPrEx fue cefalea (1%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con los componentes  de emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización en pacientes infectados por VIH-1, se encuentran listadas en la Tabla 3, a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000).

 

Tabla 3: Resumen tabulado de reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de emtricitabina/tenofovir disoproxilo a partir de la experiencia en estudios clínicos y poscomercialización

 

Frecuencia	Emtricitabina	Tenofovir disoproxilo
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Frecuentes:	neutropenia
Poco frecuentes:	anemia2
Trastornos del sistema inmunológico:
Frecuentes:	reacción alérgica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Muy frecuentes:		hipofosfatemia1
Frecuentes:	hiperglucemia, hipertrigliceridemia
Poco frecuentes:		hipopotasemia1
Raras:		acidosis láctica
Trastornos psiquiátricos:
Frecuentes:	insomnio, sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso:
Muy frecuentes:	cefalea	mareos
Frecuentes:	mareos	cefalea
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes:	diarrea, náuseas	diarrea, vómitos, náuseas
Frecuentes:	elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, vómitos, dolor abdominal, dispepsia	dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia
Poco frecuentes:		pancreatitis
Trastornos hepatobiliares:
Frecuentes:	aumento del aspartato aminotransferasa sérica (AST) y/o aumento de la alanina aminotransferasa sérica (ALT), hiperbilirrubinemia	elevación de las transaminasas
Raras:		esteatosis hepática, hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes:		exantema
Frecuentes:	erupción vesiculobullosa, erupción pustular, erupción maculopapular, exantema, prurito, urticaria, hiperpigmentación de la piel2
Poco frecuentes	angioedema3
Raras:		angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Muy frecuentes:	elevación de la creatinina quinasa
Poco frecuentes:		rabdomiolisis1, debilidad muscular1
Raras:		osteomalacia (manifestada como dolor de huesos y que contribuye rara vez a fracturas)1,3, miopatía1
Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes:		aumento de creatinina, proteinuria, tubulopatía renal proximal incluyendo síndrome de Fanconi
Raras:		fracaso renal (agudo y crónico), necrosis tubular aguda, nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda)3, diabetes insípida nefrogénica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy frecuentes:		astenia
Frecuentes:	dolor, astenia

1    Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta no se considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

2    Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

3     Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización pero no se observó para emtricitabina en los estudios clínicos, aleatorizados controlados, en adultos, o estudios clínicos de VIH pediátricos, o para tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados, controlados, o en el programa de acceso expandido de tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Insuficiencia renal

Dado que emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal (ver sección 4.4). La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de tenofovir disoproxilo. Sin embargo, en algunos pacientes infectados por VIH-1, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el momento basal, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la  función renal a pesar de la interrupción de tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

 

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores predisponentes, como los pacientes con enfermedad hepática  descompensada, o los pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se sabe que inducen acidosis láctica tienen un mayor riesgo de experimentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, incluidos los resultados fatales.

 

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento  antirretroviral (ver sección 4.4).

 

Síndrome de Reconstitución Inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer  una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves-Basedow y la hepatitis autoinmunitaria); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente  reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

 

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con emtricitabina se basa en la experiencia de tres  estudios pediátricos (n = 169) en los que se trató a pacientes pediátricos infectados por VIH sin tratamiento previo (n = 123) y con tratamiento previo (n = 46), de entre 4 meses y 18 años, con emtricitabina combinada con otros fármacos antirretrovirales. Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, se observó anemia (9,5%) y alteraciones de la coloración de la piel (31,8%) con mayor frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes pediátricos que en adultos (ver sección 4.8 Tabla de reacciones adversas).

 

La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352), datos de 184 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 (de 2 a <18 años) que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo (n = 93) o placebo/comparador activo (n = 91) combinados con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas (ver sección 5.1). Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fueron compatibles con las observadas en los estudios clínicos de tenofovir disoproxilo en adultos (ver las secciones 4.8 Tabla de reacciones adversas y 5.1).

 

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los adolescentes infectados por VIH-1 (de 12 a <18 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que recibieron tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que recibieron placebo. En los niños infectados por VIH-1 (de 2 a 15 años) las puntuaciones Z de la DMO observadas en sujetos que cambiaron a tenofovir disoproxilo fueron inferiores a las observadas en los sujetos que siguieron con la pauta que contenía estavudina o zidovudina (ver las secciones 4.4 y 5.1).

 

En el estudio GS-US-104-0352 se expusieron a tenofovir disoproxilo 89 pacientes pediátricos infectados por VIH-1 con una mediana de edad de 7 años (intervalo de 2 a 15 años), durante una mediana de 331 semanas. Ocho de los 89 pacientes (9,0%) discontinuaron el estudio debido a efectos adversos renales. 5 pacientes (5,6%) tuvieron hallazgos significativos clínicos consistentes en un tubulopatia renal próximas, 4 de ellos discontinuaron la terapia de tenofovir disopropilo. Siete pacientes presentaron valores estimados de la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². De entre ellos, 3 pacientes experimentaron una disminución clínicamente significativa de la TFG estimada durante el  tratamiento que mejoró después de la interrupción de tenofovir disoproxilo.

 

Otras poblaciones especiales

 

Individuos con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en cualquier adulto con insuficiencia renal que reciba emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2). El uso de emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en menores de 18 años con insuficiencia renal (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Pacientes coinfectados por VIH/VHB o VHC: En el estudio GS-01-934, el perfil de las reacciones adversas de emtricitabina y tenofovir disoproxilo en un número limitado de pacientes infectados con el  VIH, que fueron coinfectados con VHB (n = 13) o VHC (n = 26), fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron con más frecuencia que en la población general infectada por el VIH.

 

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento: En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de hepatitis, tras la interrupción del tratamiento (ver  sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

 

En caso de sobredosis, deberá vigilarse al individuo por si hay evidencia de toxicidad (ver sección 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

 

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse con diálisis peritoneal.

 

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR03

 

Mecanismo de acción

 

Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxilo se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato. Ambos, emtricitabina y tenofovir, tienen actividad específica frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y frente al virus de la hepatitis B.

 

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

 

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del  ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

 

Actividad antiviral in vitro

 

Se observó una actividad antiviral sinérgica con la combinación de emtricitabina y tenofovir in vitro. Además, se han observado efectos sinérgicos en estudios de combinación con inhibidores de la proteasa, y con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH análogos y no análogos de nucleósidos.

 

Resistencia

 

In vitro: Se ha observado resistencia in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de la mutación M184V/I con emtricitabina o la mutación K65R con tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos agentes más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoproxilo debe evitarse en pacientes pretratados con antirretrovirales que tienen VIH-1 portador de la mutación K65R. Además, tenofovir ha seleccionado una sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 y da lugar a una disminución de bajo nivel de la sensibilidad a abacavir, emtricitabina, lamivudina y tenofovir.

 

El VIH-1 que expresa tres o más mutaciones asociadas a análogos de timidina (TAMs) que incluyen la  mutación M41L o la mutación L210W de la transcriptasa inversa, mostró susceptibilidad reducida a tenofovir disoproxilo.

 

In vivo, tratamiento del VIH-1: En un estudio clínico (GS-01-934) abierto, aleatorizado, en pacientes que  no han recibido antes tratamiento antirretroviral, se realizó un genotipado en los aislados de VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN del VIH >400 copias/ml en las semanas 48, 96 o 144, o en el momento en el que interrumpieron tempranamente la medicación del estudio. Hasta la semana 144:

 

• La mutación M184V/I se desarrolló en 2/19 (10,5%) aislados de los pacientes analizados en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo/efavirenz y en 10/29 (34,5%) aislados analizados del grupo de lamivudina/zidovudina/efavirenz (valor p < 0,05, según el test Exacto de Fisher comparando el grupo de emtricitabina+tenofovir disoproxilo con el grupo lamivudina/zidovudina entre todos los pacientes).
• Ningún virus analizado contenía las mutaciones K65R o K70E.

• Se desarrolló resistencia genotípica a efavirenz, predominantemente la mutación K103N, en virus de  13/19 pacientes (68%) en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo/efavirenz y en virus de 21/29 pacientes (72%) en el grupo comparador.

 

In vivo, profilaxis preexposición: Las muestras de plasma de 2 estudios clínicos de sujetos no infectados por VIH-1, iPrEx y Partners PrEP, fueron analizadas para 4 variantes del VIH-1 que expresan sustituciones de aminoácidos (es decir, K65R, K70E, M184V y M184I) que potencialmente confieren resistencia a tenofovir o emtricitabina. En el estudio clínico iPrEx, no se detectaron variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V, o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con el VIH-1 después del reclutamiento en el estudio. En 3 de los 10 sujetos que tenían infección aguda por VIH en el reclutamiento del estudio, se detectaron mutaciones M184I y M184V en el  VIH de 2 de los 2 sujetos en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo y de 1 de los 8 sujetos en el grupo de placebo.

 

En el estudio clínico Partners PrEP, no se detectaron variantes del VIH-1 que expresan K65R, K70E, M184V o M184I en el momento de la seroconversión entre los sujetos que se infectaron con VIH-1 durante el estudio. En 2 de 14 sujetos que tenían infección aguda por VIH en el reclutamiento del estudio, se detectó mutación K65R en el VIH de 1 de 5 sujetos en el grupo de tenofovir disoproxilo 245 mg y se detectó mutación M184V (asociada con la resistencia a emtricitabina) en el VIH de 1 de 3 sujetos en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

 

Datos clínicos

 

Tratamiento de la infección por VIH-1: En un estudio clínico abierto, aleatorizado (GS-01-934), pacientes adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral, recibieron o un régimen de una vez al día de emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz (n = 255), o una combinación fija de lamivudina y zidovudina administrada dos veces al día y efavirenz una vez al día (n = 254). A los pacientes en el grupo de emtricitabina y tenofovir disoproxilo se les dio emtricitabina/tenofovir disoproxilo y efavirenz desde la semana 96 a la semana 144. En el momento basal, los grupos aleatorizados tenían similar mediana plasmática de ARN del VIH-1 (5,02 y 5,00 log10 copias/ml) y recuento de CD4 (233 y 241 células/mm3). La variable primaria de eficacia para este estudio era alcanzar y mantener las concentraciones confirmadas de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml a lo largo de 48 semanas. Los análisis de eficacia secundaria a lo largo de 144 semanas incluyeron la proporción de pacientes con concentraciones de ARN del VIH-1 <400 ó <50 copias/ml, y el cambio desde el nivel basal en el recuento de células CD4.

 

Los datos de la variable primaria a 48 semanas mostraron que la combinación de emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz proporcionaron una eficacia antiviral superior en comparación con la combinación fija de lamivudina y zidovudina con efavirenz como se muestra en la Tabla 4. Los datos de la variable de valoración secundaria a 144 semanas también se presentan en la Tabla 4.

 

Tabla 4: Datos de eficacia a 48 y 144 semanas, del estudio GS-01-934 en el cual se administró emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz a pacientes con infección por VIH-1 que no habían recibido antes tratamiento antirretroviral

 

	GS-01-934 Tratamiento durante 48 semanas		GS-01-934 Tratamiento durante 144 semanas
	Emtricitabina+ tenofovir disoproxilo+efavirenz	Lamivudina+ zidovudina+efavirenz	Emtricitabina+ tenofovir disoproxilo+efavirenz*	Lamivudina+ zidovudina+efavirenz
ARN del VIH-1 <400 copias/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
valor–p	0,002***		0,004***
% diferencia (95%IC)	11% (4% a 19%)		13% (4% a 22%)
ARN del VIH-1 <50 copias/ml (TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
valor–p	0,021**		0,082**
% diferencia (95%IC)	9% (2% a 17%)		8% (-1% a 17%)
Cambio medio desde el nivel basal en el recuento de células CD4 (células/mm3)	+190	+158	+312	+271
valor–p	0,002a		0,089a
Diferencia (95%IC)	32 (9 a 55)		41 (4 a 79)

 

* A los pacientes que recibieron emtricitabina, tenofovir disoproxilo y efavirenz se les administró emtricitabina/tenofovir disoproxilo más efavirenz desde la semana 96 a la 144.

** El valor–p basado en el Test Cochran-Mantel-Haenszel estratificado para el recuento de células CD4 en el nivel basal.

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Tiempo hasta la Pérdida de la Respuesta Virológica)

a: Test de Van Elteren

 

En un estudio clínico aleatorizado (M02-418), 190 adultos que recibían por primera vez tratamiento antirretroviral fueron tratados una vez al día con emtricitabina y tenofovir disoproxilo en combinación con lopinavir/ritonavir administrado una o dos veces al día. A las 48 semanas, el 70% y el 64% de los pacientes presentaron un ARN del VIH-1 < 50 copias/ml con regímenes diarios de una y dos tomas de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La media del cambio en el recuento de células CD4 desde el momento basal fue de +185 células/mm3 y de +196 células/mm3, respectivamente.

 

La experiencia clínica limitada en pacientes coinfectados con VIH y VHB sugiere que el tratamiento con emtricitabina o tenofovir disoproxilo en una terapia antirretroviral combinada para controlar la infección por VIH da como resultado una reducción en el ADN del VHB (una reducción de 3 log10, o una reducción de 4 a 5 log10, respectivamente) (ver sección 4.4).

 

Profilaxis preexposición: En el estudio iPrEx (CO-US-104-0288) se evaluó emtricitabina/tenofovir disoproxilo o placebo en 2.499 hombres (o mujeres transexuales) no infectados por VIH que practican sexo con hombres y que se consideraron de alto riesgo para contraer la infección por VIH. Se efectuó un seguimiento de 4.237 personas-año. Las características basales se resumen en la Tabla 5.

 

Tabla 5: Población del estudio CO-US-104-0288 (iPrEx)

 

	Placebo (n = 1248)	Emtricitabina/tenofovir disoproxilo (n = 1251)
Edad (A), Media (DE)	27 (8,5)	27 (8,6)
Raza, N (%)
Negra/afroamericana	97 (8)	117 (9)
Blanca	208 (17)	223 (18)
Mestiza/Otra	878 (70)	849 (68)
Asiática	65 (5)	62 (5)
Etnia hispana/latina, N (%)	906 (73)	900 (72)
Factores de riesgo sexual en la selección
Número de parejas en las 12 semanas anteriores, media (DE)	18 (43)	18 (35)
SARNP en las 12 semanas anteriores, N (%)	753 (60)	732 (59)
SARNP con pareja VIH+ (o estado desconocido) en los 6 meses anteriores, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Implicación en sexo transaccional en los últimos 6 meses, N (%)	510 (41)	517 (41)
Pareja VIH+ conocido en los últimos 6 meses, N (%)	32 (3)	23 (2)
Serorreactividad para sífilis, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Infección sérica por el virus del herpes simple de tipo 2, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Esterasa leucocitaria positiva en orina, N (%)	22 (2)	23 (2)

 

SARNP = sexo anal receptivo no protegido

 

En la Tabla 6 se muestran las incidencias de la seroconversión de VIH en general y en el subgrupo que notifica sexo anal receptivo no protegido. La eficacia se correlacionó estrechamente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de los niveles de fármaco intracelulares o en plasma en un estudio de caso-control (Tabla 7).

 

Tabla 6: Eficacia del estudio CO-US-104-0288 (iPrEx)

 

	Placebo	Emtricitabina/tenofovir disoproxilo	Valor de Pa, b
Análisis por ITT modificado
Seroconversiones / N	83/1217	48/1224	0,002
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)b	42% (18%, 60%)
SARNP durante las 12 semanas anteriores a la selección, análisis por ITT modificado
Seroconversiones / N	72/753	34/732	0,0349
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)b	52% (28%, 68%)

 

a Valores de p mediante prueba de rango logarítmico. Los valores de p de SARNP hacen referencia a la hipótesis nula de que la eficacia difería entre los estratos de subgrupos (SARNP, no SARNP).

b Reducción del riesgo relativo calculada la ITT modificado según la nueva seroconversión, es decir, que se produce después del periodo basal durante la primera visita posterior al tratamiento (aproximadamente 1 mes después de la última dispensación del fármaco del estudio).

 

Tabla 7: Eficacia y adherencia en el estudio CO-US-104-0288 (iPrEx, análisis de caso-control  emparejado)

 

Cohorte	Fármaco detectado	Fármaco no detectado	Reducción del riesgo relativo (IC el 95% bilateral)a
Sujetos infectados por el VIH	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%, 99%)
Sujetos control emparejados no infectados por VIH	63 (44%)	81 (56%)	—

 

a     Reducción del riesgo relativo calculada sobre la nueva seroconversión (después del periodo basal) del

     periodo de tratamiento de doble ciego y durante un periodo de seguimiento de 8 semanas. Solo se

     evaluaron las muestras de plasma de los sujetos aleatorizados a emtricitabina/tenofovir disoproxilo

    para determinar niveles plasmáticos o intracelulares detectables de tenofovir disoproxilo.

 

El estudio clínico Partners PrEP (CO-US-104-0380) evaluó emtricitabina/tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo 245 mg o placebo en 4.758 sujetos no infectados por VIH procedentes de Kenia o Uganda, en parejas heterosexuales serodiscordantes. Se efectuó un seguimiento de 7.830 personas-año. Las características basales se resumen en la Tabla 8.

 

Tabla 8: Población del estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

 

	Placebo (n = 1584)	Tenofovir disoproxilo 245 mg (n = 1584)	Emtricitabina/tenofovir disoproxilo (n = 1579)
Edad (A), mediana (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Sexo, N (%)
Hombre	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Mujer	621 (39)	598 (38)	566 (36)
Características clave de la pareja, N (%) o mediana (Q1, Q3)
Casado con pareja del estudio	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
Años viviendo con pareja del estudio	7,1 (3,0; 14,0)	7,0 (3,0; 13,5)	7,1 (3,0; 14,0)
Años consciente de estado discordante	0,4 (0,1; 2,0)	0,5 (0,1; 2,0)	0,4 (0,1; 2,0)

 

La incidencia de la seroconversión de VIH se presenta en la Tabla 9. La tasa de seroconversión del VIH-1 en los hombres fue de 0,24/100 personas-año de exposición a emtricitabina/tenofovir disoproxilo y en las mujeres fue de 0,95/100 personas-año de exposición a emtricitabina/tenofovir disoproxilo. La eficacia se correlacionó estrechamente con la adherencia según se evaluó mediante la detección de los niveles de fármaco intracelulares o en plasma, y fue mayor entre los participantes del subestudio que recibieron asesoramiento activo sobre la adherencia al tratamiento, como se muestra en la Tabla 10.

 

Tabla 9: Eficacia en el estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

 

	Placebo	Tenofovir disoproxilo 245 mg	Emtricitabina/tenofovir disoproxilo
Seroconversiones / Na	52/1578	17/1579	13/1576
Incidencia por 100 años-persona (IC del 95%)	1,99 (1,49; 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27; 0,85)
Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)	—	67% (44%, 81%)	75% (55%, 87%)

 

a     Reducción del riesgo relativo calculada para la cohorte por ITT modificado según la nueva

      seroconversión (después del periodo basal). Se realizan comparaciones de grupos de estudio activos

      frente a placebo.

 

Tabla 10: Eficacia y adherencia en el estudio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

 

Cuantificación del fármaco de estudio	Número con Tenofovir detectado/Muestras totales (%)		Riesgo estimado para protección VIH-1: Detección frente a no detección de Tenofovir
	Caso	Cohorte	Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)	Valor de p
Grupo de FTC/tenofovir disoproxiloa	3/12 (25%)	375/465 (81%)	90% (56%, 98%)	0,002
Grupo de tenofovir disoproxiloa	6/17 (35%)	363/437 (83%)	86% (67%, 95%)	< 0,001
Subestudio de adherencia	Participantes del subestudio de adherenciab		Reducción del riesgo relativo (IC del 95%)	Valor de p
	Placebo	Tenofovir disoproxilo 245 mg +emtricitabina/tenofovir disoproxilo
Seroconversiones/Nb	14/404 (3,5%)	0/745 (0%)	100% (87%, 100%)	< 0,001

 

a   “Caso” = seroconversor VIH; “Cohorte” = 100 sujetos seleccionados aleatoriamente de cada grupo de

      tenofovir tdisoproxilo 245 mg y emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Solo se evaluaron las muestras de

     Caso o Cohorte de los pacientes aleatorizados a tenofovir disoproxilo 245 mg o a

     emtricitabina/tenofovir disoproxilo para los niveles de tenofovir detectables en plasma.

b     Los participantes del subestudio recibieron monitorización activa de la adherencia al tratamiento, por 

      ejemplo, visitas a casa sin previo aviso y recuento de comprimidos, y asesoramiento para mejorar el

      cumplimiento con el medicamento del estudio.

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de  12 años.

 

Tratamiento para la infección por VIH-1 en la población pediátrica

No se han realizado estudios clínicos con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en la población pediátrica  con infección por VIH-1.

 

La eficacia y seguridad clínicas de emtricitabina/tenofovir disoproxilo se han establecido a partir de los  estudios realizados con emtricitabina y tenofovir disoproxilo administrados como fármacos únicos.

 

Estudios con emtricitabina

En lactantes y niños mayores de 4 meses, la mayoría de los pacientes que recibieron emtricitabina lograron o mantuvieron una supresión completa del ARN del VIH-1 en plasma durante 48 semanas (el  89% logró ≤ 400 copias/ml y el 77% logró ≤ 50 copias/ml).

 

Estudios con tenofovir disoproxilo

En el estudio GS-US-104-0321, 87 pacientes con tratamiento previo infectados por VIH-1 de 12 a < 18 años de edad se trataron con tenofovir disoproxilo (n = 45) o placebo (n = 42) combinados con una  pauta de base optimizada (PBO) durante 48 semanas. Debido a las limitaciones del estudio, no se demostró un beneficio de tenofovir disoproxilo sobre el placebo basado en los niveles plasmáticos de ARN del VIH-1 en la semana 24. Sin embargo, se espera un beneficio para la población adolescente basándose en la extrapolación de datos en adultos y datos de farmacocinética comparativa (ver sección 5.2).

 

En los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo o placebo, la media de la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar fue −1,004 y −0,809, y la media de la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo fue −0,866 y −0,584, respectivamente, al inicio. Los cambios medios en la semana 48 (final de la fase de doble ciego) fueron −0,215 y −0,165 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y −0,254 y −0,179 en la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo para los grupos de tenofovir disoproxilo y placebo, de forma respectiva. La tasa media de aumento de DMO fue inferior en el grupo de tenofovir disoproxilo comparado con el grupo de placebo. En la semana 48, seis adolescentes del grupo de tenofovir disoproxilo y un adolescente del grupo de placebo presentaron una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (definida como una pérdida de < 4%). En 28 pacientes que recibieron 96 semanas de tratamiento con tenofovir disoproxilo, las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron a −0,341 para la columna lumbar y −0,458 para todo el cuerpo.

 

En el estudio GS-US-104-0352 se aleatorizaron 97 pacientes con tratamiento previo de 2 a < 12 años de edad con supresión viral estable con pautas que contenían estavudina o zidovudina, para sustituir estavudina o zidovudina por tenofovir disoproxilo (n = 48) o continuar con su pauta original (n = 49) durante 48 semanas. En la semana 48 el 83% de los pacientes del grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo y el 92% de los pacientes del grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina presentaron concentraciones de ARN del VIH-1 <400 copias/ml. La diferencia en el porcentaje de pacientes que mantuvieron <400 copias/ml a la semana 48 se vio principalmente influenciada por el mayor número de interrupciones en el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo. Cuando se excluyeron los datos ausentes (missing data), el 91% de los pacientes del grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo y el 94% de los pacientes del grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina presentaron concentraciones de ARN del VIH-1 <400 copias/ml en la semana 48.

 

Se han notificado disminuciones de la DMO en pacientes pediátricos. En los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo, o estavudina o zidovudina, la media de la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar fue −1,034 y −0,498, y la media de la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo fue −0,471 y −0,386, respectivamente, al inicio. Los cambios medios en la semana 48 (final de la fase de aleatorización) fueron 0,032 y 0,087 en la puntuación Z de la DMO de la columna lumbar, y −0,184 y −0,027 en la puntuación Z de la DMO de todo el cuerpo para los grupos de tenofovir disoproxilo, y estavudina o zidovudina, de forma respectiva. La tasa media de aumento óseo de la columna lumbar en la semana 48 fue similar entre el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo y el grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina. El aumento óseo de todo el cuerpo fue inferior en el grupo de tratamiento de tenofovir disoproxilo comparado con el grupo de tratamiento de estavudina o zidovudina. Un sujeto tratado con tenofovir disoproxilo y ningún sujeto tratado con estavudina o zidovudina experimentaron una pérdida significativa de DMO de la columna lumbar (> 4%) en la semana 48. Las puntuaciones Z de la DMO disminuyeron a −0,012 para la columna lumbar y −0,338 para todo el cuerpo en los 64 sujetos que fueron tratados con tenofovir disoproxilo durante 96 semanas. Las puntuaciones Z de la DMO no se ajustaron por estatura y peso.

 

En el estudio GS-US-104-0352, 48 de los 89 pacientes pediátricos (9%) expuestos a tenofovir disoproxilo  interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas renales. Cinco pacientes (5,6%) tuvieron evidencias clínicas consistentes con tubulopatía renal proximal, 4 de los cuales discontinuaron la terapia de tenofovir disoproxilo (la mediana de exposición a tenofovir disoproxilo a 331 semanas).

 

Profilaxis preexposición en la población pediátrica

Se espera que la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los adolescentes que cumplan con la posología diaria sean similares a las de los adultos con el mismo nivel de adherencia al tratamiento. Los posibles efectos renales y óseos con el uso a largo plazo de emtricitabina/tenofovir disoproxilo para la profilaxis preexposición en adolescentes son inciertos (ver sección 4.4).

 

 

 

Absorción

 

La bioequivalencia de un comprimido recubierto con película de emtricitabina/tenofovir disoproxilo de combinación fija con una cápsula dura de emtricitabina 200 mg y un comprimido recubierto con película de tenofovir disoproxilo 245 mg, se estableció tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas. Tras la administración oral de emtricitabina/tenofovir disoproxilo a sujetos sanos, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se absorben rápidamente y tenofovir disoproxilo se convierte en tenofovir. Las concentraciones máximas de emtricitabina y tenofovir se observan en suero entre 0,5 y 3,0 h de la administración en ayunas. La administración de emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos dio como resultado un retraso de aproximadamente tres cuartos de hora para alcanzar las concentraciones máximas de tenofovir y un incremento del AUC y Cmax de aproximadamente 35% y 15%, respectivamente, cuando se administró con una comida muy grasa o ligera, comparado con la administración en ayunas. Para optimizar la absorción de tenofovir, se recomienda que se tome emtricitabina/tenofovir disoproxilo preferiblemente con alimentos.

 

Distribución

 

Después de su administración intravenosa, el volumen de distribución de emtricitabina y tenofovir fue aproximadamente 1,4 l/kg y 800 ml/kg, respectivamente. Tras la administración oral de emtricitabina y tenofovir disoproxilo, emtricitabina y tenofovir se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 µg/ml. A concentraciones de tenofovir entre 0,01 y 25 µg/ml, la unión in vitro de tenofovir a proteínas tanto plasmáticas como séricas fue inferior a 0,7 y 7,2%, respectivamente.

 

Biotransformación

 

Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis). Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxilo ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Ni emtricitabina ni tenofovir inhibieron in vitro el metabolismo de medicamentos mediado por cualquiera de las principales isoformas CYP450 humanas implicadas en la biotransformación de medicamentos. Además, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

 

Eliminación

 

Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aproximadamente 86%) y en heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.

 

Tenofovir se excreta principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70–80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento aparente de tenofovir se estima en un promedio de aproximadamente 307 ml/min. El aclaramiento renal se estima que es aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la semivida de eliminación de tenofovir es de aproximadamente 12 a 18 horas.

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se han hecho estudios de farmacocinética con emtricitabina o tenofovir (administrado como tenofovir  disoproxilo) en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad).

 

Sexo

 

La farmacocinética de emtricitabina y tenofovir es similar en pacientes masculinos y femeninos.

 

Etnia

 

No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la etnia  para la emtricitabina. No se ha estudiado la farmacocinética específica del tenofovir (administrado como  tenofovir disoproxilo) en diferentes grupos étnicos.

 

Población pediátrica

 

No se han hecho estudios de farmacocinética con emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad). Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas de tenofovir en estado estacionario en 8 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años), infectados por el VIH-1, con un peso corporal ≥ 35 kg y en 23 niños de 2 a < 12 años infectados por el VIH-1. La exposición al tenofovir alcanzada en estos pacientes pediátricos que recibieron dosis diarias por vía oral de tenofovir disoproxilo de 245 mg o de 6,5 mg/kg de peso corporal de tenofovir disoproxilo hasta una dosis máxima de 245 mg fue similar a las exposiciones conseguidas en los adultos que recibieron dosis una vez al día de 245 mg de tenofovir disoproxilo. No se han hecho estudios de farmacocinética con tenofovir disoproxilo en niños menores de 2 años. En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses a 18 años) es similar a la observada en adultos.

 

Se espera que la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir (administrado como tenofovir disoproxilo) sea similar en adolescentes infectados por VIH-1 y no infectados en función de las exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adolescentes y adultos infectados por VIH-1, y las exposiciones similares de emtricitabina y tenofovir en adultos infectados por VIH-1 y en los no infectados.

 

Insuficiencia renal

 

Existen datos farmacocinéticos limitados de emtricitabina y tenofovir tras la coadministración de las preparaciones separadas o como una combinación fija en pacientes con insuficiencia renal. Los parámetros farmacocinéticos principalmente se determinaron después de la administración de dosis únicas de emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxilo 245 mg a sujetos no infectados por VIH con varios grados de insuficiencia renal. El grado de insuficiencia renal se definió de acuerdo al aclaramiento de creatinina basal (CrCl) (función renal normal cuando el CrCl > 80 ml/min; insuficiencia leve con CrCl = 50–79 ml/min; insuficiencia moderada con CrCl = 30–49 ml/min, e insuficiencia grave con CrCl = 10–29 ml/min).

 

La media (%CV) de exposición al fármaco emtricitabina aumentó de 12 (25%) en sujetos con una función renal normal, a 20 (6%) , 25 (23%) y 34 (6%) , en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, respectivamente.

 

La exposición media (%CV) de tenofovir se incrementó desde 2.185 (12%) en sujetos con función renal normal, hasta 3.064 (30%) , 6.009 (42%) y 15.985 (45%) , en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

 

El incremento del intervalo de dosis para emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes infectados por VIH-1 con insuficiencia renal moderada se espera que dé lugar a concentraciones plasmáticas más altas y a menores niveles de Cmin en comparación con pacientes con función renal normal.

En sujetos con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) que requieren hemodiálisis, la exposición al fármaco entre las diálisis aumenta sustancialmente después de 72 horas a 53 (19%) de emtricitabina, y después de 48 horas a 42.857 (29%) de tenofovir.

 

Se realizó un pequeño estudio clínico para evaluar la seguridad, actividad antiviral y farmacocinética de tenofovir disoproxilo en combinación con emtricitabina en pacientes infectados por VIH con insuficiencia renal. Un subgrupo de pacientes con aclaramiento de creatinina basal entre 50 y 60 ml/min, que recibieron una dosis diaria, tuvieron un incremento de 2 a 4 veces en exposición a tenofovir y un empeoramiento en la función renal.

 

No se ha estudiado la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir (administrado como tenofovir disoproxilo) en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para hacer recomendaciones posológicas (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

 

La farmacocinética de emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia  hepática.

 

No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetos infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de los pacientes infectados por el VIH.

 

Una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo se administró a sujetos no infectados por el VIH, con distintos grados de insuficiencia hepática, definida según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos de tenofovir no se alteraron sustancialmente en sujetos con insuficiencia hepática, lo cual sugiere que no se requiere ajuste de dosis en estos sujetos. La media (% CV) de los valores de tenofovir de Cmáx y AUC0-∞ fue 223 (34,8%) ng/ml y 2.050 (50,8%) , respectivamente, en sujetos normales, comparada con 289 (46,0%) ng/ml y 2.310 (43,5%) en sujetos con insuficiencia hepática moderada, y 305 (24,8%) ng/ml y 2.740 (44,0%) en sujetos con insuficiencia hepática grave.

 

 

 

Emtricitabina: Los datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para  los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

Tenofovir disoproxilo: Los estudios no clínicos de farmacología de seguridad de tenofovir disoproxilo no  muestran riesgos especiales para los seres humanos. Los hallazgos en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, perros y monos con niveles de exposición mayores o iguales a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico incluyen toxicidad renal y ósea y un descenso en la concentración de fosfato sérico. La toxicidad ósea se diagnosticó como osteomalacia (monos) y reducción de la DMO (ratas y perros). La toxicidad ósea en ratas y perros adultos jóvenes se produjo a exposiciones ≥ 5 veces la exposición en los pacientes pediátricos o adultos; se produjo toxicidad ósea en monos infectados jóvenes, a exposiciones muy altas después de la administración por vía subcutánea (≥ 40 veces la exposición en los pacientes). Los resultados de los estudios en las ratas y monos indicaron que se produjo una disminución en la absorción intestinal de fosfatos atribuible al fármaco, con una posible reducción secundaria de la DMO ósea.

 

Se han realizado estudios de genotoxicidad que revelaron resultados positivos en el ensayo in vitro de linfoma de ratón, resultados equívocos en una de las cepas usadas en el test de Ames y resultados ligeramente positivos en un test de SDA en hepatocitos primarios de rata. Sin embargo, el resultado fue  negativo en un ensayo in vivo del micro núcleo de la médula ósea de ratón.

 

Los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones sólo revelaron una baja incidencia de tumores duodenales a una dosis extremadamente alta en ratones. Estos tumores no parecen ser de relevancia para humanos.

 

Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, el tenofovir disoproxilo redujo el índice de viabilidad y peso de las crías en un estudio peri- y postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

 

Combinación de emtricitabina y tenofovir disoproxilo: Estudios de genotoxicidad y de toxicidad a dosis  repetidas, de un mes o menos, con la combinación de estos dos componentes encontraron que no se produjo exacerbación de los efectos toxicológicos en comparación con los estudios de los componentes por separado.

 

 

 

Núcleo:

Celulosa microcristalina

Hidroxipropilcelulosa, baja sustitución

Óxido de hierro rojo (E172)

Sílice, coloidal anhidra

Lactosa monohidrato

Estearato magnésico

 

Cubierta pelicular:

Lactosa monohidrato

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Triacetina

Laca de aluminio azul brillante FCF (E133)

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

 

 

No procede.

 

 

 

2 años.

Envase de frasco: usar en un plazo de 90 días tras la apertura inicial.

 

 

 

No conservar a temperatura superior a 25 ºC, conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

 

 

 

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con tapón de rosca de polipropileno blanco opaco o cierre de seguridad de polipropileno blanco opaco a prueba de niños con sello por inducción de aluminio y desecante, que contiene 30 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 90 comprimidos recubiertos con película (3 envases de 30).

 

Blíster formado en frío laminado con una capa de desecante incrustada en una cara y papel de aluminio crudo en la otra.

Paquete de blíster con dosis unitarias que contiene 30 x 1, 90 x 1 o 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Blíster formado en frio con (OPA/papel aluminio/PVC) en una cara y papel de aluminio crudo en la otra.

Paquete de blíster con dosis unitarias que contiene 30 x 1, 90 x 1 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con  él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Mylan Pharmaceuticals Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart, Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

 

 

 

EU/1/16/1133/001

EU/1/16/1133/002

EU/1/16/1133/003

EU/1/16/1133/004

EU/1/16/1133/005

EU/1/16/1133/006

EU/1/16/1133/007

EU/1/16/1133/008

EU/1/16/1133/009

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 16/diciembre/2016

Fecha de la última renovación: 22/septiembre/2021

 

 

 

11/2021

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de  Medicamentos http://www.ema.europa.eu.